TWI232106B

TWI232106B - Pharmaceutical compositions and kits of parts for the treatment of a patient suffering from or susceptible to a condition in which inhibition of thrombin and/or inhibition of carboxypeptidase U are required or desired

Info

Publication number: TWI232106B
Application number: TW089108401A
Authority: TW
Inventors: Tommi Abrakhamsson; Viveka Nerme; Magnus Polla
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-03
Publication date: 2005-05-11
Also published as: WO2000066152A1; HK1042442B; KR100725206B1; ES2335383T3; HUP0201615A2; EP1181048B1; EE200100578A; IL145951A0; ATE447964T1; TR200103151T2; KR20020003386A; AR023819A1; SK15652001A3; CN1350463A; NO20015308D0; HK1042442A1; JP2002543148A; MXPA01011044A; IS6140A; US6974800B1

Description

1232106 A7 五、發明說明（1 ) 發明範園本發明係有關羧基肽酶u (CPU)抑制劑與凝血酶抑制劑與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合之醫藥調配物，及邵分之套組，有關治療方法爲使用調配物供治療其中抑制CPU及/或抑制凝血酶爲所須之情況。發明背景凝血爲涉及止血（亦即防止血液自受損之血管流失）與血栓形成（亦即血管藉由血塊之病理學栓塞）之關键程序。血凝爲一連夢複雜之酵素反應之結果，其中最後步驟之一爲酶原凝血酶原轉化成活性凝血酶。凝血酶於凝血中扮演中心工作。其活化血小板，其轉化血纖維蛋白原成册纖維蛋白單體，其自發性地聚合成血纖維絲，且其活化XIII因子，其依序使聚合物交聯成不溶性血纖維蛋白。凝血酶另外於正向回饋反應中活化V因子及 VIII因子。凝血酶之抑制劑因此預期藉由抑制血小板、血纖維蛋白形成及血纖維蛋白穩定化爲有效之抗凝血劑。藉由抑制正向回饋機制，預期彼等於導致凝血及血栓形成之事件鏈之早期，發揮抑制作用。 t纖維蛋白溶解爲造成血纖維蛋白藉由血纖維蛋白溶酶 T解炙一系列酵素反應之結果。血纖維蛋白溶酶原之活化馬血纖維蛋白溶解之中心過程。血纖維蛋白溶酶原之裂解產1血纖維蛋白落酶係藉由血纖維蛋白溶酶原活化劑，組織^•血纖維蛋白溶酶原活化劑（t_PA)或脲激酶型血纖維蛋、'、原活化劑（u-ΡΑ)完成。最初之血纖維蛋白之血纖維 -4- 本紙張尺度蒼 X 297公釐）訂 1232106

、發明說明（2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製蛋白溶酶降解產生羧基末端之離胺酸殘基，其供作對血纖維蛋白落酶原之高親和性結合部位。因結合於血纖維蛋白之血纖維蛋白溶酶原比自由態血纖維蛋白溶酶原更容易活化成血纖維蛋白溶酶，此機制提供血纖維蛋白溶解之正向回饋調節。對血纖維蛋白溶酶之内源性抑制劑之一爲CPU。CPIJ亦稱爲血漿羧基肽酶B，活性凝血酶可活化之血纖維蛋白溶解抑制劑（TAFIa)，羧基肽酶R及可謗發之羧基肽酶活性 cpU自其前驅體前羧基肽酶u (pr〇cpu)形成，藉由蛋白溶解酵素例如凝血酶，凝血酶-血栓調節素複合物或血纖維蛋白落酶之作用。CPU裂解於血纖維蛋白斷片之羧基末驗性胺基酸。羧基末端之離胺酸之喪失且因此喪失對· 血纖維蛋白溶酶原之離胺酸結合部位，則供抑制血纖維蛋白溶解。發明概要本發明係有關含CPU之抑制劑及凝血酶抑制劑與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合之醫藥調配物，及有關治療之方法與有關調配物供治療須抑制CPU及/或抑制凝血酶之情況之用途。本發明另外有關含CPU抑制劑與凝血酶抑制劑之容器部分及供投予須其之患者抑制劑之説明書之套組。本發明亦有關含各CPU抑制劑與凝血酶抑制劑與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑之部分之套組。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖χ 297公髮） ----Κ---r ^---------. (請先閱讀背面之注意事項再赛寫本頁)

---h----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 A7 五、發明說明（3 ) 發明之詳細説明令人驚異地發現，與分開地使用CPU與凝血酶抑制劑比 I較，含cpu抑制劑與凝血酶抑制劑之本發明增強抗血栓形成之作用，因此降低哺乳類之血栓形成及血液與組織凝血性能宄進之危險。另外，本發明提供投予較低劑量之活性成分’因此降低凝血酶抑制劑之可能副作用之危險。於一方面，本發明因此有關包含下列之醫藥調配物： (i )羧基肽酶U之抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及 (i i )凝血酶抑制劑或其衍生物，與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或载劑混合。本發明之另外方面係有關包含下列部分之套組 (1)含羧基肽酶U之抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之容器；％ (i i )含凝血酶抑制劑或其衍生物之容器；及供依次、分開及/或同時投予須其之患者抑制劑與 (ii) 〇本發明之另外方面有關含下列部分之套組： (1)含焱基肽酶u抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合之醫藥調配物；及 (ii)含凝血酶抑制劑或其衍生物與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合之醫藥調配物；其抑制劑⑴與(ii)各以適宜與另_者連合投藥之形式提供0 “連合投藥”包括將含咖抑制劑肖凝血酶抑制劑之各別 -6 - 本紙張尺度適財關冢標準（CNS)A4規格⑵G x 297公€ 訂——，丨-----MW. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ΦΜ ——1\丨丨1\訂---------ΜΨ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106

凋配物，依次、分開及/或同時，於治療有關情況（可爲急性或慢性）之過程内投藥。較佳地，此用詞包括於治療= 關情況之過程内，將兩調配物於充分接近之時間内投藥 (視情況反覆地）可對患者有利的效果，亦即於同一治療過私内’比單獨地，纟另一調配物存在下，（視情況反覆地) 兩調配物之任一者有利。混合治療於治療過程中，有關於特足之情況，是否提供較高之有利效果，依待治療或預防之情況而定，但可由精於此道者例行地達成。因此，用詞“連合，，包括兩調配物中之一或另一者可在另一組份投予之前，之後及/或同時投藥。當本文使用時，用“同時投予，，包括個別劑量之CPU_制劑與凝血酶抑制劑係互於4 8小時内，例如2 4小時投予。根據本發明之另外方面，提供製造如本文所定義之部分之套組之方法，其方法包括將如上所定義之組份（a)與如上文所定義之組份（b )結合，因此使兩組份互相適宜連合投予。口將兩組份互相結合包括可將組份（a)與（b ): (i)以分開之調配物（亦即互爲獨立）提供，其隨後一起互相，連合使用於混合療法；或 (Π)以“混合包裝，，之分開組份一起包裝並提供於混合療法中。本發明之另外方面係有關治療遭受或易罹患須抑制凝血酶及/或抑制羧基肽酶U之情況之患者，其方法包括投予該患者一治療上有效總量之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232106

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⑴羧基肽酶U抑制劑或其醫藥上可#受之鹽可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合，連同醫头上一(11)凝血酶抑制劑或其衍生物，與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。本發明（另外{㈣有關治療遭受或^罹患酶及/或抑制羧基肽酶U之情況之患者，其方法包括= 該患者一醫藥調配物其含： (1)羧基肽酶U之抑制劑或其醫藥上可接受之鹽 (i i)凝血酶抑制劑或其衍生物，與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。本發明之另外方面係有關含下列之醫藥調配物 (i )羧基肽酶U之抑制劑及其醫藥上可接受之鹽 (1 1)凝血酶抑制劑或其衍生物與醫藥上可接受之佐劑稀釋劑及/或載劑混合物；之使用於製造供治療須抑制凝血酶及/或抑制劑羧基肽酶 U之情況之藥劑。爲避免存疑，當本文使用，用詞“治療，，包括治療性及/ 或預防性治療。 CPU抑制劑本申請案中有關之C PII抑制劑包括分子量低於約〗〇〇〇，適宜地低於700之低分子量之羧基肽酶抑制劑。於本申請案中，CPU抑制劑較好爲 (i )通式I化合物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）及及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝 _丨丨 t---------Aw.11 1232106 A7 B7 五、發明說明（6 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r4 或其醫藥上可接受之鹽，式中 RA Η，OH，鹵素，CrC6貌基，CrC6規芳基，CrC6跪氧基，CN，N02，SH，N(R8)#C0_CrC64*， R2表Η，OH，卣素，或CrC6燒基， — R3 表 coor7，so2r7，s=o(〇r7)，p=0(0R7)2，B(OR7)2， P=OR7(OR7)，四唑或任何羧酸等排物， r4表sh，s-co-crc6燒基，s-ςο-烷芳基或s_co_芳基，表Η，OH，鹵素，Ci-C6烷基，（^(：6虎芳基，氧r~ 基，CN，N02，SH，N(R8)2或 CO-CrC馮基， R6表Η，OH，鹵素，CrC6燒基，CVC^芳基，crC6虎氧基，CN，N02，SH，N(R8)2或 CO-CrC6烷基， •R7表Η，CrC6院基，CrC6：^芳基，或芳基， R8表Η，*CrC6貌基， X 表 Ο，S，C(Z)2，N(Z)，NR8CO 或 CONR8， - Y 表 CH24CH(Z)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 z表H，CrC6燒基，芳基或CrC6燒芳基，及

Het表含至少一個N、O或S原子之4-，5-或6 -員芳族或脂族雜環基或4-，5-或6 -員芳族或脂族碳環基，或 (i i )通式IΪ化合物 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232106 A7 B7 五、發明說明（ J 10 r5—Het-R, Λ.、R, Π 或其醫藥上可接受之鹽，式中 Ri表Η，OH，鹵素，CrC6烷基，crc6烷芳基，Crc6烷氧基，CN，Nor SH，N(R8)2或 CO-CrC6烷基，或胍基，表Η，OH，卣素，或Cj"C6虎基， R3 表 COOR6，S02R6，S03R6，P=〇(OR6)2，B(OR6)2， p=or6(〇r6)，四唑或任何羧酸等排物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH

0 II ior9 in 八， R5表Η，OH，鹵素，CrC6烷基，匸广心烷芳基，Crc6烷氧基，CN，N02，SH，N(R8)2* CO-CrC6烷基或胍基，心表!！，CrC6挽基，CrC6:fe芳基或芳基， % R?表CrC6烷基，燒芳基，芳基或二肽或胺基酸殘基，兩者皆視情況爲N -經保護藉由例如第三丁氧談基； 118表11，或(^-(：6虎基或CrC6^芳基， R9表H，CrC6烷基，CrC6燒芳基，芳基或〇C(Z)2OCOR8， R10表Η，OH，鹵素，CrC6烷基，CrC6烷芳基，CrC6烷氧基，CN，N02，SH，N(R8)2，CO-CrC6燒基或胍基， X 表 0，S，CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，NH，CH(Z)或 N(Z)， R4表 -基或 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）基或 .R〇 -基 1232106

Y表Ο，CH2或CH(Z)或單键， Z表Η，CrC6燒基，crc6燒芳基或芳基，及

Het表含至少一個N、0或S原子之4-，5-或6-員芳族或脂族雜環基或4- ’ 5_或6-.員芳族或脂族碳環基或單鍵。更佳< CPU抑制劑包括通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽’其中應用下面之個別且分別之較佳情況：，OH，NH2，_ 素，crC6院基或氧基， R2表Η，0H，卣素，或crc6燒基， r3表 coor7，化4表SH，s_co_crc6燒基，S-CO·烷芳基或S-CO-芳基， R5表Η ’ OH，NH2，鹵素，crC6院基或氧基， 116表11 ’ OH ’ NH2，鹵素，crC6燒基或CrC6燒氧基，化7表11，CrC6規基，crC6；^芳基或芳基， X 表 0，S，CH2或 NH， Y 表 CH2，

Het表含至少一個n原子之4-，5-或6 -員芳族或脂族雜環基’或4-，5-或6 -員芳族或脂族碳環基。更佳之CPU抑制劑包括通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中應用下面之個別且分別之較佳情況： 1表11，NH2，鹵素，或CrC6烷基， R2表Η，或CrC6烷基， R3^COOR7 . R4表 SH 或 S-CO-Ci-C^烷基， R5表Η，NH2，鹵素或CrCV完基， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝—K----訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 ----- ___B7____ 五、發明說明（9 ) R6表Η，NH2，鹵素或CrC6;^基， R7表Η ’或CrC6燒基， X 表 ch2， y 表 ch2，

Het表吡啶基或旅啶基。 _ 更佳之C Ρ ϋ抑制劑包括通式11化合物或其醫藥上可接受之鹽’其中應用下面之個別且分別之較佳情況：心表！！，ΝΗ2，或胍基， R2表 Η， R3表 COOR6，〇 R4表 -基’ 〇r9 ： R5表Η，NH2，或胍基，烷基， R7表crc6貌基或crc6垸芳基或二肽或胺基酸殘基，兩者皆視情況爲N -經保護，及8表11 ’基或芳基， R9表Η，CVC6燒基，CrC6燒芳基，芳基或〇c(Z)2OCOR8， R10表 Η，NH2* 胍基， X 表 CH2，CH2CHA CH2CH2CH2， Y 表 Ο，CH2*CH(Z)， Z表Η，CrC6院基，CrC6垸芳基或芳基，

Het表p比淀基，旅淀基或單键。更佳之C P U抑制劑包通式11化合物或其醫藥上可接受之 ^----K----I ^--------- AWI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -12-

1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G) 鹽，其中應用下面之個別且分別之較佳情況：

Ri表 Η 或 NH2 ’ R2表 Η， R3表 COOR^， 0

II R4表 /卜R7 基， or9 % R5表 Η 或 NH2，及6表Η充基，表二肽或胺基酸殘基，兩者皆視情況爲N -經保護，

Rs表Η，CVC6燒基或CrC6垸芳基， R9表Η，CrC6虎基，CrC6燒芳基，芳基或〇C(z)2〇COR8， R10表 Η 或 NH2， X 表 CH2或 CH2CH2， Y 表 CH2， Z表H*CrC6虎基，

Het表p比淀基或咬啶基。下面定義將應用於整個説明書中及申請專利範圍：用詞“ C!-C 6坑基”表具1至6個C原子之直鍵或分支之取代或未取代烷基。該烷基之實例包括而不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及直鏈與支鏈戊基及己基。用詞“crc6烷氧基”表〇-烷基，其中烷基定義於上。用詞含至少一個N，0或s原子之4-，5 -或6 -員芳族或脂族雜環基包括而不限於取代或未取代之氮雜環丁烷、呋 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚) 裝-----l· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --丨訂---------. 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11) 喃、遠吩、吡咯、吡咯淋、吡咯啶、二氮戊環、氧硫戊環、氧氮戊環、嘮唑、嘍唑、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑·〈吡峻啉、吡唑啶、異崎唑、異噻唑、崎二唑、吱唆、三唑、嘧二唑、吡喃、.吡啶、哌啶、二嘮烷、嗎啉、二嘍恍、遠嗎琳、备呼、。密淀、？比_、喊TX井、三_、違二口井、二嘍畊基，且應了解包括上述基之所有異構物。用詞“氮雜環丁虎基”應了解例如包括2 -與3 -異構物，及用詞“吡啶基”及“旅淀基”應了解例如包括2 -，3 -與4 ·異構物。用詞“ 4 -，5 -或6 -員芳族或脂族碳環基，，包括而不限於取代或未取代苯基、環丁基、環戊基、環己基、環丁晞基、環戊烯基、環己烯基、環戊二烯基、環己二烯基。用詞“鹵素”包括F、Cl、Br及I基。用詞“芳基，’表取代或未取代之C6-C14芳烴，且包括而不限於苯基、萘基、氫茚基、二氫蒽基、二氫菲基及二氫苐基。 ' 用詞“二肽或胺基酸殘基，，表二肽或C末端羧基以外之胺基酸。用詞“經取代，，表如上所定義之CrC：6烷基，crc6烷芳基或芳基，其由一個以上之烷基，例如Ci -c6烷基，烷氧基例如Ci -C：6祝氧基，鹵素，胺基，硫醇，硝基，幾基，醯基或氰基取代。純對¥異構物，外消旋混合物及兩對掌異構物之不等混合物皆在本發明範圍内。亦應了解所有可能之非對掌異構物皆在本發明範圍内。 -14- 本紙張尺度適”國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱）裝-----^---—訂--------- Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 A7 B7 或與成爲五、發明說明（12 ) 亦應了解該化合物之卢斤古夕π k ^ 仏 < 所有多形物、無定形形式、無7lc 物、水合物、媒合物皆在本發明範圍内。依製程條件而定，通式τ盘τ 週式I與II化合物可以中性爲醫藥上可接受之鹽製次作、、衣灯/、王磾S在本發明範圍内。 π包含於本發明者爲分別具式化合物之生

能之式1與11化合物之衍生物。例如某些經保護之htII 化合物（衍生物可在最後脱保護階段之前製造式I與II化合物。机保護基之使用述於 ‘Pr〇tective Gr〇ups in 〇rganic Synthesis’，第 2 版，T.w Greene & p G M Wutz，wiiey_

Interscience (1991^保護基亦可爲聚合物樹脂如王（wang) 樹脂或2 _氯三苯甲基氣樹脂。亦爲精於此道者所了解的是，雖然此等經保護之式工 II化合物之衍生物，可能如此不具藥理活性，但彼等可凝血酶抑制劑一起腸外或經口投予，之後於體内代謝形具生理活性之式I或II化合物。此等衍生物因此可描述π “前體藥物”。所有式Ι*η化合物之前體藥物，包含於本發明之範圍内。 Θ 於本説明書中，c P U抑制劑包含化學修飾物如酯，前藥物及代謝物，不管活性或無活性，及此等之任何之醫上可接受之鹽。通式I之C P U抑制劑之塑借通式I之C P U抑制劑之製4可使用下面之方法A _ c。

方法A -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 11 ^ -1---^----β----1--1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製體藥 1232106 A7 B7 五、發明說明（13) 供製造具通式I中Ri，R4，R5，R6，r7，γ與H e t如上所定義，及112爲11，R3爲COOR7&X爲<：112之化合物之方法A，包括下列步驟： a)將通式III化合物 t … m

Hpt-X-OH R,

式中R\，R5，尺6及Het如對式I所定義，及X爲CH2，其爲商業可得或可用已知技術而得，於標準條件下，使用適宜試劑如 PPh3 /CBr4，TosCl/ 吡啶或（CF3S02)20/TEA)，可轉化成通式IV化合物， ^ IV

R6-Hpt-XL 式中L爲適宜游離基，如Cl，Br，I三富利酸醋（triflate)或甲苯磺醯基。 tT)之後可將通式IV化合物與通式V化合物

V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 κ----丨訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中112與R7如對式I所定義，其爲商業可得，或使用已知技術可得，於適宜鹼如K2C034NaH存在下，於標準條件下反應，得通式VI化合物。 R6 I6 R —HerR, 又

OH 〇、 -16-

VI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232106 A7 B7 五、發明說明（ 14 〇之後將通式VI化合物藉於適宜鹼如Et2NH存在下，於標準條件下，以甲醛處理轉化成'通式VII化合物

然而，若Y爲CH(Z)，則通式VII化合物之製備可藉由將通式VIII化合物

vm 式中112與117如對式I所定義，以通式IV之烷基化劑於適宜鹼如LD A或NaH存在下，於標準條件下處理 ^Het-XL Rc

IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I! 11 訂 i I ---丨 — . 得通式IX化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-17 ! ί - I > - ▲ ▲ / 一 \ 丁 ^ 一 n I /又、 π

IX 1232106 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15 ) 之後可將通式IX化合物與適當之酸Chq(2；)，於適宜驗如KOtBu，LDA或NaH存在下，於標準條件下反應，得通式V11化合物。 d)另外可將通式VII化合物與通式X化合物式中％爲適宜保護基如Ac，Bz，PMB或Bn，單獨或於適宜驗如NaOMe，K2C03或三乙胺存在下，或替代地於自由基引發劑如AIBN存在下於標準條件下反應，得通式j中Ri， R4，R5，，R7，Y與Het如對式Ϊ所定義及反2爲Η，R3爲 COOR7及X爲CH2之化合物。

方法B 供製造通式I中Ri，R2, R4, r5, r6, R#Het如式I中所定義及 Y 爲 CH2，R3爲 COOR7& X 爲〇，s，ch2，NH 或 N(Z) 之化合物之方法B，包括下面步驟： a)將通式XI化合物

Re Het-X-H XI R5 · 式中Ri ’ R5 ’ R6及Het如式I所定義及χ爲ο，s，NH或 N(Z)，與通式XII之烷基化劑〇

-18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I -1-----1 I ^ -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 A7 B7 五、發明說明（16 ) 式中R2與尺7如對式I所定義，及L爲適宜游離基如C1，Br，1 三富利酸酯或甲苯磺醯酯基，於標準條件下使用適宜試劑如NaH，Ag2C03或Bu4NHS04/Na0H，得通式ΧΙΠ化合物，

ί丨 R—Het-R

ΧΠΙ b)之後可將通式XIII化合物與C02於適宜鹼如LDA或 KHMDS存在下，於標準條件下反應，得通式XIV化合物

OH 〇\ R7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C )之後可將通式XIV化合物與ClCOOMe，於鹼如三乙胺存在下反應，之後以適宜之還原劑如NaBH4於標準條件下，還原形成之混合之酸酐，得通式XV化合物 R—Het-RjX Ιο χν

d)之後可將通式XV化合物與通式X -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝-----„----訂----Ί----· 1232106 A7 B7 五、發明說明（17

，SH R：

X 式中爲適宜保護基如Ac或Bz，於適宜試劑如 PPh/DIAD存在下，於標準條件下反應，得通式I中Ri_r7 及Het如上所定義，及γ爲ch2與X爲〇，S，CH2，NH或 N(Z)之化合物。方法C 供製造具通式I中Ri，R2，R4，R5，R6，R7，Y與Het如上所定義，及R3爲C〇〇R7&X爲NHCO之化合物之方法，包含下列步驟： a)將通式XVI化合物

H，N

XVI 式中R2，尺7及Y如對式I所定義，與通式XVII化合物 Rc R^^tCOOHR, χνπ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----„----訂-------I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中l，R5，尺6及Het如對式I所定義，於適宜偶聯劑如 PyBOP/DIPEA，DCC/HOBt 或 EDC/TEA/DMAP 存在下，於標準條件下反應，得通式I中Ri，R2，R4，R5，R6，R7及Het 如上所定義及化3爲COOR7，Y爲CH2，及X爲NHCO之化合物0 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232106 A7 B7 五、發明說明（18 ) 通式11之C P U抑制劑之製備使用方法D-G可製備通式II之CPU抑制劑。方.法Ό 供製造具通式11中Ri，R5，R6，r7，R1〇，Z及Het如上所 Ο 定義，及R2爲Η，R3爲C00R6，R4爲-基，χ爲cjj 〇R9 2 ，CH2CH2，CH2CH2CH2，Y 爲 CH# CH(Z)之化合物之方法 D，包括下面步驟： a)將通式XVIII化合物I1 R~~Het-X-〇H XVm 式中Ri，Rs，R10，X及Het如對通式π所定義，其爲商業可得或使用已知技術可得，可轉化成通式XIX化合物 I1 R,〇~ Het-X-L I . Rc

XIX ------------裝--- (請先·閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中L爲適宜游離基如Cl、Br、I三富利酸酯或曱苯磺醯基，於標準條件下，使用適宜試劑如pph3 /CBr4，TosCl /吡啶或（cf3so2)2o/tea)。 b)之後可將通式XIX化合物與通式xx化合物反應

-21 -

XX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232106

式中r2#r>對通式η所定義，其爲商業可得或用已知技術可得，於適宜鹼如κ/〇3或NaH存在下，於標準條件得通式XXI化合物下〇 R 10 Rr^et-Ri

〇 OH 〇、

XXI c)之後可將通式XXI化合物轉化成通式χχπ化合物

XXII 藉由甲醛於適宜鹼如Et2NH存在下，於標準條件下處理。然而，若Y爲CH(Z)，則通式XXII化合物之製備可藉由將通式XXIII化合物

R (Me〇)2〇P

〇

XXIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中R 2與R 6如對通式π所定義，以通式X1X之烷基化劑

1' R.7-Hct-X-L -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

XIX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1232106 A7 B7 五、發明說明（2Q ) 於適宜鹼如LD A或NaH存在下，於標準條件下處理得通式 XXIV化合物 Rio ' R-Het-^

X (MeO)2〇P

XXIV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之後可將通式XXIV化合物與適當之醛CHO(Z)式中Z如對通式II所定義，於適宜鹼如KOtBu，LDA或NaH存在下，於標準條件下反應，通式XXII化合物。 d)另外，可將通式XXII化合物，與通式XXV化合物反應 r7po2h2 XXV 式中R7如通式II中所定義，於適宜試劑如BTSP或HMDS存在下’於標準條件下，得通式11中Ri ’ R5 ’ ’ R7 ’ Rio ’ Z 〇 Π 及Het如上所定義及R2爲Η，R3爲COOR6，R4爲-基〇R9 ，X 爲 ch2，ch2ch2，CH2CH2CH2，Y 爲(3112或 CH(Z)之 4匕合物。方法E 供製造具通式 II 中 Ri，R2，R3，R5，R6，R7，Rio，Z 及Het 如上所定義，X 爲 ch2，ch2ch2，ch2ch2ch2，Y 爲〇及 r4 〇 II 爲卜-基之化合物之方法e包括下面步骤：〇r9 a)將通式XXVI化合物 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝-----l· — —IT---------♦ 1232106 A7 B7 五、發明說明（21

Rc R.HetXCOR,

XXVI

R 10 式中Ri，R2，R5，R10及Het如式11所定義，及X爲單键， CH2，CH2CH24 CH2CH2CH2於適宜試劑，如 TMSCN/ZnI2或 KCN/HOAc存在下，於標準條件下反應，得通式XXVII化合物

R 10

R~Het-R1 X HO

R. ΊΙΙ Ν χχνπ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^10 X HO

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)之後可將通式XXVII化合物以適宜試劑如HC1或 liCl/MeOH，於標準條件下處理，得通式XXVIII化合物

XXVIII

Re

c )之後可將通式XX VIII化合物與通式XXIX化合物 R7P03H2 XXIX 式中R7如通式II中所定義，其爲商業可得，熟知於文獻，或用已知技術可得，於適宜之偶聯試劑如DCC/DMAP， PyBop/DIPEA或S0C12存在下，於標準條件下反應，得通式 II 中 Ri，R2，R3，R5，R6，R7，R10，Z 及 Het 如上所定 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232106 A7 B7 五、發明說明（22 ) 義，X 爲 CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，Y 爲 0 及 R4爲 /『、巳 _ 基之化合物。: 〇R9 方法F ; 供製造具通式 II 中 Ri，R2，r5，R6，R9，R1〇，X，γ，z 及 Het如上所定義，r#c〇〇r6&r# -基之化合物之方法F，包括下面步驟: a)將通式XXX化合物

XXX 式中反2與反6於式II中定義，及Y爲CH2, CH(Z)或單鍵，其爲商業可得，熟知於文獻，或用已知技術可得與通式XIX 化合物 R,

R~~Het-X-L I χκ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^丨--訂---------^^^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中Ri，R5，R1()及Het如對式II所定義，X爲CH2， CH2CH2，或CH2CH2CH2& L爲適宜游離基如C卜Br，I或甲苯橫醯基，於適宜驗如LD A或NaH存在下，於標準條件下反應，得通式XXXI化合物

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XXXI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1232106 A7 B7 23

五、發明說明（ b )將通式XXXI化合物水解，例如藉由以NaOH水溶液或 TF A水溶液，於標準條件下處理得通式11中Ri，R2，R5， R6，R9，R10，X，γ，Z 及 Het 定義如上及 R3爲 COOR# R4爲〇 /R9 -基之化合物。方法G，供製造具通式 11 中 Ri，R2，R5，R6，R8 , R10，X , Z 及 Het 定義於上，Y爲單鍵，R3爲（：00反6及R4爲-基之化合物之方法G，包括下面步驟： 0H ‘ a)可將通式XXXI化合物

XXXI (請先閱讀背面之注意事項斗填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與通式XXXII化合物 hr8noh 式中R8如式II中之定義下，於標準條件下反應 X，Z及Het定義如上，〇 XXXII ，於適宜試劑如DCC/DMAP存在传通式II其Rj，尺2，R5，尺6，化8, Y爲單键，R3爲COOR6>5LR4爲 Λ

NT I OH -基之化合物凝血酶抑制劑 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24) 本申請案中有關之凝血酶抑制劑包括而不限於低分子量凝血酶抑制劑。用詞“低分子量凝血酶抑制劑”將爲精於此道者所了解。亦可了解此用詞包括，於活體内及/或活體外試驗中抑制凝血酶至實驗上可測定之程度，且其具低於約2，0 0 0，較好約1，〇〇〇分子量。較佳之低分子量凝血酶抑制劑包括低分子量之基於肽，基於胺基酸及/或基於肽類似物之凝血酶抑制劑。用詞“低分子量之基於肽，基於胺基酸，及/或基於肽類似物之凝血酶抑制劑”爲精於此道者所了解，包括具一至四個肽键之低分子量凝血酶抑制劑，且包括那些述於由 Claesson 於 Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5,41:中之综論，及揭示於美國專利第4,346,078號，國際專利申請案W0 93/11152，W0 93/18060，WO 93/05069，W0 94/20467，W0 94/29336，WO 95/35309，W0 95/23609，WO 96/03374，WO 96/06832，WO 96/06849，WO 96/25426，WO 96/32110，WO 97/01338，WO 97/02284，WO 97/15190，WO 97/30708，WO 97/40024，WO 97/46577，WO 98/06740，WO 97/49404，WO 97/11693，WO 97/24135，WO 97/47299，WO 98/01422，WO 98/57932，WO 99/29664，WO 98/06741，WO 99/37668，WO 99/37611，WO 98/37075，WO 99/00371，WO 99/28297，WO 99/29670，WO 99/40072，WO 99/54313，WO 96/31504，WO 0 0/0170 4及WO 0 0/0 8014 ;及歐洲專利申請案648 780， 468 231，559 046，641 779，185 390，526 877，542 525， 195 212，362 002，364 344，530 167，293 881，686 642， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^-----：----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 _B7___ 五、發明說明（25 ) 669 317，601 459及623 596，其文件中之所有内容併入本文供參考。於本申請案中，凝血酶抑制劑之衍生物包括化學修飾物如酯、前體藥物及代謝物，不論爲活性或無活性，及醫藥上可接受之鹽及此無任何之媒合物如水合物，及任何此鹽之媒合物。較佳之低分子量之基於肽之凝血酶抑制劑包括那些集合地稱爲“加串（gatrans) ”者。可提之特別之加串包括HOOC-CH2-(R)CHa-Pic-Nag-H(稱爲因諾加串（inogatran)及 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (稱爲美拉加串（melagatran )(分別參見國際專利申請案WO 93/11152及WO 94/29336)且縮寫列示含於其中）。國際專利申請案W0 97/23499揭示許多已發現用爲凝血酶抑制劑前體藥物之化合物。該等前體藥物具通式 RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb 式中Ra表Η，芊基或烷基，Rb(表取代Pab-H之脒基單位中之Η原子之一）表OH，0C(0)Rc或C(0)0Rd，^表心…烷基，苯基或2-莕基及Rd表Cp12烷基，苯基，Cu烷苯基，或2 -莕基。較佳之化合物包括Ra 〇OC-CHr(R)-Cgl-Aze_ Pab-OH，其中Ra表芊基或烷基，例如乙基或異丙基，尤其EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。活性凝血酶抑制劑本身揭示於WO 94/29336。醫藥調配物本發明係有關含C P U抑制劑及凝血酶抑制劑之醫藥組合 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I--— — — — — — - I---Γ1Ι — ^« — — 1 —--I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（26 ) 物，或其醫藥上可接受之鹽，作爲活性成分。較佳之C P U抑制劑與凝血酶抑制劑之組合爲其中C P U 抑制劑爲通式I或II化合物及凝血酶抑制劑爲HO〇C-CH2-(|L)Cgl-Aze-Pab-H，或其前體藥物之衍生物，尤其EtOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH 者。適宜與HOOC-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H，其衍生物與前體藥物使巧之調配物述於文獻中，例如尤其述於國際專利申請案 W0 94/29336，W0 96/14084，W0 96/16671，W0 97/23499， WO 97/39770，WO 97/45138，WO 98/16252，W0 99/27912， W0 99/27913，其文件中之内容併入本文供參考。於本發明中，調配物及/或部分之套組可包含2種以上之 C P U抑制劑與凝血酶抑制劑混合，2種以上之凝血酶抑制劑與C P U抑制劑混合，或其任何混合。2種以上之抑制劑包括活性成分與其前體藥物之一混合。供臨床使用，將CPU抑制劑及凝血酶抑制劑調配於醫藥調配物中供口服，靜脈内，皮下，氣管，支氣管，鼻内，肺，經皮，頰，直腸，腸外或一些其他投藥方式用。醫藥調配物含抑制劑與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。活性成分之總量適宜於調配物之約0 · 1 % ( w/w)至約 9 5 % ( w / w )之範圍，合宜地自0 . 5 %至5 0 % ( w / w)，較佳地自 1% 至 25%(w/w)。 C P U抑制劑與凝血酶抑制劑之間之莫耳比可於約1000:1 至約1:1000之.範圍。CPU抑制劑與凝血酶抑制齊ί之間之莫 -29- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） ----------^-----：----^---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 B7

製備本發明之醫藥調配物之中，可將活性成分盘固體 ^末成分如乳糖1糖、山梨醇、甘露醇、殿粉、支鏈^ $纖維素何生物、明膠或另外適宜成分，及與崩散劑虚潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂㈣、t馬酸硬脂醋鋼及聚乙二醇壞混合。再將混合物加工成顆粒或壓縮成鍵劑。活=成为可分開地與其他無活性之成分在混合形成調配 <則預先混合。在與無活性成分混合形成調配物之前可將活性成分彼此先混合。軟明膠膠囊可以含本發明活性成分、植物油、脂肪或其他適且軋明膠膠囊（媒劑之混合物之膠囊製備。硬明膠膠囊可含活性成分之顆粒。硬明膠膠囊亦可含活性成分與固體粉末成分如乳糖、薦糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯澱 "玉米殿軋支鏈，殿粉、纖維素行生物或明膠混合。供直腸給藥之劑量單位可製備⑴以含與中性脂肪基劑混合之活性物質之栓劑形式；（ii)以含與植物油、石蠟油或其他it宜供明膠直腸膠囊用之媒劑混合之活性物質之明膠直腸膠囊形式；（lli)以已準備好之微灌腸調配物形式；或（w)以乾微灌腸調配物形式，臨投藥前於適宜溶媒中再組成。液體製劑可以糖衆或懸浮液形式製備，例如含活性成分及其餘包括例如糖或糖醇與乙醇、水、甘油、丙二醇與聚乙二醇混合物之溶液或懸浮液。若須要，此等液體製劑可

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含耆色劑、矯味劑、防腐劑、糖精與羧甲基纖維素或其他増稠劑。液體製劑亦可以乾粉末形式製備，臨用前以適宜溶媒再組成。供腸外投藥之溶液可製備爲本發明調配物於醫藥上可接受溶媒中之溶液。此等溶液亦可含穩定化成分、防腐劑及 /或缓衝成分。供腸外投藥之溶液亦可製備爲乾製劑，臨用前以適宜溶媒再組成。待投予之化合物之劑量，依患者有關之適應症、年齡、 to重及性別而定，且可由醫師決定。劑量較好於0 0 i毫克/公斤至10毫克/公斤之範圍。活性成分之典型每日劑量於寬的範園内變化，且依各種因素如有關之適應證、投藥途徑、患者之年齡、體重及性別而足，且可由醫師決定。一般，口服及腸外劑量於每天 0.1至1，〇〇〇毫克之總活性成分之範圍。於本發明中，“治療上有效之總量，，係指當以混合投藥時產生療效之c p u抑制劑與凝血酶抑制劑之總量，即使當分開投藥時各量可能少於療效量。醫藥用涂根據本發明亦提供用於醫學治療之調配物及部分之套組；使用本發明調配物於製造供用於治療須抑制凝血酶及 /或抑制CPU之情況之藥劑，及醫學治療之方法包括投以治療上有效之本發明之c p U抑制劑與凝血酶抑制劑之總量予遭党或易罹患須抑制凝血酶及/或抑制c p U之情況之患者。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^-----„----^---------^^^丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 五、發明說明（29 ) CPU抑制劑及凝血酶抑制劑可依次、分開及/或同時投予。另外，CPU抑制劑可在投予凝血酶抑制劑以前投藥，反之亦然。當本文使用用詞“醫學治療，，意即包括對人類或其他哺乳類於活體内或離體進行預防、診斷及治療療法。本發明調配物含CPU抑制劑與凝血酶抑制劑，可如此或於則體藥物I情形，於投藥後如此。因此預期本發明調配物用於抑制CPU及/或抑制凝血酶爲有利之那些情況，如於治療血栓形成及哺乳類包括人之血液與組織之凝血性能尤進。訂精於此道者會了解用詞“須抑制凝血酶之情況，，包括下面: 治療及/或預防動物包括人之血液與組織之血栓形成及凝血性能亢進。已知凝血性能亢進可導致栓塞_插塞性疾病。與凝血性能亢進及栓塞_插塞性疾病。有關之情況，可提者包括遺傳或後天活化蛋白質C抗性，如V因子突變 (V因子雷登（Leiden)，及遺傳或後天之抗凝血酶ΠΙ，蛋白貧C，蛋白貧S，肝素輔因子π缺乏。已知與凝血性能充進及栓塞-插塞性疾病有關之其他情況包括循環之抗磷脂質及抗體（狼瘡抗凝血劑）、同半胱胺酸血症、肝素引發之血小板減少症及血纖維蛋白溶解缺失。治療有不須要之過量之凝血酶而無凝血性能亢進之情況例如於神經退化性疾病如阿茲海默氏病。可提之特定疾病包括治療及/或預防性治療靜脈血栓形成（例如DVT)及肺插塞、動脈血栓形成（如於心肌梗塞， -32- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS)A4規格（210 χ撕公髮 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3Q) 不穩定性狹心症、基於血栓形成之中風及周圍動脈栓塞）及全身性插塞其通常得自動脈纖維顫動時之心房或穿壁之心肌梗塞後之左心室，或由充血性心衰竭引起；預防血栓溶解後；經皮之穿細胞腔之血管成形術（PTA)及冠狀旁管手術後之再阻塞（亦即栓塞）；預防顯微手術及一般之血管手術後之再栓塞。另外之適應症包括治療及/或預防性治療由細菌、多重外傷、中毒或任何其他機制引起之散佈性血管内凝血；當血液與體内之外來表面如血管移植物、血管移植模、血管套管、機械及生物之彌補術閥或任何其他醫學裝置接觸時之抗凝血劑治療；及當血液與體外之醫學裝置如心血管手術時使用心肺機或於血液透析中接觸時之抗凝血劑治療；治療及/或預防性治療自發性及成人呼吸宭迫症候，以放射或化療後之肺纖維變性，膿毒性休克，敗血症，發炎性反應，其包括而不限於水腫、急性或慢性動脈硬化如冠狀動脈病，腦動脈病，周圍動脈病，再灌流損害、及經皮之穿細胞腔之血管成形術（PTA)。實例下面實例意欲例證，無論如何非限制本發明範圍。材料及方法材料將 Batroxobin No. 520 CRY (American Diagnostica Inc.， Greenwich，CT，USA)於冷凍乾燥及於溶於鹽水至1〇 bxj/毫升之濃度時，皆保持於8Ό。於實驗中，將其於5天内使 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ^________ ^_________ 1232106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 ) 用。將剩下之藥冷凍並保存於-2 0 °C歷最多3 0天。將内毒素 L-3 129 (Sigma，St· Louis，MO, USA)溶於鹽水至 5 0微克/毫升之濃度。各實驗配製新溶液。將125I-標兄之人類血纖維蛋白原（Amersham，Little Chalfont，Buck，UK)貯於8 °C同時冷凍乾燥。溶於鹽水 /aq.dest. (80/20 v/v)成約 0.8 MBq/毫升（2 0juCi/毫升）之貯存溶液後，將其分成部分（各實驗各一），快速冷凍並貯於 -20 °C。將其於製造日期後14天内，用於實驗。將 Inactin ’ 硫丁巴比妥鋼鹽（Research Biochemicals International，Natick，USA)溶於鹽水/aq.dest (50/50 v/v)至 50毫克/毫升之濃度。. 將凝血酶抑制劑溶於4 0%(w/w)環糊精（HPpCD)至5毫克/毫升之濃度並貯於-2 0 °C。其再以4 0 %環糊精稀釋後用於不同實驗。於研究中，藥物皮下投予。將C P U抑制劑溶於脱氧之鹽水。藉超音波處理2 0分，隨後藉通N 2另2 0分將鹽水脱氧。對各實驗總是新鮮製備溶液。將C P U抑制劑以靜脈輸注5分投予大鼠。動物於此等實驗中，使用具體重325-425克之Sprague Dawley 品系（Charles River，Sweden)之雄大鼠。令動物於用前於 Astra Zeneca R & D，Mblndal，Sweden 適應 1 週。動物製備藉由Inactin 100毫克/公斤腹膜内注射，引發並維持麻醉。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----：----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再贫寫本頁) 1232106

五、發明說明（32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將兩套管插於左頸靜脈，一者供投予血纖維蛋白原與巴挫梭冰（batroxobin)，另一者供投予内毒素及(3]?1；抑制劑或其對應之媒劑。第三套管插於頸動脈供採血並測量平均動脈血壓及心跳。_爲冑免血液於動脈#管結塊，於整個實驗維持緩慢之鹽水輸注（約1〇毫升/公斤*小時）。將大鼠切開氣管以促進自發性呼吸。監測體溫並以外部加熱維持於3 8 C。實驗計劃書於實驗開始，靜脈注射給予動物内毒素（5 〇微克/公斤）。2小時後於皮下注射凝血酶抑制劑或其媒劑，再工$ 分後，靜脈注射叼血纖維蛋白雇（〇〇4MBq)。5分後開始輸注cpu-抑制劑或其媒劑，維持5分。5分後，以靜脈快速濃注巴挫梭沙（10 BIJ/公斤）歷1分。於所有實驗中，於臨投予巴挫梭冰之前及之後5，20及 3〇分，採血供測定岣-含量。於實驗終了，切除肺，溫和地於鹽水中洗組織，之後進行吸潰法並稱重。使用 Wallac 1282 C〇mpugamma計數機，測定組織與血樣中之 I-含里。血漿及肺中之1叼_濃度以注射巴挫梭冰以前所取之作爲參考之動脈血樣之放射放射活性百分比表示。實例1 使用已知之例如得自Biochimica & Biophysica Acta _ (1990) 86-92之c p U抑制劑美格巴（mergetpa ) ( 2 _巯甲基_ 3 -胍乙硫基丙酸）與凝血酶抑制劑亦諾加串。實驗結果自表I可顯然。結果以處理後肺中剩下之血纖 -35- 本紙張尺度適用τ國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公爱) ^-----^----^---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1232106 五、發明說明（33) 維蛋白表不，亦即1 0 0 %等於無影響。η表實驗之數目（大鼠）。

表I 於以美格巴及/或亦諾加串實驗之麻醉大鼠中對肺血纖維蛋白沈積之影響 CPU抑制劑凝血酶抑制劑 CPU 凝血酶抑制劑 + 抑制劑劑量處理後剩下之劑量處理後剩下之劑量處理後剩下之 (毫克/公斤）血纖維蛋白 (亳克/公斤) 血纖維蛋白 (毫克/公斤）血纖維蛋白 (%±SD) (%±SD) (% 士SD) 0.5 0.25 0.5 士 0·$一 100±23.9 n=6 1.0 0.50 1.0 ±0.50 62121.9 n=6 2.0 90±18.1 n=6 1.0 94±20.2 n = 6 2.0 土1.〇 26±13.3 n=9 5.0 37±19.3 n=6 1.5 72±23.6 n = 6 8.0 23±17.3 n=6 ^------ 2.5 41±20.3 n = 6 7.5 39土 15.9 n = 6 自表I顯然地，混合投予C p u抑制劑與凝血酶抑制劑，有關處理後剩下之血纖維蛋白，優於投予任一抑制劑。實例2 將C P U抑制劑（3 - ( 6 -胺基毗啶· 3 -基）-2 -統甲基丙酸）（化合物A)與凝血酶抑制劑美拉加串（melagatran)混合使用。 -36 - 本紙張尺度適用中國ΐ家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^----訂---- ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 B7 五、發明說明（34 ) 實驗結果自表JI可顯然。結果以處理後肺中剩下之血纖維蛋白表示，亦即1 0 0 %等於無影響，η表實驗數目（大鼠）。表II 於以化合物Α及/或美拉加串實驗之麻醉大鼠中對肺血纖維蛋白沈積之影響 CPU抑制劑凝血酶抑制劑 CPU 凝血酶 ;抑制劑 - 抑制劑劑量 (毫克/公斤) 處理後剩下之血纖維蛋白 (%±SD) 劑量 (毫克/公斤) 處理後剩下之血纖維蛋白 (%±SD) 劑量 (毫克/公斤) 處理後剩下之血纖維蛋白 (%+SD) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 0.05 100±25.8 n = 8 0.1 97±12.4 n = 6 0.05 + 0.1 75±35.2 h----訂： 0.07 0.1 0.5 88±23.2 η-4 87+50.6 η = 6 49±30.0 η = 7 15±9.3 0.15 0.25 0.75 1.5 77±22.4 η = 4 62±17.0 η = 2 31±13.3 55±21.7 η = 4 0.07 + 0.15 19±13.9 秦經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7±1.4 自表II顯然地，混合投予C Ρ υ抑制劑與礙血酶抑制劑，有關處理後剩下之血纖維蛋白/，優於投予任一抑制劑。縮寫 A c =乙酸酉旨 ΑΙΒΝ = α，α’-偶氮異丁腈 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐），經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232106 A7 _^B7_ 五、發明說明（35 )

Aze = ( S )-氮雜環丁烷-2 -羧酸 B II =爷基 B u = 丁基 B U =由American Diagnostica公司’ USA定義之巴挫梭冰單位 B z =苯醯基

Cha = p -環己基丙胺酸

Cgl = ( S )-環己基甘胺酸 DCC =二環己基碳化二亞胺 DIAD =偶氮二羧酸二異丙酯 DIPEA=二異丙基乙胺 DMAP = N，N -二甲胺基吡啶 EDC = 1- (3 -二甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺

EtOH=乙醇 HMDS =六甲基二矽烷基胺 H0Ac=乙酸 HOBt=l-羥基苯並三唑 HPpCD =羥丙基β 環糊精 i. ρ .=腹膜内 i. v .=靜脈内 KHMDS =雙（三甲石夕院基）胺基化奸 LD A =二異丙基胺基化鋰 M e =甲基 MeOH =甲醇 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝——訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232106 A7 _B7_ 五、發明說明（36 )

Nag-H =去甲胍基丁胺

Pab-H =卜脒基-4-胺甲基苯

Ph=苯基

Pic =喊可淋酸 PMB = 4_甲氧芊基

PyBOP =六氟瑪酸（苯並三峻-1-基氧基）三外匕咯淀基鱗 S D =標準偏差 TEA=三乙胺 TFA=三氟乙酸 THF =四氫咬喃 TMSCN =三甲矽烷基化氰

Tos(yl)=甲苯-4 -橫感基 ----------------^----tr_--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）發明新型 12321

A4 C4 中文說明書替換頁(92年7月）專利説明書申請曰期 gq. ' 案號 089108401 類別 (以上各欄由本局填註）堉請委員明示，本案修正後是否變更原實質内容稱名明型發新人明作發創申請人中文用以治療遭受或易罹患需要或極欲抑制凝血酶及/或抑制瘦基肽酶U情況之患者之醫藥組合物及套組 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND KITS OF PARTS FOR THE TREATMENT 英文 ί^!^ϋτΤΙΕΝΤ SUFFERING FR〇M 0R SUSCEPTIBLE T0 A c〇NDITION 而1(^ INHIBITION OF THROMBIN AND/OR INHIBITION OF CARBOXYPEPTIDASE U ARE REQUIRED OR DESIRED" 姓名國籍住、居所姓名 (名稱）國籍住、居所 (事秦所) m 1·湯求亞伯拉哈姆森 2. 薇維卡尼米 3. 梅格那斯寶拉 1.2.3.均瑞典 1·2·3·均瑞典蒙德爾市S-43183阿斯特捷利康蒙德爾公司瑞典商阿斯特捷利康公司瑞典瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格衔16說桑亞赛勒拜歐葛路裝訂線

Claims

ABCD 23名1〇谢08401號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年12月）申請專利範圍 • 一種用以治療遭受或易罹患需要或極欲抑制凝血酶及/ 或抑制羧基肽酶U情況之患者之醫藥組合物，該組合物包括一低於各活性成份當單獨使用時之有效量之治療有效總量的 (i)羧基肽酶U抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之佐劑，稀釋劑及/或載劑混合；連同 (i i)凝血酶抑制劑或其衍生物，與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中抑制劑（i) 與（ii)係依序、分開及/或同時投予。 3·根據申清專利範圍第1項之醫藥組合物，其中之幾基肽酶U抑制劑為通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽 Rrl^-R, 式中心表Η，OH，鹵素，CrC6烧基，crC6烧芳基，crc6院氧基 ’ CN ’ N〇2 ’ SH ’ N(R8)2或 C〇-CrC6-烧基， R2表Η，OH，鹵素，或燒基， r3表 coor7’ so2r7’ s=o(or7)，p=0(0R7)2，b(〇R7)2， p=or7(or7)，四唑或任何羧酸等排物， R4表SH，S-CO-C〗-C6院基，S-CO-垸芳基或S-c〇-芳基， R5表Η，OH ’鹵素，CrC6烷基，crc6烧芳基，crc6烧 63857-931223.DOC - 1 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

A8 B8 C8 D8

1232106 氧基，CN，N02, SH，N(R8)2 或 CO-CrC6 燒基， R6表H ’ OH，鹵素，CVC6烧基，CrC6燒芳基，Ci_C4 氧基，CN，N02，SH，N(R8)2或 CO-CrC6燒基， 117表11，CrC6烧基，CrC6^芳基或芳基， 118表11，或CrC6烷基， X 表 ο，S，C(Z)2，N(Z)，nr8co或conr8， Y 表 CH2或 CH(Z)， Z表H，CrC6烷基，芳基或Crc6烷芳基，及 Het表含至少一個N，Ο，或S原子之4-，5·或員芳族或脂族雜?哀基，或4 _，5 -或6 -員芳族或脂族碳環基。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中叛基肽酶 U抑制劑為通式11化合物或其醫藥上可接受之鹽

式中心表Η，OH，鹵素，CrC6烷基，CrC6烷芳基，crC6烧氧基，CN，N02，SH，N(R8)2，CO-C「C6烷基或胍基， R2表Η，OH，鹵素或crc6烷基， R3 表 COOR6，S02R6，S03R6，P=0(0R6)2，B(OR6)2， P=OR6(OR6)，四唑或任何羧酸等排物，

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1232106 A8 B8 C8

1232106 ABCD I六、申請專利範圍體藥物。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該前體藥物為 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。、 9.根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之醫藥組合物，其中該羧基肽酶u抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於約1000:1至約1:1000之間。 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該羧基肽酶u抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於5〇:丨至 1:50之間。 11·根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之醫藥組合物，其係用於製造用以治療需要或極欲抑制凝血酶及/或抑制繞基肽酶U之情況之藥劑。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中之幾基肽酶U抑制劑係如申請專利範圍第3或4項所定義之化合物。 13. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該凝血酶抑制劑為低分子量凝血酶抑制劑。 14·根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中該低分子量凝血酶抑制劑為基於肽，基於胺基酸及/或基於肽類似物之具1至4個肽鍵之凝血酶抑制劑。 15·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中該低分子量凝血酶抑制劑為HOOC_CHr(R)Cgl-Aze-Pab-H或其前體藥物。 16·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其中該前體藥 -4- 63857-931223.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1232106

物為 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze.Pab-C)H。 17·根據申請專利範圍第丨丨項之醫藥組合物，其中該羧基肽酶U抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於^ 至約1:1000之間。 18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該羧基肽酶u抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介^ 5〇=至 1:50之間。 ‘ 19. 一種用以治療遭受或易罹患需要或極欲抑制凝血酶及〆或抑制羧基肽酶U情況之患者套組，其包含： (1)含羧基肽酶u抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之容裔， (i i)含凝血酶抑制劑或其衍生物之容器；及供依次、分開及/或同時投予須其之患者抑制劑（i)與 (ii)之說明書，其中抑制劑（i)及（Η)係以一低於各活性成份當單獨使用時之有效量之治療有效總量之量存在。 20·根據申請專利範圍第i 9項之套組，其中該羧基肽酶u抑制劑係如申請專利範圍第3或4項所定義之化合物。 21·根據申請專利範圍第1 9或2 〇項之套組，其中該凝血酶抑制劑為低分子量凝血酶抑制劑。 22·根據申請專利範圍第2 1項之套組，其中該低分子量之凝血酶抑制劑為基於肽，基於胺基酸，及/或基於肽類似物之具1至4個肤鍵之凝血酶抑制劑。 23·根據申請專利範圍第2 2項之套組，其中該低分子量凝血酶抑制劑為HOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-H或其前體藥 -5- 63857-931223.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1232106

物。 24·根據申請專利範圍第2 3項之套組，其中該前體藥物為 EtOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-〇H。 25·根據申請專利範圍第19或20項之套組，其中於羧基肽酶u與凝血酶抑制劑之間之莫耳比於約ι〇〇〇:ι至約 1:1000，較好50:1至1:50之範圍。 26.根據申請專利範圍第25項之套組，其中該羧基肽酶u抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於5〇:1至丨：別之間。 ^ 27· —種用以治療遭受或易罹患需要或極欲抑制凝血酶及/ 或抑制羧基肽酶U情況之患者套組，其包含： (i) 一醫藥組合物，其含羧基肽酶1;抑制可接受之鹽’並與醫藥上可接受之佐劑、稀〜劑= 載劑混合；及 (ii) 一醫藥組合物，其包含凝血酶抑制劑或盆衍生物’並與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合；其抑制劑（i)與（Π)各以適合與另一者連合投藥之形式提供，其中抑制劑（i)及（ii)係以一低於各活性成份當^獨使用時之有效量之治療有效總量之量存在。 28·根據申請專利範圍第27項之套組，其中該抑制劑（丨）與 (i i)係適合依次、分開及/或同時投藥。 29·根據申請專利範圍第27或28項之套組，其中之繞基月太酶U抑制劑係如申請專利範圍第3或4項所定義。土 -6 - 63857-931223.DOC 本紙張尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210X297公楚） "~ ---—--- 1232106 六、申請專利範園 3〇·根據申請專利範圍第”或以項之套組，其中該凝血酶抑制劑為低分子量凝血酶抑制劑。 31·根據申請專利範圍第3〇項之套組，丨中之低分子量凝血酶抑制劑為基於肽，基於胺基酸及/或基於肽類似物之具1至4個肤鍵之凝血酶抑制劑。 32. 根據申請專利範圍第31項之套組，其中低分子量凝血酶抑制劑為HOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-H或其前體藥物。 33. 根據申請專利範圍第32項之套組，其中該前體藥物為 EtO〇C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。 34. 根據申請專利範圍第27或28項之套組，其中於羧基肽酶u抑制劑與凝血酶抑制劑之間之莫耳比於約ι〇〇〇:ι至約 1:1000 。 35·根據申請專利範圍第34項之套組，其中該緩基月大酶〇抑制劑與凝血酶抑制劑間之莫耳比係介於50:1至卜50之間。 ’ 36·根據申請專利範圍第27或28項之套組，其係供醫學治療用。 63857-931223.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)