TWI232106B - Pharmaceutical compositions and kits of parts for the treatment of a patient suffering from or susceptible to a condition in which inhibition of thrombin and/or inhibition of carboxypeptidase U are required or desired - Google Patents
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Description
1232106 A7 五、發明說明(1 ) 發明範園 本發明係有關羧基肽酶u (CPU)抑制劑與凝血酶抑制劑 與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合之醫藥調 配物,及邵分之套組,有關治療方法爲使用調配物供治療 其中抑制CPU及/或抑制凝血酶爲所須之情況。 發明背景 凝血爲涉及止血(亦即防止血液自受損之血管流失)與血 栓形成(亦即血管藉由血塊之病理學栓塞)之關键程序。血 凝爲一連夢複雜之酵素反應之結果,其中最後步驟之一爲 酶原凝血酶原轉化成活性凝血酶。 凝血酶於凝血中扮演中心工作。其活化血小板,其轉化 血纖維蛋白原成册纖維蛋白單體,其自發性地聚合成血纖 維絲,且其活化XIII因子,其依序使聚合物交聯成不溶性 血纖維蛋白。凝血酶另外於正向回饋反應中活化V因子及 VIII因子。凝血酶之抑制劑因此預期藉由抑制血小板、血 纖維蛋白形成及血纖維蛋白穩定化爲有效之抗凝血劑。藉 由抑制正向回饋機制,預期彼等於導致凝血及血栓形成之 事件鏈之早期,發揮抑制作用。 t纖維蛋白溶解爲造成血纖維蛋白藉由血纖維蛋白溶酶 T解炙一系列酵素反應之結果。血纖維蛋白溶酶原之活化 馬血纖維蛋白溶解之中心過程。血纖維蛋白溶酶原之裂解 產1血纖維蛋白落酶係藉由血纖維蛋白溶酶原活化劑,組 織^•血纖維蛋白溶酶原活化劑(t_PA)或脲激酶型血纖維蛋 、'、原活化劑(u-ΡΑ)完成。最初之血纖維蛋白之血纖維 -4- 本紙張尺度蒼 X 297公釐) 訂 1232106
、發明說明(2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蛋白溶酶降解產生羧基末端之離胺酸殘基,其供作對血纖 維蛋白落酶原之高親和性結合部位。因結合於血纖維蛋白 之血纖維蛋白溶酶原比自由態血纖維蛋白溶酶原更容易活 化成血纖維蛋白溶酶,此機制提供血纖維蛋白溶解之正向 回饋調節。 對血纖維蛋白溶酶之内源性抑制劑之一爲CPU。CPIJ亦 稱爲血漿羧基肽酶B,活性凝血酶可活化之血纖維蛋白溶 解抑制劑(TAFIa),羧基肽酶R及可謗發之羧基肽酶活性 cpU自其前驅體前羧基肽酶u (pr〇cpu)形成,藉由蛋白溶 解酵素例如凝血酶,凝血酶-血栓調節素複合物或血纖維 蛋白落酶之作用。CPU裂解於血纖維蛋白斷片之羧基末 驗性胺基酸。羧基末端之離胺酸之喪失且因此喪失對· 血纖維蛋白溶酶原之離胺酸結合部位,則供抑制血纖維蛋 白溶解。 發明概要 本發明係有關含CPU之抑制劑及凝血酶抑制劑與醫藥上 可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合之醫藥調配物,及 有關治療之方法與有關調配物供治療須抑制CPU及/或抑 制凝血酶之情況之用途。 本發明另外有關含CPU抑制劑與凝血酶抑制劑之容器部 分及供投予須其之患者抑制劑之説明書之套組。 本發明亦有關含各CPU抑制劑與凝血酶抑制劑與醫藥上 可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑之部分之套組。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格咖χ 297公髮) ----Κ---r ^---------. (請先閱讀背面之注意事項再赛寫本頁)
---h----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 A7 五、發明說明(3 ) 發明之詳細説明 令人驚異地發現,與分開地使用CPU與凝血酶抑制劑比 I較,含cpu抑制劑與凝血酶抑制劑之本發明增強抗血栓形 成之作用,因此降低哺乳類之血栓形成及血液與組織凝血 性能宄進之危險。另外,本發明提供投予較低劑量之活性 成分’因此降低凝血酶抑制劑之可能副作用之危險。 於一方面,本發明因此有關包含下列之醫藥調配物: (i )羧基肽酶U之抑制劑或其醫藥上可接受之鹽,及 (i i )凝血酶抑制劑或其衍生物, 與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或载劑混合。 本發明之另外方面係有關包含下列部分之套組 (1)含羧基肽酶U之抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之容 器; % (i i )含凝血酶抑制劑或其衍生物之容器; 及供依次、分開及/或同時投予須其之患者抑制劑與 (ii) 〇 本發明之另外方面有關含下列部分之套組: (1)含焱基肽酶u抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上 可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合之醫藥調配物;及 (ii)含凝血酶抑制劑或其衍生物與醫藥上可接受之佐 劑、稀釋劑及/或載劑混合之醫藥調配物; 其抑制劑⑴與(ii)各以適宜與另_者連合投藥之形式提 供0 “連合投藥”包括將含咖抑制劑肖凝血酶抑制劑之各別 -6 - 本紙張尺度適財關冢標準(CNS)A4規格⑵G x 297公€ 訂——,丨-----MW. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ΦΜ ——1\丨丨1\訂---------ΜΨ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106
凋配物,依次、分開及/或同時,於治療有關情況(可爲急 性或慢性)之過程内投藥。較佳地,此用詞包括於治療= 關情況之過程内,將兩調配物於充分接近之時間内投藥 (視情況反覆地)可對患者有利的效果,亦即於同一治療過 私内’比單獨地,纟另一調配物存在下,(視情況反覆地) 兩調配物之任一者有利。混合治療於治療過程中,有關於 特足之情況,是否提供較高之有利效果,依待治療或預防 之情況而定,但可由精於此道者例行地達成。 因此,用詞“連合,,包括兩調配物中之一或另一者可在另 一組份投予之前,之後及/或同時投藥。當本文使用時, 用“同時投予,,包括個別劑量之CPU_制劑與凝血酶抑制劑 係互於4 8小時内,例如2 4小時投予。 根據本發明之另外方面,提供製造如本文所定義之部分 之套組之方法,其方法包括將如上所定義之組份(a)與如 上文所定義之組份(b )結合,因此使兩組份互相適宜連合 投予。 口 將兩組份互相結合包括可將組份(a)與(b ): (i)以分開之調配物(亦即互爲獨立)提供,其隨後一起 互相,連合使用於混合療法;或 (Π)以“混合包裝,,之分開組份一起包裝並提供於混合療 法中。 本發明之另外方面係有關治療遭受或易罹患須抑制凝血 酶及/或抑制羧基肽酶U之情況之患者,其方法包括投予 該患者一治療上有效總量之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232106
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⑴羧基肽酶U抑制劑或其醫藥上可#受之鹽 可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合,連同 醫头上 一(11)凝血酶抑制劑或其衍生物,與醫藥上可接受之佐 劑、稀釋劑及/或載劑混合。 本發明(另外{㈣有關治療遭受或^罹患 酶及/或抑制羧基肽酶U之情況之患者,其方法包括= 該患者一醫藥調配物其含: (1)羧基肽酶U之抑制劑或其醫藥上可接受之鹽 (i i)凝血酶抑制劑或其衍生物, 與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。 本發明之另外方面係有關含下列之醫藥調配物 (i )羧基肽酶U之抑制劑及其醫藥上可接受之鹽 (1 1)凝血酶抑制劑或其衍生物與醫藥上可接受之佐劑 稀釋劑及/或載劑混合物; 之使用於製造供治療須抑制凝血酶及/或抑制劑羧基肽酶 U之情況之藥劑。 爲避免存疑,當本文使用,用詞“治療,,包括治療性及/ 或預防性治療。 CPU抑制劑 本申請案中有關之C PII抑制劑包括分子量低於約〗〇 〇 〇, 適宜地低於700之低分子量之羧基肽酶抑制劑。 於本申請案中,CPU抑制劑較好爲 (i )通式I化合物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 及 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝 _丨丨 t---------Aw.11 1232106 A7 B7 五、發明說明(6 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r4 或其醫藥上可接受之鹽,式中 RA Η,OH,鹵素,CrC6貌基,CrC6規芳基,CrC6跪氧 基,CN,N02,SH,N(R8)#C0_CrC64*, R2表Η,OH,卣素,或CrC6燒基, — R3 表 coor7,so2r7,s=o(〇r7),p=0(0R7)2,B(OR7)2, P=OR7(OR7),四唑或任何羧酸等排物, r4表sh,s-co-crc6燒基,s-ςο-烷芳基或s_co_芳基, 表Η,OH,鹵素,Ci-C6烷基,(^(:6虎芳基,氧r~ 基,CN,N02,SH,N(R8)2或 CO-CrC馮基, R6表Η,OH,鹵素,CrC6燒基,CVC^芳基,crC6虎氧 基,CN,N02,SH,N(R8)2或 CO-CrC6烷基, •R7表Η,CrC6院基,CrC6:^芳基,或芳基, R8表Η,*CrC6貌基, X 表 Ο,S,C(Z)2,N(Z),NR8CO 或 CONR8, - Y 表 CH24CH(Z), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 z表H,CrC6燒基,芳基或CrC6燒芳基,及
Het表含至少一個N、O或S原子之4-,5-或6 -員芳族或脂 族雜環基或4-,5-或6 -員芳族或脂族碳環基, 或 (i i )通式IΪ化合物 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232106 A7 B7 五 、發明說明( J 10 r5—Het-R, Λ.、R, Π 或其醫藥上可接受之鹽,式中 Ri表Η,OH,鹵素,CrC6烷基,crc6烷芳基,Crc6烷氧 基,CN,Nor SH,N(R8)2或 CO-CrC6烷基,或胍基, 表Η,OH,卣素,或Cj"C6虎基, R3 表 COOR6,S02R6,S03R6,P=〇(OR6)2,B(OR6)2, p=or6(〇r6),四唑或任何羧酸等排物, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH
0 II ior9 in 八, R5表Η,OH,鹵素,CrC6烷基,匸广心烷芳基,Crc6烷氧 基,CN,N02,SH,N(R8)2* CO-CrC6烷基或胍基, 心表!!,CrC6挽基,CrC6:fe芳基或芳基, % R?表CrC6烷基,燒芳基,芳基或二肽或胺基酸殘 基,兩者皆視情況爲N -經保護藉由例如第三丁氧談基; 118表11,或(^-(:6虎基或CrC6^芳基, R9表H,CrC6烷基,CrC6燒芳基,芳基或〇C(Z)2OCOR8, R10表Η,OH,鹵素,CrC6烷基,CrC6烷芳基,CrC6烷 氧基,CN,N02,SH,N(R8)2,CO-CrC6燒基或胍基, X 表 0,S,CH2,CH2CH2,CH2CH2CH2,NH,CH(Z)或 N(Z), R4表 -基或 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 基或 .R〇 -基 1232106
Y表Ο,CH2或CH(Z)或單键, Z表Η,CrC6燒基,crc6燒芳基或芳基,及
Het表含至少一個N、0或S原子之4-,5-或6-員芳族或脂 族雜環基或4- ’ 5_或6-.員芳族或脂族碳環基或單鍵。 更佳< CPU抑制劑包括通式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中應用下面之個別且分別之較佳情況: ,OH,NH2,_ 素,crC6院基或 氧基, R2表Η,0H,卣素,或crc6燒基, r3表 coor7, 化4表SH,s_co_crc6燒基,S-CO·烷芳基或S-CO-芳基, R5表Η ’ OH,NH2,鹵素,crC6院基或氧基, 116表11 ’ OH ’ NH2,鹵素,crC6燒基或CrC6燒氧基, 化7表11,CrC6規基,crC6;^芳基或芳基, X 表 0,S,CH2或 NH, Y 表 CH2,
Het表含至少一個n原子之4-,5-或6 -員芳族或脂族雜環 基’或4-,5-或6 -員芳族或脂族碳環基。 更佳之CPU抑制劑包括通式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽,其中應用下面之個別且分別之較佳情況: 1表11,NH2,鹵素,或CrC6烷基, R2表Η,或CrC6烷基, R3^COOR7 . R4表 SH 或 S-CO-Ci-C^烷基, R5表Η,NH2,鹵素或CrCV完基, -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝—K----訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 ----- ___B7____ 五、發明說明(9 ) R6表Η,NH2,鹵素或CrC6;^基, R7表Η ’或CrC6燒基, X 表 ch2, y 表 ch2,
Het表吡啶基或旅啶基。 _ 更佳之C Ρ ϋ抑制劑包括通式11化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中應用下面之個別且分別之較佳情況: 心表!!,ΝΗ2,或胍基, R2表 Η, R3表 COOR6, 〇 R4表 -基’ 〇r9 : R5表Η,NH2,或胍基, 烷基, R7表crc6貌基或crc6垸芳基或二肽或胺基酸殘基,兩者 皆視情況爲N -經保護, 及8表11 ’基或芳基, R9表Η,CVC6燒基,CrC6燒芳基,芳基或〇c(Z)2OCOR8, R10表 Η,NH2* 胍基, X 表 CH2,CH2CHA CH2CH2CH2, Y 表 Ο,CH2*CH(Z), Z表Η,CrC6院基,CrC6垸芳基或芳基,
Het表p比淀基,旅淀基或單键。 更佳之C P U抑制劑包通式11化合物或其醫藥上可接受之 ^----K----I ^--------- AWI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -12-
1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(1G) 鹽,其中應用下面之個別且分別之較佳情況:
Ri表 Η 或 NH2 ’ R2表 Η, R3表 COOR^, 0
II R4表 /卜R7 基, or9 % R5表 Η 或 NH2, 及6表Η充基, 表二肽或胺基酸殘基,兩者皆視情況爲N -經保護,
Rs表Η,CVC6燒基或CrC6垸芳基, R9表Η,CrC6虎基,CrC6燒芳基,芳基或〇C(z)2〇COR8, R10表 Η 或 NH2, X 表 CH2或 CH2CH2, Y 表 CH2, Z表H*CrC6虎基,
Het表p比淀基或咬啶基。 下面定義將應用於整個説明書中及申請專利範圍: 用詞“ C!-C 6坑基”表具1至6個C原子之直鍵或分支之取 代或未取代烷基。該烷基之實例包括而不限於甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基及直鏈與支鏈戊基及己基。 用詞“crc6烷氧基”表〇-烷基,其中烷基定義於上。 用詞含至少一個N,0或s原子之4-,5 -或6 -員芳族或 脂族雜環基包括而不限於取代或未取代之氮雜環丁烷、呋 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚) 裝-----l· (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) --丨訂---------. 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(11) 喃、遠吩、吡咯、吡咯淋、吡咯啶、二氮戊環、氧硫戊 環、氧氮戊環、嘮唑、嘍唑、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吡 唑·〈吡峻啉、吡唑啶、異崎唑、異噻唑、崎二唑、吱唆、 三唑、嘧二唑、吡喃、.吡啶、哌啶、二嘮烷、嗎啉、二嘍 恍、遠嗎琳、备呼、。密淀、?比_、喊TX井、三_、違二口井、 二嘍畊基,且應了解包括上述基之所有異構物。用詞“氮 雜環丁虎基”應了解例如包括2 -與3 -異構物,及用詞“吡 啶基”及“旅淀基”應了解例如包括2 -,3 -與4 ·異構物。 用詞“ 4 -,5 -或6 -員芳族或脂族碳環基,,包括而不限於 取代或未取代苯基、環丁基、環戊基、環己基、環丁晞 基、環戊烯基、環己烯基、環戊二烯基、環己二烯基。 用詞“鹵素”包括F、Cl、Br及I基。 用詞“芳基,’表取代或未取代之C6-C14芳烴,且包括而不 限於苯基、萘基、氫茚基、二氫蒽基、二氫菲基及二氫苐 基。 ' 用詞“二肽或胺基酸殘基,,表二肽或C末端羧基以外之胺 基酸。 用詞“經取代,,表如上所定義之CrC:6烷基,crc6烷芳基 或芳基,其由一個以上之烷基,例如Ci -c6烷基,烷氧基 例如Ci -C:6祝氧基,鹵素,胺基,硫醇,硝基,幾基,醯 基或氰基取代。 純對¥異構物,外消旋混合物及兩對掌異構物之不等混 合物皆在本發明範圍内。亦應了解所有可能之非對掌異構 物皆在本發明範圍内。 -14- 本紙張尺度適”國國家標準(CNS)A4規格⑽X 297公爱) 裝-----^---—訂--------- Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 A7 B7 或 與 成 爲 五、發明說明(12 ) 亦應了解該化合物之卢斤古夕π k ^ 仏 < 所有多形物、無定形形式、無7lc 物、水合物、媒合物皆在本發明範圍内。 依製程條件而定,通式τ盘τ 週式I與II化合物可以中性 爲醫藥上可接受之鹽製 次作、 、 衣灯/、王磾S在本發明範圍内。 π包含於本發明者爲分別具式化合物之生
能之式1與11化合物之衍生物。例如某些經保護之htII 化合物(衍生物可在最後脱保護階段之前製造 式I與II化合物。 机 保護基之使用述於 ‘Pr〇tective Gr〇ups in 〇rganic Synthesis’,第 2 版,T.w Greene & p G M Wutz,wiiey_
Interscience (1991^保護基亦可爲聚合物樹脂如王(wang) 樹脂或2 _氯三苯甲基氣樹脂。 亦爲精於此道者所了解的是,雖然此等經保護之式工 II化合物之衍生物,可能如此不具藥理活性,但彼等可 凝血酶抑制劑一起腸外或經口投予,之後於體内代謝形 具生理活性之式I或II化合物。此等衍生物因此可描述π “前體藥物”。所有式Ι*η化合物之前體藥物,包含於本 發明之範圍内。 Θ 於本説明書中,c P U抑制劑包含化學修飾物如酯,前 藥物及代謝物,不管活性或無活性,及此等之任何之醫 上可接受之鹽。 通式I之C P U抑制劑之塑借 通式I之C P U抑制劑之製4可使用下面之方法A _ c。
方法A -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I 11 ^ -1---^----β----1--1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體 藥 1232106 A7 B7 五、發明說明(13) 供製造具通式I中Ri,R4,R5,R6,r7,γ與H e t如上所定 義,及112爲11,R3爲COOR7&X爲<:112之化合物之方法A, 包括下列步驟: a)將通式III化合物 t … m
Hpt-X-OH R,
式中R\,R5,尺6及Het如對式I所定義,及X爲CH2,其爲商 業可得或可用已知技術而得,於標準條件下,使用適宜試 劑如 PPh3 /CBr4,TosCl/ 吡啶或(CF3S02)20/TEA),可轉化成 通式IV化合物, ^ IV
R6-Hpt-XL 式中L爲適宜游離基,如Cl,Br,I三富利酸醋(triflate)或 甲苯磺醯基。 tT)之後可將通式IV化合物與通式V化合物
V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 κ----丨訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中112與R7如對式I所定義,其爲商業可得,或使用已知 技術可得,於適宜鹼如K2C034NaH存在下,於標準條件 下反應,得通式VI化合物。 R6 I6 R —HerR, 又
OH 〇、 -16-
VI 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232106 A7 B7 五、發明說明( 14 〇之後將通式VI化合物藉於適宜鹼如Et2NH存在下,於標 準條件下,以甲醛處理轉化成'通式VII化合物
然而,若Y爲CH(Z),則通式VII化合物之製備可藉由 將通式VIII化合物
vm 式中112與117如對式I所定義,以通式IV之烷基化劑於適宜 鹼如LD A或NaH存在下,於標準條件下處理 ^Het-XL Rc
IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I! 11 訂 i I ---丨 — . 得通式IX化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-17 ! ί - I > - ▲ ▲ / 一 \ 丁 ^ 一 n I /又 、 π
IX 1232106 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(15 ) 之後可將通式IX化合物與適當之酸Chq(2;),於適宜驗 如KOtBu,LDA或NaH存在下,於標準條件下反應,得通 式V11化合物。 d)另外可將通式VII化合物與通式X化合物 式中%爲適宜保護基如Ac,Bz,PMB或Bn,單獨或於適宜 驗如NaOMe,K2C03或三乙胺存在下,或替代地於自由基 引發劑如AIBN存在下於標準條件下反應,得通式j中Ri, R4,R5,,R7,Y與Het如對式Ϊ所定義及反2爲Η,R3爲 COOR7及X爲CH2之化合物。
方法B 供製造通式I中Ri,R2, R4, r5, r6, R#Het如式I中所 定義及 Y 爲 CH2,R3爲 COOR7& X 爲 〇,s,ch2,NH 或 N(Z) 之化合物之方法B,包括下面步驟: a)將通式XI化合物
Re Het-X-H XI R5 · 式中Ri ’ R5 ’ R6及Het如式I所定義及χ爲ο,s,NH或 N(Z),與通式XII之烷基化劑 〇
-18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I I -1-----1 I ^ -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 A7 B7 五、發明說明(16 ) 式中R2與尺7如對式I所定義,及L爲適宜游離基如C1,Br,1 三富利酸酯或甲苯磺醯酯基,於標準條件下使用適宜試劑 如NaH,Ag2C03或Bu4NHS04/Na0H,得通式ΧΙΠ化合物,
ί丨 R—Het-R
ΧΠΙ b)之後可將通式XIII化合物與C02於適宜鹼如LDA或 KHMDS存在下,於標準條件下反應,得通式XIV化合 物
OH 〇\ R7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C )之後可將通式XIV化合物與ClCOOMe,於鹼如三乙胺存 在下反應,之後以適宜之還原劑如NaBH4於標準條件下, 還原形成之混合之酸酐,得通式XV化合物 R—Het-RjX Ιο χν
d)之後可將通式XV化合物與通式X -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 裝-----„----訂----Ί----· 1232106 A7 B7 五、發明說明(17
,SH R:
X 式中爲適宜保護基如Ac或Bz,於適宜試劑如 PPh/DIAD存在下,於標準條件下反應,得通式I中Ri_r7 及Het如上所定義,及γ爲ch2與X爲〇,S,CH2,NH或 N(Z)之化合物。 方法C 供製造具通式I中Ri,R2,R4,R5,R6,R7,Y與Het如上 所定義,及R3爲C〇〇R7&X爲NHCO之化合物之方法,包 含下列步驟: a)將通式XVI化合物
H,N
XVI 式中R2,尺7及Y如對式I所定義,與通式XVII化合物 Rc R^^tCOOHR, χνπ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----„----訂-------I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中l,R5,尺6及Het如對式I所定義,於適宜偶聯劑如 PyBOP/DIPEA,DCC/HOBt 或 EDC/TEA/DMAP 存在下,於 標準條件下反應,得通式I中Ri,R2,R4,R5,R6,R7及Het 如上所定義及化3爲COOR7,Y爲CH2,及X爲NHCO之化合 物0 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232106 A7 B7 五、發明說明(18 ) 通式11之C P U抑制劑之製備 使用方法D-G可製備通式II之CPU抑制劑。 方.法Ό 供製造具通式11中Ri,R5,R6,r7,R1〇,Z及Het如上所 Ο 定義,及R2爲Η,R3爲C00R6,R4爲-基,χ爲cjj 〇R9 2 ,CH2CH2,CH2CH2CH2,Y 爲 CH# CH(Z)之化合物之方法 D,包括下面步驟: a)將通式XVIII化合物I1 R~~Het-X-〇H XVm 式中Ri,Rs,R10,X及Het如對通式π所定義,其爲商業可 得或使用已知技術可得,可轉化成通式XIX化合物 I1 R,〇~ Het-X-L I . Rc
XIX ------------裝--- (請先·閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中L爲適宜游離基如Cl、Br、I三富利酸酯或曱苯磺醯 基,於標準條件下,使用適宜試劑如pph3 /CBr4,TosCl /吡 啶或(cf3so2)2o/tea)。 b)之後可將通式XIX化合物與通式xx化合物反應
-21 -
XX 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232106
式中r2#r>對通式η所定義,其爲商業可得或用已知技 術可得,於適宜鹼如κ/〇3或NaH存在下,於標準條件 得通式XXI化合物 下 〇 R 10 Rr^et-Ri
〇 OH 〇、
XXI c)之後可將通式XXI化合物轉化成通式χχπ化合物
XXII 藉由甲醛於適宜鹼如Et2NH存在下,於標準條件下處理。 然而,若Y爲CH(Z),則通式XXII化合物之製備可藉由將 通式XXIII化合物
R (Me〇)2〇P
〇
XXIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中R 2與R 6如對通式π所定義,以通式X1X之烷基化劑
1' R.7-Hct-X-L -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
XIX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1232106 A7 B7 五、發明說明(2Q ) 於適宜鹼如LD A或NaH存在下,於標準條件下處理得通式 XXIV化合物 Rio ' R-Het-^
X (MeO)2〇P
XXIV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之後可將通式XXIV化合物與適當之醛CHO(Z)式中Z如 對通式II所定義,於適宜鹼如KOtBu,LDA或NaH存在 下,於標準條件下反應,通式XXII化合物。 d)另外,可將通式XXII化合物,與通式XXV化合物反應 r7po2h2 XXV 式中R7如通式II中所定義,於適宜試劑如BTSP或HMDS存 在下’於標準條件下,得通式11中Ri ’ R5 ’ ’ R7 ’ Rio ’ Z 〇 Π 及Het如上所定義及R2爲Η,R3爲COOR6,R4爲-基 〇R9 ,X 爲 ch2,ch2ch2,CH2CH2CH2,Y 爲(3112或 CH(Z)之 4匕合 物。 方法E 供製造具通式 II 中 Ri,R2,R3,R5,R6,R7,Rio,Z 及Het 如上所定義,X 爲 ch2,ch2ch2,ch2ch2ch2,Y 爲 〇 及 r4 〇 II 爲 卜-基之化合物之方法e包括下面步骤: 〇r9 a)將通式XXVI化合物 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公爱) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 裝-----l· — —IT---------♦ 1232106 A7 B7 五、發明說明(21
Rc R.HetXCOR,
XXVI
R 10 式中Ri,R2,R5,R10及Het如式11所定義,及X爲單键, CH2,CH2CH24 CH2CH2CH2於適宜試劑,如 TMSCN/ZnI2或 KCN/HOAc存在下,於標準條件下反應,得通式XXVII化 合物
R 10
R~Het-R1 X HO
R. ΊΙΙ Ν χχνπ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^10 X HO
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)之後可將通式XXVII化合物以適宜試劑如HC1或 liCl/MeOH,於標準條件下處理,得通式XXVIII化合物
XXVIII
Re
c )之後可將通式XX VIII化合物與通式XXIX化合物 R7P03H2 XXIX 式中R7如通式II中所定義,其爲商業可得,熟知於文獻, 或用已知技術可得,於適宜之偶聯試劑如DCC/DMAP, PyBop/DIPEA或S0C12存在下,於標準條件下反應,得通 式 II 中 Ri,R2,R3,R5,R6,R7,R10,Z 及 Het 如上所定 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232106 A7 B7 五、發明說明(22 ) 義,X 爲 CH2,CH2CH2,CH2CH2CH2,Y 爲 0 及 R4爲 /『、巳 _ 基之化合物。: 〇R9 方法F ; 供製造具通式 II 中 Ri,R2,r5,R6,R9,R1〇,X,γ,z 及 Het如上所定義,r#c〇〇r6&r# -基之化合 物之方法F,包括下面步驟: a)將通式XXX化合物
XXX 式中反2與反6於式II中定義,及Y爲CH2, CH(Z)或單鍵,其 爲商業可得,熟知於文獻,或用已知技術可得與通式XIX 化合物 R,
R~~Het-X-L I χκ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^丨--訂---------^^^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中Ri,R5,R1()及Het如對式II所定義,X爲CH2, CH2CH2,或CH2CH2CH2& L爲適宜游離基如C卜Br,I或甲 苯橫醯基,於適宜驗如LD A或NaH存在下,於標準條件下 反應,得通式XXXI化合物
-25·
XXXI 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚) 1232106 A7 B7 23
五、發明說明( b )將通式XXXI化合物水解,例如藉由以NaOH水溶液或 TF A水溶液,於標準條件下處理得通式11中Ri,R2,R5, R6,R9,R10,X,γ,Z 及 Het 定義如上及 R3爲 COOR# R4爲 〇 /R9 -基之化合物。 方法G, 供製造具通式 11 中 Ri,R2,R5,R6,R8 , R10,X , Z 及 Het 定義於上,Y爲單鍵,R3爲(:00反6及R4爲-基之化 合物之方法G,包括下面步驟: 0H ‘ a)可將通式XXXI化合物
XXXI (請先閱讀背面之注意事項斗填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與通式XXXII化合物 hr8noh 式中R8如式II中之定義 下,於標準條件下反應 X,Z及Het定義如上, 〇 XXXII ,於適宜試劑如DCC/DMAP存在 传通式II其Rj,尺2,R5,尺6,化8, Y爲單键,R3爲COOR6>5LR4爲 Λ
NT I OH -基之化合物 凝血酶抑制劑 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(24) 本申請案中有關之凝血酶抑制劑包括而不限於低分子量 凝血酶抑制劑。用詞“低分子量凝血酶抑制劑”將爲精於 此道者所了解。亦可了解此用詞包括,於活體内及/或活 體外試驗中抑制凝血酶至實驗上可測定之程度,且其具低 於約2,0 0 0,較好約1,〇 〇 〇分子量。 較佳之低分子量凝血酶抑制劑包括低分子量之基於肽, 基於胺基酸及/或基於肽類似物之凝血酶抑制劑。 用詞“低分子量之基於肽,基於胺基酸,及/或基於肽類 似物之凝血酶抑制劑”爲精於此道者所了解,包括具一至 四個肽键之低分子量凝血酶抑制劑,且包括那些述於由 Claesson 於 Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5,41:中之综論,及 揭示於美國專利第4,346,078號,國際專利申請案W0 93/11152,W0 93/18060,WO 93/05069,W0 94/20467,W0 94/29336,WO 95/35309,W0 95/23609,WO 96/03374,WO 96/06832,WO 96/06849,WO 96/25426,WO 96/32110,WO 97/01338,WO 97/02284,WO 97/15190,WO 97/30708,WO 97/40024,WO 97/46577,WO 98/06740,WO 97/49404,WO 97/11693,WO 97/24135,WO 97/47299,WO 98/01422,WO 98/57932,WO 99/29664,WO 98/06741,WO 99/37668,WO 99/37611,WO 98/37075,WO 99/00371,WO 99/28297,WO 99/29670,WO 99/40072,WO 99/54313,WO 96/31504,WO 0 0/0170 4及WO 0 0/0 8014 ;及歐洲專利申請案648 780, 468 231,559 046,641 779,185 390,526 877,542 525, 195 212,362 002,364 344,530 167,293 881,686 642, -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------^-----:----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 _B7___ 五、發明說明(25 ) 669 317,601 459及623 596,其文件中之所有内容併入本 文供參考。 於本申請案中,凝血酶抑制劑之衍生物包括化學修飾物 如酯、前體藥物及代謝物,不論爲活性或無活性,及醫藥 上可接受之鹽及此無任何之媒合物如水合物,及任何此鹽 之媒合物。 較佳之低分子量之基於肽之凝血酶抑制劑包括那些集合 地稱爲“加串(gatrans) ”者。可提之特別之加串包括HOOC-CH2-(R)CHa-Pic-Nag-H(稱爲因諾加串(inogatran)及 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (稱爲美拉加串(melagatran )(分別參 見國際專利申請案WO 93/11152及WO 94/29336)且縮寫列 示含於其中)。 國際專利申請案W0 97/23499揭示許多已發現用爲凝血 酶抑制劑前體藥物之化合物。該等前體藥物具通式 RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb 式中Ra表Η,芊基或烷基,Rb(表取代Pab-H之脒基單 位中之Η原子之一)表OH,0C(0)Rc或C(0)0Rd,^表心…烷 基,苯基或2-莕基及Rd表Cp12烷基,苯基,Cu烷苯基, 或2 -莕基。較佳之化合物包括Ra 〇OC-CHr(R)-Cgl-Aze_ Pab-OH,其中Ra表芊基或烷基,例如乙基或異丙基, 尤其EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。活性凝血酶抑制劑 本身揭示於WO 94/29336。 醫藥調配物 本發明係有關含C P U抑制劑及凝血酶抑制劑之醫藥組合 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I I--— — — — — — - I---Γ1Ι — ^« — — 1 —--I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明(26 ) 物,或其醫藥上可接受之鹽,作爲活性成分。 較佳之C P U抑制劑與凝血酶抑制劑之組合爲其中C P U 抑制劑爲通式I或II化合物及凝血酶抑制劑爲HO〇C-CH2-(|L)Cgl-Aze-Pab-H,或其前體藥物之衍生物,尤其EtOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH 者。 適宜與HOOC-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H,其衍生物與前體藥 物使巧之調配物述於文獻中,例如尤其述於國際專利申請 案 W0 94/29336,W0 96/14084,W0 96/16671,W0 97/23499, WO 97/39770,WO 97/45138,WO 98/16252,W0 99/27912, W0 99/27913,其文件中之内容併入本文供參考。 於本發明中,調配物及/或部分之套組可包含2種以上之 C P U抑制劑與凝血酶抑制劑混合,2種以上之凝血酶抑制 劑與C P U抑制劑混合,或其任何混合。2種以上之抑制劑 包括活性成分與其前體藥物之一混合。 供臨床使用,將CPU抑制劑及凝血酶抑制劑調配於醫藥 調配物中供口服,靜脈内,皮下,氣管,支氣管,鼻内, 肺,經皮,頰,直腸,腸外或一些其他投藥方式用。醫藥 調配物含抑制劑與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載 劑混合。 活性成分之總量適宜於調配物之約0 · 1 % ( w/w)至約 9 5 % ( w / w )之範圍,合宜地自0 . 5 %至5 0 % ( w / w),較佳 地自 1% 至 25%(w/w)。 C P U抑制劑與凝血酶抑制劑之間之莫耳比可於約1000:1 至約1:1000之.範圍。CPU抑制劑與凝血酶抑制齊ί之間之莫 -29- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚) ----------^-----:----^---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 B7
製備本發明之醫藥調配物之中,可將活性成分盘固體 ^末成分如乳糖1糖、山梨醇、甘露醇、殿粉、支鏈^ $纖維素何生物、明膠或另外適宜成分,及與崩散劑虚 潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂㈣、t馬酸硬脂醋鋼及聚乙二 醇壞混合。再將混合物加工成顆粒或壓縮成鍵劑。 活=成为可分開地與其他無活性之成分在混合形成調配 <則預先混合。在與無活性成分混合形成調配物之前可 將活性成分彼此先混合。 軟明膠膠囊可以含本發明活性成分、植物油、脂肪或其 他適且軋明膠膠囊(媒劑之混合物之膠囊製備。硬明膠膠 囊可含活性成分之顆粒。硬明膠膠囊亦可含活性成分與固 體粉末成分如乳糖、薦糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯澱 "玉米殿軋支鏈,殿粉、纖維素行生物或明膠混合。 供直腸給藥之劑量單位可製備⑴以含與中性脂肪基劑 混合之活性物質之栓劑形式;(ii)以含與植物油、石蠟油 或其他it宜供明膠直腸膠囊用之媒劑混合之活性物質之明 膠直腸膠囊形式;(lli)以已準備好之微灌腸調配物形 式;或(w)以乾微灌腸調配物形式,臨投藥前於適宜溶媒 中再組成。 液體製劑可以糖衆或懸浮液形式製備,例如含活性成分 及其餘包括例如糖或糖醇與乙醇、水、甘油、丙二醇與聚 乙二醇混合物之溶液或懸浮液。若須要,此等液體製劑可
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含耆色劑、矯味劑、防腐劑、糖精與羧甲基纖維素或其他 増稠劑。液體製劑亦可以乾粉末形式製備,臨用前以適宜 溶媒再組成。 供腸外投藥之溶液可製備爲本發明調配物於醫藥上可接 受溶媒中之溶液。此等溶液亦可含穩定化成分、防腐劑及 /或缓衝成分。供腸外投藥之溶液亦可製備爲乾製劑,臨 用前以適宜溶媒再組成。 待投予之化合物之劑量,依患者有關之適應症、年齡、 to重及性別而定,且可由醫師決定。劑量較好於0 0 i毫 克/公斤至10毫克/公斤之範圍。 活性成分之典型每日劑量於寬的範園内變化,且依各種 因素如有關之適應證、投藥途徑、患者之年齡、體重及性 別而足,且可由醫師決定。一般,口服及腸外劑量於每天 0.1至1,〇〇〇毫克之總活性成分之範圍。 於本發明中,“治療上有效之總量,,係指當以混合投藥時 產生療效之c p u抑制劑與凝血酶抑制劑之總量,即使當 分開投藥時各量可能少於療效量。 醫藥用涂 根據本發明亦提供用於醫學治療之調配物及部分之套 組;使用本發明調配物於製造供用於治療須抑制凝血酶及 /或抑制CPU之情況之藥劑,及醫學治療之方法包括投以 治療上有效之本發明之c p U抑制劑與凝血酶抑制劑之總 量予遭党或易罹患須抑制凝血酶及/或抑制c p U之情況之 患者。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^-----„----^---------^^^丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 五、發明說明(29 ) CPU抑制劑及凝血酶抑制劑可依次、分開及/或同時投 予。另外,CPU抑制劑可在投予凝血酶抑制劑以前投藥, 反之亦然。 當本文使用用詞“醫學治療,,意即包括對人類或其他哺乳 類於活體内或離體進行預防、診斷及治療療法。 本發明調配物含CPU抑制劑與凝血酶抑制劑,可如此或 於則體藥物I情形,於投藥後如此。因此預期本發明調配 物用於抑制CPU及/或抑制凝血酶爲有利之那些情況,如 於治療血栓形成及哺乳類包括人之血液與組織之凝血性能 尤進。 訂 精於此道者會了解用詞“須抑制凝血酶之情況,,包括下面: 治療及/或預防動物包括人之血液與組織之血栓形成及凝 血性能亢進。已知凝血性能亢進可導致栓塞_插塞性疾 病。與凝血性能亢進及栓塞_插塞性疾病。有關之情況, 可提者包括遺傳或後天活化蛋白質C抗性,如V因子突變 (V因子雷登(Leiden),及遺傳或後天之抗凝血酶ΠΙ,蛋 白貧C,蛋白貧S,肝素輔因子π缺乏。已知與凝血性能 充進及栓塞-插塞性疾病有關之其他情況包括循環之抗磷 脂質及抗體(狼瘡抗凝血劑)、同半胱胺酸血症、肝素引發 之血小板減少症及血纖維蛋白溶解缺失。 治療有不須要之過量之凝血酶而無凝血性能亢進之情況 例如於神經退化性疾病如阿茲海默氏病。 可提之特定疾病包括治療及/或預防性治療靜脈血栓形 成(例如DVT)及肺插塞、動脈血栓形成(如於心肌梗塞, -32- 本紙張尺度適财國國家標準(CNS)A4規格(210 χ撕公髮 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(3Q) 不穩定性狹心症、基於血栓形成之中風及周圍動脈栓塞) 及全身性插塞其通常得自動脈纖維顫動時之心房或穿壁之 心肌梗塞後之左心室,或由充血性心衰竭引起;預防血栓 溶解後;經皮之穿細胞腔之血管成形術(PTA)及冠狀旁 管手術後之再阻塞(亦即栓塞);預防顯微手術及一般之血 管手術後之再栓塞。 另外之適應症包括治療及/或預防性治療由細菌、多重 外傷、中毒或任何其他機制引起之散佈性血管内凝血;當 血液與體内之外來表面如血管移植物、血管移植模、血管 套管、機械及生物之彌補術閥或任何其他醫學裝置接觸時 之抗凝血劑治療;及當血液與體外之醫學裝置如心血管手 術時使用心肺機或於血液透析中接觸時之抗凝血劑治療; 治療及/或預防性治療自發性及成人呼吸宭迫症候,以放 射或化療後之肺纖維變性,膿毒性休克,敗血症,發炎性 反應,其包括而不限於水腫、急性或慢性動脈硬化如冠狀 動脈病,腦動脈病,周圍動脈病,再灌流損害、及經皮之 穿細胞腔之血管成形術(PTA)。 實例 下面實例意欲例證,無論如何非限制本發明範圍。 材料及方法 材料 將 Batroxobin No. 520 CRY (American Diagnostica Inc., Greenwich,CT,USA)於冷凍乾燥及於溶於鹽水至1〇 bxj/毫 升之濃度時,皆保持於8Ό。於實驗中,將其於5天内使 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ^________ ^_________ 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(31 ) 用。將剩下之藥冷凍並保存於-2 0 °C歷最多3 0天。 將内毒素 L-3 129 (Sigma,St· Louis,MO, USA)溶於鹽水至 5 0微克/毫升之濃度。各實驗配製新溶液。 將125I-標兄之人類血纖維蛋白原(Amersham,Little Chalfont,Buck,UK)貯於8 °C同時冷凍乾燥。溶於鹽水 /aq.dest. (80/20 v/v)成約 0.8 MBq/毫升(2 0juCi/毫升)之貯 存溶液後,將其分成部分(各實驗各一),快速冷凍並貯於 -20 °C。將其於製造日期後14天内,用於實驗。 將 Inactin ’ 硫 丁巴比妥鋼鹽(Research Biochemicals International,Natick,USA)溶於鹽水/aq.dest (50/50 v/v)至 50毫克/毫升之濃度。. 將凝血酶抑制劑溶於4 0%(w/w)環糊精(HPpCD)至5毫 克/毫升之濃度並貯於-2 0 °C。其再以4 0 %環糊精稀釋後 用於不同實驗。於研究中,藥物皮下投予。 將C P U抑制劑溶於脱氧之鹽水。藉超音波處理2 0分, 隨後藉通N 2另2 0分將鹽水脱氧。對各實驗總是新鮮製備 溶液。將C P U抑制劑以靜脈輸注5分投予大鼠。 動物 於此等實驗中,使用具體重325-425克之Sprague Dawley 品系(Charles River,Sweden)之雄大鼠。令動物於用前於 Astra Zeneca R & D,Mblndal,Sweden 適應 1 週。 動物製備 藉由Inactin 100毫克/公斤腹膜内注射,引發並維持麻 醉。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝-----:----訂--------- (請先閱讀背面之注音?事項再贫寫本頁) 1232106
五、發明說明(32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將兩套管插於左頸靜脈,一者供投予血纖維蛋白原 與巴挫梭冰(batroxobin),另一者供投予内毒素及(3]?1;抑 制劑或其對應之媒劑。第三套管插於頸動脈供採血並測量 平均動脈血壓及心跳。_爲冑免血液於動脈#管結塊,於整 個實驗維持緩慢之鹽水輸注(約1〇毫升/公斤*小時)。將 大鼠切開氣管以促進自發性呼吸。監測體溫並以外部加熱 維持於3 8 C。 實驗計劃書 於實驗開始,靜脈注射給予動物内毒素(5 〇微克/公 斤)。2小時後於皮下注射凝血酶抑制劑或其媒劑,再工$ 分後,靜脈注射叼血纖維蛋白雇(〇 〇4MBq)。5分後開 始輸注cpu-抑制劑或其媒劑,維持5分。5分後,以靜脈 快速濃注巴挫梭沙(10 BIJ/公斤)歷1分。 於所有實驗中,於臨投予巴挫梭冰之前及之後5,20及 3〇分,採血供測定岣-含量。於實驗終了,切除肺,溫 和地於鹽水中洗組織,之後進行吸潰法並稱重。使用 Wallac 1282 C〇mpugamma計數機,測定組織與血樣中之 I-含里。血漿及肺中之1叼_濃度以注射巴挫梭冰以前所 取之作爲參考之動脈血樣之放射放射活性百分比表示。 實例1 使用已知之例如得自Biochimica & Biophysica Acta _ (1990) 86-92之c p U抑制劑美格巴(mergetpa ) ( 2 _巯甲基_ 3 -胍乙硫基丙酸)與凝血酶抑制劑亦諾加串。 實驗結果自表I可顯然。結果以處理後肺中剩下之血纖 -35- 本紙張尺度適用τ國國家標準(CNS)A4規格mo X 297公爱) ^-----^----^---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1232106 五、發明說明(33) 維蛋白表不,亦即1 0 0 %等於無影響。η表實驗之數目(大 鼠)。
表I 於以美格巴及/或亦諾加串實驗之 麻醉大鼠中對肺血纖維蛋白沈積之影響 CPU抑制劑 凝血酶抑制劑 CPU 凝血酶 抑制劑 + 抑制劑 劑量 處理後剩下之 劑量 處理後剩下之 劑量 處理後剩下之 (毫克/公斤) 血纖維蛋白 (亳克/公斤) 血纖維蛋白 (毫克/公斤) 血纖維蛋白 (%±SD) (%±SD) (% 士SD) 0.5 0.25 0.5 士 0·$一 100±23.9 n=6 1.0 0.50 1.0 ±0.50 62121.9 n=6 2.0 90±18.1 n=6 1.0 94±20.2 n = 6 2.0 土1.〇 26±13.3 n=9 5.0 37±19.3 n=6 1.5 72±23.6 n = 6 8.0 23±17.3 n=6 ^------ 2.5 41±20.3 n = 6 7.5 39土 15.9 n = 6 自表I顯然地,混合投予C p u抑制劑與凝血酶抑制劑, 有關處理後剩下之血纖維蛋白,優於投予任一抑制劑。 實例2 將C P U抑制劑(3 - ( 6 -胺基毗啶· 3 -基)-2 -統甲基丙 酸)(化合物A)與凝血酶抑制劑美拉加串(melagatran)混合 使用。 -36 - 本紙張尺度適用中國ΐ家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^----訂---- ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 B7 五、發明說明(34 ) 實驗結果自表JI可顯然。結果以處理後肺中剩下之血纖 維蛋白表示,亦即1 0 0 %等於無影響,η表實驗數目(大 鼠)。 表II 於以化合物Α及/或美拉加串實驗之 麻醉大鼠中對肺血纖維蛋白沈積之影響 CPU抑制劑 凝血酶抑制劑 CPU 凝血酶 ;抑制劑 - 抑制劑 劑量 (毫克/公斤) 處理後剩下之 血纖維蛋白 (%±SD) 劑量 (毫克/公斤) 處理後剩下之 血纖維蛋白 (%±SD) 劑量 (毫克/公斤) 處理後剩下之 血纖維蛋白 (%+SD) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 0.05 100±25.8 n = 8 0.1 97±12.4 n = 6 0.05 + 0.1 75±35.2 h----訂: 0.07 0.1 0.5 88±23.2 η-4 87+50.6 η = 6 49±30.0 η = 7 15±9.3 0.15 0.25 0.75 1.5 77±22.4 η = 4 62±17.0 η = 2 31±13.3 55±21.7 η = 4 0.07 + 0.15 19±13.9 秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7±1.4 自表II顯然地,混合投予C Ρ υ抑制劑與礙血酶抑制 劑,有關處理後剩下之血纖維蛋白/,優於投予任一抑制 劑。 縮寫 A c =乙酸酉旨 ΑΙΒΝ = α,α’-偶氮異丁腈 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 _^B7_ 五、發明說明(35 )
Aze = ( S )-氮雜環丁烷-2 -羧酸 B II =爷基 B u = 丁基 B U =由American Diagnostica公司’ USA定義之巴挫梭冰單 位 B z =苯醯基
Cha = p -環己基丙胺酸
Cgl = ( S )-環己基甘胺酸 DCC =二環己基碳化二亞胺 DIAD =偶氮二羧酸二異丙酯 DIPEA=二異丙基乙胺 DMAP = N,N -二甲胺基吡啶 EDC = 1- (3 -二甲胺丙基)-3 -乙基碳化二亞胺
EtOH=乙醇 HMDS =六甲基二矽烷基胺 H0Ac=乙酸 HOBt=l-羥基苯並三唑 HPpCD =羥丙基β 環糊精 i. ρ .=腹膜内 i. v .=靜脈内 KHMDS =雙(三甲石夕院基)胺基化奸 LD A =二異丙基胺基化鋰 M e =甲基 MeOH =甲醇 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------裝——訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 A7 _B7_ 五、發明說明(36 )
Nag-H =去甲胍基丁胺
Pab-H =卜脒基-4-胺甲基苯
Ph=苯基
Pic =喊可淋酸 PMB = 4_甲氧芊基
PyBOP =六氟瑪酸(苯並三峻-1-基氧基)三外匕咯淀基鱗 S D =標準偏差 TEA=三乙胺 TFA=三氟乙酸 THF =四氫咬喃 TMSCN =三甲矽烷基化氰
Tos(yl)=甲苯-4 -橫感基 ----------------^----tr_--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 發明 新型 12321
A4 C4 中文說明書替換頁(92年7月) 專利説明書 申請曰期 gq. ' 案 號 089108401 類 別 (以上各欄由本局填註) 堉請委員明示,本案修正後是否變更原實質内容 稱 名 明型 發新 人 明作 發創 申請人 中 文用以治療遭受或易罹患需要或極欲抑制凝血酶及/或抑制瘦 基肽酶U情況之患者之醫藥組合物及套組 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND KITS OF PARTS FOR THE TREATMENT 英文 ί^!^ϋτΤΙΕΝΤ SUFFERING FR〇M 0R SUSCEPTIBLE T0 A c〇NDITION 而1(^ INHIBITION OF THROMBIN AND/OR INHIBITION OF CARBOXYPEPTIDASE U ARE REQUIRED OR DESIRED" 姓名 國 籍 住、居所 姓名 (名稱) 國 籍 住、居所 (事秦所) m 1·湯求亞伯拉哈姆森 2. 薇維卡尼米 3. 梅格那斯寶拉 1.2.3.均瑞典 1·2·3·均瑞典蒙德爾市S-43183阿斯特捷利康蒙德爾公司 瑞典商阿斯特捷利康公司 瑞典 瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格衔16說 桑亞赛勒拜歐葛路 裝 訂 線
Claims (1)
- ABCD 23名1〇谢08401號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年12月) 申請專利範圍 • 一種用以治療遭受或易罹患需要或極欲抑制凝血酶及/ 或抑制羧基肽酶U情況之患者之醫藥組合物,該組合物 包括一低於各活性成份當單獨使用時之有效量之治療有 效總量的 (i)羧基肽酶U抑制劑或其醫藥上可接受之鹽,與醫藥 上可接受之佐劑,稀釋劑及/或載劑混合;連同 (i i)凝血酶抑制劑或其衍生物,與醫藥上可接受之佐 劑、稀釋劑及/或載劑混合。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中抑制劑(i) 與(ii)係依序、分開及/或同時投予。 3·根據申清專利範圍第1項之醫藥組合物,其中之幾基肽 酶U抑制劑為通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽 Rrl^-R, 式中 心表Η,OH,鹵素,CrC6烧基,crC6烧芳基,crc6院 氧基 ’ CN ’ N〇2 ’ SH ’ N(R8)2或 C〇-CrC6-烧基, R2表Η,OH,鹵素,或燒基, r3表 coor7’ so2r7’ s=o(or7),p=0(0R7)2,b(〇R7)2, p=or7(or7),四唑或任何羧酸等排物, R4表SH,S-CO-C〗-C6院基,S-CO-垸芳基或S-c〇-芳基, R5表Η,OH ’鹵素,CrC6烷基,crc6烧芳基,crc6烧 63857-931223.DOC - 1 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)A8 B8 C8 D81232106 氧基,CN,N02, SH,N(R8)2 或 CO-CrC6 燒基, R6表H ’ OH,鹵素,CVC6烧基,CrC6燒芳基,Ci_C4 氧基,CN,N02,SH,N(R8)2或 CO-CrC6燒基, 117表11,CrC6烧基,CrC6^芳基或芳基, 118表11,或CrC6烷基, X 表 ο,S,C(Z)2,N(Z),nr8co或conr8, Y 表 CH2或 CH(Z), Z表H,CrC6烷基,芳基或Crc6烷芳基,及 Het表含至少一個N,Ο,或S原子之4-,5·或員芳族 或脂族雜?哀基,或4 _,5 -或6 -員芳族或脂族碳環基。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中叛基肽酶 U抑制劑為通式11化合物或其醫藥上可接受之鹽式中 心表Η,OH,鹵素,CrC6烷基,CrC6烷芳基,crC6烧 氧基,CN,N02,SH,N(R8)2,CO-C「C6烷基或胍基, R2表Η,OH,鹵素或crc6烷基, R3 表 COOR6,S02R6,S03R6,P=0(0R6)2,B(OR6)2, P=OR6(OR6),四唑或任何羧酸等排物,本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1232106 A8 B8 C81232106 ABCD I六、申請專利範圍 體藥物。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中該前體藥 物為 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。 、 9.根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之醫藥組合物,其 中該羧基肽酶u抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介 於約1000:1至約1:1000之間。 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該羧基肽 酶u抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於5〇:丨至 1:50之間。 11·根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之醫藥組合物,其 係用於製造用以治療需要或極欲抑制凝血酶及/或抑制 繞基肽酶U之情況之藥劑。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物,其中之幾基肽 酶U抑制劑係如申請專利範圍第3或4項所定義之化合 物。 13. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物,其中該凝血酶 抑制劑為低分子量凝血酶抑制劑。 14·根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物,其中該低分子 量凝血酶抑制劑為基於肽,基於胺基酸及/或基於肽類 似物之具1至4個肽鍵之凝血酶抑制劑。 15·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物,其中該低分子 量凝血酶抑制劑為HOOC_CHr(R)Cgl-Aze-Pab-H或其前 體藥物。 16·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物,其中該前體藥 -4- 63857-931223.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1232106物為 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze.Pab-C)H。 17·根據申請專利範圍第丨丨項之醫藥組合物,其中該羧基肽 酶U抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於^ 至約1:1000之間。 18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物,其中該羧基肽 酶u抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介^ 5〇=至 1:50之間。 ‘ 19. 一種用以治療遭受或易罹患需要或極欲抑制凝血酶及〆 或抑制羧基肽酶U情況之患者套組,其包含: (1)含羧基肽酶u抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之容 裔, (i i)含凝血酶抑制劑或其衍生物之容器; 及供依次、分開及/或同時投予須其之患者抑制劑(i)與 (ii)之說明書,其中抑制劑(i)及(Η)係以一低於各活性 成份當單獨使用時之有效量之治療有效總量之量存在。 20·根據申請專利範圍第i 9項之套組,其中該羧基肽酶u抑 制劑係如申請專利範圍第3或4項所定義之化合物。 21·根據申請專利範圍第1 9或2 〇項之套組,其中該凝血酶 抑制劑為低分子量凝血酶抑制劑。 22·根據申請專利範圍第2 1項之套組,其中該低分子量之凝 血酶抑制劑為基於肽,基於胺基酸,及/或基於肽類似 物之具1至4個肤鍵之凝血酶抑制劑。 23·根據申請專利範圍第2 2項之套組,其中該低分子量凝血 酶抑制劑為HOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-H或其前體藥 -5- 63857-931223.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1232106物。 24·根據申請專利範圍第2 3項之套組,其中該前體藥物為 EtOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-〇H。 25·根據申請專利範圍第19或20項之套組,其中於羧基肽 酶u與凝血酶抑制劑之間之莫耳比於約ι〇〇〇:ι至約 1:1000,較好50:1至1:50之範圍。 26.根據申請專利範圍第25項之套組,其中該羧基肽酶u抑 制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於5〇:1至丨:別之 間。 ^ 27· —種用以治療遭受或易罹患需要或極欲抑制凝血酶及/ 或抑制羧基肽酶U情況之患者套組,其包含: (i) 一醫藥組合物,其含羧基肽酶1;抑制 可接受之鹽’並與醫藥上可接受之佐劑、稀〜劑= 載劑混合;及 (ii) 一醫藥組合物,其包含凝血酶抑制劑或盆衍生 物’並與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混 合; 其抑制劑(i)與(Π)各以適合與另一者連合投藥之形式提 供,其中抑制劑(i)及(ii)係以一低於各活性成份當^獨 使用時之有效量之治療有效總量之量存在。 28·根據申請專利範圍第27項之套組,其中該抑制劑(丨)與 (i i)係適合依次、分開及/或同時投藥。 29·根據申請專利範圍第27或28項之套組,其中之繞基月太 酶U抑制劑係如申請專利範圍第3或4項所定義。 土 -6 - 63857-931223.DOC 本紙張尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210X297公楚) "~ ---—--- 1232106 六、申請專利範園 3〇·根據申請專利範圍第”或以項之套組,其中該凝血酶 抑制劑為低分子量凝血酶抑制劑。 31·根據申請專利範圍第3〇項之套組,丨中之低分子量凝血 酶抑制劑為基於肽,基於胺基酸及/或基於肽類似物之 具1至4個肤鍵之凝血酶抑制劑。 32. 根據申請專利範圍第31項之套組,其中低分子量凝血酶 抑制劑為HOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-H或其前體藥物。 33. 根據申請專利範圍第32項之套組,其中該前體藥物為 EtO〇C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。 34. 根據申請專利範圍第27或28項之套組,其中於羧基肽 酶u抑制劑與凝血酶抑制劑之間之莫耳比於約ι〇〇〇:ι至 約 1:1000 。 35·根據申請專利範圍第34項之套組,其中該緩基月大酶〇抑 制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於50:1至卜50之 間。 ’ 36·根據申請專利範圍第27或28項之套組,其係供醫學治 療用。 63857-931223.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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US4177277A (en) * | 1977-01-17 | 1979-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for alleviating hypertension |
US4113715A (en) | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
JPS545949A (en) | 1977-06-16 | 1979-01-17 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel cyclohexanecarboxylic acid and its derivatives |
FR2430945A2 (fr) | 1978-07-12 | 1980-02-08 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de la cysteine, leur procede de fabrication et leur application en therapeutique |
US4708965A (en) | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
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US5206161A (en) * | 1991-02-01 | 1993-04-27 | Genentech, Inc. | Human plasma carboxypeptidase B |
IT1249650B (it) | 1991-05-29 | 1995-03-09 | Poli Ind Chimica Spa | N-(5-tioxo-l-prolil)-l-cisteina e suoi derivati, loro preparazione ed impiego terapeutico |
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US5859271A (en) * | 1996-04-15 | 1999-01-12 | Virginia Commonwealth University | Cytoprotective compounds |
US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
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