JP2002543148A

JP2002543148A - カルボキシペプチダーゼｕ阻害剤とトロンビン阻害剤とを含有する医薬製剤

Info

Publication number: JP2002543148A
Application number: JP2000615036A
Authority: JP
Inventors: アブラハムッソン，トミー; ネーメ，ヴィヴェカ; ポーラ，マグヌス
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-03
Publication date: 2002-12-17
Also published as: AU763772B2; EP1181048A1; EE200100578A; AU4447200A; SK15652001A3; HUP0201615A3; NZ515063A; TWI232106B; ATE447964T1; MY126962A; IS6140A; WO2000066152A1; AR023819A1; HK1042442B; BR0010255A; CN1350463A; PL356119A1; IL145951A0; KR20020003386A; ES2335383T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、カルボキシペプチダーゼU(CPU)の阻害剤及びトロンビン阻害剤と、医薬的に許容可能なアジュバンド、希釈剤またはキャリヤとを混合して含有する医薬製剤、並びにCPUの阻害及び／またはトロンビンの阻害が必要または望ましい症状の処置のためのパーツのキット、処置方法及び前記製剤の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、カルボキシペプチダーゼU(CPU)の阻害剤及びトロンビン阻害剤と、
医薬的に許容可能なアジュバンド、希釈剤またはキャリヤとを混合した医薬製剤
、並びにCPUの阻害及び／またはトロンビンの阻害が必要または望ましい症状の
処置のためのパーツのキット、処置方法及び前記製剤の使用に関する。

【０００２】発明の背景血液凝固は、止血(即ち、損傷を受けた血管からの血液の損失の予防)及び血栓
症(即ち、血餅による血管の病的咬合)のどちらにも関わる重要なプロセスである
。凝固は複雑な一連の酵素反応の結果であって、この酵素反応の最終段階の一つ
は、プロ酵素プロトロンビンの活性酵素トロンビンへの転換である。

【０００３】トロンビンは凝固において中心的な役割を果たす。トロンビンは血小板を活性
化し、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに転換し、自然に重合してフィラ
メントになり、トロンビンはXIII因子を活性化し、順にこのポリマーを架橋して
不溶性フィブリンにする。トロンビンはさらに、正のフィードバック反応でV因
子とVIII因子とを活性化する。従ってトロンビンの阻害剤は、血小板、フィブリ
ン形成及びフィブリン安定化を阻害することにより、有効な血液凝固阻止薬であ
ると予想される。この正のフィードバック機序を阻害することによって、これら
の阻害剤は凝固及び血栓症を導く一連の事象の初期において阻害力を発揮するも
のと予測される。

【０００４】フィブリン溶解は、一連の酵素反応の結果であり、プラスミンによるフィブリ
ンの分解を引き起こす。プラスミノーゲンの活性化は、フィブリン溶解の中心的
なプロセスである。プラスミノーゲン活性化因子、組織型プラスミノーゲン活性
化因子(t-PA)またはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(u-PA)によって
、プラスミノーゲンが開裂してプラスミンを形成する。フィブリンの初期プラス
ミン分解によって、プラスミノーゲンに対し高親和性結合部位として機能するカ
ルボキシ末端リジン残基が生成する。フィブリンに結合したプラスミノーゲンは
、遊離プラスミノーゲンよりもずっと容易に活性化されてプラスミンになるので
、この機序によってフィブリン溶解の正のフィードバックを調整できる。

【０００５】フィブリン溶解に対する内因性阻害剤の一つはCPUである。CPUは、血漿カルボ
キシペプチダーゼB、活性トロンビン活性可能なフィブリン溶解阻害剤(TAFIa)、
カルボキシペプチダーゼRとして知られ、カルボキシペプチダーゼ活性を誘発す
る。CPUは、蛋白質分解酵素、たとえばトロンビン、トロンビン-トロンボモジュ
リン複合体またはプラスミンの作用によって、その前駆体プロカルボキシペプチ
ダーゼU(プロCPU)から形成される。CPUはフィブリンフラグメントのカルボキシ
末端で塩基性アミノ酸を開裂する。カルボキシ-末端リジンがなくなり、これに
よってプラスミノーゲンのリジン結合部位がなくなることによって、フィブリン
溶解が阻害される。

【０００６】発明の概要本発明は、CPUの阻害剤及びトロンビン阻害剤と、医薬的に許容可能なアジュ
バンド、希釈剤またはキャリヤとを混合して含有する医薬製剤、並びにCPUの阻
害及び／またはトロンビンの阻害が必要または望ましい症状の処置方法及びかか
る処置のための製剤の使用に関する。

【０００７】さらに本発明は、CPU阻害剤及びトロンビン阻害剤と、適用が必要な患者に前
記阻害剤を適用するためのインストラクションとを含有する容器のパーツのキッ
トに関する。

【０００８】また本発明は、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／またはキャリ
ヤとそれぞれ混合した、CPU阻害剤とトロンビン阻害剤とを含有する製剤のパー
ツのキットにも関する。

【０００９】発明の詳細な説明 CPU阻害剤とトロンビン阻害剤とを別々に使用した場合と比較して、CPU阻害剤
とトロンビン阻害剤との併用を含む本発明によって、抗-血栓作用を増強し、こ
れによって哺乳類の血液及び組織における血栓症及び凝固性亢進の危険性を軽減
し得ることが意外にも知見された。さらに本発明によって、活性成分の低用量を
投与するだけでよいので、トロンビン阻害剤の潜在的な副作用の危険性を軽減す
ることができる。

【００１０】一つの側面では、本発明は、 (i)カルボキシペプチダーゼU阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩、及び (ii)トロンビン阻害剤またはその誘導体と、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤとを混合して含む、医
薬製剤に関する。

【００１１】本発明の別の側面では、 (i)カルボキシペプチダーゼU阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩を含有する
容器； (ii)トロンビン阻害剤またはその誘導体を含有する容器；と適用の必要な患者に前記阻害剤(i)及び(ii)を連続、個別または同時適用するた
めのインストラクションとを含むパーツのキットに関する。

【００１２】本発明のもう１つの側面では、 (i)カルボキシペプチダーゼU阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬
的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤとを混合して含有する医薬
製剤と； (ii)トロンビン阻害剤、またはその誘導体と、医薬的に許容可能なアジュバント
、希釈剤またはキャリヤとを混合して含有する医薬製剤と；を含むパーツのキットであって、阻害剤(i)と(ii)をそれぞれ、互いに関連して
適用するのに好適な剤形にされている、前記パーツのキットに関する。

【００１３】「と関連して適用」なる用語は、急性または慢性であってもよい関連する症状
の処置の間に、CPU阻害剤及びトロンビン阻害剤を含む個々の製剤を、連続、個
別及び／または同時適用することを含むものとする。好ましくは、この用語は、
この二つの製剤を患者に強い効果を与えられるように(場合により繰り返し)適用
することを含み、この効果は、関連する症状の処置の間に二つの製剤のいずれか
一方だけを(場合により繰り返し)適用してもう一つの製剤を適用しない場合より
もより強い。特定の条件の処置の間で併用がより強い効果を与えるか否かの決定
は、処置または予防すべき症状に依存するが、当業者には日常的に実施すること
ができる。

【００１４】従って、「と関連して」なる用語は、もう一方の成分を適用する前、適用後及
びそれと同時に、二種類の製剤の一方またはもう一方を(場合により繰り返し)適
用し得ることを含むものとする。このような情況において使用する場合には、「
同時に適用した」及び「それと同時に適用した」なる用語は、CPU阻害剤及びト
ロンビン阻害剤の個々の用量を互いに、48時間以内、たとえば24時間以内に適用
することを意味するものとする。

【００１５】本発明のさらなる側面により、本明細書中に定義のパーツのキットを製造する
方法であって、上記定義の成分(a)と、上記定義の成分(b)とを併用し、この二つ
の成分を互いに併せて適用するのに好適にすることを含む、前記方法を提供する
。

【００１６】これら二つの成分を互いに併用するとは、成分(a)及び(b)を、 (i)別々の製剤(即ち、互いに独立して)とし、続いてこれを併用療法で互いに組
み合わせて使用するために一緒にするか、または (ii)併用療法で互いに組み合わせて使用するための「配合パック：combination
pack」の個々の成分として一緒に包装し、与え得ることを包含するものとする
。

【００１７】本発明のもう１つの側面は、トロンビンの阻害及び／またはカルボキシペプチ
ダーゼUの阻害が必要または望ましい症状に罹患しているか、これに感受性の患
者の処置方法であって、 (i)医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合した、カル
ボキシペプチダーゼU阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩と； (ii)医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合した、トロ
ンビン阻害剤、またはその誘導体とを混合した、治療的有効合計量(therapeutically effective total amount
)を前記患者に適用することを含む、前記方法に関する。

【００１８】本発明のもう１つの側面は、トロンビンの阻害及び／またはカルボキシペプチ
ダーゼUの阻害が必要または望ましい症状に罹患しているか、それに感受性の患
者の処置方法であって、 (i)カルボキシペプチダーゼU阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩と、 (ii)トロンビン阻害剤またはその誘導体とを医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合して含む、
医薬製剤を前記患者に適用することを含む、前記方法に関する。

【００１９】本発明のさらにもう１つの側面は、トロンビンの阻害及び／またはカルボキシ
ペプチダーゼUの阻害が必要または望ましい症状を処置するための薬剤の製造に
おける、 (i)カルボキシペプチダーゼU阻害剤またはその医薬的に許容可能なその塩と、 (ii)トロンビン阻害剤またはその誘導体とを医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合して含む、
医薬製剤の使用に関する。

【００２０】はっきりさせるために、本発明において、「処置」なる用語は、治療及び／ま
たは予防的処置を含むものとする。 CPU阻害剤本出願で参照するCPUの阻害剤としては、分子量が約1000未満、好適には700未
満のカルボキシペプチダーゼの低分子量阻害剤が挙げられる。

【００２１】本出願において、前記CPU阻害剤は、 (i)一般式I：

【００２２】

【化６】

【００２３】 [式中、R₁は、アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基
性基により置換されたC₁〜C₆アルキル；アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基により置換
されたシクロアルキル；少なくとも一つの窒素原子を含有するヘテロサイクリル(heterocyclyl)；Ｓ若しくはOから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、且つアミノ
、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換されたヘテ
ロサイクリル；またはアミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換され
たアリールを表し； R₂は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキ
ルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチ
オ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロ
アルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、
オキソ、ニトロ、チオール、Z₂N-CO-O-、ZO-CO-NZ-またはZ₂N-CO-NZ-基を表し； R₃は、COOR₅、SO(OR₅)、SO₃R₅、P=O(OR₅)₂、B(OR₅)₂、P=OR₅(OR₅)若しくはテ
トラゾール、または任意のカルボン酸同配体を表し； R₄は、SH、S-CO-C₁〜C₆アルキルまたはS-CO-アリールを表し； R₅は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアリールを表し； R₆は、HまたはC₁〜C₆アルキルを表し； Xは、O、S、SO、SO₂、C(Z)₂、N(Z)、NR₆SO₂、SO₂NR₆、NR₆COまたはCONR₆を表
し； Yは、C(Z)₂を表し； Zは独立して、H、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロサ
イクリルを表す]の化合物、または医薬的に許容可能なその塩または溶媒和物、
またはかかる塩の溶媒和物、あるいは (ii)一般式II：

【００２４】

【化７】

【００２５】 [式中、R₇は、アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基
性基により置換されたC₁〜C₆アルキル；アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基により置換
されたシクロアルキル；少なくとも一つの窒素原子を含有するヘテロサイクリル；Ｓ若しくはOから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、且つアミノ
、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換されたヘテ
ロサイクリル；またはアミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換され
たアリールを表し； R₈は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキ
ルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチ
オ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロ
アルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、
オキソ、ニトロ、チオール、Z₂N-CO-O-、ZO-CO-NZ-またはZ₂N-CO-NZ-基を表し； R₉は、COOR₁₁、SO(OR₁₁)、SO₃R₁₁、P=O(OR₁₁)₂、B(OR₁₁)₂、P=OR₁₁(OR₁₁)若し
くはテトラゾール、または任意のカルボン酸同配体を表し； R₁₀は、

【００２６】

【化８】

【００２７】 -基または

【００２８】

【化９】

【００２９】 -基または

【００３０】

【化１０】

【００３１】 -基を表し； R₁₁は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアリールを表し； R₁₂は、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ま
たは任意にN-置換されたH₂N-C(Z)-CONH-C(Z)-若しくはH₂N-C(Z)-基を表し； R₁₃は、ＨまたはC₁〜C₆アルキルを表し； Xは、O、S、SO、SO₂、C(Z)₂、N(Z)、NR₁₃SO₂、SO₂NR₁₃、NR₁₃COまたはCONR₁₃
を表し； Yは、O、N(Z)、S、C(Z)₂または単結合を表し； Zは独立して、H、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロサ
イクリルを表し、但し、XがO、S、SO、SO₂、N(Z)、NR₇SO₂、SO₂NR₇、またはNR₇COを表すとき、Yは
C(Z)₂または単結合を表す] の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、またはかかる塩の
溶媒和物であるのが好ましい。

【００３２】より好ましいCPUの阻害剤としては、一般式Iの化合物、または医薬的に許容可
能なその塩若しくは溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物であって、各置換基が
それぞれ個別に次のものであるのが挙げられる： R₁は、アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基に
より置換されたシクロアルキル；少なくとも一つの窒素原子を含有するヘテロサイクリル；Ｓ若しくはOから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、且つアミノ
、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換されたヘテ
ロサイクリル；またはアミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換され
たアリールを表し； R₂は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキ
ルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチ
オ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロ
アルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、
オキソ、ニトロ、チオール、Z₂N-CO-O-、ZO-CO-NZ-またはZ₂N-CO-NZ-基を表し； R₃は、COOR₅を表し； R₄は、SH、S-CO-C₁〜C₆アルキルまたはS-CO-アリールを表し； R₅は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアリールを表し； R₆は、HまたはC₁〜C₆アルキルを表し； Xは、O、S、SO、SO₂、C(Z)₂、N(Z)、NR₆SO₂、SO₂NR₆またはCONR₆を表し； Yは、C(Z)₂を表し； Zは独立して、H、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロサ
イクリルを表す。

【００３３】 CPUのさらに好ましい阻害剤としては、式Iの化合物、または医薬的に許容可能
な塩であって、各置換基がそれぞれ個別に次のものであるのが挙げられる： R₁は、アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基に
より置換されたシクロアルキル；少なくとも一つの窒素原子を含有するヘテロサイクリル；Ｓ若しくはOから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、且つアミノ
、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換されたヘテ
ロサイクリルを表し； R₂は、H、C₁〜C₃アルキル、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシを表し； R₃は、COOR₅を表し； R₄は、SH、S-CO-C₁〜C₆アルキルまたはS-CO-アリールを表し； R₅は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアリールを表し； Xは、C(Z)₂を表し； Yは、C(Z)₂を表し； Zは、独立してHまたはC₁〜C₆アルキルを表す。

【００３４】 CPUのより好ましい阻害剤としては、一般式IIの化合物、またはその医薬的に
許容可能な塩若しくは溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物であって、各置換基
がそれぞれ個別に次のものであるのが挙げられる： R₇は、アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基に
より置換されたC₁〜C₆アルキル；アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基により置換
されたシクロアルキル；少なくとも一つの窒素原子を含有するヘテロサイクリル；Ｓ若しくはOから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、且つアミノ
、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換されたヘテ
ロサイクリル；またはアミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換され
たアリールを表し； R₈は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキ
ルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチ
オ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロ
アルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、
オキソ、ニトロ、チオール、Z₂N-CO-O-、ZO-CO-NZ-またはZ₂N-CO-NZ-基を表し； R₉は、COOR₁₁を表し； R₁₀は、

【００３５】

【化１１】

【００３６】 -基または

【００３７】

【化１２】

【００３８】 -基または

【００３９】

【化１３】

【００４０】 -基を表し； R₁₁は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアリールを表し； R₁₂は、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ま
たは任意にN-置換されたH₂N-C(Z)-CONH-C(Z)-若しくはH₂N-C(Z)-基を表し； R₁₃は、ＨまたはC₁〜C₆アルキルを表し； Xは、C(Z)₂を表し； Yは、O、N(Z)、S、C(Z)₂または単結合を表し； Zは独立して、H、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロサ
イクリルを表す。

【００４１】 CPUのさらにより好ましい阻害剤としては、一般式IIの化合物、またはその医
薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物であって、各
置換基がそれぞれ個別に次のものであるのが挙げられる： R₇は、アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基に
より置換されたシクロアルキル；少なくとも一つの窒素原子を含有するヘテロサイクリル；Ｓ若しくはOから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、且つアミノ
、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換されたヘテ
ロサイクリルを表し； R₈は、H、C₁〜C₃アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシを表し； R₉は、COOR₁₁を表し； R₁₀は、

【００４２】

【化１４】

【００４３】 -基を表し； R₁₁は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアリールを表し； R₁₂は、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ま
たは任意にN-置換されたH₂N-C(Z)-CONH-C(Z)-若しくはH₂N-C(Z)-基を表し； Xは、C(Z)₂を表し； Yは、OまたはC(Z)₂を表し； Zは独立して、HまたはC₁〜C₆アルキルを表す。

【００４４】以下の定義は、本明細書及び付記請求の範囲に適用する。「塩基性基」なる用語は、前記塩基性基の共役酸が約−５〜約25、好ましくは
１〜15のpKaをもつような塩基性基を意味するものとする。

【００４５】「カルボン酸同配体：carboxylic acid isostere」なる用語は、約−５〜約
25、好ましくは１〜15のpKaをもつ酸性基を意味するものとする。「C₁〜C₆アルキル」なる用語は、鎖に１〜６個の炭素原子をもつ、直鎖または
分岐の、飽和または不飽和の、置換または非置換のアルキル基を意味するもので
あって、前記アルキル基は場合によりO、NまたはSから選択される１個以上のヘ
テロ原子が間に入っていてもよい。前記アルキル基の例としては、メチル、エチ
ル、エテニル、エチニル、n-プロピル、iso-プロピル、プロペニル、iso-プロペ
ニル、プロピニル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ブテニル、
iso-ブテニル、ブチニル並びに直鎖-及び分岐鎖ペンチル及びヘキシルが挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

【００４６】「C₁〜C₃アルキル」なる用語は、鎖中に１〜３個の炭素原子をもつ、直鎖また
は分岐の、飽和または不飽和の、置換または非置換のアルキル基を意味するもの
であって、前記アルキル基は場合によりO、ＮまたはSから選択される１個以上の
ヘテロ原子が間に入っていてもよい。前記アルキル基の例としては、メチル、エ
チル、エテニル、エチニル、n-プロピル、iso-プロピル、プロペニル、iso-プロ
ペニル、プロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００４７】「C₁アルキル」なる用語は、炭素原子１個をもつ置換または非置換のアルキル
基を意味するものとする。前記アルキルの例としては、メチルが挙げられるが、
これに限定されるものではない。

【００４８】「C₁〜C₆アルコキシ」なる用語は、C₁〜C₆アルキルが上記定義の如くであるア
ルキル-O-基を意味するものとする。「C₁〜C₃アルコキシ」なる用語は、C₁〜C₃アルキルが上記定義の如くであるア
ルキル-O-基を意味するものとする。

【００４９】「ヘテロサイクリル(heterocyclyl)」なる用語は、単数または複数の環の中の
１個以上の原子が炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素または硫黄である、置換
または非置換の、４-〜10-員の単環式または多環式環系、特に、４-、５-または
６-員の芳香族または脂肪族複素環式基を意味するものであり、その例としては
、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキ
ソラン、オキサチオラン、オキラゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾ
ール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン
、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾー
ル、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン
、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジ
ン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、ア
ザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン基が挙げられるが、これ
らに限定されない。これらは上記定義の基の全ての異性体を含むものと理解すべ
きである。たとえば、「アゼチジニル」なる用語は２-及び３-異性体を含むもの
であり、「ピリジル」及び「ピペリジニル」なる用語は２-、３-及び４-異性体
を含むものと理解すべきである。

【００５０】「シクロアルキル」なる用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子から構
成される飽和または不飽和の、置換または非置換の、非-芳香族環を意味するも
のであり、これらの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエ
ニル及びシクロヘプタジエニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

【００５１】「ハロゲン」なる用語としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基が挙
げられる。「アリール」なる用語は、置換または非置換のC₆〜C₁₄芳香族炭化水素を意味
するものであり、これらの例としてはフェニル、ナフチル、インデニル、アント
ラセニル、フェナントレニル及びフルオレニルが挙げられるが、これらに限定さ
れない。

【００５２】「アリールオキシ」なる用語は、アリール-O-基を意味するものであり、ここ
でアリールは上記定義の如くである。「アシル」なる用語は、アルキル-CO-基を意味するものであり、ここでアルキ
ルは上記定義の如くである。

【００５３】「アロイル」なる用語は、アリール-CO-基を意味するものであり、ここでアリ
ールは上記定義の如くである。「アルキルチオ」なる用語は、アルキル-S-基を意味するものであり、ここで
アルキルは上記定義の如くである。

【００５４】「アリールチオ」なる用語は、アリール-S-基を意味するものであり、ここで
アリールは上記定義の如くである。「アロイルアミノ」なる用語は、アロイル-N(Z)-基を意味するものであり、こ
こでアロイル及びZは上記定義の如くである。

【００５５】「アシルアミノ」なる用語は、アシル-N(Z)-基を意味するものであり、ここで
アシル及びZは上記定義の如くである。「カルバモイル」なる用語は、H₂N-CO-基を意味するものである。

【００５６】「アルキルカルバモイル」なる用語は、Z₂N-CO-基を意味するものであり、こ
こでZは上記定義の如くである。「置換された」なる用語は、一つ以上のアシル、アシルアミノ、アルキル、ア
ルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、
アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、
カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテ
ロサイクリル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、チオ、Z₂N-CO-O-、ZO-
CO-NZ-またはZ₂N-CO-NZ-基により置換された上記定義の「C₁アルキル」、「C₁〜
C₃アルキル」、「C₁〜C₆アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロサイクリル
」、「アリール」、H₂N-C(Z)-CONH-C(Z)-またはH₂N-C(Z)-基を意味するものとす
る。

【００５７】さらに、式I[式中、R₄はメルカプトである]の化合物は、-S-S-結合を介して結
合している二量体の形で存在することができ、これも本発明に含まれる。純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物及び二種類のエナンチオマーの不均衡混
合物のいずれも、本発明の範囲内である。可能な全てのジアステレオマー形も本
発明の範囲内に含まれると理解すべきである。

【００５８】プロセス条件に依存して、一般式I及びIIの化合物は、たとえば医薬的に許容
可能な塩などの塩として、またはたとえば水和物などの溶媒和物として中性形で
得ることができ、これらは全て本発明の範囲内である。

【００５９】式Ｉ及びIIの化合物の生物学的機能をそれぞれもつ、式I及びIIの化合物の誘
導体も、本発明に含まれる。たとえば、式IまたはIIの化合物の特定の保護化誘
導体は、式I及びIIの化合物をそれぞれ形成する最終脱保護段階の前に製造する
ことができる。

【００６０】保護基の使用については、「Protective Groups in Organic Synthesis」
、第２版、T.W.Greene及びP.G.M.Wutz、Wiley-Interscience(1991年)に記載され
ている。この保護基は、Wang樹脂または2-クロロトリチルクロリド樹脂などのポ
リマー樹脂であってもよい。

【００６１】式IまたはIIの化合物のかかる保護化誘導体は、そのままでは医薬活性をもつ
ことができないが、トロンビン阻害剤と一緒に、非経口または経口的に適用する
ことができ、その後体内で代謝されて医薬的に活性である式IまたはIIの化合物
を形成できることは、当業者に周知のことである。従って、かかる誘導体は「プ
ロドラッグ」と記載することができる。式IまたはIIの化合物の全てのプロドラ
ッグは、本発明の範囲内である。

【００６２】本出願において、CPU阻害剤は、活性または不活性であろうと、化学修飾物、
たとえばエステル、プロドラッグ及び代謝物と、これら全ての医薬的に許容可能
な塩とを含むものとする。

【００６３】一般式IのCPU阻害剤の製造一般式IのCPU阻害剤は、以下のプロセスA〜Cを使用して製造することができる
。

【００６４】プロセスA 一般式I[式中、R₁、R₃、R₄及びYは上記定義の通りであり、R₂はHであり、XはC
(Z)₂である]の化合物の製造のプロセスAは以下の段階を含む。

【００６５】 a)市販品を入手可能であるか、公知の方法を使用して入手可能な、一般式III
：

【００６６】

【化１５】

【００６７】 [式中、R₁は式Iの定義通りであり、XはC(Z)₂である]の化合物を、好適な試薬、
例えば、PPh₃/CBr₄、TosCl/ピリジンまたは(CF₃SO₂)₂O/TEAを使用する標準的な
条件下で、一般式IV：

【００６８】

【化１６】

【００６９】 [式中、Lは好適な離脱基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレートまた
はトシルである]の化合物に転換することができる。 b)一般式IVの化合物は、市販品を入手可能であるか、公知の方法を利用して入
手可能である一般式V：

【００７０】

【化１７】

【００７１】 [式中、R₂及びR₃は式Iに関して定義した通りである]の化合物と、標準的な条件
下、好適な塩基、例えばK₂CO₃またはNaHの存在下で反応させて、一般式VI：

【００７２】

【化１８】

【００７３】の化合物を得ることができる。 c)その後、式VI[式中、R₁及びR₃は式Iに関して定義した通りであり、XはC(Z)₂ であり、R₂はHである]の化合物は、標準的な条件下、Et₂NHなどの好適な塩基の
存在下でホルムアルデヒドとの処理により、一般式VII：

【００７４】

【化１９】

【００７５】の化合物に転換することができる。 d)一般式VIIの化合物は、LDAまたはNaHなどの好適な塩基の存在下、一般式VII
I：

【００７６】

【化２０】

【００７７】 [式中、R₃及びR₅は式Iに関して定義した通りである]の化合物を、一般式IVのア
ルキル化剤で、式IX：

【００７８】

【化２１】

【００７９】の化合物を得るための標準的な条件下で処理することによって製造することがで
きる。 e)一般式IXの化合物は、その後、標準的な条件下で、KOtBu、LDAまたはNaHな
どの好適な塩基の存在下で、好適なアルデヒドまたはケトンOC(Z)₂と反応させて
、一般式VII：

【００８０】

【化２２】

【００８１】の化合物を得ることができる。 f)一般式VIIの化合物をさらに、標準的な条件下、単独で、または好適な塩基
、たとえばNaOMe、NaH若しくはトリエチルアミンの存在下で、あるいはフリーラ
ジカル開始剤、たとえばAIBNの存在下で、一般式X：

【００８２】

【化２３】

【００８３】 [式中、R₅は好適な保護基、たとえばAc、Bz、PMBまたはBnである]の化合物と反
応させて、一般式I[式中、R₁、R₃、R₄及びYは式Iの定義通りであり、R₂はHであ
り、XはC(Z)₂である]の化合物を得ることができる。

【００８４】プロセスB 一般式I[式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は式Iに関して定義した通りであり、YはCH₂
であり、XはO、S、SO、SO₂、C(Z)₂またはN(Z)である]の化合物の製造に関するプ
ロセスＢは、以下の段階を含む。

【００８５】 a)一般式XI：

【００８６】

【化２４】

【００８７】 [式中、R₁は式Iに関して定義した通りであり、XはO、SまたはN(Z)である]の化合
物を、好適な試薬、たとえば、NaH、Ag₂CO₃またはBu₄NHSO₄/NaOを使用する標準
的な条件下で、一般式XII：

【００８８】

【化２５】

【００８９】 [式中、R₂及びR₃は式Iに関して定義した通りであり、Ｌは好適な離脱基、たとえ
ばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレートまたはトシレート基である]のアルキ
ル化剤と反応させて、一般式XIII：

【００９０】

【化２６】

【００９１】の化合物を得る。 b)一般式XIIIの化合物は、その後、標準的な条件下、好適な塩基、たとえばLD
AまたはKHMDSの存在下で、二酸化炭素と反応させて、一般式XIV：

【００９２】

【化２７】

【００９３】の化合物を得ることができる。 c)その後、一般式XIVの化合物を、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下
で、アルキルクロロホーメート、たとえばClCOOMeと反応させて、その後、標準
的な条件下で、形成した混合アルデヒドを好適な還元剤、たとえばNaBH₄で還元
することによって、一般式XV：

【００９４】

【化２８】

【００９５】の化合物を得ることができる。 d)一般式XVの化合物は、その後、標準的な条件下、好適な試薬、たとえばPPh₃ /DIADの存在下で、一般式X：

【００９６】

【化２９】

【００９７】 [式中、R₅は好適な保護基、たとえばAcまたはBzである]の化合物と反応させて、
一般式I[式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は上記定義の通りであり、YはCH₂であり、XはO
、S、C(Z)₂またはN(Z)である]の化合物を得ることができる。

【００９８】 e)一般式I[式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びYは上記定義通りであり、XはSである]の
化合物は、その後、標準的な条件下で、好適な酸化剤、たとえばMCPBAと反応さ
せて、一般式I[式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びYは上記定義通りであり、XはSOまたは
SO₂である]の化合物を得ることができる。

【００９９】プロセスC 一般式I[式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びYは上記定義通りであり、XはNR₆CO、CONR₆ 、SO₂NR₆またはNR₆SO₂である]の化合物の製造に関するプロセスＢは、以下の段
階を含む。

【０１００】 a)一般式XVI：

【０１０１】

【化３０】

【０１０２】 [式中、R₂、R₃、R₆及びYは式Iに関して定義した通りであり、R₅は好適な保護基
、たとえばAc、Bz、PMBまたはBnである]の化合物を、標準的な条件下、好適なカ
ップリング試薬、たとえばPyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAPまたはピリジ
ンの存在下、一般式XVII：

【０１０３】

【化３１】

【０１０４】 [式中、R₁は式Iに関して定義した通りであり、XはCOOHまたはSO₂Clである]の化
合物と反応させて、一般式I[式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びYは上記定義の通りであ
り、XはNR₆COまたはNR₆SO₂である]の化合物を得ることができる。

【０１０５】 b)一般式XVIII：

【０１０６】

【化３２】

【０１０７】 [式中、R₂、R₃及びYは式Iに関して定義した通りであり、XはCOOHまたはSO₂Clで
あり、R₅は好適な保護基、たとえばAc、Bz、PMBまたはBnである]の化合物を、標
準的な条件下、好適なカップリング剤、たとえばPyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/T
EA/DMAPまたはピリジンの存在下、一般式XIX：

【０１０８】

【化３３】

【０１０９】 [式中、R₆は式Iに関して定義した通りである]の化合物と反応させることにより
、一般式I[式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びYは上記定義通りであり、XはCONR₆またはS
O₂NR₆である]の化合物を得ることができる。

【０１１０】一般式IIのCPU阻害剤の製造一般式IIのCPU阻害剤は、以下のプロセスD〜Gを使用して製造することができ
る。

【０１１１】プロセスD 一般式II[式中、R₇、R₁₁、R₁₂及びZは上記定義通りであり、R₈はHであり、R₉
はCOOR₁₁であり、R₁₀は、

【０１１２】

【化３４】

【０１１３】 -基を表し、XはC(Z)₂であり、ＹはC(Z)₂である]の化合物の製造に関するプロセ
スDは、以下の段階を含む。 a)市販品を入手可能であるか、公知の方法を使用して入手可能である、一般式
XX：

【０１１４】

【化３５】

【０１１５】 [式中、R₇及びZは式IIに関して定義した通りであり、XはC(Z)₂である]の化合物
は、好適な試薬、たとえばPPh₃/CBr₄、TosCl/ピリジンまたは(CF₃SO₂)₂/TEAを使
用する標準的な条件下で、一般式XXI：

【０１１６】

【化３６】

【０１１７】 [式中、Lは好適な離脱基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレートまた
はトシル基である]の化合物に転換することができる。 b)その後、一般式XXIの化合物は、標準的な条件下、好適な塩基、たとえばK₂C
O₃またはNaHの存在下で、市販品を入手可能であるか、または公知の方法で入手
可能な一般式XXII：

【０１１８】

【化３７】

【０１１９】の化合物と反応させて、一般式XXIII：

【０１２０】

【化３８】

【０１２１】の化合物を得ることができる。 c)その後、一般式XXIIIの化合物は、標準的な条件下、好適な塩基、たとえばE
t₂NHの存在下でホルムアルデヒドとの処理により、一般式XXIV：

【０１２２】

【化３９】

【０１２３】の化合物に転換することができる。しかしながら、YがCH(Z)であるとき、一般式XXIVの化合物は、一般式XXV：

【０１２４】

【化４０】

【０１２５】の化合物を、好適な塩基、たとえばLDAまたはNaHの存在下で、一般式XXI：

【０１２６】

【化４１】

【０１２７】 [式中、R₇は式IIに関して定義した通りであり、Ｌは好適な離脱基、たとえばク
ロロ、ブロモ、ヨード、トリフレートまたはトシル基である]のアルキル化剤で
、一般式XXVI：

【０１２８】

【化４２】

【０１２９】の化合物を得るための標準的な条件下で処理することによって得ることができる
。一般式XXVIの化合物は、その後、標準的な条件下で、好適な塩基、たとえばKO
tBu、LDAまたはNaHの存在下で、好適なアルデヒドCHO(Z)[ここで、Zは式IIに関
して定義した通りである]と反応させて、一般式XXIVの化合物を得ることができ
る。

【０１３０】 d)一般式XXIVの化合物は、さらに、標準的な条件下、好適な試薬、たとえばBS
AまたはHMDSの存在下で、一般式XXVII：

【０１３１】

【化４３】

【０１３２】 [式中、R₁₂は式IIに関して定義した通りである]の化合物で処理して、一般式II[
式中、R₇、R₁₁、R₁₂及びZは上記定義の如くであり、R₈はHであり、R₉はCOOR₁₁で
あり、R₁₀は、

【０１３３】

【化４４】

【０１３４】 -基を表し、XはC(Z)₂であり、YはC(Z)₂である]の化合物を得ることができる。プロセスE 一般式II[式中、R₇、R₈、R₁₁、R₁₂及びZは上記定義の如くであり、R₉はCOOR₁₁ であり、XはC(Z)₂であり、YはOであり、R₁₀は、

【０１３５】

【化４５】

【０１３６】 -基を表す]の化合物の製造に関するプロセスEは、以下の段階を含む。 a)一般式XXVIII：

【０１３７】

【化４６】

【０１３８】 [式中、R₇、R₈及びZは式IIに関して定義した通りであり、XはC(Z)₂である]の化
合物を、標準的な条件下、好適な試薬、たとえばTMSCN/ZnI₂またはKCN/HOAcの存
在下で反応させると、一般式XXIX：

【０１３９】

【化４７】

【０１４０】 [式中、R₇及びR₈は式IIの定義の如くであり、XはC(Z)₂である]の化合物を得るこ
とができる。 b)一般式XXIXの化合物は、その後、標準的な条件下、好適な試薬、たとえばHC
lまたはHCl/MeOHの存在下で処理して、一般式XXX：

【０１４１】

【化４８】

【０１４２】 [式中、R₇及びR₈は式IIに関して定義した通りであり、XはC(Z)₂である]の化合物
を得ることができる。 c)その後、一般式XXXの化合物は、標準的な条件下、好適なカップリング試薬
、たとえばDCC/CMAP、PyBop/DIPEAまたはSOCl₂の存在下で、文献公知の、市販品
を入手可能であるか、または公知の方法を使用して入手可能である、一般式XXXI
：

【０１４３】

【化４９】

【０１４４】 [式中、R₁₂は一般式IIに関して定義した通りである]の化合物で処理して、一般
式II[式中、R₇、R₈、R₁₁、R₁₂及びZは上記定義の如くであり、R₉はCOOR₁₁であり
、R₁₀は、

【０１４５】

【化５０】

【０１４６】 -基を表し、XはC(Z)₂であり、YはOである]の化合物を得ることができる。プロセスF 一般式II[式中、R₇及びR₈は上記定義の如くであり、X及びYはC(Z)₂または単結
合であり、R₉及びR₁₀はCOOR₁₁である]の化合物の製造するためのプロセスFは、
以下の段階を含む。

【０１４７】 a)文献公知の、市販品を入手可能であるか、公知方法を使用して入手可能な一
般式XXXII：

【０１４８】

【化５１】

【０１４９】 [式中、R₈及びR₁₁は式IIに関して定義した通りであり、YはC(Z)₂または単結合で
ある]の化合物を、標準的な条件下、好適な塩基、たとえばLDAまたはNaHの存在
下で、一般式XXI：

【０１５０】

【化５２】

【０１５１】 [式中、R₇は式IIに関して定義した通りであり、XはC(Z)₂であり、Lは好適な離脱
基、たとえばCl、Br、Iまたはトシルである]の化合物で処理して、一般式XXXIII
：

【０１５２】

【化５３】

【０１５３】の化合物を得ることができる。 b)一般式XXXIIIの化合物は、たとえば標準的な条件下、水性NaOHまたは水性TF
Aで処理することによって加水分解して、一般式II[式中、R₇及びR₈は上記定義の
如くであり、X及びYはC(Z)₂または単結合であり、R₉及びR₁₀はCOOHである]の化
合物を得ることができる。

【０１５４】プロセスG 一般式II[式中、R₇、R₈、R₁₁、R₁₃、X、Y及びZは上記定義の如くであり、R₉は
COOR₁₁であり、R₁₀は、

【０１５５】

【化５４】

【０１５６】 -基を表す]の化合物を製造するためのプロセスGは、以下の段階を含む。 a)一般式XXXIII：

【０１５７】

【化５５】

【０１５８】の化合物は、標準的な条件下、好適な試薬、たとえばDCC/DMAPの存在下で、一般
式XXXIV：

【０１５９】

【化５６】

【０１６０】 [式中、R₁₃は式IIに関して定義した通りである]の化合物と反応させて、一般式I
I[式中、R₇、R₈、R₁₁、R₁₃、X、Y及びZは上記定義の如くであり、R₉はCOOR₁₁で
あり、R₁₀は、

【０１６１】

【化５７】

【０１６２】 -基を表す]の化合物を得ることができる。トロンビン阻害剤本出願において参照するトロンビン阻害剤としては低分子量トロンビン阻害剤
が挙げられるが、これらに限定されない。「低分子量トロンビン阻害剤」なる用
語は、当業者には理解できるだろう。この用語は、in-vivo試験及び／またはin-
vitro試験において実験的に検出可能な程度までトロンビンを阻害し、且つ約2,0
00未満、好ましくは約1,000未満の分子量をもつ全ての合成物(たとえば、化学化
合物)を含むものとも理解できる。

【０１６３】好ましい低分子量トロンビン阻害剤としては、低分子量ペプチド-ベース、ア
ミノ酸-ベース、及び／またはペプチド類似体-ベースのトロンビン阻害剤が挙げ
られる。

【０１６４】「低分子量ペプチド-ベース、アミノ酸-ベース、及び／またはペプチド類似体
-ベースのトロンビン阻害剤」なる用語は、１〜４個のペプチド結合をもつ低分
子量トロンビン阻害剤を含むものと当業者にはよく理解されていることであり、
これらの例としては、ClaessonのBlood Coagul. Fibrin.(1994年)、５巻、411
頁の総括書、並びに国際特許出願国際公開第WO93/11152号、同第WO93/18060号、
同第WO93/05069号、同第WO94/20467号、同第WO94/29336号、同第WO95/35309号、
同第WO95/23609号、同第WO96/03374号、同第WO96/06832号、同第WO96/06849号、
同第WO96/25426号、同第WO96/32110号、同第WO97/01338号、同第WO97/02284号、
同第WO97/15190号、同第WO97/30708号、同第WO97/40024号、同第WO97/46577号、
同第WO98/06740号、同第WO97/49404号、同第WO97/11693号、同第WO97/24135号、
同第WO97/47299号、同第WO98/01422号、同第WO98/57932号、同第WO99/29664号、
同第WO98/06741号、同第WO99/37668号、同第WO99/37611号、同第WO98/37075号、
同第WO99/00371号、同第WO99/28297号、同第WO99/29670号、同第WO99/40072号、
同第WO99/54313号、同第WO96/31504号、同第00/01704号及び同第WO00/08014号；
及び欧州特許出願第648 780号、同第468 231号、同第559 046号、同第641 7
79号、同第185 390号、同第526 877号、同第542 525号、同第195 212号、同
第362 002号、同第364 344号、同第530 167号、同第293 881号、同第686 6
42号、同第669 317号、同第601 459号及び同第623 596号に開示のものが挙げ
られる。これらの文献の開示は全て、本明細書中、参照として含まれる。

【０１６５】本出願において、トロンビン阻害剤の誘導体としては、活性または不活性であ
ろうと、化学修飾物、たとえばエステル、プロドラッグ及び代謝産物、並びにそ
れら全ての医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物、たとえば水和物、及びかかる塩
の全ての溶媒和物が挙げられる。

【０１６６】好ましい低分子量ペプチド-ベースのトロンビン阻害剤としては、集合的に「
ガトラン：gatran」としても知られるものが挙げられる。記載し得る特定のガト
ラン類としては、HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Nag-H(イノガトロン：inogatranとして
公知)及びHOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H(メラガトラン：melagatranとして公知)(
国際特許出願国際公開第WO93/11152号及び同第94/29336号のそれぞれと、その中
に含まれる略号リストを参照されたい)が挙げられる。

【０１６７】国際特許出願国際公開第WO97/23499号は、トロンビン阻害剤のプロドラッグと
して有用であると知見された多くの化合物を開示している。前記プロドラッグは
、一般式：

【０１６８】

【化５８】

【０１６９】 [式中、R^aはＨ、ベンジルまたはC_1-10アルキルを表し、R^b(Pab-Hのアミジノ単位
の水素原子の一つを置き換える)はOH、OC(O)R^cまたはC(O)OR^dを表し、R^cはC_1-17 アルキル、フェニルまたは2-ナフチルを表し、R^dはC_1-12アルキル、フェニル、C _1-3 アルキルフェニルまたは2-ナフチルを表す]をもつ。好ましい化合物としては
、R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH[式中、R^aはベンジルまたはC_1-10アルキルを表
し、たとえばエチルまたはイソプロピルである]、特にEtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pa
b-OHが挙げられる。活性トロンビン阻害剤それ自体については、国際特許出願国
際公開第WO94/29336号に開示されている。

【０１７０】医薬製剤本発明は、活性成分としてCPU阻害剤及びトロンビン阻害剤、または医薬的に
許容可能なその塩を含有する医薬製剤に関する。

【０１７１】 CPU阻害剤及びトロンビン阻害剤の好ましい組合せは、前記CPU阻害剤が一般式
IまたはIIの化合物であり、前記トロンビン阻害剤がHOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H
、その誘導体またはプロドラッグ、特にEtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OHであるよ
うなものである。

【０１７２】 HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H、その誘導体及びプロドラッグと一緒に使用する
好適な製剤は、中でもたとえば、本明細書中、その開示が参照として含まれる、
国際特許出願国際公開第WO94/29336号、同第WO96/14084号、同第WO96/16671号、
同第WO97/23499号、同第WO97/39770号、同第WO97/45138号、同第WO98/16252号、
同第WO99/27912号及び同第WO99/27913号に開示されているように文献に開示され
ている。

【０１７３】本発明において、製剤及び／またはパーツのキットは、トロンビン阻害剤と組
み合わせた二種類以上のCPU阻害剤、CPU阻害剤と組み合わせた二種類以上のトロ
ンビン阻害剤またはその任意の組合せを含むことができる。二種類以上の阻害剤
としては、活性成分とそのプロドラッグの一つとの組合せが挙げられる。

【０１７４】臨床使用に関しては、前記CPU阻害剤及び前記トロンビン阻害剤を、経口、皮
下、気管、気管支、鼻腔内、肺、経皮、頬側、直腸、非経口または他の幾つかの
適用モード用の医薬製剤に配合する。この医薬製剤は、医薬的に許容可能なアジ
ュバント、希釈剤及び／またはキャリヤと組み合わせた阻害剤を含有する。

【０１７５】活性成分の合計量は、好適には配合物の約0.1%(w/w)〜約95%(w/w)の範囲であ
り、好適には0.5%〜50%(w/w)であり、好ましくは１%〜25%(w/w)である。前記CPU阻害剤と前記トロンビン阻害剤とのモル比は、約1000：１〜約１：100
0の範囲であることができる。CPU阻害剤とトロンビン阻害剤とのモル比は好適に
は300：１〜１：300であり、好ましくは50：１〜１：50である。

【０１７６】本発明の医薬製剤の製造において、前記活性成分は、固体の粉末化成分、たと
えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミ
ロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または他の好適な成分と、並びに崩
壊剤及び潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックスと一緒に
混合することができる。次いでこの混合物を粒状物に加工したり、錠剤に圧縮す
ることができる。

【０１７７】前記活性成分は、他の非活性成分と別々に予め混合してから、混合して製剤を
形成することができる。活性成分を互いに混合してから、非活性成分と混合して
製剤を形成することもできる。

【０１７８】ソフトゼラチンカプセルは、本発明の活性成分、植物油、脂肪、またはソフト
ゼラチンカプセル用の他の好適なビヒクルとの混合物を含有するカプセルで製造
することができる。ハードゼラチンカプセルは、活性成分の粒状物を含むことが
できる。ハードゼラチンカプセルは、固体粉末化成分、たとえばラクトース、サ
ッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、
アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせて活性成分を含
むこともできる。

【０１７９】直腸投与用の単位投薬量は、(i)中性脂肪ベースと混合した活性物質を含有す
る坐薬の形態で；(ii)植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセル用の好
適な他のビヒクルと混合した活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で
；(iii)既製ミクロ浣腸の形態で；または(iv)投与直前に好適な溶媒中で再構築
する乾燥ミクロ浣腸製剤の形態で、製造することができる。

【０１８０】液状製剤は、シロップまたは懸濁液の形態で、たとえば活性成分と、糖若しく
は糖アルコールと、エタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及び
ポリエチレングリコールとの混合物からなる残余とを含有する溶液または懸濁液
の形態で、製造することができる。所望により、かかる液状製剤は、着色剤、香
料、防腐剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含
有することができる。液状製剤は、使用前に好適な溶媒で再構築できる乾燥粉末
状で製造することもできる。

【０１８１】非経口投与用の溶液は、医薬的に許容可能な溶媒中の本発明の製剤の溶液とし
て製造することができる。これらの溶液は、安定化成分、防腐剤及び／または緩
衝成分も含むことができる。非経口投与用溶液は、使用前に好適な溶媒で再構築
する乾燥製剤として製造することもできる。

【０１８２】投与すべき化合物の用量は、関連する指示、患者の年齢、体重及び性別に依存
して変動し、医師により決定することができる。用量は0.01mg/kgから10mg/kgの
範囲が好ましい。

【０１８３】活性成分の典型的な一日の用量は広範囲を変動し、関連する指示、投与経路、
患者の年齢、体重及び性別などの種々の因子に依存し、医師により決定すること
ができる。通常、経口及び非経口用量は、全活性成分0.1〜1,000mg/日を変動す
る。

【０１８４】本発明において、「治療的有効合計量」なる用語は、別々に与えたときにはそ
れぞれの量は治療的有効量よりも少ないにもかかわらず、組み合わせたときに治
療効果を与える前記CPU阻害剤とトロンビン阻害剤との合計量を指すものとする
。

【０１８５】医学及び医薬的利用本発明により、薬物療法で使用するための製剤及びパーツのキット；トロンビ
ンの阻害及びまたはCPUの阻害が必要または望ましい症状の処置で使用するため
の薬剤の製造における本発明の製剤の使用、及びトロンビンの阻害及び／または
CPUの阻害が必要または望ましい症状に罹患しているか、それに対し感受性の患
者に、本発明のCPU阻害剤及びトロンビン阻害剤の治療的有効合計量を適用する
ことを含む薬物処置方法も提供する。

【０１８６】前記CPU阻害剤及びトロンビン阻害剤は、連続して、個別に及び／または同時
に適用することができる。さらに、CPU阻害剤はトロンビン阻害剤の適用前に適
用することができるし、またはトロンビン阻害剤はCPU阻害剤の適用前に適用す
ることができる。

【０１８７】本明細書中で使用する「薬物療法」なる用語は、ヒトまたは他の哺乳類でin-v
ivoまたはex-vivoで実施される予防的、診断的及び治療的投薬計画を包含するも
のとする。

【０１８８】本発明の製剤は、そのままで、またはプロドラッグの場合には、適用後にCPU
阻害剤とトロンビンの阻害剤とを含有する。本発明の製剤は、CPUの阻害及び／
またはトロンビンの阻害が効果的な症状、たとえばヒトを含む哺乳類の血液及び
組織で血栓症及び凝固性亢進の処置において有用であると予測される。

【０１８９】「トロンビンの阻害が必要または望ましい症状」なる用語は、当業者には以下
のもの：ヒトを含む動物の血液及び組織での血栓症及び凝固性亢進の処置及び／
または予防を含むものと理解される。凝固性亢進は、塞栓症を引き起こすことが
知られている。塞栓症及び凝固性亢進を伴う症状としては、遺伝性または後天性
の活性プロテインＣ耐性、たとえば因子V-変異(因子Vライデン)、及びアンチト
ロンビンIII、プロテインC、プロテインS、ヘパリンコファクターIIの遺伝性ま
たは後天性欠損症が挙げられる。凝固性亢進及び血栓症を併発することが公知の
他の症状としては、循環抗リン脂質抗体(ルーパス凝固阻止薬)、ホモシスチン血
症、ヘパリン誘導血小板減少症及びフィブリン溶解における異常が挙げられる。

【０１９０】凝固性亢進の徴候を伴わずに不都合なトロンビン過剰となる症状の処置として
は、神経消耗性疾患(neurodegenerative disease)、たとえばアルツハイマー病
における処置が挙げられる。

【０１９１】具体的な症状としては、静脈血栓症(たとえば、DVT)及び肺塞栓症、動脈血栓
症(たとえば心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓症-ベースの発作及び末梢動脈血栓
症におけるもの)並びに、動脈細動時の心房由来若しくは経皮心筋梗塞後の左心
室由来の、または鬱血性心不全により生じた全身性塞栓症の治療的及び／または
予防的処置；血小板崩壊、経皮トランス-管腔血管形成術(PTA)及び冠状動脈バイ
パス手術後の再-閉塞(即ち、血栓症)の予防；顕微手術及び血管手術後の再-血栓
症の予防が挙げられる。

【０１９２】さらなる例としては、バクテリア、多発性損傷、中毒または任意の他の機序に
より生じた播種性血管内凝固の治療的及び／または予防的処置；人工血管、血管
ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的補綴管または任意の他の医療用
具などの体内で血液が異種表面と接触する際の凝固阻止処置；心臓-肺機器を使
用する際の心臓血管外科手術時または血液透析時などの体外で医療用具と血液が
接触する際の凝固阻止処置；特発性及び成人性呼吸窮迫症候群、放射線療法また
は化学療法による処置後の肺繊維症、敗血症ショック、敗血症、たとえば、浮腫
、急性または慢性アテローム性動脈硬化症、たとえば環状動脈症、大脳動脈症、
末梢動脈症、再潅流症、再潅流損傷、経皮経管血管形成術(PTA)後の再狭窄が挙
げられるが、これらに限定されない炎症性反応の治療的及び／または予防処置が
挙げられる。

【０１９３】

【実施例】

以下の実施例は本発明を説明するものであって、限定するものではない。材料及び方法材料バトロキソビン(Batroxobin)No.520 CRY(American Diagnostica Inc., Gr
eenwich，CT，USA)を凍結乾燥し、濃度10BU/mlまで食塩水中で溶解しつつ、８℃
に保持した。これを５日以内に実験で使用した。残りの薬剤を凍結し、最長30日
間、−20℃で保持した。

【０１９４】エンドドキシンL-3129(Sigma，St.Louis，MO，USA)を食塩水中、濃度50μg/ml
に溶解した。それぞれの実験毎に新しい溶液を製造した。 ¹²⁵I-標識化ヒトフィブリノーゲン(Amersham，Little Chalfont，Buck.，UK)
を凍結乾燥しながら８℃で貯蔵した。食塩水/aq.dest.(80/20v/v)に溶解して約0
.8MBq/ml(20μCi/ml)の貯蔵溶液にした後、(それぞれの実験毎に一つの)アリコ
ートに分けて、急速に冷凍し、−20℃で貯蔵した。製造日から14日以内に実験で
使用した。

【０１９５】イナクチン(Inactin)、チオブタバービタルナトリウム塩(tiobutabarbital s
odium salt)(Research Biochemicals International，Natick，USA)を食塩水
/aq.dest.(50/50v/v)に溶解して50mg/mlの濃度にした。

【０１９６】トロンビン阻害剤イノガトロンを40%(w/w)シクロデキストリン(HPβCD)に溶解
して５mg/ml濃度にして、−20℃で貯蔵した。これを別の実験で使用する前に、4
0%シクロデキストリンでさらに希釈した。この検討では、薬剤は皮下適用した。

【０１９７】トロンビン阻害剤メラガトランを食塩水に溶解した。 CPU阻害剤MERGETPA及び化合物Aを脱酸素化食塩水に溶解した。20分間超音波処
理し、さらに20分間窒素を通すことによって食塩水を脱酸素化した。この溶液を
それぞれの実験毎に常に新しく製造した。５分間静脈注射して、CPU阻害剤をラ
ットに適用した。

【０１９８】動物体重325〜425gのSprague Dawley種(Charles River，Sweden)の雄のラットを
これらの実験で使用した。使用前１週間、AstraZeneca R&D，Molndal，Sweden
で順応させた。

【０１９９】動物準備イナクチン100mg/kg i.p.によって麻酔導入し維持した。二本のカテーテルを左頸部静脈に挿入した。一方は¹²⁵I-フィブリノーゲンと
バトロキソビンの投与用で、もう一方はエンドトキシン及びCPU阻害剤またはそ
れらの対応するビヒクルの投与用であった。血液サンプリング用及び平均動脈血
圧及び心拍数の測定用に三本目のカテーテルを頚動脈に挿入した。動脈カテーテ
ル中での血餅を避けるために、実験の間中、食塩水をゆっくり(約1.0ml/kg*時間
)で輸液した。自然呼吸させ易くするために、ラットを気管切開(trachotomize)
した。体温をモニターし、外部加熱によって38℃に保持した。

【０２００】実験プロトコル実験の開始時に、動物にエンドトキシン(50μg/kg)のi.v.注射をした。２時間
後、トロンビン阻害剤またはそのビヒクルを皮下注射し、さらに15分後、¹²⁵I-
フィブリノーゲン(0.04MBq)をi.v.注射で与えた。５分後に、CPU-阻害剤または
そのビヒクルの５分間の輸液を開始した。５分後に、バトロキソビン(10BU/kg)
を１分間でi.v.大量注射(bolus injection)で与えた。

【０２０１】 ¹²⁵I-含量を測定するための血液サンプルを、バトロキソビン適用直前、及び
その５分後、20分後及び30分後で、全ての実験において採取した。実験終了時、
肺を切除し、組織を食塩水中で緩やかに洗浄し、水気を切り、秤量した。組織及
び血液サンプル中の¹²⁵I-含有量を、Wallac 1282 Compugammaカウンターを使
用して測定した。血漿及び肺中の¹²⁵I-濃度を、バトロキソビン輸液直前に採取
した参照動脈血液サンプル中の放射能の割合として表した。

【０２０２】実施例１ Biochimica＆Biophysica Acta 1034巻(1990年)86〜92頁から公知のCPU阻害
剤メルゲトパ(mergetpa：DL-2-メルカプトメチル-3-グアニジノエチルチオプロ
パン酸)をトロンビン阻害剤イノガトロンと組み合わせて使用した。

【０２０３】実験結果は表Iから明らかである。処置後の肺に残存するフィブリンとして結
果を表す。即ち、100%は効果がないことと等しい。ｎは実験(ラット)数を表す。

【０２０４】

【表１】

【０２０５】表Iから、処置後に残存するフィブリンに関して、いずれか一方の阻害剤を適
用する場合よりもCPU阻害剤及びトロンビン阻害剤を併用して適用した方が優れ
ていることが明らかである。

【０２０６】実施例２ CPU阻害剤(3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロパン酸)(
化合物A)を、トロンビン阻害剤メラガトランと組み合わせて使用した。

【０２０７】実験結果は表IIから明らかである。処置後の肺に残存するフィブリンとして結
果を表す。即ち、100%は効果がないことと等しい。ｎは実験(ラット)数を表す。

【０２０８】

【表２】

【０２０９】表IIから、処置後に残存するフィブリンに関して、いずれか一方の阻害剤を適
用する場合よりもCPU阻害剤及びトロンビン阻害剤を併用して適用した方が優れ
ていることが明らかである。

【０２１０】実施例３ CPU阻害剤(3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロパン酸)(
化合物A)を、トロンビン阻害剤メラガトランと組み合わせて使用した。

【０２１１】実験結果は表IIIから明らかである。処置後の肺に残存するフィブリンとして
結果を表す。即ち、100%は効果がないことと等しい。ｎは実験(ラット)数を表す
。

【０２１２】

【表３】

【０２１３】４種類の異なる用量の組合せのそれぞれ、CPU阻害剤のみ、トロンビン阻害剤
のみ、トロンビン阻害剤とそれぞれ0.2及び0.28μmol/kgのCPU阻害剤との組合せ
について、別のE-maxモデルを適応させた。このモデルを50%有効量(median eff
ective dose)、即ち、母集団の半分が50%の効果を持つ用量の予測値を与える対
数目盛に適応させた。図１では、これらのED₅₀の信頼区間をプロットした。相乗
効果がない場合、CPU阻害剤とトロンビン阻害剤の併用に関するED₅₀は、単独で
与えられたそれぞれの薬剤のED₅₀を結ぶ直線上にのる(図１参照)。相乗効果を予
測するために、全部で４種類の用量の組合せをE-maxモデルに適応させ、ここで
それぞれ0.2及び0.28μmol/kgのCPU阻害剤と組み合わせたトロンビン阻害剤のED ₅₀ を図に記載の如く、パラメータΔを使用してモデル化した。このパラメータΔ
は95%信頼区間[0.116,0.934]で0.52と予測され、統計的に0、p<0.001から有意で
あった。

【０２１４】略号 Ac=アセテート；AIBN=α,α'-アゾビスブチロニトリル；Aze=(S)-アゼチジン-
2-カルボン酸；Bn=ベンジル；Bu=ブチル；BU=American Diagnostica Inc., U
SAにより定義されたバトロキソビン単位；Bz=ベンゾイル；Cha=β-シクロヘキシ
ルアラニン；Cgl=(S)-シクロヘキシルグリシン；DCC=ジシクロヘキシルカルボジ
イミド；DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；DIPEA=ジイソプロピル
エチルアミン；DMAP=N,N-ジメチルアミノピリジン；EDC=1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド；EtOH=エタノール；HMDS=ヘキサメチルジシラ
ザン；HOAc=酢酸；HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；HPβCD=ヒドロキシ
プロピルβ-シクロデキストリン；i.p.=腹膜内；i.v.=静脈内；KHMDS=カリウム
ビス(トリメチルシリル)アミド；LDA=リチウムジイソプロピルアミド；Me=メチ
ル；MeOH=メタノール；Mag-H=ノラグマチン(noragmatine)；Pab-H=1-アミジノ-4
-アミノメチルベンゼン；Ph=フェニル；Pic=ピペコリン酸；PMB=4-メトキシベン
ジル；PyBP=(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート；SD=標準偏差；TEA=トリエチルアミン；TFA=トリフ
ルオロ酢酸；THF=テトラヒドロフラン；TMSCN=トリメチルシリルシアニド；Tos(
yl)=トルエン-4-スルホニル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号９９０２９０２−７ (32)優先日平成11年８月13日(1999．8．13) (33)優先権主張国スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ポーラ，マグヌススウェーデン国エス−431 83 メルンダル，アストラゼネカ・エアル・オー・デー・メルンダルＦターム(参考） 4C084 AA01 AA20 DC32 DC35 MA02 MA52 MA55 NA05 ZA541 ZC201 4C086 AA01 AA02 BC17 MA02 MA52 MA55 NA05 ZA54 ZC20 4C206 AA01 AA02 HA31 JA76 MA02 MA72 MA75 NA05 ZA54 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 (i)カルボキシペプチダーゼU阻害剤またはその医薬的に許容可
能な塩、及び (ii)トロンビン阻害剤またはその誘導体と、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤとを混合して含む、医
薬製剤。
【請求項２】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤が、一般式I：【化１】 [式中、R₁は、アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基
性基により置換されたC₁〜C₆アルキル；アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基により置換
されたシクロアルキル；少なくとも一つの窒素原子を含有するヘテロサイクリル；Ｓ若しくはOから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、且つアミノ
、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換されたヘテ
ロサイクリル；またはアミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換され
たアリールを表し； R₂は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキ
ルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチ
オ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロ
アルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、
オキソ、ニトロ、チオール、Z₂N-CO-O-、ZO-CO-NZ-またはZ₂N-CO-NZ-基を表し； R₃は、COOR₅、SO(OR₅)、SO₃R₅、P=O(OR₅)₂、B(OR₅)₂、P=OR₅(OR₅)若しくはテ
トラゾール、または任意のカルボン酸同配体を表し； R₄は、SH、S-CO-C₁〜C₆アルキルまたはS-CO-アリールを表し； R₅は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアリールを表し； R₆は、HまたはC₁〜C₆アルキルを表し； Xは、O、S、SO、SO₂、C(Z)₂、N(Z)、NR₆SO₂、SO₂NR₆、NR₆COまたはCONR₆を表
し； Yは、C(Z)₂を表し； Zは独立して、H、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロサ
イクリルを表す] の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、またはかかる塩の
溶媒和物である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤が、一般式II：【化２】 [式中、R₇は、アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基
性基により置換されたC₁〜C₆アルキル；アミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基により置換
されたシクロアルキル；少なくとも一つの窒素原子を含有するヘテロサイクリル；Ｓ若しくはOから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有し、且つアミノ
、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換されたヘテ
ロサイクリル；またはアミノ、アミジノ及び／またはグアニジノなどの一つ以上の塩基性基で置換され
たアリールを表し； R₈は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキ
ルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチ
オ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロ
アルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、
オキソ、ニトロ、チオール、Z₂N-CO-O-、ZO-CO-NZ-またはZ₂N-CO-NZ-基を表し； R₉は、COOR₁₁、SO(OR₁₁)、SO₃R₁₁、P=O(OR₁₁)₂、B(OR₁₁)₂、P=OR₁₁(OR₁₁)若し
くはテトラゾール、または任意のカルボン酸同配体を表し； R₁₀は、【化３】 -基または【化４】 -基または【化５】 -基を表し； R₁₁は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアリールを表し； R₁₂は、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ま
たは任意にN-置換されたH₂N-C(Z)-CONH-C(Z)-若しくはH₂N-C(Z)-基を表し； R₁₃は、ＨまたはC₁〜C₆アルキルを表し； Xは、O、S、SO、SO₂、C(Z)₂、N(Z)、NR₁₃SO₂、SO₂NR₁₃、NR₁₃COまたはCONR₁₃
を表し； Yは、O、N(Z)、S、C(Z)₂または単結合を表し； Zは独立して、H、C₁〜C₆アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロサ
イクリルを表し、但し、XがO、S、SO、SO₂、N(Z)、NR₇SO₂、SO₂NR₇、またはNR₇COを表すとき、Yは
C(Z)₂または単結合を表す] の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、またはかかる塩の
溶媒和物である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】前記トロンビン阻害剤が低分子量トロンビン阻害剤である、請
求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】前記低分子量トロンビン阻害剤が、１〜４個のペプチド結合を
もつ、ペプチド-ベース、アミノ酸-ベース、及び／またはペプチド類似体-ベー
スのトロンビン阻害剤である、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】前記低分子量トロンビン阻害剤が、HOOC-CH₂-(R)-Cgl-Aze-Pab
-Hまたはそのプロドラッグである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】前記プロドラッグが、EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OHである、
請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤と前記トロンビン阻害剤
とのモル比が約1000：１〜約１：1000、好ましくは50：１〜１：50の範囲である
、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】 (i)カルボキシペプチダーゼU阻害剤、またはその医薬的に許容
可能な塩を含有する容器； (ii)トロンビン阻害剤、またはその誘導体を含有する容器と；キットの必要な患者に阻害剤(i)及び(ii)を連続、個別または同時適用するため
のインストラクションとを含むパーツのキット。
【請求項１０】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤が請求項２または３に
定義された化合物である、請求項９に記載のパーツのキット。
【請求項１１】前記トロンビン阻害剤が低分子量トロンビン阻害剤である、
請求項９または１０に記載のパーツのキット。
【請求項１２】前記低分子量トロンビン阻害剤が、１〜４個のペプチド結合
をもつ、ペプチド-ベース、アミノ酸-ベース、及び／またはペプチド類似体-ベ
ースのトロンビン阻害剤である、請求項１１に記載のパーツのキット。
【請求項１３】前記低分子量トロンビン阻害剤が、HOOC-CH₂-(R)-Cgl-Aze-P
ab-Hまたはそのプロドラッグである、請求項１２に記載のパーツのキット。
【請求項１４】前記プロドラッグが、EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OHである
、請求項１３に記載のパーツのキット。
【請求項１５】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤と前記トロンビン阻害
剤とのモル比が約1000：１〜約１：1000、好ましくは50：１〜１：50の範囲であ
る、請求項９〜１４のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項１６】 (i)カルボキシペプチダーゼU阻害剤、またはその医薬的に許
容可能な塩と、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤとを混
合して含有する医薬製剤と； (ii)トロンビン阻害剤、またはその誘導体と、医薬的に許容可能なアジュバント
、希釈剤またはキャリヤとを混合して含有する医薬製剤と；を含むパーツのキットであって、阻害剤(i)及び(ii)がそれぞれ、互いに関連し
て適用するのに好適な剤形にされている、前記パーツのキット。
【請求項１７】阻害剤(i)と(ii)が連続、個別または同時適用に好適である
、請求項１６に記載のパーツのキット。
【請求項１８】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤が請求項２または３に
定義された化合物である、請求項１６または１７に記載のパーツのキット。
【請求項１９】前記トロンビン阻害剤が低分子量トロンビン阻害剤である、
請求項１６〜１８のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項２０】前記低分子量トロンビン阻害剤が、１〜４個のペプチド結合
をもつ、ペプチド-ベース、アミノ酸-ベース、及び／またはペプチド類似体-ベ
ースのトロンビン阻害剤である、請求項１９に記載のパーツのキット。
【請求項２１】前記低分子量トロンビン阻害剤が、HOOC-CH₂-(R)-Cgl-Aze-P
ab-Hまたはそのプロドラッグである、請求項２０に記載のパーツのキット。
【請求項２２】前記プロドラッグが、EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OHである
、請求項２１に記載のパーツのキット。
【請求項２３】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤と前記トロンビン阻害
剤とのモル比が約1000：１〜約１：1000、好ましくは50：１〜１：50の範囲であ
る、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項２４】医療で使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の
製剤または、請求項９〜２３のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【請求項２５】トロンビンの阻害及び／またはカルボキシペプチダーゼUの
阻害が必要または望ましい症状に罹患しているか、それに感受性の患者の処置方
法であって、前記患者に (i)医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合したカルボ
キシペプチダーゼU阻害剤またはその医薬的に許容可能な塩と、 (ii)医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと混合したトロン
ビン阻害剤またはその誘導体とを一緒に合わせた治療的有効合計量を適用することを含む、前記方法。
【請求項２６】阻害剤(i)及び(ii)の適用が、連続、個別または同時である
、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤が請求項２または３に
定義された化合物である、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】前記トロンビン阻害剤が低分子量トロンビン阻害剤である、
請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】前記低分子量トロンビン阻害剤が、１〜４個のペプチド結合
をもつ、ペプチド-ベース、アミノ酸-ベース、及び／またはペプチド類似体-ベ
ースのトロンビン阻害剤である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】前記低分子量トロンビン阻害剤が、HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pa
b-Hまたはそのプロドラッグである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３１】前記プロドラッグが、EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OHである
、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤と前記トロンビン阻害
剤とのモル比が約1000：１〜約１：1000、好ましくは50：１〜１：50の範囲であ
る、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】トロンビンの阻害及び／またはカルボキシペプチダーゼUの
阻害が必要または好ましい症状に罹患またはそれに感受性の患者の処置方法であ
って、請求項１〜８のいずれか１項に定義の製剤を前記患者に適用することを含
む、前記方法。
【請求項３４】トロンビンの阻害及び／またはカルボキシペプチダーゼUの
阻害が必要または望ましい症状を処置するための薬剤の製造における、請求項１
〜８のいずれか１項に記載の製剤の使用。
【請求項３５】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤が、請求項２または３
に定義された化合物である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】前記トロンビン阻害剤が低分子量トロンビン阻害剤である、
請求項３４または３５に記載の使用。
【請求項３７】前記低分子量トロンビン阻害剤が、１〜４個のペプチド結合
をもつ、ペプチド-ベース、アミノ酸-ベース、及び／またはペプチド類似体-ベ
ースのトロンビン阻害剤である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】前記低分子量トロンビン阻害剤が、HOOC-CH₂-(R)-Cgl-Aze-P
ab-Hまたはそのプロドラッグである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】前記プロドラッグが、EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OHである
、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】前記カルボキシペプチダーゼU阻害剤と前記トロンビン阻害
剤とのモル比が約1000：１〜約１：1000、好ましくは50：１〜１：50の範囲であ
る、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の使用。