RU2557243C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая индольное соединение - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая индольное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2557243C2 RU2557243C2 RU2012121815/04A RU2012121815A RU2557243C2 RU 2557243 C2 RU2557243 C2 RU 2557243C2 RU 2012121815/04 A RU2012121815/04 A RU 2012121815/04A RU 2012121815 A RU2012121815 A RU 2012121815A RU 2557243 C2 RU2557243 C2 RU 2557243C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- alkyl
- cells
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- -1 indole compound Chemical class 0.000 title description 41
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 201000009035 MERRF syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010069825 Myoclonic epilepsy and ragged-red fibres Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 13
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000009564 MELAS Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000035177 MELAS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028331 Muscle rupture Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 abstract 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 abstract 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 91
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 29
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 28
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 21
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 14
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 6
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 6
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGAZHQIYONOHQN-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 555 Chemical compound C=12C=CC(=N)C(S(O)(=O)=O)=C2OC2=C(S(O)(=O)=O)C(N)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O IGAZHQIYONOHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 4
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008965 mitochondrial swelling Effects 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007845 reactive nitrogen species Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNHYDDCQMHWAL-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound N=1C=2C(N)=CC=CC=2NC=1C1=CC=CC=C1 PVNHYDDCQMHWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZRCNCPUOFYHRB-UHFFFAOYSA-N 5-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-n-(oxan-4-yl)-2-phenyl-1h-indol-7-amine Chemical compound C1CS(=O)(=O)CCN1CC1=CC(NC2CCOCC2)=C(NC(=C2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 UZRCNCPUOFYHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 3
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- 101000621740 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Hybrid peroxiredoxin hyPrx5 Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMPVOZJUDYSWHF-AWEZNQCLSA-N 2-[(4s)-2-[5-methyl-7-(oxan-4-ylamino)-1h-indol-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=12NC(C=3SC[C@H](CC(O)=O)N=3)=CC2=CC(C)=CC=1NC1CCOCC1 IMPVOZJUDYSWHF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- BUKKUUIIFNRZSS-ZDUSSCGKSA-N 2-[(4s)-2-[7-(cyclopentylamino)-1h-indol-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H]1CSC(C=2NC3=C(NC4CCCC4)C=CC=C3C=2)=N1 BUKKUUIIFNRZSS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HOEVZXDTCNKVFZ-AWEZNQCLSA-N 2-[(4s)-2-[7-(cyclopentylamino)-5-methyl-1h-indol-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=12NC(C=3OC[C@H](CC(O)=O)N=3)=CC2=CC(C)=CC=1NC1CCCC1 HOEVZXDTCNKVFZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- FSZRYQNVPUUJJA-AWEZNQCLSA-N 2-[(4s)-2-[7-(cyclopentylamino)-5-methyl-1h-indol-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=12NC(C=3SC[C@H](CC(O)=O)N=3)=CC2=CC(C)=CC=1NC1CCCC1 FSZRYQNVPUUJJA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- JPURYDFXLFVCIJ-KRWDZBQOSA-N 2-[(4s)-2-[7-(cyclopentylamino)-5-phenoxy-1h-indol-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H]1CSC(C=2NC3=C(NC4CCCC4)C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=C3C=2)=N1 JPURYDFXLFVCIJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RUVJFMSQTCEAAB-UHFFFAOYSA-M 2-[3-[5,6-dichloro-1,3-bis[[4-(chloromethyl)phenyl]methyl]benzimidazol-2-ylidene]prop-1-enyl]-3-methyl-1,3-benzoxazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC=CC=C2[N+](C)=C1C=CC=C(N(C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C11)CC=2C=CC(CCl)=CC=2)N1CC1=CC=C(CCl)C=C1 RUVJFMSQTCEAAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGHUTNQOIIDFJE-NRFANRHFSA-N 4-[2-[(4s)-2-[7-(cyclopentylamino)-5-phenoxy-1h-indol-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]piperazin-2-one Chemical compound C1CNC(=O)CN1CC[C@@H]1N=C(C=2NC3=C(NC4CCCC4)C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=C3C=2)SC1 CGHUTNQOIIDFJE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- HRAGTSPOYPGEHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-phenyl-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2NC=1C1=CC=CC=C1 HRAGTSPOYPGEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPOQDTXRFCAERJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-benzimidazole Chemical compound N1C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2NC1C1=CC=CC=C1 DPOQDTXRFCAERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTNLBIMDLCSSU-UHFFFAOYSA-N 5-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-N-methyl-N-(oxan-4-yl)-2-phenyl-1H-indol-7-amine Chemical compound O=S1(CCN(CC1)CC=1C=C2C=C(NC2=C(C=1)N(C)C1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O QWTNLBIMDLCSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 2
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 2
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFEXJSGDTICYGE-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-2-phenyl-1h-indol-7-yl]amino]piperidin-1-yl]-(oxan-3-yl)methanone Chemical compound C1CC(NC=2C=3NC(=CC=3C=C(CN3CCS(=O)(=O)CC3)C=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C1CCCOC1 BFEXJSGDTICYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[bis(carboxymethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOCXBXZBNOYTLQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N IOCXBXZBNOYTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 0 C[*+](C)C**1cc2cc(C*)cc(N(*)*)c2[n]1 Chemical compound C[*+](C)C**1cc2cc(C*)cc(N(*)*)c2[n]1 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 description 1
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001045 Connexin 43 Human genes 0.000 description 1
- 108010069241 Connexin 43 Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000739159 Homo sapiens Mammaglobin-A Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025500 Hutchinson-Gilford progeria syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037273 Mammaglobin-A Human genes 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007932 Progeria Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 1
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000003256 environmental substance Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000008085 high protein diet Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000565 lesser omentum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,6-diamino-9h-xanthen-9-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- LGSRYOFSTJLCST-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-2-phenyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound C1CCCC1NC1=CC=CC2=C1NC(C=1C=CC=CC=1)=N2 LGSRYOFSTJLCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUBXIVOZXWGKF-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOC1 GSUBXIVOZXWGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000010967 transthoracic echocardiography Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009724 venous congestion Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
- A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
- A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Birds (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) или (2), для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, выбранных из группы, состоящей из MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдрома MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) или синдрома Кирнса-Сейра, аритмии, кардиоплегии или инфаркта миокарда. В формуле (1) na обозначает 1 или 2, Аа представляет 5-членный гетероарил или гетероцикл, каждый из которых имеет 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, Rla представляет R5a-Xa-Ba-X′а-, Ва представляет прямую связь, Ха и Х′а независимо друг от друга представляют прямую связь или -ОС(О)-, R5a представляет водород или 6-9-членный моноциклический или конденсированный циклический гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещен оксо или С1-С6-алкилом, R2a представляет -(CR8aR9a)pa-Ya-R7a , pa обозначает число от 0 или 1, Ya представляет прямую связь или -О-, R7a представляет водород или фенил, R3a, R8a, R9a, R10a представляют водород, R4a представляет -(СН2)pa-Da-R10a-, Da представляет С5-циклоалкил или 6-членный гетероцикл, который имеет 1 гетероатом, выбранный из N, S и О. Значение радикалов для формулы (2) приведены в формуле изобретения. 19 ил., 5 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей индольное соединение, для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, дисфункцией митохондрий, гипоксическим повреждением, некрозом и/или ишемическим реперфузионным повреждением, и к косметической композиции, содержащей индольное соединение, имеющее антиоксидантный эффект.
Уровень техники
Организмы, включая человеческое тело, получают энергию посредством процесса дыхания, и примерно 2% кислорода, поглощенного в ходе метаболизма, превращается в активные формы кислорода (ROS), известные как “кислородный токсин”. Под активными формами кислорода подразумевается кислород, содержащий свободный радикал (общее наименование атомов или молекул с неспаренным электроном), и обычно такая форма включает липидный пероксид, липидный пероксидный радикал, пероксинитрил и так далее. Известно, что такие активные формы кислорода являются нестабильными и, таким образом, весьма реакционно-способными в отношении веществ среды, вызывая окислительные повреждения ДНК, несущей генетическую информацию, а также белков или молекул липидов в клетке, вследствие чего, в конечном счете, клетка подвергается фатальному повреждению. С другой стороны, делается вывод, что в таких клетках иммунной системы, как макрофаги или нейтрофилы, продуцирование активных форм кислорода играет полезную роль в уничтожении патогенов, которые проникают извне. В отличие от вышеописанного случая и недавно подтвержденного случая, в котором активные формы кислорода играют важную роль в сигнальной трансдукции внутри клетки, активные формы кислорода, в общем, рассматриваются как вызывающие повреждение клетки и, таким образом, являющиеся губительными для организмов. Таким образом, чтобы защитить клетки от кислородного токсина, сами клетки имеют антиоксиданты (например, витамин C, витамин E, малые пептиды, такие как глутатион) и антиоксидантные ферменты (например, каталаза, супероксиддисмутаза [SOD], глутатион-зависимая пероксидаза [GPX] и так далее).
Примерами заболеваний или метаболических процессов, связанных с активными формами кислорода (ROS) или антиоксидантными ферментами, являются следующие:
1. Инсулинозависимый диабет развивается в результате повреждения бета-клеток поджелудочной железы, которое обусловлено ненормальной экспрессией ROS.
2. Синдром Дауна, являющийся в настоящее время объектом клинического внимания, как известно, вызывается дефектом хромосомы 21. В данном случае SOD, антиоксидантный фермент, экспрессируется ненормально.
3. Антиоксидантный фермент (каталаза, глутатион-зависимая пероксидаза), определенный анализом в клетке пациента, страдающего прогерией, показывает низкую ферментативную активность.
4. Даже в процессе превращения нормальных клеток в раковые клетки ROS активно продуцируется в клетках в ходе введения некоторых вызывающих рак веществ и облучения.
5. Кроме вышеупомянутого, известно, что ROS вовлечены в атеросклероз, болезнь Альцгеймера, ишемическую болезнь и так далее.
Некоторые свободные радикалы, активные формы кислорода и пероксиды продуцируются в ходе метаболических процессов даже в нормальных клетках. Однако клетки защищают себя от таких вредных веществ, используя антиоксидантные ферменты, такие как SOD, каталаза, пероксидаза и так далее, в качестве защитной системы наряду с антиоксидантами, такими как витамин E, витамин C, глутатион, убихинон, мочевая кислота и так далее. Когда такая защитная система имеет дефект или продуцирование активных форм кислорода превосходит функциональную способность защитной системы вследствие разнообразных физических или химических факторов, индуцируется, однако, окислительный стресс. Если заболевание субъекта связано с дисбалансом между окислительным стрессом и антиоксидантной защитной системой в организме, теоретически окислительное повреждение может быть уменьшено или дальнейшее прогрессирование заболевания может быть подавлено путем добавления антиоксидантного вещества. Таким образом, антиоксидантно-функциональные вещества, такие как поглотители свободных радикалов, или вещества, ингибирующие продуцирование пероксидов, широко применяются в настоящее время в полимерных, пищевых, косметических областях и так далее. Они также могут быть использованы в качестве ингибирующего или терапевтического агента в случае старения и различных заболеваний, вызванных данными оксидами, что основано на недавнем открытии того, что активные формы кислорода вовлечены в физиологические явления, связанные с различными заболеваниями. Постепенно возрастает интерес к разработке терапевтического агента с их применением, и агент в действительности реализуется на рынке в качестве пищевой добавки в США с возрастающей популярностью.
Показано, что окислительный стресс представляет собой важный причинный фактор индукции разнообразных заболеваний, включая старение. Соответственно, перспективы антиоксидантно-функциональных веществ, обладающих способностью удалять активные формы кислорода, в качестве агента для подавления старения и для лечения заболеваний сильно возрастают. Таким образом, требуется разработать новое антиоксидантно-функциональное вещество, которое может обладать функцией лечения старения, вызванного окислительным стрессом, и разнообразных заболеваний.
Существует много антиоксидантов, но большинство из них не доставляется эффективно в митохондрии, и, таким образом, они проявляют слабую или незначительную эффективность. Поэтому доставка антиоксидантов в митохондрии является весьма важной при лечении вышеупомянутых заболеваний. В случае соединения Mito Q было возможно использовать его в качестве терапевтического агента, поскольку он образован конъюгацией коэнзима Q10 с пептидом, нацеленным на митохондрии.
С другой стороны, сообщалось, что такой окислительный стресс является основным механизмом ишемического реперфузионного повреждения. Ишемические болезни предполагают эктомию, трансплантацию органов, эмболизацию, инфаркт миокарда, инсульт и так далее.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Следовательно, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предоставить фармацевтическую композицию, содержащую индольное соединение, подходящее для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, дисфункцией митохондрий, гипоксическим повреждением, некрозом и/или ишемическим реперфузионным повреждением, и к косметической композиции, содержащей индольное соединение, имеющее антиоксидантный эффект.
Решение проблемы
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, включающую терапевтически эффективное количество соединения следующей формулы (1), (2) или (3), его фармацевтически приемлемой соли или изомера в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель.
Формула 1
В вышеприведенной формуле (1) каждый из заместителей конкретно определен в публикации международной патентной заявки № WO 2009/025477 следующим образом:
В формуле (1):
na обозначает число от 0 до 3,
Aa представляет 5-членный гетероарил или гетероцикл, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S,
R1a представляет R5a-Xa-Ba-X'a-,
Ba представляет прямую связь или представляет 3-10-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S,
Xa и X'a независимо друг от друга представляют прямую связь или выбраны из группы, состоящей из -NR6a-, -CO-, -CONR6a-, -CO2-, -OC(O)-, -S(O)ma-, -O-(CH2)ma-, -(CH2)ma-O-, -(CH2)ma-, -NR6aCO-, -(R6aO)2P(O)- и -NHCO2-, где ma обозначает число от 0 до 3 и R6a представляет водород, алкил или циклоалкил,
R5a представляет водород, нитрил, гидрокси, алкил, алкокси, циклоалкил или арил или представляет 3-10-членный моноциклический или конденсированный циклический гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен оксо или алкилом, или
R5a и R6a могут вместе образовывать 4-8-членный цикл,
R2a представляет -(CR8aR9a)pa-Ya-R7a,
pa обозначает число от 0 до 2,
R8a и R9a независимо друг от друга представляют водород или алкил или могут вместе образовывать 4-8-членный цикл,
Ya представляет прямую связь или выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR6a-, -NR6aC(O)-, -CO2-, -C(O)-, -C(O)NR6a-, -S(O)qa- и -S(O)qaNR6a-, где qa обозначает число от 0 до 2,
R7a представляет водород, галоген, циано, гидрокси, нитро, алкил, циклоалкил или арил или представляет 3-10-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O и который необязательно содержит оксо,
R3a представляет водород, алкил, -(CH2)qa-циклоалкил или -(CH2)qa-гетероцикл,
R4a представляет -(CH2)pa-Da-R10a-,
Da представляет прямую связь, представляет циклоалкил, необязательно содержащий оксо, представляет арил или представляет 3-10-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O,
R10a представляет водород, галоген, амино, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил или -(CH2)pa-NR8aR9a,
где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители представляют собой один или более, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилсульфонила, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо.
Формула 2
В вышеприведенной формуле (2) каждый из заместителей конкретно определен в публикации международной патентной заявки № WO 2009/025478 следующим образом:
В формуле (2):
nb обозначает число от 1 до 3,
mb обозначает 0 или 1,
Ab представляет прямую связь, представляет фенил или представляет 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 2 атомов азота,
Xb представляет C или N при условии, что mb составляет 0, когда Xb представляет собой N, и mb составляет 1, когда Xb представляет собой C,
R1b представляет водород, алкил, -(CH2)rbNR7bR8b или -(CH2)rbCO2H, где rb обозначает число от 1 до 5 и R7b и R8b независимо друг от друга представляют водород, алкил или алкилкарбонил, или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, в которой необязательно один метилен замещен атомом N,
R2b представляет водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет -(CH2)pbCO2R7b, -(CH2)pbOR7b, -(CH2)pbNR7bR8b, -NHR10b, -N(H)S(O)2R7b, -NHC(O)R10b, -(CH2)pbS(O)2R7b или (CH2)pb-гетероцикл-R10b, где pb обозначает число от 0 до 3, R7b и R8b являются такими, как определено выше, R10b представляет водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл,
R3b представляет водород, циано, галоген, алкил или фенил или представляет -(CH2)nb-гетероцикл или -(CH2)nb-арил, где nb обозначает число от 0 до 3,
R4b представляет -YbR11b, где Yb представляет прямую связь или -(CR7bR8b)pbY'b-, где pb обозначает число от 0 до 3, R7b и R8b являются такими, как определено выше, Y'b выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12b-, -NR12bC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12b-, -S(O)qb- и -S(O)qbNR12b-, где R12b представляет водород, алкил, арил или гетероарил, qb обозначает число от 0 до 2, R11b выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиол, карбокси, алкил и -(CH2)tbBb-R13b, где tb обозначает число от 0 до 3, Bb представляет гетероцикл, гетероарил или арил, R13b представляет водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил,
R5b представляет водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил,
R6b представляет -(CR7bR8b)pb-Zb-Db-Wb-R14b, где Zb представляет прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12b- и -S(O)yb-, yb обозначает число 1 или 2, Db представляет прямую связь или представляет циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, Wb представляет прямую связь или представляет -NR7b-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12b-, -S(O)yb-, -S(O)ybNR12b- или -NR12bS(O)yb-, где R14b представляет водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил,
R5b и R6b вместе представляют алкиленовую цепь,
где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители представляют собой один или более, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо.
Формула 3
В формуле (3):
Bc представляет арил или представляет 4-8-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и S,
R7c представляет водород, галоген, гидрокси, нитрил, нитро или алкокси,
R8c представляет C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, циклоалкил-алкил или гетероциклил-алкил,
R9c представляет водород, галоген, гидрокси, нитрил, нитро, алкокси, аллилокси, алкиламино или ариламино,
где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители представляют собой один или более, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, карбокси, C1-C6-алкила, галоген-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, арил-C1-C6-алкокси и оксо.
В вышеприведенных определениях соединений формул (1), (2) и (3) термин “алкил” означает алифатический углеводородный радикал. Алкил может представлять собой насыщенный алкил, который не включает алкенильный или алкинильный фрагмент, или ненасыщенный алкил, который включает по меньшей мере один алкенильный или алкинильный фрагмент. “Алкенил” означает группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, “алкинил” означает группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкил может быть разветвленным или иметь нормальную цепь, будучи использованным сам по себе или в составной форме, такой как алкокси.
Алкильная группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, если иное не определено. Алкильная группа может представлять собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. В ином случае, алкильная группа может представлять собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Ее типичные примеры включают следующие, но не ограничены ими: метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил и так далее. Например, C1-C4-алкил имеет от 1 до 4 атомов углерода в алкильной цепи и выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.
Термин “алкокси” означает алкилокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, если не определено иное.
Термин “циклоалкил” означает замещенный алифатический 3-10-членный цикл, если не определено иное. Его типичные примеры включают следующие, но не ограничены ими: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее.
Термин “арил” включает по меньшей мере одно кольцо, имеющее ковалентную π-электронную систему, например моноциклические или конденсированные полициклические (то есть циклы, которые делят смежные пары атомов углерода) группы. В настоящем описании арил означает ароматическое 4-10-членное, предпочтительно 6-10-членное, моноциклическое или полициклическое кольцо, включая фенил, нафтил и так далее, если не определено иное.
Термин “гетероарил” означает ароматический 3-10-членный, предпочтительно 4-8-членный, более предпочтительно 5-6-членный, цикл, который имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и может быть конденсирован с бензо- или C3-C8-циклоалкилом, если не определено иное. Моноциклический гетероарил включает следующие, но не ограничен ими: тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, триазол, триазин, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и тому подобное. Бициклический гетероарил включает следующие, но не ограничен ими: индол, индолин, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, бензтиадиазол, бензтриазол, хинолин, изохинолин, пурин, пуропиридин и тому подобное.
Термин “гетероцикл” означает 3-10-членный, предпочтительно 4-8-членный, более предпочтительно 5-6-членный, цикл, который имеет от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, может быть конденсирован с бензо- или C3-C8-циклоалкилом и является насыщенным или содержит 1 или 2 двойные связи, если не определено иное. Гетероцикл включает следующие, но не ограничен ими: пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гидрофуран и тому подобное.
Другие термины и сокращения в настоящем описании могут быть поняты как имеющие значение, традиционно используемое в данной области квалифицированным специалистом, если не определено иное.
Предпочтительные примеры соединений формулы (1) или (2) могут быть перечислены следующим образом:
Соединение 1:
[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Соединение 2:
{(S)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота
Соединение 3:
[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил]уксусная кислота
Соединение 4:
[(S)-2-(7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Соединение 5:
[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Соединение 6:
4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-он
Соединение 7:
циклопентил-(2-{(S)-4-[2-(3-метил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-5-фенокси-1H-индол-7-ил)амин
Соединение 8:
((S)-2-{7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусная кислота
Соединение 9:
(тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин
Соединение 10:
[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин
Соединение 11:
[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-бис-[(тетрагидропиран-4-ил)метил]амин
Соединение 12:
{4-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-иламино]пиперидин-1-ил}-(тетрагидропиран-3-ил)метанон
Соединение 13:
[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)амин
Соединение 14:
((S)-2-{5-метил-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусная кислота
Предпочтительными соединениями среди соединений вышеприведенной формулы (3) являются те, в которых
Bc представляет арил или представляет 5-6-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O и S,
R7c представляет водород, галоген, нитрил или алкокси,
R8c представляет C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкил-алкил или гетероциклил-алкил,
R9c представляет водород, галоген, нитрил, алкокси, аллилокси, алкиламино или ариламино.
Более предпочтительно, в формуле (3) Bc представляет фенил или пиридин.
Более предпочтительно, в формуле (3) R7c представляет водород, галоген или алкокси и наиболее предпочтительно - водород
Более предпочтительно, в формуле (3) R8c представляет C1-C6-алкил, гетероциклил, циклоалкил-алкил, гетероциклил-алкил или арилалкил и наиболее предпочтительно - циклопентил или тетрагидропиран.
Более предпочтительно, в формуле (3) R9c представляет водород, галоген или алкокси и наиболее предпочтительно - водород.
Иллюстративные соединения формулы (3) включают следующие:
циклопентил-(2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил)амин,
(2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин,
циклопентил-(2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-4-ил)амин.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания, вызванного окислительным стрессом.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания, вызванного окислительным стрессом, который опосредован активными формами кислорода (ROS) или активными формами азота (RNS).
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может подавлять ишемическое реперфузионное повреждение.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания, вызванного гипоксическим повреждением.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания, вызванного некротической смертью клеток.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может подавлять митохондриальную дисфункцию.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения синдрома MELAS, вызванного митохондриальной дисфункцией (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдрома MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) или синдрома Кирнса-Сейра, которые все вызываются митохондриальной дисфункцией.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может подавлять некроз клеток, секретирующих HMGB1 (high-motility group box 1).
Более того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может предотвращать и/или лечить заболевание, опосредованное HMGB1, в частности опосредованное или связанное с воспалением заболевание. Такие заболевания включают сепсис, ревматический артрит, остеоартрит, цирроз печени, геморрагическую болезнь, различные некротические заболевания, вирусную или бактериальную инфекцию и так далее.
Заболевания, которые можно предотвратить и/или лечить, используя настоящее изобретение, включают заболевание печени, заболевание сердца, сосудистое заболевание, дегенеративное заболевание головного мозга, заболевание, вызванное ишемическим реперфузионным повреждением, и инфекционное заболевание, вызванное вирусом или бактериями; состояние при пересадке печени, резекцию печени, эмболизацию печени, фиброз печени, цирроз печени, алкогольную/безалкогольную жировую дистрофию печени и гепатит, вызванный вирусом или лекарственным средством (например, противораковым агентом, ацетаминофеном и так далее); сердечные или сердечно-сосудистые заболевания, такие как аритмия, кардиоплегия, инфаркт миокарда и так далее; дегенеративные заболевания головного мозга, такие как болезнь Лу Герига, инсульт, деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и так далее; диабетический комплекс, артериосклероз, инфаркт миокарда или инсульт, каждое из которых вызвано ишемическим реперфузионным повреждением; заболевание, вызванное инфекцией вирусом, таким как вирус гриппа, HBV, HCV, ВИЧ и так далее, или бактериями.
В настоящем изобретении заболевание печени может представлять собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из состояния при пересадке печени, резекции печени, эмболизации печени, фиброза печени, цирроза печени, алкогольной/безалкогольной жировой дистрофии печени и гепатита, вызванного вирусом или лекарственным средством (например, противораковым агентом, ацетаминофеном и так далее).
В настоящем изобретении сердечное или сердечно-сосудистое заболевание может представлять собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из аритмии, кардиоплегии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и грудной жабы.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения заболевания печени, сердечного или сердечно-сосудистого заболевания, каждое из которых вызвано ишемическим реперфузионным повреждением, где ишемическое реперфузионное повреждение может возникать в результате митохондриальной дисфункции, гипоксического повреждения и/или некротической смерти клеток.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения и лечения одного или более заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабетического комплекса, артериосклероза и инсульта, каждый из которых вызван ишемическим реперфузионным повреждением.
Конкретные варианты осуществления синтеза соединений формулы (1) или (2) настоящего изобретения раскрыты в WO 2009/025477 и WO 2009/025478 соответственно.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы (3) и способы их получения. Здесь далее способы получения соединений формулы (3) будут пояснены на основе иллюстративных реакционных схем, чтобы содействовать пониманию настоящего изобретения. Однако следует понимать, что специалист, имеющий обычную квалификацию в данной области, смог бы получить соединения формулы (3) различными способами, основываясь на структуре формулы (3), и все такие способы входят в объем настоящего изобретения. Другими словами, следует понимать, что соединения формулы (3) могут быть получены любым сочетанием различных способов синтеза, описанных здесь или раскрытых в известном уровне техники, и такое сочетание входит в объем настоящего изобретения. Способы получения соединений формулы (3) не ограничены описанными ниже способами.
Во-первых, соединения формулы (3) могут быть синтезированы восстановлением нитрогруппы соединений формулы (4), что дает аминные соединения формулы (5), и проведением реакции восстановительного аминирования (RA) по образовавшейся аминогруппе с участием соединений формулы (6) согласно способу, показанному на нижеследующей реакционной смехе 1.
Реакционная схема 1
где
Bc, R7c, R8c и R9c являются такими, как определено в формуле (3);
R10c представляет алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
R11c представляет водород или алкил; или
R10c и R11c могут замыкаться в цикл с образованием циклоалкила или гетероцикла.
Соединения формулы (5) могут быть получены восстановлением соединений формулы (4). Реакции восстановления могут быть проведены с использованием кислых катализаторов и металлов или с использованием металлических катализаторов в присутствии газообразного водорода.
Примеры кислоты, которая может быть использована в реакции восстановления, которая включает применение кислых катализаторов и металлов, включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическую карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соль амина и кислоты, такую как хлорид аммония. Предпочтительными кислотами являются хлористоводородная кислота, уксусная кислота, хлорид аммония и так далее. Количество кислот, подлежащих использованию, составляет типично от 0,01 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 0,1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (4). Примеры металла, который может быть использован, включают железо, цинк, литий, натрий и олово (обычно хлорид олова). Предпочтительными металлами являются железо, цинк, хлорид олова и так далее. Количество металлов, подлежащих использованию, составляет типично от 1 до 20 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (4). Реакции с металлами в присутствии кислых катализаторов могут быть проведены в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают алкиловый спирт, такой как метанол и этанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; и алкиловый сложный эфир, такой как этилацетат. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, тетрагидрофуран и этилацетат и так далее. Температура реакции составляет типично от -10 до 200°C и предпочтительно от 25 до 120°C. Время реакции составляет типично от 10 мин до 60 часов и предпочтительно от 10 мин до 12 часов.
Примеры металлического катализатора, который может быть использован в реакции восстановления, которая включает применение металлических катализаторов в присутствии газообразного водорода, включают палладий, никель, платину, рутений, родий и тому подобное. Предпочтительными металлическими катализаторами являются палладий, никель и так далее. Количество металлического катализатора, подлежащего использованию, составляет типично от 0,001 до 2 эквивалентов и предпочтительно от 0,01 до 1 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы (2). Давление газообразного водорода составляет типично от 1 до 10 атм и предпочтительно от 1 до 3 атм. Реакции могут быть проведены в инертном растворителе, например, в алкиловом спирте, таком как метанол и этанол; простом эфире, таком как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; и алкилацетате, таком как метилацетат и этилацетат. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, этилацетат и так далее. В реакции восстановления, которая включает применение металлических катализаторов, температура реакции составляет типично от -10 до 200°C и предпочтительно от 25 до 50°C. Время реакции составляет типично от 10 мин до 60 часов и предпочтительно от 10 мин до 12 часов.
Соединения формулы (6) коммерчески доступны и могут быть использованы в реакции восстановительного аминирования по аминогруппе соединений формулы (5).
Реакция восстановительного аминирования может быть проведена посредством реакции альдегида или кетона с восстановителем и кислым катализатором, если необходимо. Количество альдегида или кетона, подлежащего использованию, составляет типично от 1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединения формулы (5). Примеры восстановителя, который может быть использован, включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия (NaBH3CN) и триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(OAc)3). Количество восстановителя, подлежащего использованию, составляет типично от 1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (5). Примеры кислого катализатора, который может быть использован, включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическую карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соль амина и кислоты, такую как хлорид аммония. Предпочтительными кислотами являются хлористоводородная кислота, уксусная кислота и так далее. Количество кислот, подлежащих использованию, составляет типично от 0,1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (5). Реакции могут быть проведены в инертном растворителе, например в простом эфире, таком как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; и хлоралкане, таком как дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан, и предпочтительно в дихлорэтане, хлороформе и так далее. Температура реакции составляет типично от -10 до 100°C и предпочтительно от -10 до 50°C. Время реакции составляет типично от 10 мин до 60 часов и предпочтительно от 10 мин до 12 часов.
Соединения формулы (4) могут быть получены реакцией сочетания и реакцией циклизации альдегидных соединений формулы (7) с соединениями формулы (8), как показано на нижеследующей реакционной схеме 2.
Реакционная схема 2
где Bc, R7c и R9c являются такими, как определено в формуле (3).
Во-первых, коммерчески доступные альдегиды, такие как соединения формулы (7), и коммерчески доступные диаминные соединения, такие как соединения формулы (8), нагревают при перемешивании, что приводит к циклизации. Затем, нагревание в присутствии кислых катализаторов могло бы дать соединения формулы (4). Примеры кислого катализатора, который может быть использован, включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическую карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соль амина и кислоты, такую как хлорид аммония. Предпочтительными кислыми катализаторами являются хлористоводородная кислота, уксусная кислота и так далее. Количество кислот, подлежащих использованию, составляет типично от 0,1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединений формулы (5). В зависимости от случая реакции могут быть проведены с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, в качестве растворителя.
В настоящем описании “фармацевтически приемлемая соль” включает нетоксическую кислотно-аддитивную соль, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например соль с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и так далее; соль с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота и так далее; или соль с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и так далее. Соединения формулы (1) могут также образовывать фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль, например соль с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и так далее; соль с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, гуанидин и так далее; или органическую соль с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтаноламином, холином, триэтиламином и так далее. Соединения формул (1), (2) и (3) настоящего изобретения могут быть превращены в свои соли согласно любому из общепринятых способов, и формирование солей может быть с легкостью проведено специалистом в данной области на основе структурных формул (1), (2) и (3) без дополнительных пояснений в этом отношении.
Термин “изомер” в настоящем описании означает соединения, имеющие ту же химическую или молекулярную формулу, что и соединения формулы (1) или их соли, но оптически или стерически отличающиеся от них. Соединения формул (1), (2) и (3) настоящего изобретения могут иметь асимметрический(е) углеродный(е) центр(ы) в структуре и, таким образом, могут существовать в форме оптического изомера (R- или S-изомера), рацемата, смеси диастереомеров или индивидуального диастереомера и так далее. Если соединения имеют двойную связь, они могут существовать в форме геометрического изомера (транс- или цис-изомер). Все изомеры и их смеси также покрываются настоящим изобретением.
Здесь далее соединения формул (1), (2) и (3) включают фармацевтически приемлемые соли и их изомеры, если не пояснено иное. Соли и изомеры следует рассматривать как покрываемые настоящим изобретением. Для удобства, в настоящем описании они кратко обозначаются как соединения формулы (1).
Вышеупомянутая “фармацевтическая композиция” может включать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их сочетания, если необходимо, вместе с соединениями настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения живому организму. Существует ряд методик введения соединения, и они включают следующие, но не ограничены ими: пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение.
Использованный здесь “носитель” означает вещество, которое облегчает вхождение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой типичный носитель, который применяется, чтобы облегчить введение различных органических соединений в клетки или ткани живых организмов.
Использованный здесь “разбавитель” определен как вещество, которое растворено в воде, которая растворяет соединение, а также стабилизирует биологически активную форму соединения указанного соединения. Соли, растворенные в буферном растворе, используются в данной области в качестве разбавителей. Типично применяемым буферным раствором является забуференный фосфатом солевой раствор, который имитирует солевой состав солевого раствора человеческого организма. Буферные разбавители редко меняют биологическую активность соединения, поскольку буферные соли могут контролировать pH раствора в низкой концентрации.
Использованный здесь “фармацевтически приемлемый” означает свойство не ухудшать биологическую активность и физические свойства соединения.
Из соединений настоящего изобретения могут быть составлены рецептуры в виде различных фармацевтических дозировочных форм в соответствии с желаемой целью. Для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения активный ингредиент, в частности соединения формулы (1), (2) или (3), их фармацевтически приемлемые соли или изомеры, смешивают вместе с различными фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут быть выбраны в соответствии с подлежащей получению рецептурой. Например, фармацевтической композиции настоящего изобретения может быть придана форма инъецируемого препарата, препарата для перорального введения и так далее, согласно желаемой цели.
Из соединений настоящего изобретения могут быть составлены рецептуры способами, известными в данной области, которые используют фармацевтические носители и эксципиенты, известные в данной области, и могут быть заключены в контейнеры единичной дозировочной формы или мультидозировочной формы. Форма препарата может представлять собой растворы, суспензии или эмульсии в масляных или водных средах, и они типично содержат диспергирующие агенты, суспендирующие агенты или стабилизаторы. Дополнительно, например, препарат может иметь форму сухого порошка, который предназначен для переведения в исходное состояние перед использованием путем растворения в стерильной, апирогенной воде. Из соединений настоящего изобретения также могут быть составлены рецептуры в виде суппозиторных форм, используя типичную основу для суппозиториев, такую как масло какао или другие глицериды. Могут быть получены твердые дозировочные формы для перорального введения, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы, и капсулы и таблетки являются особенно подходящими. Предпочтительно, таблетки и пилюли получают в виде форм с энтеросолюбильным покрытием. Твердые дозировочные формы могут быть получены смешением соединений настоящего изобретения вместе с носителями, такими как один или более инертных разбавителей, таких как сахароза, лактоза, крахмал и так далее, смазывающими веществами, такими как стеарат магния, дезинтеграторами, связующими и так далее.
Настоящее изобретение также предоставляет косметическую композицию, обладающую антиоксидантным эффектом, включающую соединение вышеуказанной формулы (1), (2) или (3), его фармацевтически приемлемую соль или изомер, в качестве активного ингредиента; и приемлемый носитель.
Обеспечивающие преимущество эффекты изобретения
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения имеет превосходную антиоксидантную активность и, таким образом, может эффективно предотвращать или лечить различные заболевания, связанные с окислительным стрессом.
Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может эффективно предотвращать или лечить сердечные или сердечно-сосудистые заболевания подавлением дисфункции митохондрий в клетках сердечной мышцы, гипоксического повреждения, некроза и ишемического реперфузионного повреждения. Кроме того, она может быть использована в качестве агента для защиты сердца при реперфузионном лечении, таком как оперативная терапия, включающая обходные шунты коронарной артерии или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, и лекарственную терапию с использованием агентов тромболизиса или тому подобное.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлена фотография, показывающая антиоксидантный эффект (тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амина (соединение 9) в клетках, при использовании зонда DHR123.
На фиг.2 представлена фотография, показывающая антиоксидантный эффект соединения 9 в клетках, при использовании зонда MitoSOX red.
На фиг.3 представлена фотография, на которой сопоставлены результаты из группы, получавшей лечение соединением 9, с результатами группы, не получавшей лечение.
На фиг.4 представлена диаграмма, показывающая значения ALT и AST после ишемического реперфузионного повреждения при лечении и без лечения соединением 9.
На фиг.5 представлена фотография, показывающая сравнение окрашивания ткани между группой, в которой введено 13 мг/кг соединения 9, и группой, в которой соединение 9 не введено (IR: ишемическое реперфузионное повреждение).
На фиг.6 представлена диаграмма, показывающая сравнение результатов в группе, получавшей лечение соединением 9, и в группе, не получавшей лечение, на основе микроскопического наблюдения (дегенерация гепатоцитов, синусоидальная конгестия, воспалительная клеточная инфильтрация).
На фиг.7 представлена диаграмма, показывающая сравнение уровня MGB1 между группой, в которой введено 13 мг/кг соединения 9, и контрольной группой с ишемическим реперфузионным повреждением.
На фиг.8 представлена диаграмма, показывающая сравнение активности митохондриального комплекса I после ишемического реперфузионного повреждения между группой, получавшей лечение соединением 9, и группой, не получавшей лечения.
На фиг.9 представлена диаграмма, показывающая высвобождение HMGB1 после лечения соединением 9.
На фиг.10 представлена диаграмма, показывающая изменение содержания АТФ, вызванного соединением 9, после лечения соединением 9.
На фиг.11 представлена фотография, полученная на флуоресцентном микроскопе, клеток H9C2 после двойного окрашивания FDI и PI, иллюстрирующая защитный эффект соединения 9 против некротической смерти клеток.
На фиг.12 представлена диаграмма, показывающая прямой подсчет клеток для иллюстрации защитного эффекта соединения 9 против некротической смерти клеток.
На фиг.13 представлена диаграмма, показывающая результаты анализа FACS, иллюстрирующего защитный эффект соединения 9 против некротической смерти клеток.
На фиг.14 представлена диаграмма, показывающая ингибиторный эффект соединения 9 в отношении набухания митохондрий.
На фиг.15 представлена фотография, полученная на флуоресцентном микроскопе, показывающая митохондриальный защитный эффект соединения 9.
На фиг.16 представлена диаграмма, показывающая ингибиторный эффект соединения 9 в отношении набухания левого желудочка в модели ишемического реперфузионного повреждения.
На фиг.17 представлена диаграмма, показывающая ингибиторный эффект соединения 9 в отношении фракции укорочения левого желудочка после ишемического реперфузионного повреждения.
На фиг.18 представлено изображение, показывающее фиброз сердца при окрашивании по методу, использующему MT (Masson-Trichrome), для сравнения соединения 9 с циклоспорином A.
На фиг.19 представлена фотография, показывающая ход проведения операции на печени экспериментального примера 2.
Варианты осуществления изобретения
Здесь далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, но объем настоящего изобретения не должен истолковываться как ограниченный ими каким-либо образом.
Пример 1: Получение циклопентил-(2-фенил-3H-бензоимидазол-4-ил)амина
Стадия A: 4-нитро-2-фенил-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол
К раствору 3-нитро-бензол-1,2-диамина (1,0 г, 6,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли бензальдегид (0,69 г, 6,7 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 2 дней. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с получением названного соединения в количестве 1,1 г (выход 70%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 8,68 (с, 1H), 7,43-7,31 (м, 5H), 7,18 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,36 (т, 1H), 6,29 (д, 1H).
Стадия B: 7-нитро-2-фенил-1H-бензоимидазол
4-нитро-2-фенил-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол (1,1 г, 4,6 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и промывали 1 н гидроксидом натрия. После сушки безводным сульфатом магния фильтрат отгоняли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с получением названного соединения в количестве 0,91 г (83%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 13,3 (уш. с, 1H), 8,37 (д, 2H), 8,15 (д, 2H), 7,65-7,56 (м, 3H), 7,46 (т, 1H).
Стадия C: 2-фенил-3H-бензоимидазол-4-иламин
7-нитро-2-фенил-1H-бензоимидазол (0,137 г, 0,57 ммоль), полученный на стадии B, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), метаноле (5 мл) и воде (5 мл). К этому раствору добавляли порошок железа (0,40 г, 7,2 ммоль) и хлорид аммония (0,39 г, 7,2 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки безводным сульфатом магния фильтрат отгоняли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с получением названного соединения в количестве 0,12 г (выход 79%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 12,5 (с, 1H), 8,10 (д, 2H), 7,55-7,45 (м, 3H), 6,87 (т, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,32 (д, 1H), 5,21 (с, 1H).
Стадия D: Циклопентил-(2-фенил-3H-бензоимидазол-4-ил)-амин
2-фенил-3H-бензоимидазол-4-иламин (0,040 г, 0,19 ммоль), полученный на стадии C, растворяли в дихлорэтане (5 мл). К раствору добавляли уксусную кислоту (0,012 г, 0,19 ммоль), циклопентанон (0,048 г, 0,57 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,049 г, 0,23 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции добавляли воду, экстрагировали дихлорметаном и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки безводным сульфатом магния фильтрат отгоняли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с получением названного соединения в количестве 0,026 г (выход 49%).
1H-ЯМР (40 МГц, CDCl3): δ 9,36 (уш. с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,56-7,45 (м, 3H), 7,17 (т, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,47 (д, 1H), 5,06 (уш. с, 1H), 4,02 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,69 (м, 4H).
Пример 2: Получение (2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил)-(тетрагидрофуран-4-ил)амина
Используя 2-фенил-3H-бензоимидазол-4-иламин (0,040 г, 0,19 ммоль), полученный на стадии C примера 1, и тетрагидрофуран-4-карбальдегид (0,026 г, 0,23 ммоль), названное соединение в количестве 0,030 г (выход 51%) получали следуя тому же способу, который описан на стадии D примера 1.
1H-ЯМР (40 МГц, CDCl3): 8,02 (м, 2H), 7,56-7,45 (м, 3H), 7,17 (т, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 4,05 (дд, 1H), 3,45 (тд, 2H), 3,27 (д, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,45 (м, 2H).
Пример 3: Циклопентил-(2-фенил-2-ил-3H-бензоимидазол-4-ил)амин
Используя 2-карбоксиальдегид-3-нитробензол-1,2-диамин и циклопентанон, названное соединение получали следуя тому же способу, который описан в примере 1.
1H-ЯМР (40 МГц, CDCl3): 1,64 (м, 6H), 2,10 (м, 2H), 4,14 (с, 1H), 6,38-6,34 (д, 1H), 6,69-6,71 (д, 1H), 7,09-7,13 (т, 1H), 7,25-7,26 (м, 1H), 7,75-7,79 (м, 1H), 8,40-8,41 (д, 1H), 8,54-8,55 (м, 1H).
Эффект настоящего изобретения конкретно иллюстрируется экспериментальными примерами, приведенными ниже. В экспериментальных примерах использованы следующие соединения:
Соединение 1:
[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Соединение 2:
{(S)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота
Соединение 3:
[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-ил]уксусная кислота
Соединение 4:
[(S)-2-(7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Соединение 5:
[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота
Соединение 6:
4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-он
Соединение 7:
циклопентил-(2-{(S)-4-[2-(3-метил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-5-фенокси-1H-индол-7-ил)амин
Соединение 8:
((S)-2-{7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусная кислота
Соединение 9:
(тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин
Соединение 10:
[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин
Соединение 11:
[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-бис-[(тетрагидропиран-4-ил)метил]амин
Соединение 12:
{4-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-иламино]пиперидин-1-ил}-(тетрагидропиран-3-ил)метанон
Соединение 13:
[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)амин
Соединение 14:
((S)-2-{5-метил-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1H-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусная кислота
Пример 1: циклопентил-(2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил)амин
Пример 2: (2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин
Экспериментальный пример 1: Антиоксидантные эффекты ингибиторов некроза
Для измерения антиоксидантного эффекта каждого соединения были проведены следующие эксперименты: измерение общего антиоксидантного эффекта DPPH-методом, измерение антиоксидантного эффекта методом, использующим дигидрородамин 123, измерение ингибирования некроза методом, использующим tBOOH, который вызывает окислительный стресс клеток, измерение методом, определяющим способность удалять ONOO- (пероксинитрит), и измерение методом, определяющим прямые антиоксидантные эффекты в отношении H2O2 (пероксид водорода) и tBOOH.
Экспериментальный пример 1-1: Измерение антиоксидантного эффекта с использованием DPPH
DPPH (1,1-дифенил-2-пикрилгидразил) представляет собой стабильный свободный радикал и имеет пурпурный цвет. Антиоксидантный эффект соединения измеряли используя принцип, согласно которому цвет DPPH изменяется на желтый, когда DPPH восстанавливается соединением. DPPH показывает сильное поглощение при 517 нм, а когда DPPH восстановлен, цвет меняется на желтый и поглощение при 517 нм уменьшается. Здесь термин “IC50” относится к концентрации соединения, которая уменьшает поглощение при 517 нм до 50% начального значения.
180 мкл раствора DPPH (200 мкМ в ДМСО) распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета и добавляли в нее 20 мкл соединений, которые последовательно разбавляли вдвое, исходя из 2000 мкМ. Затем их хорошо смешивали и выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут. Спустя 30 минут измеряли величину оптической плотности (O.D.) при 517 нм, используя ELISA-ридер SpectraMAX. Результаты представлены в нижеследующей таблице 1.
Таблица 1 | |
Номер соединения | Антиоксидантный эффект в отношении DPPH (IC50, мкМ) |
Соединение 1 | 24 |
Соединение 2 | 24 |
Соединение 3 | 17,5 |
Соединение 4 | 15 |
Соединение 5 | 20 |
Соединение 6 | 23 |
Соединение 7 | 25 |
Соединение 8 | 20,5 |
Соединение 9 | 16 |
Соединение 10 | 22 |
Соединение 11 | 12,5 |
Соединение 12 | 19 |
Соединение 13 | 17 |
Соединение 14 | 28 |
Экспериментальный пример 1-2: Измерение антиоксидантного эффекта с использованием дигидрородамина 123
Дигидрородамин 123 сам не является флуоресцентным, но превращается во флуоресцентный родамин 123, когда он окисляется ROS (активными формами кислорода) или RNS (активными формами азота). Антиоксидантные эффекты в клетках или in vitro измеряли используя такое свойство. Клетки H9C2 распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета (1,5×104 клеток/100 мкл/лунка). На следующий день клетки предварительно обрабатывали каждым соединением, которое последовательно разбавляли втрое, исходя из наибольшей концентрации, в течение 1 часа и затем обрабатывали 10 мкл основного раствора DHR123 с концентрацией 12,5 мкМ (окончательная концентрация 1,25 мкМ) в инкубаторе при 37°C в течение 30 минут. Затем клетки немедленно обрабатывали 400 мкМ tBOOH и инкубировали в течение 2 часов. Затем измеряли флуоресценцию, которую возбуждалась при 480 нм и испускалась при 538 нм, используя ридер для микропланшетов SpectraMAX Gemini. Здесь термин “IC25” относится к концентрации соединения, которая вызывает ингибирование на 25% значения, где флуоресценцию по прошествии 2 ч после обработки tBOOH, которая испускалась за счет окисления DHR123 вследствие усиления окислительного стресса, принимали за 100%. Результаты представлены в таблице 2. Кроме того, чтобы проверить, действительно ли соединения оказывают антиоксидантный эффект на клетки, после вышеописанного анализа клетки в 96-луночном планшете фиксировали 4% формальдегидом и промывали три раза PBS. Затем 100 мкл PBS добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и измеряли флуоресценцию каждой клетки иммунофлуоресцентной микроскопией (флуоресцентный микроскоп Olympus). (Поскольку DHR123 находится в клетках, флуоресценция испускается пропорционально окислению). Результаты представлены на фиг.1. Кроме того, ингибирование генерации супероксида измеряли с помощью зонда MitoSOX red (конечная концентрация 5 мкМ) тем же методом.
Таблица 2
Результаты определения антиоксидантного эффекта с использованием DHR 123 |
|
Номер соединения | IC25 (мкМ) |
Соединение 9 | 0,10 |
Соединение 12 | 0,24 |
Соединение 13 | <0,1 |
Экспериментальный пример 1-3: Эффект защиты клеток от окислительного стресса, индуцированного tBOOH
Известно, что трет-бутилгидропероксид (tBOOH) индуцирует некроз клеток, вызывая окислительный стресс в различных клетках. Таким образом, ингибирование некроза клеток за счет антиоксидантного эффекта измеряли обработкой tBOOH клеток H9C2. Клетки H9C2 распределяли каждую лунку 96-луночного планшета (1,5×104 клеток/100 мкл/лунка). На следующий день клетки предварительно обрабатывали каждым соединением и затем обрабатывали tBOOH (конечная концентрация 400 мкМ) в течение 2 часов. В каждую лунку добавляли 50 мкл формальдегида, чтобы фиксировать клетки. Клетки фиксировали в течение 30 минут и промывали дистиллированной водой три раза. Затем планшет полностью высушивали в сушильном шкафу при 50°C и добавляли раствор SRB в лунки, чтобы окрасить оставшийся белок. Планшет промывали 1% уксусной кислотой и сушили. Затем 100 мкл раствора Tris (10 мМ) добавляли в лунки планшета для повторного растворения красителя и рассчитывали IC50 путем измерения оптической плотности (O.D.) при 590 нм и 650 нм с помощью ELISA-ридера SpectraMAX. Здесь термин ″IC50″ относится к концентрации соединения, которая защищает 50% клеток от некроза, индуцированного обработкой tBOOH. Результаты представлены в нижеследующей таблице 3.
Экспериментальный пример 1-4: Измерение способности удалять ONOO- (пероксинитрит) с использованием дигидрородамина 123
ONOO- (пероксинитрит), который известен как вид RNS, играет весьма важную роль в окислительном стрессе. Таким образом, весьма важным представляется оценивание способности ингибиторов некроза удалять ONOO-. Хорошо известно, что зонд DHR123 окисляется ONOO-. Таким образом, используя такое свойство, измеряли данную способность каждого соединения.
10 мкл каждого соединения, которое последовательно разводили 3-кратно, исходя из 50 мкМ, распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета и затем в каждую лунку добавляли 170 мкл смеси для проведения анализа (10 мкМ DHR123, 1×PBS, 100 мкМ DPTA без ONOO-). В конце добавляли 20 мкл раствора ONOO- (конечная концентрация 1 мкМ), чтобы инициировать реакцию. Здесь термин “IC50” относится к концентрации соединения, которая вызывает 50% ингибирование окисления DHR123 под действием ONOO-.
Результаты исследования зависимости “структура-активность” (SAR) касательно способности соединений удалять ONOO- представлены в таблице 4.
Таблица 4
Способность соединений удалять ONOO - |
|
Номер соединения | Способность удалять ONOO- (IC50, мкМ) |
Соединение 5 | 3,4 |
Соединение 9 | 0,5 |
Соединение 12 | 0,21 |
Соединение 13 | 0,9 |
Экспериментальный пример 1-5: Прямой антиоксидантный эффект в отношении H
2
O
2
и tBOOH
Чтобы определить антиоксидантные эффекты ингибиторов некроза, имеющих индольную структуру, оценивали прямые антиоксидантные эффекты в отношении особых ROS, H2O2 (пероксида водорода) и tBOOH.
Добавляли 10 мкл зонда DHR123 (конечная концентрация 1,25 мкМ) к 10 мкл каждого соединения, которое разводили 100 мкл полной среды DMEM. Добавляли H2O2 и tBOOH в концентрации, показанной в нижеследующей таблице 5, и спустя 2 ч измеряли флуоресценцию при длинах волн (480 нм (возбуждение)/538 нм (испускание)) с помощью SpectraMAX Gemini. Здесь термин “IC25” относится к концентрации соединения, которая вызывает уменьшение на 25% флуоресценции в предположении, что количество, испущенное вследствие окисления DHR123, вызванного H2O2 или tBOOH, составляло за 100%.
Таблица 5
Прямой антиоксидантный эффект в отношении H 2 O 2 и tBOOH |
||||
Соединение № | IC25 (мкМ) | |||
H2O2 (0,6 мМ) | H2O2 (0,3 мМ) | tBOOH (0,4 мМ) | tBOOH (0,2 мМ) | |
Соединение 3 | 2,15 | 2,2 | 2,4 | 2 |
Соединение 4 | 3,6 | 2,3 | 5,8 | 3 |
Соединение 9 | 2 | 0,85 | 2,9 | 1,45 |
Соединение 12 | 2 | 1,65 | 3 | 1,95 |
Экспериментальный пример 2: Защитный эффект соединения 9 против повреждения печени вследствие ишемии/реперфузии у собак породы бигль
Дизайн исследования: Для исследования отбирали 27 здоровых собак породы бигль (масса тела 8,5-11,5 кг). Исследование проводили после получения разрешения от комиссии по этике Asan Hospital Ethics Commission. Чтобы минимизировать накопление гликогена в печени, собаки голодали в течение 24 часов перед операцией; и у них удаляли шерсть. Собак рандомизированно делили на контрольную группу (n=9), группу B (n=6), группу C (n=6) и группу D (n=6). Проводили эндотрахеальную интубацию и анестезировали собак золетилом и 2,5% энфлурана. Цефазолин и кеторолак использовали, соответственно, в качестве антибиотика и анальгетика согласно процедуре, утвержденной комиссией.
Проведение операции: Собак укладывали на операционный стол с теплыми одеялами и бутылками с теплой водой по обеим сторонам. Левую наружную яремную вену и правую большую подкожную вену ноги канюлировали IV катетером 21 калибра через открытый подход. Правую внутреннюю сонную артерию рассекали и канюлировали, так что в ходе операции можно было наблюдать за гемодинамикой. После получения полного внутривенного доступа анестезию поддерживали ингаляцией 2,5% энфлурана. Кристаллоидный раствор вводили со скоростью инфузии 15 мл/кг/ч.
За 20 минут до проведения окклюзии сосудов левой доли печени вводят 13 мг/кг, 4,5 мг/кг и 1,5 мг/кг лекарственного средства, соответственно, группам B, C и D через IV. Сочетанное введение доз и инфузия проводились таким образом, что Cmax 12,5 мг/мл (при 20 мин) соответствовала стационарной концентрации Css 5 мг/мл. В ходе операций кровяное давление, частоту ударов сердца, частоту дыхания и насыщение артериальной крови кислородом отслеживали каждые 15 минут для всех собак. Операции проводили путем обратного Т-образного разреза. Печеночно-дуоденальную связку изолировали после разделения малого сальника. Желчный пузырь и 4-ю долю печени фиксировали и вышележащие структуры осторожно осматривали наряду с корневыми структурами. На фиг.19a показаны левые и правые доли печени, которые разделяли вдоль линии Кантли На фиг.19b показаны обычные корневые структуры. У людей правая ножка образует 60-70% общего печеночного объема. Окклюзию печеночных сосудов проводили в течение 90 минут, чтобы вызывать ишемическое повреждение, и зажим отделяли, чтобы вызвать реперфузионное повреждение в течение 60 минут (фиг.19c). Следовательно, данная модель представляет собой систему, использующую 90-минутное ишемическое повреждение и 60-минутное реперфузионное повреждение. После операции брюшную полость и кожу закрывали.
Забор образцов крови и биопсия: Забор образцов крови и биопсию проводили в заданные интервалы, включая полный подсчет форменных элементов крови (FBE; гемоглобин Hb, лейкоцитарная формула WCC, гематокрит HCT, тромбоциты Plt, MCR, среднее содержание гемоглобина MCH и средняя концентрация гемоглобина в эритроците MCHC), функциональные пробы печени (LFT; AST, ALT, LDH и общий билирубин), определение мочевины и электролитов (U&E; BUN и креатин), биопсию печени (гистопатология и H&E-окрашивание) и измерение HMGB1. Световую микрофотографию и электронную микрофотографию использовали для исследования формы клеток печени. Собак породы бигль содержали после операции в теплой и чистой среде с введением анальгетиков постоянного действия и обеспечением мягкой и высокобелковой диеты. Спустя 48 часов их умерщвляли согласно процедуре. Результаты показаны на фиг.3, 4 и 5.
Гистологический анализ после IR-повреждения: Биопсийные образцы печени фиксировали и дегидратировали и затем заливали в парафин. Парафиновые блоки нарезали с толщиной 4 мкм, окрашивали по методу Майера гематоксилином-эозином и исследовали в световом микроскопе. Каждый образец распределяли случайным образом и анализировали слепым способом. Исследовали дегенерацию и некроз гепатоцитных клеток, синусоидальный и портальный венозный застой и воспалительную клеточную инфильтрацию. Результаты гистологического анализа количественно ранжировали согласно опубликованному методу (Hafez T at al., Journal of Surgical Research 2007; 138: 88-99): 0 (0%, нет), 1 (1-25%, слабо), 2 (26-50%, умеренно) или 3 (51-100%, выраженно). Результаты показаны на фиг.6.
Измерение HMGB1: HMGB1 измеряли согласно протоколу производителя, используя набор для проведения ELISA-анализа на HMGB1. Результаты показаны на фиг.7.
Измерение активности митохондриального комплекса I: Ткани печени промывали 2 раза охлажденным льдом Буфером A (320 мМ сахарозы, 1 мМ ЭДТА, 10 мМ Tris (pH 7,5)). Их нарезали на маленькие куски и гомогенизировали, используя 4 мл AT-буфера (75 мМ сахарозы, 225 мМ маннита, 1 мМ ЭГТА и 0,01% BSA, pH 7,4) на 1 г кусков, в стеклянно-тефлоновом гомогенизаторе. Гомогенат центрифугировали при 4°C в течение 5 минут при 1000 g и образовавшийся супернатант центрифугировали два раза при 13000 g. Обогащенную митохондриями массу использовали для измерения активности митохондриального комплекса I. Активность комплекса I (NADH: CoQ-оксидоредуктаза) измеряли мониторингом ротенон-чувствительного восстановления NADH в присутствии децилубихинона при 340 нм. Результаты показаны на фиг.8.
Экспериментальный пример 3: Профилактический эффект в отношении высвобождения HMGB1 соединения 9 после обработки tBOOH
Хорошо известно, что HMGB1 высвобождается, когда происходит некроз клетки. Таким образом, после обработки 400 мкМ tBOOH, который вызывает окислительный стресс, тестировали профилактический эффект соединения 9 в отношении высвобождения HMGB1.
Клетки H9C2 распределяли в количестве 1,5×104 клеток/100 мкл/лунка. На следующий день проводили обработку соединением 9 в концентрации 10 мкМ в течение 30 минут. После обработки tBOOH (конечная концентрация 400 мкМ) измеряли уровень HMGB1 из 50 мкл супернатанта в течение часа ELISA-анализом на HMGB1. Результаты показаны на фиг.9.
Экспериментальный пример 4: Наблюдение изменения общего содержания АТФ после обработки tBOOH
Клетки показывают уменьшение содержания АТФ в процессе некроза. Поддержание количества АТФ весьма важно для выживания клеток. Таким образом, после обработки tBOOH наблюдали изменение содержания АТФ.
Клетки H9C2 распределяли в количестве 1,5×104 клеток/100 мкл/лунка. На следующий день проводили обработку соединением 9 в концентрации 10 мкМ в течение 30 минут. После обработки tBOOH (конечная концентрация 400 мкМ) измеряли количество АТФ, оставшейся в клетках, с помощью набора для мониторинга АТФ (Perkin Elmer Life Science). Результаты представлены на фиг.10.
Экспериментальный пример 5: Защитный эффект соединения 9 в отношении некроза клеток после in vitro ишемического реперфузионного повреждения
Для измерения защитного эффекта соединения 9 в отношении некроза H9C2 клеток после ишемического реперфузионного повреждения были проведены следующие эксперименты: двойное окрашивание FDA и PI, подсчет числа клеток, FACS-анализ и измерение набухания митохондрий.
Культура клеток и условия гипоксического повреждения: Клетки H9C2 инкубировали в среде DMEM, содержащей FBS и антибиотик. Когда 80-90% клеток оказывалось конфлюэнтными, проводили эксперимент. За 24 ч до эксперимента клетки H9C2 высеивали в 35-мм сосуд и 150-мм сосуд. Когда примерно 80% клеток оказывалось конфлюэнтными, среду меняли на среду DMEM, содержащую 0,5% FBS и антибиотик. Клетки инкубировали в гипоксической камере в течение 24 ч. В точке 23,5 ч в гипоксической камере клетки обрабатывали различными химикатами (0,01% ДМСО, соединение 9 (20 мкМ), витамин C (10 мкМ) и z-VAD-fmk (20 мкМ)). Клетки переносили в инкубатор (37°C) и затем обрабатывали H2O2 (400 мкМ) непосредственно реинкубацией. Реоксигенацию проводили в течение 1,5 ч.
Экспериментальный пример 5-1: Измерение защитного эффекта путем двойного окрашивания FDA и PI после ишемического реперфузионного повреждения в H9C2
Клетки H9C2, инкубированные в 35-мм сосуде для измерения флуоресценции, дважды окрашивали FDA (диацетатом флуоресцеина, Sigma) и PI (йодидом пропидиума). Готовили маточные растворы FDA и PI. Клетки промывали PBS и к 1,5 мл клеточной культурной среды добавляли 4,5 мкл раствора FDA (5 мг/мл) и 4 мкл раствора PI (2 мг/мл). Используя флуоресцентный микроскоп получали изображения, окрашенные FRA/PI. Результаты показаны на фиг.11.
Экспериментальный пример 5-2: Измерение защитного эффекта путем подсчета клеток, подвергнутых двойному окрашиванию FDA и PI после ишемического реперфузионного повреждения в H9C2
После получения изображения, окрашенного FRA/PI, с использованием флуоресцентного микроскопа в экспериментальном примере 5-1 подсчитывали число живых клеток и мертвых клеток, используя Image Pro. Результаты представлены на фиг.12.
Экспериментальный пример 5-3: Измерение защитного эффекта FACS-анализом клеток, подвергнутых двойному окрашиванию аннексином V и PI после ишемического реперфузионного повреждения в H9C2
Апоптозные или некротические клетки окрашивали используя набор для обнаружения, включающий FITC и аннексином V, и затем анализировали используя проточный цитометр. Клетки, инкубированные в 35-мм сосуде, делили на три (3) группы согласно окрашиванию PI и аннексином V - FITC: не обработанные, одиночное окрашивание и двойное окрашивание. После реоксигенации собранные клетки центрифугировали при 2000 об/мин при 4°C в течение 10 минут. После удаления супернатантной среды клетки повторно суспендировали с помощью буфера, связывающего аннексин V, окрашивали 5 мкл PI и 5 мкл аннексина V - FITC в течение 15 минут в темноте и затем анализировали с помощью FACS (клеточный сортер флуоресцентно-активированных клеток). Результаты показаны на фиг.13.
Экспериментальный пример 5-4: Измерение ингибиторного эффекта в отношении набухания митохондрий после ишемического реперфузионного повреждения в H9C2
Клетки H9C2, инкубированные в 150-мм сосуде, использовали для измерения набухания митохондрий. Клетки собирали, используя 0,05% трипсина, и затем центрифугировали при 2000 об/мин при 4°C в течение 10 минут. После удаления супернатанта клетки промывали PBS. Клетки повторно центрифугировали при 2000 об/мин при 4°C в течение 10 минут, и затем супернатант отбрасывали. Полученную клеточную массу добавляли к 500 мкл фильтрованного буфера для выделения (300 мМ маннита, 0,2 мМ ЭДТА, 5 мМ Tris-HCl (pH 7,4), 1% бычьего сывороточного альбумина) и использовали для последующих экспериментов. Клетки, разрушенные шприцем, тестировали, используя раствор трипанового синего для окрашивания. Когда большинство клеток было разрушено, клеточный раствор немедленно центрифугировали при 2000 об/мин в течение 4 минут. Супернатант, содержащий митохондрии, отделяли и центрифугировали при 13000 об/мин при 4°C в течение 10 минут. После отбрасывания супернатанта полученную массу митохондрий повторно суспендировали в 100 мкл буфера для инкубации (150 мМ KCl, 20 мМ Tris-HCl (pH 7,4)). Концентрацию белка измеряли с помощью набора для количественного определения белка. Некоторые из выделенных митохондриальных белков распределяли в 96-луночном планшете и затем измеряли спектрофотометром при 513 нм. Результаты представлены на фиг.14.
Экспериментальный пример 5-5: Измерение митохондриального помутнения и некроза ядер с использованием двойного окрашивания MitoTracker и PI после ишемического реперфузионного повреждения в H9C2
Визуализация митохондрий и трехмерное изображение: Чтобы визуализировать митохондрии клеток H9C2, инкубированных в 35-мм соуде, готовили 1 мМ MitoTracker Green FM, растворенный в ДМСО. Клетки промывали средой для клеточных культур и затем подвергали двойной окраске 0,5 мМ MitoTracker Green FM и 4 мкл раствора PI. Спустя 1 ч клетки анализировали во флуоресцентном микроскопе и получали трехмерное изображение, используя программу Imaris.
Электронный микроскоп: Использовали клетки H9C2, которые инкубировали в 24-луночном планшете, имеющем на дне покровное стекло. Клетки фиксировали 0,1 М натрий-фосфатным буфером (pH 7,4), содержащим 2% глутарового альдегида. Клетки промывали PBS буфером и затем постфиксировали 1% OsO4 и 1,5% калия в течение 1 ч. Клетки последовательно промывали PBS буфером и дважды дистиллированной водой и затем обрабатывали фильтрованным 0,5% уранилацетатом при 4°C в течение ночи. Клетки промывали дважды дистиллированной водой, дегидратировали этанолом и дважды заливали в Epon в течение 1 ч каждый раз. Клетки в смоле Epon полимеризовали при 60°C в течение 2 дней и затем анализировали электронной микроскопией.
Флуоресцентное иммуноокрашивание: Срезы тканей, залитые OCT, промывали ледяным 0,05% TBST в течение 10 минут три раза. Срезы тканей обрабатывали блокирующим раствором, содержащим 1% BSA, при комнатной температуре в течение 1 ч. Для проведения иммунофлуоресцентного окрашивания на сердечный миозин с тяжелой цепью срезы тканей обрабатывали антителом к тяжелым цепям сердечного миозина (1:100, Abcam) в качестве первичного антитела. Срезы тканей дважды промывали PBS-Tween 20 и затем окрашивали вторичным антителом, ослиным антимышиным 633 IgM (Invitrogen) и промывали дважды PBS-Tween 20. Для окрашивания агглютинином из проростков пшеницы срезы тканей обрабатывали агглютинином из проростков пшеницы Alexa Fluor 555 (Invitrogen) при 37°C в течение 10 минут. Для проведения иммунофлуоресцентного окрашивания на альфа-саркомерный актин срезы тканей обрабатывали первичным антителом, антителом против альфа-саркомерного актина, при 4°C в течение 24 часов. Срезы тканей дважды промывали 0,05% TBST и затем окрашивали вторичным антителом, ослиным антимышиным IgG Alexa Fluor 555 (Invitrogen). Срезы тканей окрашивали гематоксилином в течение 5 секунд, чтобы окрасить ядро. После монтировки препаратов срезов тканей на флуоресцентном микроскопе получали изображения. Результаты показаны на фиг.15.
Экспериментальный пример 6: Защитный эффект соединения 9 против повреждения сердца ишемией/реперфузией у SD-крыс
Содержание животных: Самцов SD-крыс (270-360 г) приобретали у Seoul National University Animal Center. Крысы содержались в полуспецифичных свободных от патогенов условиях, при которых свет включался и выключался по 12-часовому циклу, температуру и влажность поддерживали при 22°C и 55%, соответственно. Обеспечивали стандартный твердый корм для грызунов и питьевую воду ab libitum. Перед экспериментом, который проводился с разрешения IACUC при Seoul National University, каждому животному предоставлялся адаптационный период в 1 неделю.
Подготовка к операции: По прошествии адаптационного периода в 1 неделю крыс анестезировали смесью кетамина (100 мг/кг, Yuhan Corp., Сеул, Корея) и ксилазином (10 мг/кг, Bayer, Shawnee Mission, Канзас, США) интраперитонеальной инфузией. После соответствующей анестезии выполняли базовое эхокардиографическое исследование и затем всем крысам подавали 100% кислорода.
Ишемическую реперфузию индуцировали временной перевязкой передней нисходящей ветви левой артерии (LAD) в течение 45 минут. LAD перевязывали с помощью 8-0 Ethilon (Ethicon) с использованием полиэтиленовой трубки 10 в течение 45 минут. Ишемию определяли невооруженным глазом по обесцвечиванию миокарда и вентрикулярной тахиаритмии.
Крыс делили на три группы: контрольную группу (5 мл 0,9% солевого раствора), группу, получавшую циклоспорин (25 мг/кг в 5 мл 0,9% солевого раствора), и группу, получавшую соединение 9 (30 мг/кг в 5 мл 5% декстрозы). Лекарственные средства вводили инфузией в течение 20 минут через хвостовую вену, используя инфузионный насос для животных.
Реперфузию начинали удаляя лигатуру и полиэтиленовую трубку 10 и характеристики, вызванные типичным гиперемическим изменением поврежденного миокарда в ходе первых нескольких минут, определяли как реперфузию. Свободные кусочки швов сохраняли для определения ишемической области для окончания.
После операции, в случае группы, получавшей соединение 9, соединение 9 вводили перорально один раз в сутки в одной и той же дозе в течение 3 суток. Оставшимся группам проводили введение в этой же дозе.
Исследование функции инфарктного сердца крыс эхокардиографией: Под анестезией удаляли шерсть левой половины грудной клетки. Трансторакальную эхокардиографию проводили немедленно перед коронарной перевязкой и данные собирали, используя допплеровскую эхокардиографическую систему с линейным датчиком. Изображение сердца получали в двумерном режиме просмотра по окологрудной длинной оси и короткой оси. Вид по короткой оси, включающий папиллярную мышцу, был использован для ориентировки курсора М-режима вертикально относительно межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. Изображения, полученные в ходе тренировочного периода, не регистрировались. Конечно-диастолические (LVEDD) и конечно-систолические (LVESD) размеры левого желудочка измеряли согласно методу передовой технологии Американского эхокардиографического общества. Процент (%) фракции укорочения левого желудочка (LV) рассчитывали по уравнению 100×(LVEDD-LVESD)/LVEDD.
Анализ ткани инфарктного сердца крыс: Спустя 3 суток после события ишемии миокарда крыс анестезировали. Чтобы оценить размер нарушения, залитые парафином репрезентативные срезы LV нарезали в срезы толщиной 4 мкм. Нейтрофилы окрашивали гематоксилином и эозином и затем исследовали в световом микроскопе. На площади 1 мм2 каждого среза измеряли число воспалительных клеток. Площадь фиброза, окрашенную трихромом по Масону, исследовали с использованием системы анализа изображений (Image Pro, версия 4.5; MediaCybernetics, Бетезда, Мэриленд, США). Измерения площади фиброза проводили для 2 индивидуальных срезов, и среднее значение использовали для численного анализа.
Для иммуногистологического окрашивания и исследования крысиные сердца помещали в OCT-компаунд, имеющий срезы 8 мкм (Tissue-Teck, Sakura, Торранс, Калифорния, США), быстро замораживали и сохраняли. Окрашивание количественно измеряли по числу положительных клеток к окрашиванию в 10 полях зрения под большим увеличением (HPF) для каждого животного (n=3). Для оценки апоптоза проводили TUNEL-анализ (набор Chemicon S7100, Chemicon, Темекула, Калифорния, США) и иммуногистологическое окрашивание на каспазу-3. Положительные клетки по TUNEL-анализу или по окрашиванию на каспазу-3 исследовали в 10 областях под микроскопом для по меньшей мере 3 различных срезов для каждого животного.
Иммунофлуоресцентное окрашивание проводили используя противосердечный тропонин I (Santa Cruz Biothechnology). Для детектирования использовали конъюгированное с FITC козье антикроличье антитело к IgG (Molecular Probes). Окрашивание красным PI проводили, чтобы показать ядро, и окрашивание Alexa HMGB1 с помощью Fluro 350 проводили, чтобы показать ядро. Колокализацию красных Dil-меченых MSC и зеленого коннексина-43 или экспрессию кардиотропонина I исследовали во флуоресцентном микроскопе (LSM 510 META, Carl Zeiss, Пибоди Массачусетс, США).
Измерение размера инфаркта: Размер инфаркта определяли спустя 72 часа после того, как I/R-повреждение (ишемическое реперфузионное повреждение) миокарда оценивали процентом AAR (площадь, подверженная риску). Отношение AAR к LV (левый желудочек) представляет уровень I/R-повреждения ткани миокарда. Отношение IS/AAR представляет собой точный индекс для определения IS в поврежденном миокарде и является первичной конечной точкой оценки эффективности лекарственной терапии. Чтобы определить AAR, левую коронарную артерию снова перевязывали и 4% красителя Evans Blue вводили инфузией через грудную аорту ретроградным методом. Сердце быстро удаляли, промывали в 0,9% солевом растворе и затем сохраняли в морозильнике (-20°C). Сердце нарезали на пять 1 мм поперечных срезов. Срезы сердца выдерживали в 1% растворе хлорида трифенилтетразолия в течение 15 мин при 37°C и затем помещали в раствор формальдегида. Нормальная ткань окрашивалась в красный, а инфарктная ткань окрашивалась в белый. Изображения срезов сердца получали в цифровом режиме (Canon EOS 400D) под микроскопом и, используя программное обеспечение ImagePro (версия 1.34), измеряли IS, AAR и общую площадь LV.
Численный анализ: Все данные были представлены средним значением (SE). Последовательные переменные сравнены с использованием t-критерия Стьюдента, и множественные сравнения проводили дисперсионным анализом с апостериорной коррекцией Бонферрони. Если p-значение меньше 0,05, значение рассматривали как статистически значимое, и все анализы проводили используя SPSS, версия 17.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США).
Эффект подавления соединением 9 увеличения массы левого желудочка (LV) показан на фиг.16, а эффект подавления соединением 9 фракции укорочения LV после I/R-повреждения показан на фиг.17, и результат сравнительного анализа для соединения 9 и CsA (циклоспорин A) в отношении фиброза миокарда показан на фиг.18.
Claims (1)
- Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, выбранных из группы, состоящей из MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдрома MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) или синдрома Кирнса-Сейра, аритмии, кардиоплегии или инфаркта миокарда, содержащая терапевтически эффективное количество соединения следующей формулы (1) или (2), его фармацевтически приемлемой соли или изомера в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель:
в формуле (1):
na обозначает число 1 или 2,
Аа представляет 5-членный гетероарил или гетероцикл, каждый из которых имеет 2 гетероатома, выбранные из N, О и S,
Rla представляет R5a-Xa-Ba-X′а-,
Ва представляет прямую связь,
Ха и Х′а независимо друг от друга представляют прямую связь или -ОС(О)-,
R5a представляет водород или 6-9-членный моноциклический или конденсированный циклический гетероцикл или гетероарил, каждый из которых имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S,
и необязательно замещен оксо или С1-С6-алкилом,
R2a представляет -(CR8aR9a)pa-Ya-R7a ,
pa обозначает число от 0 или 1,
R8a и R9a независимо друг от друга представляют водород,
Ya представляет прямую связь или -О-,
R7a представляет водород или фенил,
R3a представляет водород,
R4a представляет -(СН2)pa-Da-R10a-,
Da представляет С5-циклоалкил или 6-членный гетероцикл, который имеет 1 гетероатом, выбранный из N, S и О,
R10a представляет водород,
в формуле (2):
nb обозначает число 1,
mb обозначает 1,
Ab представляет фенил,
Xb представляет С,
R1b представляет водород,
R2b представляет водород,
R3b представляет водород,
R4b представляет -YbR11b, где Yb представляет прямую связь, R11b представляет -(СН2)tbBb-R13b, где tb обозначает число 1, Bb представляет 6-членный гетероцикл, который имеет 2 гетероатома, выбранные из N, S и О, R13b представляет оксо,
R5b представляет водород или 6-членный гетероциклилС1-С6-алкил, где гетероциклил имеет 1 гетероатом, выбранный из N, S и О,
R6b представляет -(CR7bR8b)pb-Zb-Db-Wb-R14b, где R7b R8b независимо друг от друга представляют водород, pb обозначает число 0 или 1, Zb представляет прямую связь, Db представляет прямую связь или 6-членный гетероцикл, который имеет 1 гетероатом, выбранный из N, S и О, Wb представляет прямую связь, -С(О)- или -S(O)yb-, yb обозначает число 2, где R14b представляет С1-С6-алкил или 6-членный гетероцикл, который имеет 1 гетероатом, выбранный из N, S и О.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20090101978 | 2009-10-26 | ||
KR10-2009-0101978 | 2009-10-26 | ||
KR20100098511 | 2010-10-08 | ||
KR10-2010-0098511 | 2010-10-08 | ||
PCT/KR2010/007344 WO2011052950A2 (en) | 2009-10-26 | 2010-10-25 | Pharmaceutical composition comprising indole compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012121815A RU2012121815A (ru) | 2013-12-10 |
RU2557243C2 true RU2557243C2 (ru) | 2015-07-20 |
Family
ID=43922791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012121815/04A RU2557243C2 (ru) | 2009-10-26 | 2010-10-25 | Фармацевтическая композиция, содержащая индольное соединение |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120214804A1 (ru) |
EP (1) | EP2493469A4 (ru) |
JP (1) | JP5820813B2 (ru) |
KR (1) | KR101325272B1 (ru) |
CN (1) | CN102596198B (ru) |
AR (1) | AR078775A1 (ru) |
BR (1) | BR112012009894A2 (ru) |
MX (1) | MX338807B (ru) |
RU (1) | RU2557243C2 (ru) |
TR (1) | TR201204895T1 (ru) |
TW (2) | TW201119651A (ru) |
WO (1) | WO2011052950A2 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101304772B1 (ko) * | 2011-04-11 | 2013-09-05 | 인제대학교 산학협력단 | NecroX―5를 유효성분으로 포함하는 미토콘드리아 기능 조절용 조성물 |
KR101400346B1 (ko) * | 2012-01-31 | 2014-05-30 | 인제대학교 산학협력단 | NecroX를 함유하는 암 전이 억제용 조성물 |
WO2013115457A1 (ko) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | 인제대학교 산학협력단 | NecroX를 함유하는 암 전이 억제용 조성물 |
CN113967215A (zh) * | 2014-04-18 | 2022-01-25 | Lg 化学株式会社 | 用于预防或治疗脂肪肝疾病的组合物 |
CA2953387C (en) * | 2014-06-30 | 2023-11-28 | The Regents Of The University Of California | Ketobutyrate compounds and compositions for treating age-related symptoms and diseases |
KR101633703B1 (ko) * | 2014-12-30 | 2016-06-27 | 한국원자력의학원 | necro X-5를 유효성분으로 포함하는 방사선 조사에 의한 세포손상 예방 또는 치료용 조성물 |
CN107434819B (zh) * | 2017-02-15 | 2020-03-17 | 河北医科大学第二医院 | 吲哚-tempo缀合物及其在保护远隔器官对抗缺血再灌注损伤中的用途 |
WO2019033330A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Xw Laboratories, Inc. | PREPARATION AND USES OF DERIVATIVES TRACERS OF OXYGEN REACTIVE SPECIES |
EP3988561B1 (en) | 2017-09-04 | 2023-06-07 | XWPharma Ltd. | Preparation and use of reactive oxygen species scavenger |
US11795147B2 (en) | 2019-08-26 | 2023-10-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modulators of complex I |
EP4201407A1 (en) | 2020-08-19 | 2023-06-28 | MitoImmune Therapeutics Inc. | Mitochondria-targeted antioxidant as agent for treating pathologic inflammation caused by mabc-r infection |
US20240199598A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-06-20 | Mitoimmune Therapeutics Inc. | Sulfate of 5-[(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]-2-phenyl-n-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1h-indole-7-amine, and novel crystal form thereof |
KR20220141251A (ko) | 2021-04-12 | 2022-10-19 | 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 | 5-[(1,1-디옥시도-4-티오몰포리닐)메틸]-2-페닐-n-(테트라하이드로-2h-피란-4-일)-1h-인돌-7-아민의 신규 결정형 |
WO2023182840A1 (ko) * | 2022-03-25 | 2023-09-28 | 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 | 항바이러스용 약학적 조성물 및 이의 용도 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000072815A1 (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Indole derivatives |
RU2182908C2 (ru) * | 1997-09-05 | 2002-05-27 | Лид Кемикал Ко., Лтд. | Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование |
WO2003082859A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
WO2003087086A3 (de) * | 2002-04-16 | 2004-07-22 | Merck Patent Gmbh | Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden |
WO2009025478A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Lg Life Sciences Ltd. | Indole and indazole compounds as an inhibitor of cellular necrosis |
WO2009088192A2 (ko) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Lg Life Sciences Ltd. | 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6420429B1 (en) * | 1997-12-23 | 2002-07-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds |
US6900338B1 (en) * | 1998-11-25 | 2005-05-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Scavenger compounds |
US8957070B2 (en) | 2005-04-20 | 2015-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity |
RU2007143040A (ru) * | 2005-04-21 | 2009-05-27 | Гленн А. ГОЛДШТЕЙН (US) | Амид n-ацетилцистеина (амид nac) в лечении заболеваний и состояний, связанных с окислительным стрессом |
US20070161609A1 (en) * | 2006-01-10 | 2007-07-12 | Charles Buck | Use of mitochondrially targeted antioxidant in treatment and prevention of drug-induced liver disease |
CN101896483B (zh) * | 2007-12-20 | 2013-11-20 | 株式会社Lg生命科学 | 葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物 |
-
2010
- 2010-10-22 TW TW099136045A patent/TW201119651A/zh unknown
- 2010-10-22 TW TW102147720A patent/TWI535440B/zh active
- 2010-10-25 WO PCT/KR2010/007344 patent/WO2011052950A2/en active Application Filing
- 2010-10-25 MX MX2012004504A patent/MX338807B/es active IP Right Grant
- 2010-10-25 JP JP2012536664A patent/JP5820813B2/ja active Active
- 2010-10-25 BR BR112012009894A patent/BR112012009894A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-10-25 KR KR1020100104175A patent/KR101325272B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-25 EP EP10827034.9A patent/EP2493469A4/en active Pending
- 2010-10-25 US US13/503,857 patent/US20120214804A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-25 TR TR2012/04895T patent/TR201204895T1/xx unknown
- 2010-10-25 RU RU2012121815/04A patent/RU2557243C2/ru active
- 2010-10-25 CN CN201080048324.2A patent/CN102596198B/zh active Active
- 2010-10-26 AR ARP100103924A patent/AR078775A1/es not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-02-24 US US15/441,998 patent/US10322135B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2182908C2 (ru) * | 1997-09-05 | 2002-05-27 | Лид Кемикал Ко., Лтд. | Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование |
WO2000072815A1 (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Indole derivatives |
WO2003082859A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
WO2003087086A3 (de) * | 2002-04-16 | 2004-07-22 | Merck Patent Gmbh | Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden |
WO2009025478A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Lg Life Sciences Ltd. | Indole and indazole compounds as an inhibitor of cellular necrosis |
WO2009025477A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Lg Life Sciences Ltd. | Indole compounds as an inhibitor of cellular necrosis |
WO2009088192A2 (ko) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Lg Life Sciences Ltd. | 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011052950A3 (en) | 2011-11-24 |
AR078775A1 (es) | 2011-11-30 |
TW201119651A (en) | 2011-06-16 |
KR101325272B1 (ko) | 2013-11-05 |
KR20110046321A (ko) | 2011-05-04 |
WO2011052950A2 (en) | 2011-05-05 |
EP2493469A4 (en) | 2013-05-29 |
TWI535440B (zh) | 2016-06-01 |
MX338807B (es) | 2016-05-02 |
RU2012121815A (ru) | 2013-12-10 |
CN102596198A (zh) | 2012-07-18 |
BR112012009894A2 (pt) | 2016-11-29 |
US20120214804A1 (en) | 2012-08-23 |
US20170165272A1 (en) | 2017-06-15 |
JP5820813B2 (ja) | 2015-11-24 |
EP2493469A2 (en) | 2012-09-05 |
MX2012004504A (es) | 2012-09-07 |
JP2013508452A (ja) | 2013-03-07 |
US10322135B2 (en) | 2019-06-18 |
CN102596198B (zh) | 2016-01-27 |
TW201414473A (zh) | 2014-04-16 |
TR201204895T1 (tr) | 2013-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2557243C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая индольное соединение | |
KR102137517B1 (ko) | 신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도 | |
CA2964760C (en) | Composition for prevention or treatment of ischemic cardiac disease,comprising inhibitor against age-albumin synthesis or release of mononuclear phagocyte system cells as active ingredient | |
CA2818046A1 (en) | Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases cdk4 and cdk6 | |
EP2292227B1 (en) | Pyrazole derivatives modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity | |
KR20080027191A (ko) | 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학 조성물 | |
CA2767331A1 (en) | Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity | |
EP3037412B1 (en) | Indole amide compound as inhibitor of necrosis | |
Wang et al. | Synthesis and biological evaluation of danshensu and tetramethylpyrazine conjugates as cardioprotective agents | |
EP1399442B1 (en) | Cak inhibitors and uses thereof | |
CN105189469B (zh) | 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途 | |
AU2016364624B2 (en) | Carbon monoxide releasing norbornenone compounds | |
JPWO2013147161A1 (ja) | ニペコチン酸誘導体及びその医薬用途 | |
KR101986580B1 (ko) | 세포괴사 저해제로서의 인돌 화합물 | |
WO2002087580A1 (fr) | Promoteurs d'expression d'abc | |
EP3050871B1 (en) | Novel bis-amide derivative and use thereof | |
JP2020519646A (ja) | 黒色腫の治療または予防において使用するためのフェニル−ヘテロ環−フェニル誘導体 | |
ITMI20110208A1 (it) | Eterocicli ad attivita' antiipertensiva |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20180213 |