NO323547B1 - Farmasoytiske midler inneholdende perfluoralkylholdige metallkomplekser, og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter ved tumorterapi og intervensjonell radiologi. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår gjenstanden ifølge patentkravene, det vil si farmasøytiske midler inneholdende monomere, perfluoralkylsubstituerte metallkomplekser og komplekssalter og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for tumorterapi og intervensjonen radiologi.

Anvendelse av fremmede materialer - anbrakt i blod-kretsløpet ved injeksjon for å indusere en emboli - ble allerede foreslått i begynnelsen av dette århundre [Dawbarn, Journal of the American Medical Association 43:792, (1904)].

Denne tanke ble imidlertid først alvorlig gjenopptatt etter ca. 30 år (Young, British Medical Journal 283, 1144, 1981). Emboliseringen ble anvendt for diagnostiske og terapeutiske formål, spesielt for behandling av tumorer. Emboliseringen av blodkar som forsyner et tumorområde med blod er en teknikk som anvendes for enten å frembringe en varig blodkar-blokade og derved bevirke at tumoren dør, eller en temporær embolisering for å øke den terapeutiske virkning av et samtidig administrert kjemoterapeutikum. Den sistnevnte teknikk betegnes som kjemoembolisering. Fordelen ved en slik behandling er dens lokale begrensning.. En forutsetning er til-stedeværelsen av et tilstrekkelig stort (dvs. som muliggjør kateterisering) blodkar som forsyner tumoren med blod.

Hos mennesker er spesielt tumorer i levere tilgjengelige for emboliseringsterapi. Levertumorer forsynes til 80-100 % med blod gjennom leverarterien. I motsetning til dette forsynes det normale leverparenkym hovedsakelig (ca. 75 %) gjennom portvenen (porta). Ved embolisering av leverarterien kan det følgelig oppnås en selektiv behandling av primær og metastatisk leverkreft.

Det hepatocellulære karsinom (HCC) forekom tidligere sjeldent i Europa og USA, men gjelder i Asia (Japan, Sør-Korea) og Afrika som den hyppigste, ondartede tumorsykdom over hode som i flertall av tilfellene opptrer sammen med lever-cirrhose produsert av hepatitt B og C. [Therapie Konzepte Onkologie, S. Seber, J. Schtitte (Hrsg.) Springer, 536-545,

(1995)]. Til tross for omfattende anstrengelser er det lenge

ikke oppnådd noen betydelig forbedring av den meget dårlige prognose ved denne sykdom. Både ubehandlet, og også etter

systemisk behandling med cytostatika {fremfor alt 5-fluoruracil, mitomycin C, cisplatin, doksorubicin) er den gjennom-snittlige overlevelsestid 1-9 måneder etter diagnosen [K. Okuda et al.r Natural History of HCC and Prognosis in Relation to Treatment. Study of 850 Pasients. Cancer 56, 918-928,

(1985)]. Kun ved kirurgisk fjerning av tumoren, hvilket i realiteten kun er mulig for 20 % av pasientene, kan det oppnås en betydelig livsforlengelse, men kun i de færreste tilfeller en virkelig helbredelse. Et aktuelt mål for nye terapier er fremfor alt en forbedring av pasientenes livskvalitet fordi en fullstendig helbredelse knapt kan oppnås for et flertall av pasientene etter dagens kunnskapsnivå på grunn av den grunnleggende primærsykdom hepatitt B. Operativ fjerning av tumorer representerer likeledes som systemisk kjemoterapi en høy belastning. Kjemoembolisering har i de siste år utviklet seg til den valgte metode. Ved dette forstås .samtidig administrering av et cytostatikum blandet med et emboliseringsmiddel med det mål å danne en lokal embolus fra hvilken legemidlet frigis langsomt og fremfor alt over et langt tidsrom (optimalt 5-8 dager). Som følge av den reduserte blodgjennomstrømning blir tumorvevet utsatt for en økt legemiddeleksponering [P. H. Madoule et al., Chemoembolization: principles and perspec-tives, J. Microencapsulation 1, 21-25, (1984)]. Den lokalt utviklende iskemi understøtter bekjempelsen av tumorer. Ved den hyppigst anvendte kjemoemboliseringsmetode i Japan og Sør-Korea anvendes en emulsjon av "Lipiodol" {etyl-ester av jodert valmuefrøolje) og vandige cytostatikaløsninger som perifert embolisat og som depot. Fordi det ikke finnes noen tilsvarende ferdigpreparater på markedet fremstilles emulsjonene etter "hjemmelagde" resepter i klinikkene på stedet. Dette betyr at kvaliteten av preparatene skifter meget sterkt fra klinikk til klinikk og at det ikke foreligger noen nye og reproduserbare data for de viktigste parametre som partikkelstørrelse, oppholdstid i tumor og utskillelsesevne. Emulsjonene blir ved hjelp av et perkutant kateter selek-tivt/superselektivt innført i den tumorbærende forgrening av leverarterien. I tillegg til som regel den arterielle for-syning deretter stanses ved hjelp av "Gelfoam"-partikler for å forhindre en for rask utvasking av lipiodolemulsjonen. "Lipiodol" anriker seg i en viss grad i HCC (T. Konno et al., Selective Targeting of Anticancer Drug and Simultaneous Image Enhancement in Solid Tumor by Arterial Administered Lipid Contrast Medium, Cancer 54, 2367-2374, 1984) og finnes kun en mindre del i sunt leverparenkym. Ved denne fremgangsmåte er det problematisk at en ikke kvantifiserbar andel passerer kapillarsystemet og deretter anrikes i lungene eller milt. Blodproppen eksisterer over. lengre tid {1-4 uker) og medfører, foruten den lengre oppholdstid av det cytostatiske middel i tumoren, en iskemisk belastning av tumoren. På grunn av manglende biologisk nedbrytbarhet blir "Lipiodol" praktisk talt ikke utskilt og forblir i det nekrotiserte tumorvev som derved kun utilstrekkelig kan resorberes. Som regel blir denne behandling regelmessig gjentatt med flere ukers mellomrom. Overlevelsesgraden ligger ved denne metode noe under den operative fjerning av tumoren, men betydelig over.den rene kjémoterapi (T. Kaneiriatsu, A '5-ryear Experience of Lipiodoli-zation: Selective Regional Chemotherapy for 200 patients with HCC, Hepatology, 10, 98-102, 1989, D. Vetter et al., Trans-catheter Oily Chemoembolization in the Management of Advanced HCC in Cirrhosis: Results of a Western Comparative Study in 60 Patients, Hepatology, 13, 427-433, 1991). Til tross for de beskrevne problemer er "lipiodol"-fremgangsmåten, sammenlignet med andre emboliseringsteknikker med mer eller mindre biologisk nedbrytbare partikkelsuspen-sjoner (se tabell 1) gjennomført som det hittil mest utbredte terapikonsept i det asiatiske område. De perfluoralkylholdige metallkomplekser ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser uvanlige fysiokjemiske egen-skaper i vandig løsning. De er i overraskende høy grad tikso-trope, slik at disse forbindelser er meget egnede som embylo-sater. Disse løsninger har gelaktig konsistens i hvilke posisjon, men ved innvirkning av skjærkrefter kan de bli flytende {kan fremmes ved hjelp av pumper og gjennom lengre katetere). Den høye viskositet av de egnede forbindelser for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse vil ved de mindre skjærkrefter, slike som er fremherskende i vevenes kapillar-åresystem, føre til en pålitelig, forbigående lukking av disse blodkar. Samtidig har disse forbindelser tilstrekkelig gode flyteegenskaper under trykk, hvilket er nødvendig for administrering gjennom lange katetere. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir mulighet til å formulere høyaktive cytostatika (f.eks. 5-fluoruracil, mitomycin C, cisplatin, doksorubicin). På denne måte innføres det aktive stoff i kroppen kun lokalt i høyere konsentrasjon. Den systemiske belastning med de kjente bivirkninger-blir ved dette liten. Den dannede blodpropp er ikke varig, men kan oppløse seg langsomt. Bestanddelene transporteres bort med blodet og utskilles gjennom nyrene. Dette er gunstig fordi det inn-arbeidede cytostatikum i formuleringen på denne måte frigjøres fra et depot over lengre tid i direkte nærhet av tumoren, og fordi en ytterligere administrering er mulig etter oppløsning av blodproppen. Dersom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder paramagnetiske eller røntgentette ioner kan emboli-seringsprosessen og den følgende terapi følges diagnostisk ved hjelp av NMR- eller røntgen (CT)-diagnostikk (intervensjonen radiologi). Det er imidlertid også mulig å anvende kombinasjoner av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med andre kontrastmidler som er anvendelige i NMR- og røntgendiagnostikk (f.eks. "Magnevist", "Isovist", "Iopamidol", "Ultravist" etc.). Med midlene ifølge foreliggende oppfinnelse unngås bivirkningene beskrevet for de hittil kjente midler, slik som fremfor alt m<->lkroembolier (f .eks. i lungen) . De pjerfluorholdige forbindelser egnede for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse er beskrevet ved hjelp av den generelle .formel I, ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen gjelder således et'farmasøytisk middel, kjennetegnet ved at de inneholder minst én perfluoralkylholdig forbindelse med generell formel I

hvori

RF betegner en perfluorert, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjede med formel -C„F2nX, hvori Xbetegner et terminalt fluor-, klor-, brom-, jod-eller hydrogenatom og n betegner tallene 4-30,

L betegner en direkte binding, en metylengruppe, en

-NHCO-gruppe, en gruppe

der

p betegner tallene 0-10, q og u betegner uavhengig av

hverandre tallet 0 eller 1, og

R<1> betegner et hydrogenatom, en metylgruppe, en

-CH2-OH-gruppe, en -CH2-C02H-gruppe eller en C2-Cl5-k.jede som eventuelt er avbrutt av 1-3 oksygenatomer, 1-2 >CO-grupper eller en eventuelt substituert arylgruppe, og/eller er substituert med 1-4 hydroksylgrupper, 1-2 Ci-C4-alkoksygrupper, 1-

2 karboksygrupper, en gruppe -S03H-, eller- betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet C2"C30-hydrokarbonkjede som eventuelt inneholder og/eller er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-3 -KR<1->grupper, 1-2 svovelatomer, en piperazingruppe, en - CONE^-gruppe, en -NR<x>CO-gruppe, en -S02-gruppe, en - NR<x->C02-gruppe, 1-2 -CO-grupper, en gruppe

substituerte arylgrupper,

og/eller er eventuelt substituert med 1-3 -OR<1->grupperf 1-2

oksogrupper, 1-2 -NH-COR<1>-grupper, 1-2 -CONHR<1->grupper, 1-2 - (CH2)p-C02H-grupper, 1-2 grupper -

(CH2)p-(0)q-CH2CH2-RF,

hvor

R<1>, RF og p og q har de ovenfor angitte betydninger, og

T betegner en C2-Cio~kjede som eventuelt er avbrutt av

1-2 oksygenatomer eller 1-2 -NHCO-grupper,

A betegner et metallkompleks dets salter av organiske og/eller uorganiske baser eller aminosyrer eller ami-nosyreamidef, dvs. ét kompleks med generell formel II

hvori

R<3>, Z<1> og Y er uavhengig av hverandre, og

R3 har betydningen angitt for R<1> eller betegner - (CH2)m-L-RF, hvor m er 0, 1 eller 2, og L og RF har den ovenfor angitte betydning,

Z<1> betegner en metallionekvivalent med ordenstall 12,

20-30, 39, 42, 44 eller 57-83,

Y er -OZ<1> eller

hvor Z<1>, L, R<p> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger,

eller

betegner et kompleks med generell formel III

hvori R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, og R<*> har

betydning angitt for R<1>,

eller

betegner et kompleks med generell formel IV

hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning,

eller

betegner et kompleks med generell formel V

hvori Z<1> har den ovenfor angitte betydning, og o og q betegner tallene 0 eller 1 og summen o + q = 1,

eller

betegner et kompleks med generell formel VI

hvori Z<l> har den ovenfor angitte betydning,

eller

betegner et kompleks med generell formel VII

hvor Z<1> og Y har de ovenfor angitte betydninger,

eller

betegner et kompleks med generell formel VIII

hvori R<3> og Z<l> har de ovenfor angitte betydninger, og Ra har betydningen angitt for R<1>,

eller

betegner et kompleks med generell formel IX

hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger,

eller

betegner et kompleks med generell formel X

hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger,

eller

betegner et kompleks med generell formel XI

hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, og R<2> har betydningen angitt for R1,

eller

betegner et kompleks med generell formel XII

hvor L, RF og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger,

eller

betegner et kompleks med generell formel XIII

hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, eventuelt med de vanlige tilsetnin.gsmidler i den galeniske farmasi for tumorterapi.

Forbindelsene med generell formel I inneholder som foretrukne rester L de følgende:

-CH2-

- CHiCHi-

-<CH2)S- s- 3 - 15

^H2-P-CH2CH2^

-CH2-((K:H2-CH2-)t t=2-6

-CH2-NH-CO-

^H2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S02--CH2-NH^O.CH2-N(C2H5)-S02-

-CH2-NH-CO-CH2-N(C 10H21 >S02-^H2-NH-CO-CH2-N(C6H 13 )-S(>2- ^H2-NH-CO-<CH2) io-N(C2H5)-S02--CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-C6H5).SO2--CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2--CH2-NHCO-(CH2) 10-S-CH2CH2--CH2NHCOCH2-0-CH2CH2--CH2NHCO<CH2) 10-O-CH2CH2--CH2-C6H4.0-CH2CH2--CH2-°-CHrC(CH2-OCH2CH2-C6F j 3)2.CH2-OCH2^:H2--CH2-NHCOCH2CH2C6n^:H2CH2NHCOCH2N(C2H5)S02C8F1 7 CH2-CH2NHCOCH7N(C2H5)-SO,--CH2-0-CH2-CH(OC i0H2 1KH2-0-CH2CH2--<CH2NHCO)4-CH2O.CH2CH2--(CH2NHCO)3.CH20-CH2CH2--CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-0-CH2CH2-

-CH2NHCOCH2N(C6H5)-S02-

-NHCO-CHvCH-)-

-nhco-ch2-o-ch2ch2-

-NH-CO-

-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S02-

-NH-CO-CH2-N(C2H5)-S02-

-NH-CO-CH2-N(C i 0H21 )-S02-

-NH-CO-CH2-N(C6H 13 )-S02-

-NH-CO-(CH2)i0-N(C2H5)-SO2-

-NH-CO-CH2-N(-CH2.C6H5)-S02-

-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)S02-

-NH-CO-CH2-

-CH2-0-C6H4-0-CH2-CH2-

-CH2-C6H4-0-CH2-CH2-

-N(C2H5)-S02-

-N(C6H5)-S02-

-N(CioH2l)-S02-

-N(C6H13)-S02--N(C2H40H)-SO2-

-NfCI^COOH^SO^

-N(CH2C6H5)-S02-

-N-[CH(CH2OH)2]-S02-

-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-S02-

Spesielt foretrukket ved foreliggende oppfinnelse er restene L som er nevnt i eksemplene i den foreliggende beskrivelse.

Ytterligere foretrukne forbindelser er slike hvori X i formelen -CRF3nX betegner fluor og n betegner tallene 4 til 15.

Forbindelser med generell formel I der A er represen-tert ved den generelle formel IX, idet L inneholder minst én

-NHCO-gruppe, kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 14

hvori

R<3> har den ovenfor angitte betydning, Z<1> betegner en metallionekvivalent med ordenstall 12, 20-30, 39, 42,

44 eller 57-83, og

M<1> har samme betydning som L,

ved omsetning med forbindelser med generell formel 15

hvori

R' har den ovenfor angitte betydning, M<2> har samme betydning som L, og

Nu betegner en "nukleofug".

Som "nukleofug" anvendes fortrinnsvis restene:

Omsetningen utføres i en blanding av vann og organiske løsningsmidler som: Isopropanol, etanol, metanol, butanol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacetamid, formamid eller diklormetan. Foretrukket er ternære blandinger av vann, isopropanol og diklormetan.

Omsetningen utføres i et temperaturintervall mellom

-10 °C og 100 °C, fortrinnsvis mellom 0 °C og 30 °C.

Som syrebindende middel tjener uorganiske og organiske baser som trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin, dimetylaminopyridin, alkali- og jord-aikalihydroksider, deres karbonater eller hydrogenkarbonater, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid,.kaliumhydroksid, natriumkarbonat, nåtriumhydrogenkarbonat, kalsiumhydrogen- ' karbonat.

Forbindelsene med generell formel 15 fremstilles fra forbindelser med generell formel 16

hvori

R<p> og M<2>har den ovenfor angitte betydning, etter velkjente fremgangsmåter for syreaktivering, slik som ved omsetning av syren med disykloheksylkarbodiimid, N-hydroksysuccinimid/disykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin, oksalsyrediklorid eller klormaursyreisobutylester, etter fremgangsmåter beskrevet i litteraturen: Aktivering av karboksylsyrer. Oversikt i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV/2, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 19.

Aktivering med karbodiimider. R. Schwyzer og

H. Kappeler, Heiv., 45:1550 (1963).

E. Wtinsch et al., B. 100:173 (1967). Aktivering med karbodiimider/hydroksysuccinimid: J. Am. Chem. Soc, 85:1839 (1964), samt J. Org. Chem., 53:3583 (1988). Synthesis, 453 (1972).

Anhydridmetode, 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc, 90:1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 25:493 (1985), og J.R. Voughn, Am. Soc, 73:3547 (1951) .

Imidazolidmetode: B.F. Gisin, R.B. Menifield,

D.C. Tosteon, Am. Soc, 91:2691 (1969).

Syrekloridmetoder, tionylklorid: Heiv., 42: 1653

(1959).

Oksalylklorid: J. Org. Chem., 29:843 (1964).

Forbindelsene med generell formel 16 er handelsvare (Fluorochem, ABCR) eller fremstilles fra forbindelser med generell formel 17

hvor

M<3> har samme betydning som L, og

Q betegner oksygen, svovel, en >C0-gruppe, >N-R<3>,

R<3->N-S02- med en binding fra nitrogenatomet til et

hydrogenatom,

ved omsetning av forbindelser med generell formel 18

hvor

Hal betegner Cl, Br, I, og

R<4> betegner H, Metyl, etyl, t-butyl, benzyl, isopropyl,

f.eks. ifølge CF. Ward, Soc, 121, 1161 (1922), etter kjente metoder for fagfolk, slik som alkylering

av alkoholer med alkylhalogenider [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, del 3, metoder for fremstilling og omdannelse av etere, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1965, alkylering av alkoholer med alkylhalogenider, s. 24, alkylering av alkoholer med alkylsulfater, s. 33] eller N-alkylering av et sulfonamid med alkyl-sulfonater [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie^ XI 12, Stickstoffverbindungen, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1957, s. 680; J.E. Rickman og T. Atkins, Am. Chem. Soc, 1974, 95:2268; F. Chavez og A.D. Sherry, J. Org. Chem., 1989, 54:2990].

Når Q betegner en >C0-gruppe, utføres omsetningen med et Wittig-reagens med strukturen

hvor

r betegner tallene 0-16.

Den derved dannede. -CH=CH-dobbeltbinding kan opprett-holdes som bestanddel av strukturen, eller den kan overføres til en CH2-CH2-gruppe ved katalytisk hydrering (Pd 5 %/C) .

Forbindelsene med generell formel 18 er handelsvare (Fluorochem, ABCR).

Alternativt kan forbindelser med generell formel I der A betegner generell formel IX, fremstilles fra forbindelser med generell formel 19

hvor

R<p>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og

L' har samme betydning som L, eventuelt med beskyttede

hydroksyl- eller karboksylfunksjoner,

ved. at,, hvis. nødvendig, foreliggende beskyttelsesgrupper av-spaltes og den således dannede kompleksdanner omsettes etter metoder kjent for fagfolk (EP 250358, EP 255471) med metall-oksider eller metallsalter, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer éiler aminosyreamider.

Forbindelsene med generell formel 19 fremstilles fra forbindelser med generell formel 20 (D03A hhv. esteren)

der

R<*> har den ovenfor angitte betydning,

ved omsetning med forbindelser med generell formel 21

hvori

R<3> har samme betydning som R<1>, eventuelt.i beskyttet form, eller betegner -(CHjJ^L1 -Rp, hvor m er 0, 1 eller 2, og L' og R' har den ovenfor angitte betydning.

Omsetningen utføres i alkoholer, slik som metanol, etanol, isopropanol, butanol; etere, slik som dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetere eller i vann eller i blanding av vann og et av de nevnte organiske løsningsmidler, sd vel som også acetonitril, aceton, dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid, diklormetan, dikloretan, kloroform, ved temperaturer mellom -10 og 180 °C, fortrinnsvis ved 20-100 °C. Spesielt fordelaktig er tilsetning av organiske eller uorganiske baser som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin, diisopropylamin, alkali- eller jordalkali-hydroksider eller deres karbonater eller hydrogenkarbonater, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat. I tilfellet med lavtkokende epoksider utføres omsetningen i en autoklav.

Forbindelsene med generell formel 21 er handelsvare (Fluorochem, ABCR) eller kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 22

ved epoksidering, etter fremgangsmåter kjent for fagfolk, for eksempel wolframatkatalysert oksidasjon med H202 ifølge Payne, syklisering av halogenhydrider'eller alkalisk H202-oksidasjon i nærvær av nitriler.

Spesielt egnet for denne reaksjonen er 3-klorper-benzosyre i diklormetan ved romtemperatur, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, del 3, metoder for fremstilling og omdannelse av treleddete sykliske etere (1,2-epoksider), Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1965; G.B. Payne og P.H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24:54; Y. Ogata og Y. Samaki, Tetrahedron, 1964, 20:2065; K.B. Sharpless et al., Pure Appl. Chem., 55, 589 (1983).

Forbindelser med generell formel 22 fremstilles fortrinnsvis ved hjelp avWittig-reaksjon henholdsvis ved hjelp av variantene ifølge Homer, Schlosser eller Bestmann, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XII/1, Organische Phosphorverbindungen, del 1, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1963, fosfoniumsalter, s. 79, fosfoniumylider, s. 112, Wittig-reaksjon, s. 121; A.W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993; Wittig-reaksjon, s. 221; Schlosser-modifikasjon av Wittig-reaksjonen, s. 240; Wadsworth-Emmons-reaksjon, s. 313; Horner-reaksjon, s. 362, ved omsetning av et triarylfosfoniumylid

der

L<*> og R' har de ovenfor angitte betydninger, og

Ar betegner aryl, spesielt fenyl,

med kommersielt tilgjengelige aldehyder (Merck, Fluka), eller med aldehyder som kan fremstilles etter kjente metoder, for eksempel oksidasjon av primære alkoholer med kromtrioksid/ pyridin, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, del 1, Aldehyde, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1954, med generell formel 24

hvor

R<3> også kan være H.

Triarylfosfoniumylider 23 fremstilles fra de tilsvarende halogenider med generell formel 25

der

Hal, L<*> og RF har de ovenfor angitte betydninger,

etter kjente metoder, for eksempel ved oppvarming av trlaryl-fosfiner med alkylhalogenid, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XII/1, Organische Phosphorverbindungen, del 1, Georg Thieme .forlag, Stuttgart, 1963, eller A.W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley £ Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993. Forbindelsene ned generell formel 25 er handelsvare (Fluorochem, ABCR, 3M).

Forbindelsene med generell formel 21 der R<3> - H, fremstilles fortrinnsvis fra forbindelser med.generell formel

I7a

hvor

Q' har samme betydning som Q, men kan ikke bety en >C0-gruppe,

M<3> har samme betydning som L, med unntak av en direkte

binding, og

RF har den ovenfor angitte betydning,

ved omsetning etter kjente metoder for foretring eller sulfon-amidalkylering med epihalogenhydriner (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, del 3, metoder for fremstilling og omdannelse av etere, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1965, alkylering av alkoholer, s. 24, 33; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2, Stickstoffverbindungen, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1957, s. 680; J.E. Rickman og T.J.J. Atkins, Am. Chem. Soc, 1974, 96:2268; F. Chavez og A.D. Sherry, 1989, 54:2990) med generell formel 26

•i

hvor

Hal<*> betegner Hal, F, -OTs, OMs.

I tilfellet med lavtkokende epoksider utføres omsetningen i en autoklav.

Forbindelser med generell formel I der A betegner generell formel VIII, fremstilles fra forbindelser med generell formel 27

hvor

R<2>1R<3>, R<4>, L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse på kjent måte.

Forbindelser med generell formel 27 fremstilles ved alkylering av forbindelser med generell formel 20 med forbindelser med generell formel 28

hvor

Hal, R<2>, R<3>, R<4>, L<1> og RF har de ovenfor angitte betydninger, på kjent måte, spesielt som beskrevet i EP 0 232 751 Bl (Squibb).

Forbindelser med generell formel 28 fremstilles fra forbindelser med generell formel 29

hvor

L', R<3> og R' har de ovenfor angitte betydninger,

og en aktivert halogenkarboksylsyre med generell formel 30

hvor

Nu, R<3> og Hal har de ovenfor angitte betydninger,

etter kjente metoder for amiddannelse over aktiverte karboksylsyrer [se litteraturangivelser s. 11].

Forbindelser med generell formel 30 kan fremstilles fra syrene etter C. Hell, B. 14:891 (1881); J. Volhard, A 242, 141 (1887); N. Zelinsky, B. 20:2026 (1887), eller fra halogen-syrene etter aktiveringsmetodene som er beskrevet for den generelle formel 15.

Forbindelsene med generell formel 29 kan lett fremstilles etter kjente metoder for aminsyntese [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1957] fra de kommersielt tilgjengelige forbindelser (Fluorochem, ABCR) med generell formel 31

eller

for eksempel ved alkylering av en forbindelse 31 med et amin, PhCH2NHR<3>, og etterfølgende avbeskyttelse av aminogruppen ved katalytisk hydrering eller ved Mitsunobu-reaksjon [H. Loibner og E. Zbiral, Heiv., 59, 2100 (1976), A.K. Bose og B. Lal, Tetrahedron Lett., 3973 (1973)] av en forbindelse 32 med kaliumftalimid og avbeskyttelse med hydrazinhydrat.

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel VII, fremstilles fra forbindelser med generell formel 33

hvor

L<*>, RF og R4" har de ovenfor angitte betydninger, og Y har samme- betydning som Y,

eventuelt med.beskyttélsesgrupper, ved avspalting av eventuelt foreliggende beskyttélsesgrupper og kompleksdannelse etter kjente metoder (Protective Groups in Organic Synthesis,

2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358). Forbindelser med generell formel 33 fremstilles fra forbindelser med generell formel 20 og forbindelser med generell fprmel 34

hvor.

Hal', L<1>, RF har de ovenfor angitte betydninger, og Y' betegner restene

på kjent måte, for eksempel som beskrevet i EP 0 232 751 Bl, EP 0 292 689 A2 (begge fra Squibb) eller EP 0 255 471 Al (Schering). 4 •

Fremstilling av forbindelser med generell formel 34 utføres etter kjente metoder, for eksempel etter Hell-Volhard-Zeiinsky, fra kommersielt tilgjengelige utgangsforbindelser

(ABCR)*

Forbindelser med generell formel I der A betegner generell formel VI, fremstilles fra forbindelser med generell formel 35

hvor

L', R<4> og R' har de ovenfor angitte betydninger,

ved eventuell avspalting av beskyttélsesgrupper og kompleksdannelse på kjent måte [Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)].

Forbindelser med generell formel 35 fremstilles ved omsetning av a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 med forbindelser med generell formel 36

hvor

L<*> og R' har de ovenfor angitte betydninger,

etter kjente metoder, som for eksempel beskrevet i EP

0 255 471 eller US 4 885 363.

Forbindelser med generell formel 36 kan fremstilles ved avspalting av eventuelt foreliggende beskyttélsesgrupper og etterfølgende reduksjon med diboran, etter kjente fremgangsmåter, fra forbindelser med generell formel 37

hvor

£•', r<p>, o, q har de ovenfor angitte betydninger, og K betegner en beskyttelsesgruppe.

Forbindelser med generell formel 37 kan fremstilles ved en kondensasjonsreaksjon fra en aktivert N-beskyttet iminoeddiksyre 38 og aminet 39:

hvor

L', R<p>, o, q, Nu og K har de ovenfor angitte betydninger.

Som nukleofug anvendes fortrinnsvis N-hydroksysuccinimid, som beskyttelsesgruppe anvendes benzyloksykarbonyl-, trifluor-acetyl- eller t-butoksykarbonylgruppen.

Forbindelser med generell formel 38 kan fremstilles etter kjente metoder for beskyttelse av aminogrupper og aktivering av karboksylsyrer [Protective Groups, aktivering von karboksylgrupper, s. 11] over den beskyttede iminoeddiksyre 40

hvor

K betegner en beskyttelsesgruppe,

fra iminodieddiksyre 41

Alternativt kan forbindelser med generell formel 36 fremstilles ved eventuell avspalting av beskyttélsesgrupper og reduksjon med diboran etter fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 37, fra forbindelser med generell formel 42 Forbindelser med generell formel 42 fremstilles ved ringlukning av Secco-forblndelse 43

hvor

L' og R' har de ovenfor angitte betydninger, etter standardfremgangsmåter; for eksempel ved omsetning med Mukalyama-reagenset 2-fluor-1-metylpyridintosylat

[J. Org. Chem., 1994, 59, 415; Synthetic Communications, 1995, 25, 1401] eller med fosforsyredifenylesterazidet [J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 3420; WO 94/15925]. Forbindelser med generell formel 43 kan fremstilles ved kondensasjon av den aktiverte syre 44

hvor

Nu og K har de ovenfor angitte betydninger,

med en forbindelse med generell formel 45

hvor

L<1>, R<*> og R<r> har de ovenfor angitte betydninger,

etter de beskrevne fremgangsmåter.

Forbindelser med generell formel 44 kan fremstilles fra det kommersielt tilgjengelige triglysin (Bachem, Fluka) 46 ved beskyttelse av aminogruppen med etterfølgende aktivering av syrefunksjonen etter kjente metoder for aminbeskyttelse og karboksylsyreaktivering (litteratur som for formel 16).

Forbindelser med generell formel 45 kan lett fremstilles fra forbindelser med generell formel 62 ved innføring av beskyttelsesgruppen R<*> etter kjente metoder - for eksempel omforestring av en sulfittester.

Forbindelser med generell formel I der A betegner generell formel II, fremstilles fra forbindelser med generell formel 47

hvor

L', R<3>, R<4>, R<p> og Y<*> har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelle beskyttélsesgrupper og kompleksdannelse på kjent måte (Proteetive Groups, EP 0 250 358,

EP 0 130 934).

Når Y' i generell formel 47 betegner en OH-gruppe, fremstilles forbindelsene ved omsetning av en forbindelse 48

hvor

R4- .. har den ovenfor angitte betydning,

fremstilt etter DE- 3 633 243, med et amin med generell formel 29 under de allerede beskrevne betingelser og etterfølgende avspalting av beskyttelsesgruppene.

Dersom Y' i formel 47 er gruppen

utføres omsetningen med DTPA-bisanhydridet (handelsvare, Merck) 49

under analoge betingelser.

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel III, fremstilles fra forbindelser med generell formel 50

hvor

L*, R<2>, R<3>, R* og R' har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelle beskyttélsesgrupper og kompleksdannelse på velkjent måte for fagfolk [Protective Groups,

EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052].

Forbindelser med generell formel 50 fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., 1993, 58:1151, fra forbindelser med generell formel 51

og halogenkarboksylsyrederivater med formel 52

hvor

R<4> og Hal har de allerede beskrevne betydninger.

Forbindelser med generell formel 51 kan fremstilles ved acylering av et amin med generell formel 29 med en aktivert N-beskyttet aminosyre med generell formel 53

hvor

Nu har den ovenfor angitte betydning, og

K betegner en beskyttelsesgruppe, slik som Z, -BOC,

FMOC, -COCF3,

og etterfølgende avspalting av beskyttelsesgruppen.

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner den generelle formel IV, fremstilles fra forbindelser med generell formel 54

hvor

L', R<r> og R<*> har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelle beskyttélsesgrupper og kompleksdannelse etter en kjent metode som allerede er beskrevet [Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS

3 401 052]. Forbindelser med generell formel 54 kan fremstilles på kjent måte fra halogenforbindelsene med generell formel 55 som er handelsvare (Fluorochem, ABCR), ved omsetning med hydroksysyrer 56

hvor

R<4> har den ovenfor angitte betydning.

Forbindelsene med formel 56 kan fremstilles på kjent måte etter J. Org. Chem., 58, 1151 (1993), fra den kommersielt til gjengelige serinester 57 (Bachem, Fluka)

hvor

R<4> har den ovenfor angitte betydning,

og halogenkarbpksylsyreestere 58

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel V, fremstilles fra forbindelser med generell formel 59

hvor

L', o, q, R* og RF har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelle beskyttélsesgrupper og kompleksdannelse etter en kjent metode [Protective Groups,

EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052].

Forbindelser med generell formel 59 kan fremstilles på kjent måte, for eksempel etter J. Org. Chem., 58, 1151

(1993), ved omsetning av halogenkarboksylsyreestere 18

hvor

Hal og R<4> har de ovenfor angitte betydninger,

og en forbindelse med generell formel 39

hvor

L', o, q og R' har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med generell formel 39 fremstilles, når Q = 0, fra forbindelser med generell formel 60

hvor

L', R<p> og K har de ovenfor angitte betydninger,

på kjent måte [Heiv. Chim. Acta, 77:23 (1994)] ved reduksjon med diboran og avspalting av beskyttelsesgruppene. Forbindelser med generell formel 60 fremstilles ved aminolyse av de aktiverte forbindelser med generell formel 61

hvor

L', Nu, R<r> og K har de ovenfor angitte betydninger,

med etylendiamin.

Forbindelser med generell formel 61 fremstilles etter kjente metoder for beskyttelsesgruppekjemi [Protective Groups] fra de ubeskyttede syrer med generell formel 62

det vil si at antinogruppen beskyttes i et første trinn, etterfulgt av aktivering av syregruppen i et andre trinn.

Forbindelser med generell formel 62 kan fremstilles etter metoder for aminosyresyntese [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2, Stickstoffverbindungen II und III, II Aminosåuren, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1958, Strecker-reaksjon, s. 305; Erlenmeyer-reaksjon, s. 306; aminolyse av a-halogenkarboksylsyrer, s. 309] fra de kommersielt tilgjengelige aldehyder med generell formel 63

for eksempel etter Strecker, via azlaktonet eller cyan-hydrinet. Forbindelser med generell formel 39 fremstilles, når o ■ 0,-fra forbindelser med generell formel 64

hvor.

R<r>, L' og K har de ovennevnte betydninger,

på kjent måte ved avspalting av beskyttelsesgruppene og reduksjon med diboran.

Forbindelser med generell formel 64 kan fremstilles ved aminolyse av det N-beskyttede, aktiverte glysin 53 med forbindelser med generell formel 65

hvor

RF og Lf har de ovennevnte betydninger.

Forbindelser med generell formel 65 fremstilles på enkel måte fra forbindelser med generell formel 61 ved amiddannelse med ammoniakk og etterfølgende avspalting av beskyttelsesgruppen.

Forbindelser med generell formel XIII kan fremstilles analogt med forbindelser med generell, formel III ved at halo-genkarboksylsyrederivatene med generell formel 52 omsettes med en forbindelse med generell formel 66

hvor

RF, L' og R<2> har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med generell formel 66 fremstilles ved omsetning av en forbindelse med generell formel 67

med den aktiverte, N-beskyttede aminosyre med generell formel 53, analogt med omsetningen av amin 29 méd forbindelse 53. Forbindelser med generell formel 67 kan fremstilles ved omsetning av piperazin - fritt eller eventuelt delvis beskyttet - med per fl uoralkyl sul f onsyre fluorider eller -klorider. (Sulfonamiddannelsen fra amin og sulfofluorid er beskrevet i DOS 2 118 190, DOS 2 153 270, begge fra Bayer AG.) Forbindelser med generell formel XI hvor g betegner tallet 0 eller 1, fremstilles analogt med forbindelser med generell formel VIII ved at forbindelser med generell formel 20 omsettes med forbindelser med generell formel 68

hvori

R<r>, L', R<2> og Hal har de ovenfor angitte betydninger, eller med forbindelser med generell formel 68a

hvor

RF, L", R<2>, p og Hal har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med generell formel 68 kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 30 og piperazinderivater med generell formel 67 på kjent måte.

Forbindelser med generell formel 68a kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 67 ved amidkobling med forbindelser med generell formel 68b

H00C-CHa (CH2)„—NH-C0-CHR2-Hal (68b)

Forbindelser med generell formel XII fremstilles analogt med forbindelser med generell formel II, for eksempel ved omsetning av forbindelser med formel 49 med piperazinderivater med generell formel 67.

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel X, fremstilles fra forbindelser med generell formel 69

hvor

L<*>, R<3>, R<*> og RF har de ovenfor angitte betydninger, og

Sg betegner en beskyttelsesgruppe,

ved avspalting av eventuelle beskyttélsesgrupper og kompleksdannelse på kjent måte [Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)].

Forbindelser med generell formel 69 fremstilles ved omsetning av a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 med forbindelser med generell formel 70

hvor

li', R<p>, R<3> pg Sg har de ovenfor angitte betydninger,

på kjent måte for fagfolk, som for eksempel beskrevet i EP 0 255 471 eller US 4 885 363.

Forbindelser med generell formel 70 kan fremstilles ved avspalting av eventuelt foreliggende beskyttélsesgrupper og etterfølgende reduksjon med diboran, etter kjente fremgangsmåter, fra forbindelser med generell formel 71

hvor

L<*>, R<p>, R<3> og Sg har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med generell formel 71 kan fremstilles ved en kondensasjonsreaksjon fra et aktivert irainodieddiksyre-derivat med generell formel 72 og dietylentriaminet med formel 73

hvor

L', R<r>, R<3>, Sg og Nu har de ovenfor angitte betydninger.

Som nukleofug Nu anvendes fortrinnsvis N-hydroksysuccinimid.

Forbindelser med generell formel 72 kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 74

hvor

L', R<r> og Sg har de ovenfor angitte betydninger.

ved aktivering av karboksylsyrene, som beskrevet på s. 11.

Forbindelser med generell formel 74 fremstilles ved omsetning av a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 med forbindelser med generell formel 75

hvor

L', R<r>, R<3> og Sg har de ovenfor angitte betydninger, idet eventuelt foreliggende estergrupper forsåpes.

Forbindelser med generell formel 75 fremstilles fra forbindelser med generell formel.76

hvor

L<*>, R<p>, R<3>, Sg og K har de ovenfor angitte betydninger, ved avspalting av beskyttelsesgruppen K etter kjente fremgangsmåter.

Forbindelser med generell formel 76 fremstilles fra forbindelser med generell formel 77

hvor

L<»>, RF, R3 og K har de ovenfor angitte betydninger,

ved innføring av en beskyttelsesgruppe Sg på kjent måte for fagfolk..

Forbindelser med generell formel 77 fremstilles fra forbindelser.med generell formel 78

hvor

L', RF og K har de ovenfor angitte betydninger,

etter velkjente metoder for fagfolk (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XIII 2a, metallorganiske forbindelser, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1973, s. 285 ff, omsetning av magnesiumorganiske forbindelser med aldehyder, s. 809 ff, omsetning av sinkorganiske forbindelser med aldehyder; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XIII/1, metallorganiske forbindelser, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1970, s. 175 ff, omsetning av litiumorganiske forbindelser med aldehyder ved omsetning av de metallorganiske forbindelser som kan dannes fra forbindelser med generell formel 79

hvor

Hal og R<3> har de ovenfor angitte betydninger,

slik som magnesium-, litium- eller sinkforbindelser.

Forbindelser med generell formel 79 er handelsvare (ABCR, Fluka).

Forbindelser med generell formel 78 fremstilles fra forbindelser med generell formel 80

hvor

L', R<r> og K har de ovenfor angitte betydninger,

ved reduksjon med diisobutylaluminiumhydrid (Tett. Lett., 1962, 619; Tett. Lett., 1969, 1779; Synthesis, 1975, 617).

Forbindelser med generell formel 80 fremstilles fra forbindelser med generell formel 45

hvor

L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

på en kjent måte for fagfolk, ved innføring av beskyttelsesgruppen K.

Nøytralisering av eventuelt fremdeles foreliggende frie karboksylgrupper utføres her ved hjelp av uorganiske baser (for eksempel hydroksider, karbonater eller bi-karbonater) av for eksempel natrium, kalium, litium, magnesium eller kalsium, og/eller organiske baser som blant andre primære, sekundære og tertiære aminer, slik som for eksempel etanolamin, morfolin, glukamin, N-metyl- og N,N-dimetyl-glukamin, så vel som basiske aminosyrer, som for eksempel lysin, arginin og ornitin, eller av amider av opprinnelig nøytrale eller sure aminosyrer.

For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelser kan for eksempel de sure komplekssalter i vandig løsning eller suspensjon tilsettes så mye av de ønskede baser at nøytral-punktet nås. Den dannede løsning kan deretter inndampes i vakuum til tørrhet. Det er ofte fordelaktig at de dannede nøytrale salter utfelles ved tilsetning av vannblandbare løsningsmidler, slik som for eksempel lavere alkoholer (metanol, etanol, isopropanol og andre), lavere ketoner {aceton og andre), polare etere {tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og andre), og dermed oppnå krystallisater som lett kan isoleres og renses. Det har vist seg som spesielt fordelaktig at den ønskede base tilsettes til reaksjonsblandingen allerede under kompleksdannelsen og dermed innsparer ett fremgangsmåtetrinn.

Foreliggende oppfinnelse angår dessuten farmasøytiske midler som inneholder minst én fysiologisk forenlig forbindelse med generell formel I, eventuelt sammen med vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi.

Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament til tumorterapi og anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament til tumorterapi eller intervensjonen radiologi.

Fremstilling av de farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen utføres på kjent måte ved at kompieksforbindeIsene ifølge oppfinnelsen - eventuelt under tilsetning åv vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi - suspenderes eller oppløses i et vandig medium, etterfulgt av at suspensjonen eller løsningen eventuelt steriliseres. Egnede tilsetningsmidler er for eksempel fysiologisk uskadelige buffere {som for eksempel trometamin), tilsetninger av kompleksdannende midler eller svake komplekser (som for eksempel dietylentriaminpenta-eddiksyre eller Ca-kompleksene som tilsvarer metallkompleksene ifølge oppfinnelsen) eller - hvis nødvendig - elektrolytter, som for eksempel natriumklorid, eller - hvis nødvendig - anti-oksidanter, som for eksempel askorbinsyre.

Prinsipielt er det også mulig å fremstille de farma-søytiske midler ifølge oppfinnelsen uten å isolere kompleksene. I hvert tilfelle må det spesielt sørges for at chelat-dannelsen utføres slik at kompleksene ifølge oppfinnelsen blir praktisk talt frie for ikke-kompleksdannede, toksisk virkende metallioner.

Dette kan for eksempel sikres ved hjelp av fargeindi-katorer som xylenoransje gjennom kontrolltitreringer under fremstillingsprosessen. Foreliggende oppfinnelse angår således også fremgangsmåter for fremstilling av kompleksforbindelsene og deres salter. Som siste sikkerhet utføres en rensing av de isolerte komplekser.

De farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,1 umol-1 mol/l av kompleksene og doseres som regel i mengder på 0,0001-5 mmol/kg. De er bestemt for enteral og parenteral administrering. Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelse anvendes. 1. med ioner av grunnstoffer med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 og 57-83, for terapikontroll ved hjelp av NMR- og røntgendiagnostikk, 2. med ioner av grunnstoffer med ordenstall 12, 20-30, 39, 42, 44 og 57-83 i blanding med kontrast-midier, for NMR- og røntgendiagnostikk, 3. med ioner av grunnstoffer med ordenstall 12, 20-30, 39, 42, 44 og 57-83, i blanding med kjemoterapeutika, ,' 4. med ioner av grunnstoffer med ordenstall 12, 20-30, 39, 42, 44 og 57-83, i blanding med kontrastmidler for NMR- eller røntgendiagno-stikk, og med kjemoterapeutika.

Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser den høye aktivitet som er nødvendig for å belaste kroppen med minst mulige mengder fremmede stoffer, og den gode forenlighet som er nødvendig for å opprettholde undersøkelsenes ikke-invasive karakter.

Den gode vannløselighet og lave osmolalitet til midlene ifølge oppfinnelsen tillater fremstilling av høy-konsentrerte løsninger der osmotiske effekter ikke fører til lokale uønskede reaksjoner. Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser dessuten ikke kun en høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, slik at en frigivelse eller en utbytting av ionene - som i seg selv er giftige - bundet i kompleksene kun skjer ytterst langsomt innenfor det tidsrom hvor de nye kontrastmidler utskilles

fullstendig.

Kompleksforbindelsene med formel I kan dessuten fordelaktig anvendes som susceptibilitetsreagenser og som skift-reagenser for NMR-spektroskopi in vivo.

Forbindelsene med formel I utmerker seg også ved at de fullstendig elimineres fra kroppen og således er godt forenlige.

Ved anvendelse av midlene ifølge oppfinnelsen in vivo kan disse administreres sammen med en egnet bærer, slik som f.eks. serum eller fysiologisk koksaltløsning, og sammen med et annet protein, som f.eks. humant serumalbumin. Doseringen er avhengig av typen av den cellulære forstyrrelse, de be-nyttede metallioner og type avbildningsmetode.

Forbindelsene med formel I anvendes i form av deres vandige løsninger med de anvendelige tilsetningsstoffer i farmasien {slik som buffere, stabilisatorer etc.).

For forbindelser som er mer tungtløselige i vann har tilsetning av løsningsformidlere som etanol, dimetylsulfoksid, propylenglykol eller "Tween" 80, "Triton" X-100, vist seg anvendelig.

I 96 % etanol er løseligheten av stoffene ifølge oppfinnelsen meget høy, den kan oppgå til mer enn 500 mmol/1. Den høykonsentrerte alkohol fremmer dessuten emboliserings-prosessen.

De forskjellige viskositeter i de forskjellige løsningsmidler (fremfor alt 66 % propylenglykol) kan utnyttes til å administrere en fritt flytende løsning gjennom tynne katetere med kun liten motstand. Gjennom fortynningseffekten av blodet i målorganet blir eraboliseringsmidlets viskositet sterkt forhøyet, slik at det innstiller seg en tilstand som i rent eller plasma.

I kombinasjonspreparater for behandling av tumorer anvendes fortrinnsvis 5-fluoruracil, mitomycin C, cisplatin, doksorubicin og mitomycin. Alt etter behov kan det anvendes vandige løsninger, vandige løsninger med farmasøytisk anvendelige løsningsformidlere eller mikrokrystallsuspensjoner som kan blandes med forbindelser med formel I.

Kjemoterapeutika administreres i doser på 1-2 OOO mg, fortrinnsvis 5-1 000 mg pr. administrering, og administrering av flere doser er mulig.

Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse anbringes fortrinnsvis ved hjelp av et kateter i det aktive område for tumoren som skal behandles. Det administrerte volum er inn-rettet etter fumorens størrelse. Som regel administreres 20-80 ml.

For forbindelsene med generell formel I, eventuelt i kombinasjon med kjemoterapeutika, er det samlet lyktes å skape nye muligheter for terapi av tumorer.

Disse forbindelser muliggjør dessuten en ikke-invasiv terapikontroll ved hjelp av NMR- eller røntgendiagnostikk (intervensjonen radiologi) .

De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belys-ning av oppfinnelsesgjenstanden: Eksempel 1

a) N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre- t- butylester

20 g (37,94 mmol) N-etylperfluoroktylsulfonamid og

15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarboriat suspenderes i 200 ml

aceton og tildryppes ved 60 <*>C 14,80 g (75,87 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørr-het. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1) . Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 21,66 g (89 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre

20 g (31,18 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

la) oppløses i 200 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 17,34 g (95 % av den teoretiske verdi), av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoff analyse.:

c) Gadoliniumkbmpleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( pérfluoroktylsulfonyl) nonyl]-!, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraåzasyklododekan 10 g. (17,09 mmol) av tittelfprbindelsen fra eksempel lb) og. 1,97 g (18r79 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding ay 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og det omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,37 g (7 8 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig,' fast stoff.

Vanninnhold: 7,1 %.

Tx-relaksivitet (1/mmol-sek) ved 20 MHz, 37 °C:-

41 (vann)

49. (humant plasma).

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( perfluoroktyl-sulf onyl) nonyl] - 1, 4, 7- tris ( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan 10 g (8,76 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lc) oppløses i en blanding av 100 ml vann og 100 ml etanol og tilsettes 1,73 g (13,71 mmol) oksalsyredihydrat. Blandingen oppvarmes i 8 timer ved 80 °C. Den avkjøles til 0 °C, og ut felt gadoliniumoksalat avfUtreres. Filtratet inndampes til tør-rhet, og bunnfallet renses på RP-18 (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/i-propanol/acetonitril).

Utbytte: 8,96 g (94 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 9,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Mangankompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( perfluoroktylsulfonyl) nonyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan ( som natriumsalt)

5 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen.fra eksempel

ld) oppløses i 100 ml vann og tilsettes 0,58 g (5,07 mmol) • mangan(II)-karbonat. Blandingen omrøres i 3 timer ved 80-°C. Løsningen filtreres, og filtratet innstilles til pH 7,2 méd 1 N natronlut, etterfulgt av frysetørking.

Utbytte: 5,87 g (kvantitativt) av et fargeløst, amorft pulver.

Vanninnhold: 8,4 %.

Ti-relaksivitet (1/mmol-sek) ved 20 MHz, 37 °C:

2,7 (vann)

4,2 (humant plasma).

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Ytterbiumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( perfluoroktylsulfonyl) nonyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 5 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel ld) i 100 ml vann/30 ml etanol tilsettes 1,33 g.

(2,53 mmol) ytterbiumkarbonat, og**b landingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tør mrhet.

Utbytte: 6,36 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,8 %. *

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

q) Dysprosiumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( perfluoroktylsulfonyl) nonyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 5 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel ld) i 100 ml vann/30 ml etanol tilsettes 0,95 g (2,53-mmol) dysprosiumoksid, og blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 6,35 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 2

a) 13, 13, 13, 12, 12, 11, 11, 10, 10, 9, 9, 8, 8, 7, 7, 6, 6- héptade' kafluor- 3-oksatridekansyre- t- butylester

Til en blanding av 10 g (21,55 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordekan-l-ol og 0,73 g (2,15 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 100 ml 60 % kalilut/50 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 0 °C 10,51 g (53,9 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C. Det tilsettes 200 ml toluen, den vandige fase atskilles og ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De forente organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 9,72 g (78 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs, viskøs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 13, 13, 13, 12, 12, 11, 11, 10, 10, 9, 9, 8, 8, 7, 7, 6, 6- heptadekafluor- 3-oksatridekansyre

9,0 g (15,56 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2a) oppløses i 180 ml trifluoreddiksy.re og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes 1 vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 7,80 g (96 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff. Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- oksaT 10, 10, 11, 11, 12, 12, 13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 17, 17, 17- heptadeka-fluorheptadecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

7,0 g (13,41 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2b) og 1,70 g (14,75 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 30 ml dimetylformamid og 20 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,04 g (14,75 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og det omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 4,48 g (44,25 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 8,4 6 g (14,75 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 40 ml vann, og det omrøres i 3 timer

ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 100 ml metanol og 30 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpe-middel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 11,8 g {75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,2 %.

Ti-relaksivitet (1/mmol-sek) ved 20 MHz, 37 °C:

19 {vann)

33 {humant plasma).

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 3

a) 1, 2- epoksy- 4- oksa- lH, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- per-fluortetradekan

Til en blanding av 20 g (43,09 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordekan-l-ol og 0,79 g {2,32 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 200 ml 60 % kalilut/100 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 10 °C 7,97 g {86,18 mmol) epiklorhydrin, og det tilses at temperaturen i reaksjonsløsningen ikke blir høyere enn 20 °C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 15 °C og tildryppes deretter som beskrevet ovenfor 3,99 g (43,09 mmol) epiklorhydrin. Blandingen omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 100 ml metyl-tert.-butyleter, og den vandige fase atskilles. Denne ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/heksan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 19,05 g (85 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 10-[ 2- hydroksy- 4- oksa- lH, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- per-fluortetradecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 12,0 g (34,60 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 50 ml vann tilsettes 8,3 g (207,6 mmol) natriumhydroksid. Til dette dryppes en blanding av 18,0 g (34,60 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3a) oppløst i 60 ml n-butanol/60 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 70 <*>C. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 300 ml vann og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 200 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 26,61 g (79 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 11,0 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

c) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- oksa-1H, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- perfluortetradecyl]- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (11,54 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3b) oppløses i en blanding av 100 ml vann og 50 ml 2-propanol og tilsettes 2,09 g (5,77 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,48 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,6 %.

Tt-relaksivitet (l/mmol-sek) ved 20 MHz, 37 °C:

15,2 (vann)

27,5 (humant plasma).

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 4

a) 1, 2- epoksy- 4- oksa- lH, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- perfluordekan

Til en blanding av 20 g (54,93 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktan-l-ol og 1,87 g (5,5 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 200 ml 60 % vandig kalilut/100 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 10 °C 10,17 g (109,9 mmol) epiklorhydrin, og det tilses at temperaturen i reaksjons-løsningen ikke blir høyere enn 20 °C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 15 °C og tildryppes deretter som beskrevet ovenfor 5,08 g (54,93 mmol) epiklorhydrin. Blandingen omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 100 ml toluen og 100 ml metyl-tert.-butyleter, og den vandige fase atskilles. Denne ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/heksan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 19,15 g (83 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 10-[ 2- hydroksy- 4- oksa- lH, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- perfluordecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 14,84 g (42,84 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (D03A) i 70 ml vann tilsettes 10,3 g (257 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen tildryppes en løsning av 18 g (42,84 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4a) oppløst i 80 ml n-butanol/60 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 70 °C. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 300 ml vann og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 200 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 27,4 g (75 % av den teoretiske verdi) av et

glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 10,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

c) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- oksa-1H, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- perfluordodecyl]- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (13,04 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4b) oppløses i en blanding av 100 ml vann og 50 ml 2-propanol og tilsettes 2,36 g (6,52 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,77 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 5

a) 9, 9, 9, 8, 8, 7, 7, 6, 6- nonafluor- 3- oksanonansyre- t- butylester

Til en blanding av 20 g (75,73 mmol) 1H,1H,2H,2H-per-fluorheksan-l-ol og 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 300 ml 60 % vandig kalilut/200 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 0 °C 29,54 g (151,5 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C. Det tilsettes 100 ml toluen, den vandige fase atskilles og ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De forente organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 21,48 g (75 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 9, 9, 9, 8, 8, 7, 7, 6, 6- nonanfluor- 3- tfksa- nonansyre

20 g (52,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

5a) oppløses i 300 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra heksan/eter.

Utbytte;.14,82 g (87 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff. ..'. ■ . ' ■ ■■

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- oksa-10, 10, 11, 11, 12, 12, 13, 13, 13- nonafluortridecyl] 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

7,41 g (23,01 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5b) og 2,91 g (25,31 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 40 ml dimetylformamid og 20 ml kloroform. Ved 0 <*>C tilsettes 5,22 g (25,31 mmol) disykloheksylkarbodiimid,

og det omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 6,98 g (69 mmol) trietylamin/30 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 13,2 g (23,01 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 40 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 50 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpe-middel: gradient .av .vann/n-propanol/acetonitril) .

Utbytte: 15,20 g (71 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 6 a) N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre- N-(2-aminoetyl) amid 15 g (25,63 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lb) og 3,24 g (28,19 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 80 ml dimetylformamid og tilsettes ved 0 °C 5,82 g (28,19 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Utfelt disykloheksylurea filtreres fra, og filtratet tildryppes innen 30 minutter til en løsning av 46,21 g (768,9 mmol) etylendiamin i 300 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur. 1000 ml H2O tilsettes, og den organiske fase atskilles. Denne vaskes to ganger med 500 ml vann, tørkes deretter over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Rensingen utføres ved kromatografi på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 15/1).

Utbytte: 11,79 g (75 % av deri teoretiske verdi) av et fargeløst, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre- N-[ 2-( bromacetyl) aminoetyl] amid 10 g (16,3 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 6a) og 2,02 g (20 mmol) trietylamin oppløses i 40 ml diklormetan. Ved -10 °C tildryppes innen 30 minutter 3,29 g (16,3 mmol) bromacetylbromid, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0 °C. Løsningen helles over i 300 ml 1 N saltsyre og om-røres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton - 20/1).

Utbytte: 11,1 g (91 % av den teoretiske verdi) av et lett gulfarget, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

S 4,10.

c) 10-[2-okso-3-aza-6-aza-7-okso-9-aza-9-( perfluoroktyl-sulf onyl) undecyl] - 1, 4, 7- tris ( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 10 g (13,36 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 6b) i 180 ml metanol tilsettes 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (D03A) og 18,5 g (133,6 mmol) kaliumkarbonat. Blandingen tilbakeløps-kokes i 12 timer. De uorganiske salter avfiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 100 ml vann og innstilles til pH 3 med 5 N saltsyre. Blandingen ekstraheres to ganger med 150 ml n-butanol. De forente faser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 10,43 g (67 % av den teoretiske verdi) av ét fargeløst, fast stoff.

Vanninnhold: 13,0 %.

Grunnstoffanalyse ' (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- okso- 3- aza- 6- aza- 7- okso- 9- aza- 9-( perfluoroktylsulfonyl) undecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (9,86 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 6c) oppløses i en blanding av 50 ml vann og 20 ml etanol og tilsettes 1,79 g (4,93 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 4 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,4 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 7,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 7

a) 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordodekan- l- ol- p- toluensulfonsyreester

Til 30 g (64,64 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordekan-l-ol

i 300 ml diklormetan og 10,12 g (100 mmol) trietylamin tilsettes ved 0 °C 12,57 g (65,93 mmol) p-toluensulfonsyreklorid. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen helles over i 500 ml kald 2 N saltsyre og omrøres kraftig. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra et lite volum metanol.

Utbytte: 39,97 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Grunnstoffanalyse:

b) 10- t( 1- hydroksymetyl- l- karboksy) metyl]- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til en løsning av 20 g (57,78 mmol) 1,4,7-tris-(karboksymetyl)-1,4,7,10-tétraazasyklododekan (D03A), 3,21 g

(780 mmol) natriumhydroksid og 2 g (12 mmol) kaliumjodid i 100 ml dimetylformamid tilsettes 37,2 g (173,4 mmol) 2-klor-3-benzyloksypropansyre, og det omrøres i 3 dager ved 60 °C. Blandingen inndampes til tørrhet, og bunnfallet oppløses i 300 ml vann. pH innstilles deretter til 3 med 1 N saltsyre, og blandingen ekstraheres to ganger med 250 ml diklormetan. Til vannfasen tilsettes 4 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C), og blandingen hydreres i 5 timer ved 60 °C. Katalysatoren avfUtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel = gradient av vann/2-propanol/acetonitril).

Utbytte: 5,92 g (21 % av den teoretiske verdi med hensyn til D03A) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 11,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

c) 10-[ 1- hydroksymetyl- l-( metoksykarbonyl) metyl]- 1, 4, 7- tris-( metoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 200 ml metanol tildryppes ved 0 °C 9,53 g

(80 mmol) tionylklorid. Deretter tilsettes 5,8 g (13,35 mmol)

av tittelforbindelsen fra eksempel 7b), og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C. Blandingen oppvarmes deretter i 6 timer ved 60 °C. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i 150 ml metylenklorid og ekstraheres tre ganger med 200 ml 8 % vandig sodaløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det oppnås 6,09 g (93 % av den teoretiske verdi) av tittelforbindelsen som en lett gulfarget olje.

Grunnstoffanalyse:

d) 10-[ 1-( metoksykarbonyl)- 3- oksa- lH, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, SHper-fluortridecyl]- 1, 4, 7- tris( metoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

Til 6 g (12,23 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7c) i 40 ml dimetylformamid tilsettes 0,44 g

(14,68 mmol) natriumhydrid (80 % suspensjon i mineralolje) og omrøres i 30 minutter ved -10 °C. Deretter tilsettes 8,32 g (13,45 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7a), og blandingen omrøres i 8 timer ved romtemperatur. 400 ml isvann tilsettes forsiktig, og blandingen ekstraheres to ganger med 300 ml eddiksyreetylester. De forente eddiksyreetylesterfaser vaskes med mettet, vandig koksaltløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan /metanol = 20/1).

Utbytte: 7,68 g (67 % av den teoretiske verdi) av en seig, gul olje.

Grunnstoffanalyse:

e) 10-[ l- karboksv- 3- oksa- lH, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H- perfluor tridecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraa2asyklo

dodekan

7,5 g (8,01 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7d) suspenderes i en blanding av 50 ml vann og 30 ml etanol og tilsettes deretter 3,84 g (96 mmol) natriumhydroksid. Blandingen tilbakeløpskokes over natten. Den avkjøles til romtemperatur og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen

inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel ■ gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 6,84 g (87 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 10,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Gadoliniumkompleks av 10-[ l- karboksy- 3- oksa-1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H- perfluortridecyl]- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan ( som natriumsalt) 6 g (6,81 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7e) suspenderes i 80 ml vann og tilsettes 1,23 g (3,4 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 90 °C. Blandingen avkjøles til romtemperatur og innstilles til pH 7,2 med 2 N natronlut. Løsningen filtreres og frysetørkes deretter.

Utbytte: 7,83 g (kvantitativt) av et fargeløst, flokkulent pulver.

Vanninnhold: 8,1

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 8

a) 2H, 2H-^ perf luoroktanal

30 g (82,4 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktan-l-ol opp-løses i 500 ml.diklormetan og tilsettes 17,76 g (82,4 mmol) pyridinklorkromat. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Løsningen filtreres gjennom en kort søyle fylt med aluminiumoksid (nøytralt), filtratet inndampes til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/heksan/aceton = iO/10/1). ,

Utbytte: 26,55 g (89 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig/ fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 2- amino- 2H, 3H, 3H- perfluornonansyre ( som hydroklorid)

7,04 g (143,6 mmol) natriumcyanid og 8,45 g

(158 mmol) ammoniumklorid oppløses i 30 ml vann. Til denne løsning tilsettes 40 ml etanol og 26 g (71,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8a). Blandingen oppvarmes i 2 timer ved 45 °C. Det tilsettes 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med 200 ml benzen. De forente benzenfaser vaskes tre ganger med 200 ml vann, og den organiske fase inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 100 ml 6 N vandig saltsyre/5 ml metanol og tilbakeløpskokes i 2 timer. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra et lite volum 2-propanol/metyl-tert.-butyleter.

Utbytte: 11,15 g (35 %. av den teoretiske verdi) av et krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 2-[( N- benzyloksykarbonyl) triglysidyl] amino- 2H, 3H, 3H-perfluornonansyre

8,37 g (24,8 mmol) N-benzyloksykarbonyl)triglysin og 3,14 g (27,28 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 80 ml dimetylformamid og tilsettes ved 0 °C 5,63 g (27,28 mmol) di-

sykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles til 0 °C, tilsettes 7,53 g (74,4 mmol) trietylamin og 11 g (24,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8b) og omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 300 ml 5 % vandig sitronsyre og ekstraheres tre ganger med 200 ml eddiksyreetylester. De forente organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20/1).

Utbytte: 11,83 g (67 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, skjellaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) 2-[ triqlysidyl] amino- 2H, 3H, 3H- perfluornonansyre

11,5 g (16,14 mmol) av tittelforbindelsen fra

eksempel 8c) oppløses i 200 ml 2-propanol og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfUtreres, og filtratet inndampes til tørrhet.

Utbytte: 9,33 g (kvantitativt) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

e) 2-( 1H, lH- perfluorheptyl)- 1, 4, 7, 10- tetraaza- 3, 6, 9,12-tetraoksosyklododekan

9,2 g (15,91 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8d) oppløses i 1000 ml dimetylformamid og tilsettes 3,93 g (15,91 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Blandingen omrøres i 3 dager ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20/1).

Utbytte: 4,54 g (51 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

f) 2-( 1H, lH- perfluorheptyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan ( som tetrahydroklorid)

Til 4,4 g (7,85 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8e) tilsettes 200 ml 1 M boran-tetrahydrofuran-kompleksløsning og tilbakeløpskokes i 2 dager. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet oppløses i 50 ml konsentrert saltsyre. Blandingen tilsettes 100 ml etanol og omrøres i 8 timer under tilbakeløpskoking. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet omkrystalliseres fra etanol.

Utbytte: 4,75 g (93 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Grunnstoffanalyse:

q) 2-( 1H, lH- perfluorheptyl)- 1, 4, 7, 10- tetra( karboksymetyl) - 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

4,6 g (7,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8f) og 4,0 g (42,4 mmol) kloreddiksyre oppløses i 40 ml vann, og ved tilsetning av 30 % vandig kalilut innstilles pH til 10. Blandingen oppvarmes i 8 timer ved 70 °C, og pH-verdien opp-rettholdes mellom 8 og 10 (ved tilsetning av 30 % vandig kalilut) . Løsningen avkjøles til romtemperatur, innstilles med konsentrert saltsyre til pH 2 og inndampes til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 150 ml metanol, saltene avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet renses ved RP-18-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/2-propanol/acetonitril).

Utbytte: 5,03 g (87 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 10,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

h) Gadoliniumkompleks av 2-( 1H, lH- perfluorheptyl)- 1, 4, 7, 10-tetra( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan ( som

natriumsalt)

4,5 g (6,11 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8g) suspenderes i 100 ml vann og tilsettes 1,107 g (3,05 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 90 °C. Blandingen avkjøles til romtemperatur og innstilles til pH 7,2 med 2 N natronlut. Løsningen filtreres og frysetørkes deretter.

Utbytte: 6,03 g (kvantitativt) av et fargeløst pulver.

Vanninnhold: 7,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 9

a) 10-[ 2- hydroksy- lH, 1H, 2H, 3H, 3H- perfluornonyl]- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 15 g (43,3 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 50 ml vann tilsettes 13,85 g (346,4 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen tildryppes en løsning av 27,68 g (64,95 mmol) 1,2-epoksy-lH,1H,2H,3H,3H-perfluornonan oppløst i 50 ml n-butanol/50 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 80 °C. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles med 3 N saltsyre til pH 3. Blandingen ekstraheres to ganger med 200 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 30,34 g {78 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 13,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

b) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- lH, 1H, 2H, 3H, 3H- per-fluornonyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (12,94 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 9a) oppløses i 100 ml vann/50 ml etanol og tilsettes 2,34 g (6,47 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørr-het.

Utbytte: 13,16 g {kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 9,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 10

a) 9H, 9H, 10H, 11H, 12H, 12H- perfluoreikos- 10- en

24,77 g (52,26 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordecyl-1-jodid og 13,71 g (52,26 mmol) trifenylfosfin oppvarmes i 500 ml aceton under omrøring ved 70 °C. Den klare løsning blir hurtig melkeaktig uklar og utskiller det fargeløse fosfoniumsalt. Fosfoniumsaltet filtreres fra og tørkes i vakuum ved 40 °C.

Utbytte: 38,9 g (89 % av den teoretiske verdi).

Dette fosfoniumsalt anvendes uten rensing direkte i den følgende reaksjon: Til det ovenfor fremstilte fosfoniumsalt, 38,9 g (46,5 mmol), i 250 ml diklormetan tilsettes 5,22 g (46,5 mmol) kalium-tert.-butylat, 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 og 19,54 g {42,28 mmol) 2H,2H-perfluordekanal, og det omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpe-middel: diklormetan/n-heksan/dietyleter = 10/20/1).

Utbytte: 30,3 g (65 % av den teoretiske verdi med hensyn til tilsatt jodid) av et fargeløst, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 10, ll- epoksy- 9H, 9H, 10H, 11H, 12H, 12H- perfluoreikosan

Til 25 g (28,02 mmol) av tittelforbindelsen fra

eksempel 10a) oppløst i 250 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C 10,47 g (36,42 mmol) 3-klorperoksybenzosyre (ca. 60 %), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 300 ml 5 % vandig natriumkarbonatløsning og omrøres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/diklormetan/dietyleter = 10/10/1).

Utbytte: 24,17 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10-[ 1-( 1H, lH- perfluornonyl)- 2- hydroksy- lH, 2H, 3H, 3H- per-fluorundecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 7,63 g (22,02 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 35 ml vann tilsettes 7,04 g (0,176 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen tildryppes en løsning av 20 g (22,02 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10b) oppløst i 50 ml n-butanol/40 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 120 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles med 3 N saltsyre til pH 3. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel:

gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 9,79 g (31 % av: den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 12,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10-[ 1-( 1H, lH- perfluornonyl)- 2-hydroksy- lH, 2lf, 3H, 3H- perfluorundecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl) - 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 8 g(6,38 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10c) oppløses i ,50 ml vann/40 ml etanol/20 ml kloroform og tilsettes 1,16 g (3,19 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 4 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 9,47 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,2 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 11

a) 7H, 7H, 8H, 9H, 10H, 10H- perfluorheksadek- 8- en

18,7 g- (50 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktyl-l-jodid og

13,11 g (50 mmol) trifenylfosfin oppvarmes i 400 ml aceton under omrøring ved 70 °C. Den klare løsning blir hurtig melkeaktig uklar og utskiller det fargeløse fosfoniumsalt. Fosfoniumsaltet avfiltreres og tørkes i vakuum ved 40 °C.

Utbytte: 28,95 g (91 % av den teoretiske verdi).

Dette fosfoniumsalt anvendes uten rensing direkte i den følgende reaksjon: Til det ovenfor fremstilte fosfoniumsalt, 28,95 g (45,5 mmol), i 200 ml diklormetan tilsettes 5,05 g -(45,5 mmol) t kalium-tert.-butylat, 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 og 14,98 g (41,36 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8a), og det omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og bunnfallet kromatograf eres på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/n-heksan/dietyl-eter =10/20/1).

Utbytte: 19,65 g (61 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 8, 9- epoksy- 7H, 7H, 8H, 9H, 10H, 10H- perfluorheksadekan

Til 19 g (29,5 mmol) av tittelforbindelsen fra

eksempel lia) oppløst i 200 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C 11,03 g (38,35 mmol) 3-klorperoksybenzosyre (ca. 60 %), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 300 ml 5 % vandig natriumkarbonatløsning, og blandingen omrøres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/diklormetan/dietyleter = 10/10/1).

Utbytte: 19,43 g (93 '% åv den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10- ti-( 1H, lH- perfluorheptyl)- 2- hydroksy- lH, 2H, 3H, 3H- per-fluornonyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 9,3 g (26,83 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 50 ml vann tilsettes 8,59 g (214,6 mmol) natriumhydroksid. Til dette dryppes en løsning av 19 g (26,83 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 11b) opp-løst i 70 ml n-butanol/60 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 120 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles med 3 N saltsyre til pH 3. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 9,4 g (29 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 12,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10-[ 1-( 1H, lH- perfluorheptyl)- 2-hvdroksy- lH, 2H, 3H, 3H- perfluornonyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 9 g (8,53 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lic) oppløses i 60 ml vann/40 ml etanol/30 ml kloroform og tilsettes 1,54 g (4,27 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 4 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 11,45 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 10,2 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 12

a) 7, 12- dioksa- 5H, 5H, 6H, 6H, 8H, 8H, 9H, 10H, 11H, 11H, 13H,-13H, 14H, 14H- perfluoroktadek- 9- en 30 g (91,74 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluorheksyl-l-bromid oppløses i 100 ml toluen og tilsettes deretter 3,23 g (36,7 mmol) cis-1,4-butendiol og 1 g (2,95 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen avkjøles til 0 °C, og det tilsettes 16 g (400 mmol) finpulverisert natriumhydroksid. Blandingen omrøres deretter i 1 time ved 0 °C og over natten ved romtemperatur. Fast materiale filtreres fra, filtratet vaskes to ganger med 200 ml vann, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/n-heksan/aceton = 15/15/1).

Utbytte: 11,71 g (55 % av den teoretiske verdi med hensyn til diol) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 9, lO- epoksy- 7, 12- dioksa- 5H, 5H, 6H, 6H, 8H, 8H, 9H, 10H,-11H, 11H, 13H, 13H, 14H, 14H- perfluoroktadekan

Til 11 g (18,96 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 12a) oppløst i 100 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C 7,08 g (24,64 mmol) 3-klorperoksybenzosyre (ca. 60 %), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 150 ml 5 % vandig natriumkarbonatløsning, og blandingen omrøres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/diklormetan/dietyleter = 10/10/1).

Utbytte: 10,74 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10-[ 1-( 2- oksa- lH, 1H, 3H, 3H, 4H, 4H- perfluoroktyl)- 2- hydroksy- 4-oksa- lH, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- perfluordecyl)- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 6,1 g (17,61 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 40 ml vann tilsettes 5,63 g (141 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen tildryppes en løsning av 10,5 g (17,61 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 12b) oppløst i 50 ml n-butanol/40 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 120 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles med 3 N saltsyre til pH 3. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 4,96 g (27 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 9,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10-[ 1-( 2- oksa- lH, 1H, 3H, 3H, 4H, 4H-perfluoroktyl)- 2- hydroksy- 4- oksa- lH, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H,6H-perfluordecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

4,7 g (5 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 12c) oppløses i 30 ml vann/30 ml etanol/20 ml kloroform og tilsettes 0,90 g (2,5 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 3,5 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 5,89 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 13

a) 1- fenvl- 2, 6- dioksa- lH, 1H, 3H, 3H, 4H, 5H, 5H, 7H, 7H, 8H, 8H-perfluorheksadekan- 4- ol

Til 7,14 g (39,2 mmol) glyserol-l-monobenzyleter og 25 g (43,55 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordecyl-1-jodid i 100 ml toluen tilsettes 1 g (2,94 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 15,6 g (390 mmol) finpulverisert natriumhydroksid. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Fast materiale fjernes fra den organiske fase og vaskes to ganger med 5 % vandig saltsyre. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/aceton = 15/1).

Utbytte: 19,95 g (81 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 1- fenyl- 2, 6- decyloksy- lH, 1H, 3H, 3H, 4H, 5H, 5H, 7H, 7H, 8H,8H-perfluorheksadekan

Til 19,5 g (31,03 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13a) oppløst i 100 ml dimetylformamid tilsettes porsjonsvis 1,12 g (37,24 mmol) natriumhydrid (80 % suspensjon i mineralolje), og det omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 8,24 g (37,24 mmol) n-decylbromid, og blandingen omrøres over natten ved 50 °C. Blandingen tilsettes 150 ml isvann og ekstraheres to ganger med 150 ml eddiksyreetylester. De forente organiske faser vaskes to ganger med 150 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/aceton = 20:1).

Utbytte: 22,66 g (95 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 2-( decyloksy)- 4- oksa- lH, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- perfluorheksadekan 20 g (26,02 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13b) oppløses i 200 ml isopropanol og tilsettes 3 g palladiumkatalysator .(10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 17,65 g (kvantitativt) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) 1, 2- epoksy- 4- oksa-( 6- decyloksy)-8-oksa-1H, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 7H, 7H, 9H, tOH, lOH- perfluoroktadekan

Til en blanding av 17 g (25,06 mmol) av tittelforbindelsen fra-eksempel 13c) og 2 g (5,89 mmol) tetrabutylammo-niumhydrbgensulfat i 300 ml 60 % vandig kalilut/100 ml toluen tildryppes-under sterk omrøring ved 10 °C 9,25 g (100 mmol) epiklorhydrin',- og. det tilses at temperaturen i reaksjons-løsningen ikke blir høyere enn 20 °C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 15"°C og tildryppes deretter som beskrevet ovenfor 4,63 g (50 mmol)' epiklorhydrin. Blandingen omrøres.deretter over natten ved romtemperatur.. Det tilsettes 100 ml toluen og metyl-tert.-butyleter,. og den vandige fase atskilles. Denne ekstraheres på'nytt to ganger med 100 ml toluen. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/heksan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 14,91 g (81 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

e) 10-[ 2- hydroksy- 4, 8- dioksa-( 6- decyloksy)-1H, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 7H, 7H, 9H, 9H, 10H, 10H- per-fluoroktadecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 6,-6 g (19,06 mmol) 1 ,'4,7-tris (karboksymetyl) - 1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 60 ml vann tilsettes 6,11 g (152,8 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen dryppes en løsning av 14 g (19,06 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13d) oppløst i 80 ml n-butanol/40 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 80 <*>C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml n-butanol. De-forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 17,88 g (76 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 12,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Gadoliniumkomt pleks av 10-[ 2- hydroksy- 4, 8- dioksa- 6-( decyloksy) 1H, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 7H, 7H, 9H, 9H, 10H, 10H- per-fluoroktadecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (9,26 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13e) oppløses i 30 ml vann/100 ml etanol/30 ml kloroform og tilsettes 1,68 g (4,63 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 3,5 timer ved 90 <6>C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,39 g (kvantitativt).av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,8 %. Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 14

a) 1- fenyl- 2- oksa- 4, 4, 4- tris-( 2- oksa- lH, 1H, 3H, 3H, 4H, 4Hper-fluordecyl) butan

Til 4,24 g (18,74 mmol) pentaerytritt-l-monobenzyleter og 40 g (93,7 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktyl-l-bromid i 150 ml toluen tilsettes 2 g (5,89 mmol) tetrabutylamm<p>nium-hydrogensulfat og 22,48 g (562 mmol) finpulverisert natriumhydroksid. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Fast materiale fjernes fra den organiske fase og vaskes to ganger med 5 % vandig saltsyre. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/aceton 25/1).

Utbytte: 14,45 g (61 % av den teoretiske verdi med hensyn til benzyleteren) av et fargeløs, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 2, 2, 2- tris-( 2- oksa- lH, 1H, 3H, 3H, 4H, 4H- perfluordecyl) etan- l- ol

14 g (11,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

14a) oppløses i 100 ml isopropanol/100 ml tetrahydrofuran og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 13 g (kvantitativt) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 1, 2- epoksy- 4- oksa- 6, 6, 6- tris- ( 2- oksa- lH, 1H, 3H., 3H,, 4H, 4H-perfluordecyl) heksan

Til en blanding av 12,5 g (10,64 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 14b) og 1 g (2,95 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 150 ml 60 % vandig kalilut/50 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 10 °C 3,94 g (42,57 mmol) epiklorhydrin, og det tilses at temperaturen i reaksjonsløsningen ikke blir høyere enn 20 °C. Blandingen om-røres i 2 timer ved 15 °C og tildryppes deretter som beskrevet ovenfor 1,97 g (21,29 mmol) epiklorhydrin. Blandingen omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 100 ml toluen og 100 ml metyl-tert.-butyleter, og den vandige fase atskilles. Denne ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpe-middel: diklorraetan/heksan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 8,12 g (62 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

Beregnet: C 31,24 H 2,05 F 60,22

Funnet: C 31,09 H 2,19 F 60,10.

d) 10-[ 2- hvdroksy- 4- oksa- 6, 6, 6- tris-( 2- oksa- lH, 1H, 3H, 3H, 4H,4H-perfluordecyl) heksyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

Til 2,25 g (6,50 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 30 ml vann tilsettes 2,08 g (52 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen dryppes en løsning av 8,0 g (6,50 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 14c) oppløst i 50 ml n-butanol/30 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 100 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 100 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 7,79 g (67 % av den teoretiske verdi) av. et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 11,9%.. Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- oksa- 6, 6, 6- tris-( 2-oksa- lH, 1H, 3H, 3H, 4H, 4H- perfluordecyl) heksyl]- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 7 g (4,44 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 14d) oppløses i 30 ml vann/50 ml etanol/50 ml kloroform og tilsettes .0,80 g (2,22 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 5 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 8,34 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff): Beregnet: C 31,94 H 2,74 F 42,83 Gd 9,09 N 3,24

Funnet: C 31,74 H 2,91 F 42, 67 Gd 8,85 N 3,15.

Eksempel 15

a) 1, 7- bis[ acetyl-( 2-( N- etyl- N- perfluoroktylsulfonylamino) 3 - 1, 4, 7- triazaheptan 20 g {34,17 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lb) og 4,33 g {37,59 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 150 ml dimetylformamid. Ved 0 <*>C tilsettes 7,76 g (37,59 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Disykloheksylurea filtreres fra, og filtratet tildryppes til en løsning av 1,76 g (17,09 mmol) dietylen-triamin og 13,83 g (136,7 mmol) trietylamin i 200 ml dimetylformamid ved romtemperatur. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Den inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet oppløses i 200 ml 5 % vandig sodaløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med 150 ml diklormetan, de forente organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20/1).

Utbytte: 16,5 g {78 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 4-( 3- karboksypropanoyl)- 1, 7- bis-{ acetyl-[ 2-(N-etyl-N-perf luoroktylsulf onylamino) 1}- l, 4, 7- triazaheptan

Til 16 g (12,93 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 15a) i 100 ml metylenklorid tilsettes 3,92 g {38,78 mmol) trietylamin, og løsningen avkjøles til 0 °C. Deretter tilsettes 2,59 g (25,86 mmol) ravsyreanhydrid, og blandingen omrøres i 3 timer ved 0 °C og over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 200 ml ,5 % vandig saltsyre og omrøres godt. Den organiske fase atskilles og tørkes over magnesiumsulfat. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 15/1).

Utbytte: 15,74 g (91 % av den teoretiske verdi)' av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10-[ 7- hydroksy- 5- aza- 4- oksooktansyre- N, N- bis-( 3- aza- 4- okso-6- aza- 6-( perfluoroktylsulfonyl) oktyl) amid]- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 15 g (11,21 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 15b) og 1,42 g (12,33 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 80 ml dimetylformamid og 30 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 2,54 g (12,33 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 4,05 g (40 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 7,07 g (12,33 mmol) gadoliniumkompleks av 10-[2-hydroksy-3-aminopropyl]-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 30 ml vann, og blandingen om-røres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en. blanding av 100 ml metanol og 50 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi {RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 17,76 g (78 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 16

Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-( 2-hydroksy- 19, 19, 20, 20, 21, 21, 22, 22, 23, 23, 24, 24, 25, 25, 26, 26, 26-heptadekafluor- 4, 7, 10, 13, 16- pentaoksaheksakosan)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

a) 16, 16, 17, 17, 18, 18, 19, 19, 20, 20, 21, 21, 22 , 22 , 22- heptadekafluor-3, 6, 9, 12- tetraoksadokosan- l- ol

En blanding av 20 g (32,35 mmol) 1-p-toluensulfonyloksy-lH, 1H, 2H„,2H-'perfluordodekan [se eksempel 7a)], 1 g tetra-butyla*mm'oniumhydrogensulfat, 62,83 g (323,5 mmol) tetraetylen-glykol, 300'ml diklormetan og 100 ml 50 % natronlut omrøres intensivt i" 24 timer ved ca. 5 °C. Blandingen fortynnes deretter med'200 ml diklormetan, fasene atskilles, og diklor-metanfasen vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfax. og inndampes i vakuum.'Det oppnås 1.8,5 g av den ønskede tittelforbindelse som en blekgul olje.

b) l, 2- epoksy- 19~, 19, 20, 20, 21, 21, 22, 22, 23, 23., 24, 24, 25,-. 25, 26, 26, 26- heptadekafluor- 4, 7, 10, 13, 16- pentaoksaheksakosan

En blanding av 17 g (26,5 mmol) 16,16,17,17,18,18,-19,19,20,20,21,21,22,22,22-heptadekafluor-3,6,9,12-tetraoksa-dokosan-l-ol, 0,5 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 2,94 g epiklorhydrin, 200 ml diklormetan og 50 ml 50 % natronlut om-røres intensivt i 8 timer ved romtemperatur. Fasene atskilles, den vandige fase ristes med 100 ml diklormetan, de organiske faser forenes, ristes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med heksan/5-50 % etylacetat, og det oppnås 12,92 g av tittelforbindelsen som en olje.

Grunnstoffanalyse:

c) 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-( 2- hydroksy- 19, 19, 20, 20, 21-, 21, 22, 22, 23, 23, 2- 4, 2. 4, 25, 25, 26, 26, 26- heptadekafluor-4, 7, 10, 13, 16- pentaoksaheksakosan)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til en løsning av 6 g (17,3 mmol) 1,4,7-tris(karboksylatometyl ) -1, 4 , 7, 10-tetraazasyklododekan og 4 g natriumhydroksid i 30 ml vann tilsettes en løsning av 12,05 g (17,3 mmol) 1,2-epoksy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24, - 25,25,26,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoksaheksakosan i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres over natten ved 70 °C, inndampes i vakuum, bunnfallet oppløses i 150 ml vann og innstilles med 6 N saltsyre til pH 3 og ekstraheres flere ganger med n-butanol. De forente ekstrakter inndampes i vakuum, og bunnfallet renses ved kromatografi på RP-18 med en gradient av vann/n-butanol/acetonitril. Det oppnås 13,71 g av tittelforbindelsen som en gul, viskøs olje.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-( 2-hydroksy- 19, 19, 20, 20, 21, 21, 22, 22, 23, 23, 24, 24, 25, 25, 26, 26, 26-heptadekaf luor- 4, 7, 10, 13, 16- pentaoksaheksakosan) - 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

En blanding av 5 g {4,79 mmol) 1,4,7-tris(karboksylatometyl) -10- (2-hydroksy-l 9, 19,20, 20,21, 21, 22, 22, 23,23,24,-. 24,25,25,26,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoksaheksakosan) -1,4,7,10-tetraazasyklododekan,, 50 ml vann og 30 ml etanol tilsettes 869 mg (2,397 mmol) gadoliniumoksid. og til-bakeløpskokes i 5 timer. Den varme løsning filtreres og inndampes i vakuum. Det oppnås 5,60 g av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff med et vanninnhold på 4,1 %. Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 17

Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-( 4- aza-2- hydroksy- 2' 6, 26, 26, 25, 25, 24, 24, 23, 23, 22, 22, 21, 21, 20, 20, 19, 19-heptadekafluor- 5- okso- 16- tiaheksakosyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

a) 22, 22, 22, 21, 21, 20, 20, 19, 19, 18, 18, 17, 17, 16, 16, 15, 15-heptadekafluor- 12- tiadokosansyre

En blanding av 10 g (37,71 mmol) 11-bromundekansyre i 150 ml diklormetan tilsettes 11,43 g trietylamin og 18,11 g (37,71 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordecylmerkaptan og omrøres over natten ved romtemperatur. Løsningen ekstraheres flere ganger med 2 N saltsyre, vaskes med koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 21,5 g av tittelforbindelsen som en gul olje.

Grunnstoffanalyse:

b) Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl) 10-( 4-aza- 2- hydroksy- 26, 26, 26, 25, 25, 24, 24, 23, 23, 22, 22, 21-, 21, 20, 20, 19, 19- heptadekafluor- 5- okso- 16- tiaheksakosyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 5 g (7,52 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 17a) og 0,95 g N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 25 ml dimetylformamid og 15 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 1,71 g disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles til 0 °C og tilsettes 3 ml trietylamin og 20 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 4,75 g (8,27 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10- (3-amino-2-h'ydroksypropyl)-1, 4,7-tris(karboksylatometyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 25 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved 20 °C. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 55 ml metanol og 20 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved kromatografi på RP-18 med en gradient av vann/n-propanol/acetonitril. Det oppnås 6,15 g av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff med et vanninnhold på 2,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 18

Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-[ 1-( 1, 2- dihydroksyetyl)- 3- oksa- 6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11, 11-tridekafluor] undekan- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

a) 1- p- toluensulfonyloksy- lH, 1H, 2H, 2H- perfluoroktan

Til en løsning av 25 g {68,7 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktan-l-ol i 300 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C 20 ml pyridin, og under omrøring tilsettes porsjonsvis 13,49 g (70,76 mmol) p-toluensulfonsyreklorid. Blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved 0 °C, og diklormetan fjernes i vakuum ved romtemperatur. Den tilbakeblivende pyridinløsning tilsettes isvann hvorved det ønskede produkt utfelles. Blandingen dekanteres, og bunnfallet oppløses i diklormetan, løsningen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel med heksan/5-40 % etylacetat. Det oppnås 12,92 g av tittelforbindelsen som et seigt skura.

Grunnstoffanalyse:

b). l, 4, 7- tris ( benzyloksykarbonyl)- 10-[ 1-( 2, 2- dimetyl- i, 3-dioksolan- 4- yl) - 6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11,. 11- tridekafluor- 3-oksa] undekan- l, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 7,33 g (10 mmol) 1,4,7-tris(benzyloksykarbonyl)-10-[2-hydroksy-l-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)]etyl-1,4,7,-10-tetraazasyklododekan [J. Med. Res. Imag., 5:7-10 (1955)] oppløst i 100 ml diklormetan tilsettes i rekkefølge 20 ml 50 % natronlut, 0,5 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 5,18 g (10 mmol) 1-p-toluensulfonyloksy-lH,1H,2H,2H-perfluoroktan [se eksempel 18a)], og blandingen omrøres intensivt over natten ved romtemperatur. Fasene atskilles, den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel med diklormetan/1-10 % etanol. Det oppnås 8,02 g av tittelforbindelsen som en seig olje.

Grunnstoffanalyse:

c) l-[ l-( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan- 4- yl)- 6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9,-10, 1010H, 10H, 11, 11, 11- tridekafluor- 3- oksa]- undekan- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

En løsning av 7 g {6,57 mmol) 1,4,7-tris(benzyloksykarbonyl) -10- [1- (2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,-9, 9,10,10,11,11,11-tridekafluor-3-oksa]undekan-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 100 ml isopropylalkohol tilsettes 0,7 g palladium på karbon (10 %), og det omrøres i 3 timer under hydrogenatmosfære. Katalysatoren filtreres fra, og løsningen inndampes i vakuum. Det oppnås 4,20 g av tittelforbindelsen som et glassaktig skum.

Grunnstoffanalyse:

d) 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-[ 1-{ 1, 2- dihydroksyetyl)-3-oksa- 6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11, 11- tridekafluor] undekan-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

3,36 g (24,15 mmol) bromeddiksyre oppløses i 50 ml vann og tilsettes 6 N natronlut til pH 7. Ved 40 °C tildryppes samtidig under omrøring en løsning av 4 g {6,04 mmol) 1-[1-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,-11-tridekafluor-3-oksa]undekan-1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 20 ml isopropylalkohol, og så mye 6 N natronlut at pH holdes ved 9-10. Deretter tilsettes halvkonsentrert saltsyre til pH 1, og blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved 60 °C. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og løsningen ekstraheres flere ganger med n-butanol. Det organiske ekstrakt inndampes, og bunnfallet renses ved kromatografi på RP-18 med en gradient av vann/n-butanol/acetonitril. Det oppnås 3,85 g av tittelforbindelsen som en gul olje med et vanninnhold på 3,9 %.

Grunnstoffanalyse:

e) Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-[ 1-{ 1, 2- dihydroksyetyl)- 3- oksa- 6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11, 11-

tridekafluor] undekan- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

En blanding av 1,59 g (2 mmol) 1,4,7-tris(karboksylatometyl) -10-[1-(1,2-dihydroksyetyl)-3-oksa-6,6,7,7,8,8,9,9,-10,10,11,11,11-tridekafluor]undekan-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, 25 ml vann og 15 ml etanol tilsettes 363 mg (1 mmol) gadoliniumoksid og oppvarmes i 5 timer under tilbakeløps-koking. Den varme løsning filtreres og inndampes i vakuum, og det oppnås 1,85 g av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff med et vanninnhold på 4,2 %.

Grunnstoffanalyse (méd hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 19

Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-{ 2-hydroksy- 4- oksa- 4-[ 4-( 2H, 2H, 3H, 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl) ] - fenyl>but- l- yl- l, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

a) l- hydroksy- 4-( 2H, 2H, 3H, 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl) benzen

5 g (45,41 mmol) hydrokinon tilsettes 100 ml aceton

og tilsettes i rekkefølge under omrøring 13,8 g kaliumkarbonat og 14,04 g (22,7 mmol) 1-p-toluensulfonylbksy-lH,1H,2H,2H-perfluordekan [se eksempel 7a)]. Blandingen oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskoking, inndampes i vakuum, fortynnes med 200 ml vann, innstilles med sitronsyre til pH 3 og ekstraheres flere ganger med diklormetan. Det organiske ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel med heksan/5-30 % etylacetat. Det oppnås 8,20 g av den ønskede tittelforbindelse som en seig olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 1-( 3, 4- epoksy- l- oksabut- l- vl)- 4-( 2H, 2H, 3H, 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl) benzen

En blanding av 8 g (14,38 mmol) l-hydroksy-4-(2H,2H,3H,3H-l-oksaperfluorundec-l-yl)benzen, 0,4 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 1,60 g (17,26 mmol) epiklorhydrin, 150 ral diklormetan og 30 ml 50 % natronlut omrøres i 30 minutter intensivt i et isbad vQg deretter i- 5 timer ved romtemperatur. Fasene atskilles, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet renses- ved kromatografi på kiselgel med heksan/5-30 % etylacetat, og det oppnås 6,60 g av tittelforbindelsen som en seig olje.

Grunnstoffanalyse:

c) 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-{ 2- hydroksy- 4- oksa- 4-[ 4-( 2H, 2H, 3H, 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl)]- fenyl} but- l- yl- l, 4, 7, -

10- tetraazasyklododekan

Til en løsning av 3,46 g (10 mmol) 1,4,7-tris-(karboksylatometyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan og 2,5 g natriumhydroksid i 25 ml vann tilsettes en løsning av 6,12 g (10 mmol) 1-(3,4-epoksy-l-oksabut-l-yl)-4-(2H,2H,3H,3H-l-oksaperfluorundec-l-yl)benzen i 25 ml tetrahydrofuran, og det oppvarmes i 24 timer under tilbakeløpskoking, inndampes deretter i vakuum, bunnfallet oppløses i 100 ml vann, innstilles med 6 N saltsyre til pH 3 og ekstraheres flere ganger med n-butanol. De forente ekstrakter inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatograf! på RP-18 med en gradient av vann/n-butanol/acetonitril. Det oppnås 6,71 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-{ 2-hydroksy- 4- oksa- 4-[ 4-( 2H, 2H, 3H, 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl)]-fenyl} but- l- yl- l, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

En blanding av 4,79 g (5 mmol) 1,4,7-tris(karboksylatometyl) -10-{2-hydroksy-4-oksa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oksaperfluorundec-l-yl)]-fenyl}but-l-yl-l,4,7,10-tetraazasyklododekan, 50 ml vann og 30 ml etanol tilsettes 906 mg (2,5 mmol) gadoliniumoksid og oppvarmes i 5 timer under til-bakeløpskoking. Den varme løsning filtreres og inndampes i vakuum. Det oppnås 5,50 g av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff med et vanninnhold på 4,9 %. Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 20

Gadoliniumkompleks, dinatriumsalt av 3, 9- bis( karboksymetyl)- 6-[( 1- karboksy)- 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H- 3- oksaperfluortridecyl] - 3, 6, 9- triazaundekandisyre

a) N- t- butoksykarbonylserin-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl)-eterbenzylester

I en løsning av 2,953 g (10 mmol) N-t-butyloksykarbo-nylserinbenzylester (handelsvare, Bachem) i 30 ml tørt dimetylformamid tilsettes 300 mg (10 mmol) natriumhydrid (80 % i olje) porsjonsvis. Etter oppløsningen tilsettes 6,0.72 g (10 mmol) av tosylatet fremstilt under 7a). Blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen helles deretter over i 500 ml isvann, produktet oppløses i diklormetan, den organiske løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsraiddel anvendes en blanding av diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som en sirup.

Utbytte: 5,902 g (79,6 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) Serin-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl) eterbenzylester ( som salt av trifluoreddiksyre)

I 50 ml av en blanding av trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 oppløses 7,414 g (10 mmol) av den N— beskyttede forbindelse fremstilt under 20a), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørr-het, og rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol. Tittelforbindelsen isoleres som salt av

trifluoreddiksyre.

Utbytte: 7,418 g {98,2 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) 3, 9- bis( t- butoksykarbonylmetyl)- 6-[( 1- benzyloksykarbonyl) - 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H- 3- oksaperfluortridecyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- di( t- butylester)

Til en blanding av 10 ml acetonitril og 20 ml fosfatbuffer med pH-verdi på 8,0 tilsettes 3,777 g (5 mmol) av amin-trifluoracetatet fremstilt under 20b) og 3,523 g (10 mmol) N,N-bis(t-butyloksykarbonylmetyl)-2-(brometyl)amin, og det omrøres intensivt i 2 timer ved romtemperatur. Bufferfasen fjernes, ekstraheres med 10 ml acetonitril og tilsettes den organiske fase. Etter tilsetning av 20 ml frisk buffer omrøres blandingen i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den organiske fase atskilles, inndampes, dg bunnfallet fordeles mellom 100 ml fosfatbuffer (pH 8,0) og<1>100 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat dg inndampes. Forbindelsen renses ved kromatograf i på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,162 g (53,4 % av den teoretiske verdi).-Grunnstoffanalyse:

d) 3, 9- bis( karboksymetyl)- 6-[( 1- karboksy)- 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3- oksaperfluortridecyl]- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 25 ml trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 tilsettes 5,920 g {5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 20c). Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i 100 ml 3 N saltsyre, tilbakeløpskokes i 3 timer, inndampes deretter i vakuum til tørrhet og oppløses i 160 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform (10:5:1). Løsningen innstilles til en konstant pH-verdi (ca. 3) ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (OH~-form). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,080 g (71,3 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 11,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Gadoliniumkompleks, dinatriumsalt av 3, 9- bis( karboksymetyl)-6-[( 1- karboksy)- 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H- 3- oksaperfluortridecyl]-3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 2,941 g (3,0 mmol, beregnet på 11,3 % vanninnhold) av syren fremstilt under 2Od). Under omrøring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter tilsetningen omrøres blandingen til det foreligger én løsning. pH-vérdien i løsningen innstilles deretter ved tilsetning av natronlut til 7,2. Løsningen inndampes deretter, hvorved det observeres en sterk skumming. Bunnfallet destilleres med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,489 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 8,2 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 21

Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl) - 3, 6, 9- triazaundekandisyre- mono- N-( etyl- 2- amino[ karbo-nylmetylamino-( N- etyl- N- perfluoroktylsulfonyl)]} amid

a) 3, 6, 9- tris( karboksylatometyl)- 3, 6, 9- triazaundekan- disyre-mono- N-( etyl- 2- amino[ karbonylmetylamino-( N- etyl- N-perf luoroktylsulf onyl) ]} amid

I 200 ml av en blanding av dimetylformamid og diklormetan i forholdet 4:1 suspenderes 17,87 g (50 mmol) dietylen-triaminpentaeddiksyre-bisanhydrid og tilsettes porsjonsvis under sterk omrøring av blandingen 3,137 g {5 mmol) [N-{2-aminoetyl)-N-perfluoroktylsulfonyl]aminoeddiksyre-N-(2-aminoetyl)amid og 6,50 g {64,2 mmol) trietylamin. Blandingen omrøres i 5 timer, inndampes til tørrhet, tilsettes 300 ml isvann, og pH-verdien i blandingen innstilles med 3 N saltsyre til ca. 3. Blandingen ekstraheres to ganger med 200 ml n-butanol, de organiske løsninger forenes og inndampes. Produktet renses ved kromatografi på kiselgel RP-18. Som elueringsmiddel anvendes vann og tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 2,722 g (54,3 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 9,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

b) Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl) - 3, 6, 9- triazaundekandisyre- mono- N-{ etyl- 2- amino[ karbo-nylmetylamino-( N- etyl- N- perfluoroktylsulfonyl)]} amid

Til 90 ml av en blanding av destillert vann og etanol (2:1) tilsettes 3,259 g (3 mmol, beregnet på 9,7 % vanninnhold) av forbindelsen fremstilt under 21a). Under omrøring tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres inntil det foreligger en løsning, tilsetning av natronlut innstilles pH-verdien i løsningen til 7,2, og løsningen inndampes, hvorved det opptrer en sterk skumming. Bunnfallet destilleres sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,861 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 8,4 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 22

Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 9- bis( karboksymetyl)-6- 1H, 1H, 4H, 4H, 5H, 5H, 8H, 8H, 10H, 1QH, 11H, 11H- 2, 7- diokso- 3, 6- diaza- 9- oksaperfluormonodecyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

a) Glykolsyre-( 1H, 1H, 2H, 2H- per£luordecyl) eter- N-( 2- aminoetyl) amid

I 80 ml diklormetan oppløses 10,44 g (20 mmol) av forbindelse 2b) og tilsettes 2,30 g (20 mmol) N-hydroksysuccinimid og 4,13 g (20 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres over natten, disykloheksylurea filtreres fra, og filtratet omrøres i en løsning av 60,1 g (1000 mmol) etylendiamin i 100 ml diklormetan. Blandingen omrøres over natten, tilsettes 1,5 1 vann, og den organiske fase atskilles. Diklormetanløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes til tørrhet, og bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av diklormetan med stigende isopropanoltilsetning.

Utbytte: 9,615 g (85,2 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) Glykolsyre-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl) eter- M-[ etyl- 2-( benzyloksykarbonylaminoetylkarbonylamino)] amid

I 15 ml diklormetan oppløses 2,092 g (10 mmol) benzyloksykarbonylglysin og tilsettes 1,151 g (10 mmol) N-hydroksysuccinimid og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres over natten, disykloheksylurea filtreres fra, og blandingen inndampes til tørrhet. Bunnfallet renses på kiselgel ved søylekromatografi. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av diklormetan og etanol. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,905 g (91,4 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) Glykolsyre-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl) eter- N-[ etyl-( 2-aminometyikarboksylamino) 1 amid

I 100 ml av en blanding- av tetrahydrofuran og etanol i forholdet 2jl hydreres 3,777 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 22b) i nærvær av 0,2 g Pearlman-katalysator (Pd 20 %/C)' inntil 112 ml hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges, vaskés godt med étanoi, og blandingen inndampes til tørrhet. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff. " • .

Utbytte: 3,097 g (99,7 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:.

d) 3, 9- bis( t- butoksykarbonylmetyl)- 6- 1H, 1H, 4H, 4H, 5H, 5H,-8H, 8H, 10H, 10H, 11H, 11H- 2, 7- diokso- 3, 6- diaza- 9- oksa-perfluornonadecyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- bis( t- butylester)

Til en blanding av 10 ml acetonitril og 20 ml fosfatbuffer med pH-verdi på 8 tilsettes 3,107 g (5 mmol) av aminet fremstilt under 22c) og 3,523 g (10 mmol) N,N-bis(t-butyloksy-karbonylmetyl) -2- (brometyl) amin, og det omrøres intensivt i 2 timer ved romtemperatur. Bufferfasen atskilles, ekstraheres med 10 ml acetonitril og tilsettes den organiske fase. Etter tilsetning av 20 ml frisk buffer omrøres blandingen i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den organiske fase atskilles, inndampes, og bunnfallet fordeles mellom 100 ml fosfatbuffer (pH 8,0)-og 100-ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Forbindelsen renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,044 g (52,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

e) 3, 9- bis( karboksymetyl)- 6-( 1H, 1H, 4H, 4H, 5H, 5H, 8H, 8H, 10H, 1-OH, 11H, 11H- 2, 7- diokso- 3, 6- diaza- 9- oksaperfluormonodecyl)-3, 6/ 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 120 ml trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 tilsettes 5,820 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 22d) . Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, inndampes til tørrhet, rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol og opp-løses i 240 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform. Løsningen innstilles til en konstant pH-verdi (ca. 3) ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (OH"-form). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,214 g (68,4 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 10,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 9- bis-( karboksymetyl)- 6-( 1H, 1H, 4H, 4H, 5H, 5H, 8H, 8H, 10H, 10H, 11H, 11H-2, 7- diokso- 3, 6- diaza- 9- oksaperfluornonadecyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 3,143 g (3,0 mmol, beregnet på 10,3 % vanninnhold) av syren fremstilt under 22e). Under omrøring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter endt tilsetning omrøres blandingen inntil det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 7,2 ved tilsetning av natronlut, løsningen inndampes, hvorved det observeres en sterk skumming. Bunnfallet destilleres sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,635 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 7,9 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Beregnet: C 30,14 H 2,71 F 28,95 Gd 14,09 N 6,28

Na 2,06

Funnet: C 30,21 H 2,78 F 29,03 Gd 14,16 N 6,22

Na 2,11.

Eksempel 23

Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- bis( N-[ 2- aminoetyl-( N- etyl- N- perfluoroktylsulfonyl)] amid)

a) N- etyl-( 2- benzyloksykarbonylaminoetyl) perfluoroktyl-sulf onsyreamid 30 ml dimetylformamid oppløses i 5,272 g (10 mmol) perfluoroktylsulfonsyre-N-etylamid. Under utelukkelse av fuktighet tilsettes 330 mg (11 mmol) natriumhydrid (80 % i olje). Etter endt gassutvikling tildryppes en løsning av 2,093 g (10 mmol) N-benzyloksykarbonylaziridin. Blandingen helles over i 300 ml isvann, ekstraheres med diklormetan, den organiske løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Tittelforbindelsen.er et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,149 g (87,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b)N-etyl-N-2-( aminoetyl) perfluoroktylsulfonamid

I 100 ml av en blanding av tetrahydrofuran og etanol

i forholdet 2:1 hydreres 3,522 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 23a) i nærvær av 0,2 g Pearlman-katalysator

(Pd 20 %/C) inntil 112 ml hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges, vaskes godt med etanol, og blandingen inndampes til tørrhet. Tittelforbindelsen oppnås som et amorft, fast stoff.

Utbytte: 2,814 g (98,7 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3 , 6 , 9- triazaundekandisyre- bis{ N-[ 2- aminoetyl-( N- etyl- N- perfluoroktylsulfonyl)] amid}

I 30 ml tørt dimetylformamid oppløses 5,073 g

(10 nimol) av forbindelsen fremstilt under 23b) og 1,518 g (15 mmol) trietylamin og tilsettes porsjonsvis under omrøring og fuktighetsutelukkelse 1,787 g (5 mmol) dietylentriamin-pentaeddiksyre-bisanhydrid. Blandingen omrøres over natten,

inndampes deretter, tilsettes vann, pH-verdien innstilles med 3 N saltsyre på ca. 3, og blandingen ekstraheres to ganger med 100 ml n-butanol. De organiske løsninger forenes, inndampes og

underkastes en kromatografi på kiselgel RP-18. Som elueringsmiddel anvendes vann og tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen

oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,172 g (82,4 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 9,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9-triazaundekandisyre- bis fN-[ 2- aminoetyl-( N- etyl- N- perfluoroktylsulfonyl) lamid)

Til en blanding av 120 ml destillert vann, 60 ml etanol og 20" ml kloroform tilsettes 6,570 g (4 mmol, beregnet på 9,8 % vanninnhold) av forbindelsen fremstilt under 23c). Under omrøring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 725 mg (82,0 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres inntil

det foreligger en løsning, inndampes deretter, hvorved det opptrer en sterk skumming, og bunnfallet destilleres sammen med destillert vann. Destillasjonen gjentas to ganger. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 7,191 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 24

Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- bis{ N- <2- aminoetyl-[ glykolsyre-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyleter) amid] >- amid) a) 3, 6/ 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- bis{ N-<2- aminoetyl-[ glykolsyre-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyleter)-amid] >- amid)

I 40 ml tørt dimetylformamid oppløses 6,771 g

(12 mmol) av forbindelsen fremstilt under eksempel 22a) og 1,821 g (18 mmol) trietylamin og tilsettes porsjonsvis under omrøring og fuktighetsutelukkelse 2,144 g (6 mmol) dietylen-triaminpentaeddiksyre-bisanhydrid. Blandingen omrøres over natten, inndampes deretter, tilsettes 20 ml vann, pH-verdien innstilles på ca. 3, og blandingen ekstraheres med 3 N saltsyre og to ganger med 150 ml butanol. De organiske løsninger forenes, inndampes, og bunnfallet underkastes en kromatografi på kiselgel RP-18. Som elueringsmiddel anvendes vann og tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,989 g (78,4 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 7,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

b) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9-triazaundekandisyre- bis{ N- <2- aminoetyl-[ glykolsyre-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyleter) amid] >- amid)

Til en blanding av 100 ml destillert vann, 50 ml etanol og 20 ml kloroform tilsettes 4,798 g (3 mmol, beregnet på 7,1 % vann) av forbindelsen fremstilt undér 24a). Under om-røring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres inntil det foreligger en løsning, inndampes deretter, hvorved det opptrer en sterk skumming. Bunnfallet destilleres flere ganger sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 5,285 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 6,9 %.

Grunnstoffanalysen er beregnet ut fra vannfritt stoff:

Eksempel 25

Gadoliniumkompleks, natriumsalt av 3, 9- bis( karboksymetyl)- 6-[ N-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl) aminokarbonyImety1- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

a) N- benzyloksykarbonylglysin- N-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl) amid I 70 ml diklormetan oppløses 7,877 g (15 mmol)

1H, lH,2H,2H-perfluordecylamin (J. Fluor. Chem., 55, 85 (1991)) og tilsettes 1,726 g (15 mmol) N-hydroksysuccinimid, 3,095 g (15 mmol) disykloheksylkarbodiimid og 3,138 g (15 mmol) N-benzyloksykarbonylglysin (handelsvare, Bachem). Blandingen omrøres over natten, disykloheksylurea avfiltreres, blandingen inndampes, og bunnfallet underkastes en søylekromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes blandinger av diklormetan. og etanol. Tittelforbindelsen oppnås som et fast stoff.

Utbytte: 8,951 g (91,2 .% av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) Glysin- N-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecylamid

I 150 ml av en blanding av tetrahydrofuran og etanol

i forholdet 2:1 oppløses 7,594 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt under 28a) og hydreres i nærvær av 0,25 g Pearlman-katalysator (Pd 20 %/C) inntil 224 ml hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges, vaskes godt med etanol, og blandingen inndampes til tørrhet. Tittelforbindelsen oppnås som et amorft, fast stoff.

Utbytte: 6,21 g (99,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) 3/ 9- bis( t- butoksykarbonylmetyl)-6-N-(1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl) aminokarbonylmetyl- 3, 6? 9- triazaundekandisyre- di(t-butylester)

Til„en blanding av 10 ml acetonitril og 20 ml fosfat-buffe<i>r méd pH-vérdi på 8,0 tilsettes 2,841 g (5 mmol) av aminet fremstilt under 25b) og 3,875 g {11 mmol) N,N-bis(t-butyloksykårbbnylmetyl)-2-(brometyl) amin; og det omrøres intensivt i 2 timer ved romtemperatur. Bufferfasen atskilles, ekstraheres med -10 ml acetonitril, som tilsettes den organiske fase. Etter, tilsetning av 20 ml frisk buffer omrøres blandingen- i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den organiske fase atskilles, inndampes, og bunnfallet fordeles mellom 100 ml fosfatbuffer (pH 8,0) og 100 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 4,161 g (78,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

d) 3, 9- bis( karboksymetyl)- 6- N-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl) aminokarbonylmetyl- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 100 ml trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet -2:1 tilsettes 4,783 g (4,5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 25c). Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, inndampes deretter til tørrhet, rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol, og blandingen oppløses i 160 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform (10:5:1). Ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (OH"-form) innstilles en pH-verdi på ca. 3 (pH-konstant). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,007 g (79,7 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 10,9 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 9- bis ( karboksymetyl)- 6- N-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyl) amino-karbonylmetyl- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 2,823 g (3,0 mmol, beregnet på 10,9 % vanninnhold) av syren fremstilt under eksempel 25d). Under om-røring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter endt tilsetning omrøres blandingen inntil det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 7,2 ved tilsetning av natronlut. Løsningen inndampes, det opptrer ved dette en sterk skumming. Bunnfallet destilleres to ganger sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,353 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 9,2 Grunnstoffanalysen er beregnet ut.fra vannfritt stoff:

Eksempel 26

Gadoliniumkompleks, dinatriumsalt av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl) - 4- [ N- ( 1H, lH, 2H, 2H- perfluordecyloksy) benzyl]- 3, 6, 9- triazaundekandisyre a) 3, 6, 9- tris( t- butyloksykarbonylmetyl)- 4-[ 4-( 1H, 1H, 2H, 2H-perfluordecyloksy) benzyl]- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- di( t-butylester)

Til 50 ml tørt dimetylformamid tilsettes 6,131 g

(5 mmol) 3,6,9-tris(t-butyloksykarbonylmetyl)-4-(4-hydroksy-benzyl)-3,6,9-triazaundekandisyre-di(t-butylester), fremstilt etter PCT WO 88/07521, og tilsettes porsjonsvis under omrøring og fuktighetsutelukkelse 150 g (5 mmol) natriumhydrid (80 % i olje). Etter oppløsning tilsettes 3,092 g (5 mmol) av tosy-

latet fremstilt under eksempel 7a). Blandingen omrøres i 12 timer ved 40 °C. Blandingen helles deretter over i 500 ml isvann, produktet ekstraheres med diklormetan, den organiske løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av diklormetan, isopropanol og heksan i forholdet 20:1:5. Tittelforbindelsen oppnås som et amorft, fast stoff.

Utbytte: 5,015 g (81,8 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 4-[ N-( lH, 1H, 2H, 2H- perfluor decyloksy) benzyl]- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

I 100 ml av en blanding av trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2;1 oppløses 3,678 g (3 mmol) av forbindelsen fremstilt under eksempel 26a), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og rester av trifluoréddiksyré fjernes ved destillasjon sammen med etanol. Bunnfallet oppløses i 160 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform (10:5:1). Ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (OH"-form) innstilles en pH-verdi på ca. 3 (pH-konstant). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 2,357 g (83,1 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 11,3 %.

Grunnstoffanalysen er beregnet med hensyn til vannfritt stoff:

c) Gadoliniumkompleks, dinatriumsalt av 3, 6, 9- tris ( karboksymetyl)- 4-[ N-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyloksy) benzyl]-3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 3,145 g (3,0 mmol, beregnet på 11,3 % vanninnhold) av syren fremstilt-under eksempel 26b). Under om-røring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg

(1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter endt tilsetning omrøres blandingen inntil det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 7,2 ved tilsetning av natronlut og inndampes. Ved dette opptrer en sterk skumming. Bunnfallet destilleres to ganger med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,804 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 9,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 27

Gadoliniumkompleks av 10-[( perfluoroktylsulfonyl) piperazin- 1-ylkarbonylmetyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

a) 1- perfluoroktylsulfonylpiperazin

34,39 g (398,3 mmol) piperazin, 50 g (99,6 mmol) per-fluoroktylsulfonylfluorid og 10,12 g (100 mmol) trietylamin oppvarmes i 24 timer ved 85 "C. Blandingen tilsettes 500 ml vann og ekstraheres to ganger med 200 ml diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 25:1).

Utbytte: 17,55 g (31 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, amorft, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 1- ( 2-' bromacetyl) - 4- perfluoroktylsulfonylpiperazin

17 g (29,9 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

27a) og 5,1 g (50 mmol) trietylamin oppløses i 100 ml diklormetan. Ved -10 °C tildryppes i løpet av 60 minutter 9,1 g (44,9 mmol) bromacetylbromid, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0 °C. Løsningen helles over i 200 ml 2 N saltsyre og om-

røres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20/1).

Utbytte: 18,55 g (90 % av den teoretiske verdi) av et lett gulfarget, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10-[( perfluoroktylsulfonyl) piperazin- l- ylkarbonylmetyl]-1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 17,78 g (20 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27b) i 180 ml metanol tilsettes 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (SD03A) og 18,5 g (133,6 mmol) kaliumkarbonat. Blandingen til-bakeløpskokes i 12 timer. De uorganiske salter avfUtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 100 ml vann og innstilles til pH 3 med 5 N saltsyre. Blandingen ekstraheres to ganger med 150 ml n-butanol. De forente organiske faser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel = gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 12,79 g (67 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Vanninnhold: 8,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10-[( perfluoroktylsulfonyl) piperazin-l- ylkarbonylmetyl] - 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetra

azasyklododekan

10 g (10,47 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27c) oppløses i en blanding av 50 ml vann og 20 ml etanol og tilsettes 1,90 g (5,23 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 4 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i

vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,2 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 5,1 %.

Grunnstoff anaJLysé (med hensyn til vannfritt stoff) :

Eksempel 28

Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 9- bis( karboksymetyl)-6-[( 4- perfluoroktylsulfonyl) piperazin- l- karbonylmetyl]- 3, 6, 9-triazauhdekandisyre

a) 1-( 2- benzyroksykarbonylamino) metylkarbonyl- 4-( per fluoroktylsulfonyl) piperazin

I 80 ml diklormetan oppløses 8,524 g (15 mmol) av piperazinderivatet fremstilt under 27a) og tilsettes 1,726 g (15 mmol) N-hydroksysuccinimid, 3,095 g (15 mmol) disykloheksylkarbodiimid og 3,138 g (15 mmol) N-benzyloksykarbonylglysin (handelsvare, Bachem) . Blandingen omrøres over natten, disykloheksylurea filtreres fra, blandingen inndampes, og bunnfallet underkastes en søylekromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes blandinger av diklormetan og etanol. Tittelforbindelsen oppnås som et fast stoff.

Utbytte: 10,16 g (89,2 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) 1-( 2- amino)- acetyl- 4-( perfluoroktyl) sulfonylpiperazin

I 150 ml av en blanding av tetrahydrofuran og etanol

i forholdet 2:1 oppløses 7,594 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt under 28a) og hydreres. i nærvær av 0,25 g Pearlman-katalysator (Pd 20 %/C) inntil 224 ml hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges, vaskes godt med etanol, og blandingen inndampes til tørrhet. Tittelforbindelsen oppnås som et amorft, fast stoff.

Utbytte: 6,21 g (99,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse: Beregnet: C 26,89 H 1,93 F 51,65 N 6,72 S 5,13

Funnet: C 27,03 H 1,97 F 51,77 N 6,58 S 5,20.

c) 3, 9- bis( t- butyloksykarbonylmetyl)- 6-[( 4- perfluor oktylsulfonyl) piperazin- l- karbonylmetyl]- 3, 6, 9- triazaundekan

dikarboksylsyre- di( t- butylester)

Til en blanding av 10 ml acetonitril og 20 ml fosfatbuffer med pH-verdi på 8,0 tilsettes 3,127 g (5 mmol) av aminet fremstilt under 28b) og 3,875 g (11 mmol) N,N-bis(t-butyloksykarbonylmetyl)-2-(brometyl)amin, og det omrøres intensivt i 2 timer ved romtemperatur. Bufferen fjernes, ekstraheres med 10 ml acetonitril, og dette tilsettes den organiske fase. Etter tilsetning av 20 ml frisk buffer omrøres blandingen i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den organiske fase atskilles, inndampes, og bunnfallet fordeles mellom 100 ml fosfatbuffer (pH 8,0) og 100 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 4,481 g (76,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

d) 3, 9- bis( karboksymetyl)- 6-[( 4- perfluoroktylsulfonyl) piperazin- l- karbonylmetyl]- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 100 ml trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 tilsettes 5,193 g (4,5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 28c). Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet, rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol, og blandingen oppløses i 160 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform (10:5:1). Ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (OH"-form) innstilles en pH-verdi på ca, 3 (pH-konstant). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,718 g (79,2 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 10,9 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 9- bis ( karboksymetyl)- 6-[( 4- perfluoroktylsulfonyl) piperazin- l-karbonylmetyl] - 3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 3,13 g (3,0 mmol, beregnet på 10,9 % vanninnhold) av syren fremstilt under eksempel 28d). Onder om-røring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter endt tilsetning omrøres blandingen inntil det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 7,2 ved tilsetning av natronlut, og blandingen inndampes. Ved dette opptrer en sterk skumming. Bunnfallet destilleres to ganger sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,678 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 9,2 %.

Grunnstoffanalysen (med hensyn til vannfritt stoff):

. Eksempel 29

Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- bis[( 4- perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid

a) 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- bis[( 4-perfluoroktylsulfonyl) piperazin] amid

I 30 ml tørt dimetylformamid tilsettes 5,683 g

(10 mmol) av forbindelsen fremstilt under 27a), samt 1,518 g (15 mmol) trietylamin og tilsettes porsjonsvis under omrøring og fuktighetsutelukkelse 1,787 g (5 mmol) dietylentriamin-pentaeddiksyre-bisanhydrid. Blandingen omrøres over natten, inndampes, tilsettes vann, pH-verdien innstilles med 3 N salt-

syre på ca. 3, og blandingen ekstraheres to ganger med 100 ml n-butanol. De organiske løsninger "'f orenes, inndampes og underkastes kromatograf i på kiselgel RP-18. Som elueringsmiddel anvendes vann.og tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,741 g {81,4 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 9,8 %. '

Grunnstoffanalyse {med hensyn til vannfritt stoff):

b) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9-triazaundekahdisyre- bis[{ 4- perfluoroktylsulfonyl) pipera-

zin] amid

Til en blanding av 120 ml destillert vann, 60 ml etanol og 20 ml kloroform tilsettes 6,570 g (4 mmol, beregnet på 9,8 % vanninnhold) av forbindelsen fremstilt under 23c). Under omrøring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 725 mg (82,0 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres inntil det er dannet en løsning, løsningen inndampes, hvorved det opptrer en sterk skumming, og bunnfallet underkastes destillasjon sammen med destillert vann. Destillasjonen gjentas to ganger. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte:.7,191 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalysen (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 30 a) 11-[ N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) amino] undekan syrebenzylester 20 g (37,94 mol) N-etyl-N-perfluoroktylsulfonamid og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 26,96 g (75,87 mmol) 11-brom-undekansyrebenzylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpe-middel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 26,46 g (87 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Grunnstoffanalyse:

b) 11-[ N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoundekansyre

20 g (24,95 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

30a) oppløses i 300 ml isopropanol/200 ml diklormetan og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra eter/heksan.

Utbytte: 16,69 g (94 % åv den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 16- aza- 16-( perfluoroktylsulfonyl) oktadecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

12,16 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 30b) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1, 4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml

vann, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,82 g (71 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,6 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 16- aza- 16-( perfluoroktyl sul f onyl) oktadecyl] - 1, 4, 7- tris ( karboksymetyl)'-!, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

11,1 g (8,76 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 30c) oppløses i en blanding av 100 ml vann og 100 ml etanol og tilsettes 1,73 g (13,71 mmol) oksalsyredihydrat. Blandingen oppvarmes i 8 timer ved 80 °C. Den avkjøles til 0 °C, og utfelt gadoliniumoksalat avfUtreres. Filtratet inndampes til tør-rhet, og bunnfallet renses på RP-18 (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/i-propanol/acetonitril).

Utbytte: 9,80 g (92 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Beregnet: C 41,01 H 5,16 F 29,02 N 7,55 S 2,88

Funnet: C 40,87 H 5,31 F 28,85. N 7,40 S 2,73.

e) Ytterbiumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 16- aza- 16-( perfluoroktylsulfonyl) oktadecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl) -

1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 5,64 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 30d) i 100 ml vann/50 ml etanol tilsettes 1,33 g (2,53 mmol) ytterbiumkarbonat, og blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 7,08 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Dysprosiumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 16- aza- 16-( perfluoroktylsulfonyl) oktadecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 5,64 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 30d) i 100 ml vann/50 ml etanol tilsettes 0,95 g (2,53 mmol) dysprosiumoksid, og blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 7,10 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 9,1

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 31

a) 11, 11, 11, 10, 10, 9, 9, 8, 8, 7, 7- tridekafluor- 3- oksaundekansyre-tert.- butylester

Til en blanding av 27,57 g (75,73 mmol) 1H,1H,2H, 2H-perfluoroktan-l-ol og 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 300 ml 60 % vandig kalilut/200 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, den organiske fase atskilles, og den vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De forente organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklor-

metan).

Utbytte: 28,97 g (80 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 11, 11, 11, 10, 10, 9, 9, 8, 8, 7, 7- tridekafluor- 3- oksaundekansyre 25,29 g (52,88 mmol) av tittelforbindelsen fra

eksempel la) oppløses i 300 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet omkrystalliseres fra heksan/dietyl-eter.

Utbytte: 20,54 g (92 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- oksa-10, 10, 11, 11, 12, 12, 13, 13, 14, 14, 15, 15, 15- trideka-fluorpentadecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

7,21 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 31b) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea avfUtreres. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propan-

ol/acetonitril).

Utbytte: 12,68 g {71 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,4 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 32

a) 15, 15, 15, 14, 14, 13, 13, 12, 12, 11, 11, 10, 10, 9, 9, 8, 8, 7, 7-henikosafluor- 3- oksapentadekansyre- tert.- butylester

Til en blanding av 42,72 g (75,73 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktan-l-ol og 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 300 ml 60 % vandig kalilut/200 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, den organiske fase atskilles, og den vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De forente organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes,i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan) .

Utbytte: 42,12 g (82 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 15, 15, 15, 14, 14, 13, 13, 12, 12, 11, 11, 11, 10, 10, 9, 9, 8, 8, 7, 7-henikosafluor- 3- oksapentanundekansyre- tert.- butylester

35,87 g (52,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel la) oppløses i 300 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet omkrystalliseres fra heksan/dietyl-eter.

Utbytte: 30,60 g {93 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

Beregnet:C 27,03 H 1,13 F 64,12

Funnet: C 26,91 H 1,20 F 64,02.

c) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- oksa-10, 10, 11, 11, 12, 12, 13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 17, -

17, 18 ^ 18, 19, i' 9, i9- henikosafluornonadecyl]- l, 4, 7- tris ( karboksymetyl) - 1, 4, 7- tris( karboksymetyl) 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

10,63 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 32b) og.1,97 g. (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding åv 50 ml dimetylformamid og.50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og det omrørés i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur'. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,i9 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-araino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea avfUtreres. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 14,73 g (69 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,7 %.

Grunnstoffanalyse.(med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 33

a) N-( 2- brompropionyl) glysinbenzylester

Til 100- g (296,4 mmol) glysinbenzylester-p-toluen-sulfonsyresalt og 33,0 g (326,1 mmol) trietylamin i 400 ml metylenklorid tildryppes ved 0 °C 55,9 g (326,1 mmol) 2-brom-propionsyreklorid. Temperaturen tillates ikke å stige over 5 °C. Etter endt tilsetning omrøres blandingen i 1 time ved 0 °C og'deretter i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 500 ml isvann, og vannfasen innstilles med 10 % vandig saltsyre til pH 2. Den organiske fase atskilles og vaskes én gang med 300 ml 5 % vandig sodaløsning og 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra diiso-propyletyleter.

Utbytte: 68,51 g (75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Smp.: 69-70 °C.

Grunnstoffanalyse:

b) 1-[ 4-( benzyloksykarbonyl)- l- metyl- 2- okso- 3- azabutyl]-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 600 ml kloroform tilsettes 50 g (162,2 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel la), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 500 ml vann, den organiske fase atskilles og vaskes ytterligere to ganger med 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesium- ■ sulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograf eres på kiselgel (løpemiddel: klorofbrm/metanol/vandig 25 % ammoniakk = 10/5/1).

Utbytte: 40,0 g [63 % av den teoretiske verdi beregnet på tilsatt la)] av en lett gulfarget, seig olje. Grunnstoffanalyse:

c) 10-[ 4-( benzyloksykarbonyl)- l- metyl- 2- okso- 3- azabutyl]- 1, 4, 7-tris( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

( natriumbromidkompleks)

Til 20 g (51,08 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lb) og 17,91 g (169 mmol) natriumkarbonat i 300 ml acetonitril tilsettes 33 g (169 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester, og det omrøres i 24 timer ved 60 °C. Blandingen avkjøles til 0 °C, saltene filtreres fra, og filtratet inndampes til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester/etanol = 15/1). Fraksjonene inneholdende produktet inndampes, og bunnfallet omkrystalliseres fra diisopropyleter.

Utbytte: 34,62 g (81 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Smp.: 116-117 °C.

Grunnstoffanalyse:

d) 10-( 4- karboksy- l- metyl- 2- okso- 3- azabutyl)- 1, 4, 7- tris( tert . - butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan-( natriumbromidkompleks) 30 g (35,85 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel le) oppløses i 500 ml isopropanol og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfUtreres, filtratet inndampes i vakuum til tørrhet og omkrystalliseres fra aceton.

Utbytte: 22,75 g (85 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Smp.: 225 °C (dekomponering).

Grunnstoffanalyse:

e) 10-[ l- metyl- 2- okso- 3- aza- 5- okso- 5-{ 4- perfluoroktyl-sulf onylpiperazin- l- yl } pentyl] - 1, 4, 7- tris{ karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (13,39 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 33d) og 7,61 g (13,39 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27a) oppløses i 150 ml tetrahydrofuran. Ved 0 °C tilsettes 3,97 g (16,07 mmol) N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokino-lin (EEDQ) / omrøres i 3 timer ved 0 °C og deretter i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 150 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i vann og innstilles med 10 % vandig natronlut til pH 3,2. Produktet renses ved RP-18-kromatografi (gradient av vann/acetonitril/tetrahydrofuran).

Utbytte: 9,67 g (63 % av den teoretiske verdi) av et hygroskopisk, fast stoff.

Vanninnhold: 10,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Gadoliniumkompleks av 10-[ l- metyl- 2- okso- 3- aza- 5- okso- 5-{ 4-perfluoroktylsulfonylpiperazin- l- yl} pentyll- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 5 g (4,87 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 33e) oppløses i 60 ml vann og tilsettes 0,883 g (2,44 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres i 3 timer ved 90 °C. Løsningen filtreres, og filtratet frysetørkes.

Utbytte: 6,47 g (kvantitativt) av et voluminøst, amorft pulver.

Vanninnhold: 11,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 34

a) 4- perfluoroktansulfonylpiperazin- l- ylpentandiaminsyre

Til en suspensjon av 11,41 g (100,0 mmol) glutarsyre-anhydrid i 100 ml tetrahydrofuran tildryppes under kraftig omrøring ved 0 °C en løsning av 10,62 g (105,0 mmol) trietylamin og 59,67 g (105,0 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27a) i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen hensettes over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen surgjøres med 100 ml 2 N HC1 og ekstraheres tre ganger med 100 ml tetra-hydrof uran. De forente organiske ekstrakter tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Bunnfallet omkrystalliseres fra 2-propanol/etylacetat.

Utbytte: 52,30 g (73 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5, 9- diokso- 9-{ 4-perfluoroktyl) piperazin- l- yl} nonyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

11,66 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 34a) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl) -1,4, 7, 10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea avfiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,7 g (73 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 35

a) H- benzylperfluoroktansulfonamid

Til en blanding av 10,62 g (105,0 mmol) trietylamin

og 10,72 g (100,0 mmol) benzylamin tildryppes ved 80 °C under kraftig omrøring 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonyl-fluorid. Det omrøres i 2 dager ved 80 °C, reaksjonsblandingen

tilsettes 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De forente organiske ekstrakter tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 4/1).

Utbytte: 45,96 g (78 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs væske.

Grunnstoffanalyse:

b) N- benzyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre- t-butylester

22,4 g (37,94 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 35a) og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 14,80 g (75,87 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/acetbn = 10/10/1) . Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 24,02 g (90 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) N- benzyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre

20 g (28,43 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

35b) oppløses i 200 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 17,48 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydfoksy- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( perfluoroktylsulfonyl)- 8- fenyloktyl}- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl) - 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

11,0'6'g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 35c): og 1,97 g (18,7 9 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3;88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer Ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0'°C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,'7-tris(karboksymetyl)-1, 4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea avfUtreres. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,49 g (75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,5 %.

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 36

a) N- decylperfluoroktansulfonamid.

Til en blanding av 10,62 g (105,0 mmol) trietylamin

og 15,73 g (100,0 mmol) decylamin tildryppes ved 80 °C under kraftig omrøring 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonyl-fluorid. Blandingen omrøres i 2 dager ved 80 °C, reaksjonsblandingen tilsettes 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De forente organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Bunnfallet kromato-

graferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 4/1).

Utbytte: 43,48 g (68 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs, viskøs væske.

Grunnstoffanalyse:

b)N-decyl-N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre- t- butylester 24,26 g (37,94 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 36a) og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 14,80 g (75,87 mmol) bromeddiksyré-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 24,87 g (87 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fargeløst, fast stoff. Grunnstoffanalyse:

c) N- decyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre

20 g (26,54 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

36b) oppløses i 200 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 17,22 g £93 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 10-[, 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( perfluoroktylsulfonyl) heptadecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

11,92 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra

eksempel 36c) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer.ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl) -1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,76 g (71 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,5 %.

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 37

a) N- heksylperfluoroktansulfonamid

Til en blanding av 10,62 g (105,0 mmol) trietylamin

og 10,12 g (100,0 mmol) benzylamin tildryppes ved 80 °C under kraftig omrøring 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonyl-• fluorid. Blandingen omrøres i 2 dager ved 80 °C, reaksjonsblandingen tilsettes 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De forente organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Bunnfallet kromatograf eres på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 4/1).

Utbytte: 45,50 g (7 8 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs væske.

Grunnstoffanalyse:

Beregnet: C 28,83 H 2,42 N 2,40 S 5,50 F 55,37

Funnet: C 28,29 H 2,39 N 2,44 S 5,55 F 55,50.

b) N- heksyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre- t-butylester

22,13 g (37,94 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 37a) og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 14,80 g (75,87 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 23,02 g (87 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) N- heksyl- N-( perfiuoroktyisulfonyl) aminoeddiksyre

20 g (28,43 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

37b) oppløses i 200 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 16,74 g (91 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( perfluoroktylsulfonyl) tridecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

10,96 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 37c) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og der-

etter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl) -1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,46 g (75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,8 %.

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 38 a) 11-[ N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminojheksansyre benz<y>lester 20 g (37,94 mmol) N-etyl-N-perfluoroktylsulfonylamid og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 21,64 g (75,87 mmol) 6-brom-heksansyrebenzylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørr-het. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1}. Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 25,26 g (91 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Grunnstoffanalyse:

b) 11-[ N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) amino] heksansyre

20 g (27,34 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

38b) oppløses i 300 ml isopropanol/200 ml diklormetan og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra eter/heksan.

Utbytte: 16,13 g (92 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- ll- aza- ll-( perfluoroktylsulfonyl) tridecyl]- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

10,96 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 38b) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses, i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,7 9 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl) -1,4,7, 10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 15,0 g (69 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,9 Grunnstoffanalyse:

Eksempel 39

Fra forbindelsen ifølge"eksempel lc) ble det fremstilt en 100 mmol/1 løsning i vann som inneholdt en tilsetning av 100 mg J/ral "isovist" som røntgentetthetsmarkør. Denne løsning"er gjennomsiktig klar og har en gelaktig fast konsistens> men lar seg allikevel administreres for hånden, eller med en infusjonspumpe, gjennom en slange med lengde 20 cm og_ indre diameter 0,58 mm, med en hastighet på

160 ul"/min.

Eksempel 40

Løselighet av qadoliniumkomplekset fra eksempel lc) i forskjellige løsningsmidler og med forskjellige tilsetninger og utleveringsformer

Fra forbindelsen fra eksempel lc) ble det fremstilt en 100 mmol/1 løsning i vann. Denne løsning er gjennomsiktig klar og har en gelaktig fast konsistens, men den lar seg allikevel problemløst appliseres for hånden, eller med en infusjonspumpe, gjennom en slange med lengde 20 cm og indre diameter 0,58 mm, med en hastighet på 160 pl/minutt. I en mengde under ca. 10-20 mmol/1 dannes en fritt flytende løsning.

Tilsetning av 10 mmol/1 (sluttkonsentrasjon) HC1 eller NaOH eller høye saltkonsentrasjoner (3 mol/l NaCl) har ingen innflytelse, på preparatets konsistens.

Tilsetning av 8 mol/l (sluttkonsentrasjon) urea gir en fritt flytende løsning også ved meget høye stoffkonsentra-sjoner (400 mmol/1).

Tilsetning av detergenter til den vandige formulering av forbindelsen fra eksempel lc) har svært forskjellige virk-ninger. "Tween" 80 (polyoksyetylen-sorbitanoleat,. ikke-ionisk detergent, HLB 15, 4,6 % sluttkonsentrasjon) gir ingen forandring av konsistensen, mens "Triton" X-100 (oktylfenol-polyetylenglykoleter, ikke-ionisk detergent, HLB 13,5, 1,7 %) fører til at den gelaktige konsistens blir flytende.

I bovint plasma er stoffet like løselig som i rent vann og gir en løsning med sammenlignbar konsistens.

I ren propylenglykol eller DMSO er forbindelsen fra eksempel lc) praktisk talt uløselig. I 66 % propylenglykol /vann, hhv. 66 % DMSO/vann, er stoffet imidlertid godt løselig også i høyere konsentrasjon {250 mmol/1, hhv.

150 mmol/1) og gir en fritt flytende løsning.

I 96 % etanol er løseligheten av stoffet høyere enn 500 mmol/1. Det dannes en fritt flytende løsning.

Eksempel 41

Løselighet av dysprosiumkomplekset fra eksempel 30f) i forskjellige løsningsmidler og med forskjellige tilsetninger og utleveringsformer

Fra forbindelsen fra eksempel 30f) ble det fremstilt en 100 mmol/1 løsning i vann. Denne løsning er gjennomsiktig klar og har en gelaktig fast konsistens, men den lar seg allikevel appliseres for hånden eller med en infusjonspumpe gjennom en slange med lengde 20 cm og indre diameter 0,58 mm med en hastighet på 160 pl/minutt. I én mengde under ca. 10-20 mmol/1 dannes en fritt flytende løsning.

Tilsetning av 10 mmbl/1 (sluttkonsentrasjon) HC1 eller NaOH eller høye saltkonsentrasjoner (3 mol/l NaCl) har ingen innflytelse på preparatets konsistens.

Tilsetning av 8 mol/l (sluttkonsentrasjon) urea gir en fritt flytende løsning også ved meget høye stoffkonsentra-sjoner (400 mmol/1).

Tilsetning av detergenter til.den vandige formulering av forbindelsen fra eksempel 30f) gir meget forskjellige virk-ninger. "Tween" 80 (polyoksyetylen-sorbitanoleat, ikke-ionisk detergent, HLB 15, 4,6 % sluttkonsentrasjon) gir ingen forandring av konsistensen, mens "Triton" X-100 (oktylfenol-polyetylenglykoleter, ikke-ionisk detergent, HLB 13,5, 1,7 %) fører til at den gelaktige konsistens blir flytende.

I bovint plasma er stoffet like løselig som i rent vann og gir en løsning med sammenlignbar konsistens.

I ren propylenglykol eller DMSO er forbindelsen fra eksempel 30f) praktisk talt uløselig. I 66 % propylenglykol/vann, hhv. 66 % DMSO/vann, er stoffet imidlertid godt løselig også i høyere konsentrasjon (250 mmol/1, hhv.

150 mmol/1) og gir en fritt flytende løsning.

I 96 % etanol er løseligheten av stoffet høyere enn 500 mmol/1. Det dannes en fritt flytende løsning.

Eksempel 42

Innarbeidelse av cytostatika i løsningen av forbindelsen fra eksempel lc)

Materialene anvendt for embolisering av tumorer er også prinsipielt egnede til lokal applisering av cytostatika som på denne måte foreligger i tumorer i meget høye konsentrasjoner, men systemisk i lavere og dermed godt tolererbare konsentrasjoner. Blodproppen gir dessuten en forsinket frigivelse over flere dager, hvilket ytterligere øker effektiviteten av det cytostatiske middel.

For behandlingen anvendes vanligvis HCC 5-fluoruracil, doksorubicin, mitomycin C eller cisplatin, foruten noen andre cytostatika. Dersom det for fremstilling av løsningen av forbindelsen fra eksempel lc) anvendes en vandig løsning av det cytostatiske middel, inkorporeres denne homo-gent i formuleringen. Den anvendte konsentrasjon av det cytostatiske middel avhenger av mengden av løsningen som skal appliseres, slik at den maksimalt tolererbare dose i mg/kg KG eller i mg/m<2> kroppsoverflate, ikke overskrides. For de enkelte cytostatika kan de følgende løsninger anvendes for fremstilling av en formulering av forbindelse lc):

Eksempel 43

Demonstrasjon av embolisering i en dyremodell. Som godt fremvisbare blodkar ble nyreblodkarene hos rotte embolisert.

Et kateter {20 cm langt, 0,58 mm indre diameter) ble innført i dyrets A. mesenterica og skjøvet inn i A. renalis i den venstre nyre. Løsningen av forbindelsen fra eksempel lc)

{her 50 mmol/1 med 150 mg J/ml "Isovist") bie applisert med en

hastighet på 160 ul/minutt. Samlet volum 250 ul. Kateteret ble deretter tilbaketrukket til A. mesenterica for ikke å forhindre nyrenes blodtilgang i det ytterligere forløp. I de følgende røntgenavbildninger var blodkarene i den venstre nyre skarpt avgrenset overfor nyreparenkymet. Inntil 45 minutter etter tilførsel av forbindelsen fra eksempel lc) avtok signalintensiteten fra blodkarene i nyren betydelig. Dette kan til-bakeføres til en utdiffundering av røntgenkontrastmidlet "Isoyist" og dets eliminering fra nyrene. For kontroll av blodstrømningen gjennom nyrene ble det én time etter den lokale applisering av forbindelsen fra eksempel lc) innført 400 ul av det nyreakseptable røntgenkontrastmiddel "Ultravist", 300 mg J/ml, intravenøst i halevenen. Kun den ikke emboliserte høyre nyre med urinleder viste en betydelig økning, et indisium for den gode blodgjennomstrømning og funksjonsdyktighet i denne nyre. Den emboliserte venstre nyre og dens urinleder viste derimot ingen økning, hvilket peker på den fortsatt eksisterende emboli.

Effektiviteten av fremgangsmåten fremgår fra bilde 1

og 2:

Bilde 1

Embolisering av en rottenyre

Direkte etter intraarteriell, lokal tilførsel av

250 pl av en løsning av forbindelsen fra eksempel lc)

(50 mmol/1 + 150 mg J/ml "Isovist") i den kateteriserte nyre-arterie (venstre nyre, til høyre på bildet).

Bilde 2

Kontrollforsøk

5' p.a. "Ultravist", 400 pl i.v.

Én time etter lokal tilførsel av forbindelsen fra eksempel lc) ble "Ultravist" tilført gjennom halevenen. Den høyre nyre utskilte røntgenkontrastmidlet, den behandlede (emboliserte) venstre nyre forble mørk. Urinblæren (under til høyre) er likeledes lys.

Eksempel 44

Demonstrasjon av embolisering i en ytterligere dyremodell som godt fremvisningsbart blodkar ble leverblodkarene hos kanin embolisert

Et kateter (60 cm langt, 1,5 mm ytre diameter) ble innført i det bedøvede dyr gjennom A. femoralis til leverarterien gjennom aorta. Løsningen av gadoliniumkompleks fra eksempel lc) (50 mmol/1 med 150 mg J/ml "Isovist") ble applisert med en hastighet på 160 pl/minutt. Samlet volum 800 ul. Kateteret ble deretter trukket tilbake til aorta for ikke å skade den arterielle blodtilførsel til leveren i det ytterligere forløp. I de følgende røntgenbilder var leverblodkarene skarpt avgrenset overfor leverparenkymet. I løpet av 60 minutter etter tilsetning av forbindelsen fra eksempel lc) avtok signalintensiteten i leverblodkarene kun langsomt, hvilket peker på en fortsatt embolisering på grunn av stoffet. Reduksjonen av signalintensiteten kan delvis tilbakeføres til en utdiffundering av røntgenkontrastmidlet "Isovist".

Eksempel 45

Terapi av et leverkarsinom hos kanin

Fem Chincilla-hannkaniner ble ved injeksjon av VX-2-tumorceller i den venstre leverlapp tilført en tumor. I det bedøvede dyr ble det innført et kateter (60 cm langt, 1 mm ytre diameter) gjennom Arteria femoralis til i nærheten av tumoren. Løsningen av tittelforbindelsen fra eksempel lc)

[75 mmol/1 med 50 mg Cisplatin (= "Carboplatin")] ble deretter applisert. Samlet volum 8 ml.

Kateteret ble deretter fjernet. Etter 7 dager ble dyrene undersøkt ved hjelp av MRI. Det viste seg at.tumoren hadde minsket i størrelse (gjennomsnittlig vekstfaktor 0,8 ± 0,2). Hos kontrolldyrene (3 dyr) ble det imidlertid observert et vekstforhold på 3,7 ± 1,5.

Claims (18)

1. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at de inneholder minst én perfluoralkylholdig forbindelse med generell formel I hvori RF betegner en perfluorert, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjede med formel -CnF2nX, hvori X betegner et terminalt fluor-, klor-, brom-, jod-eller hydrogenatom og n betegner tallene 4-30, L betegner en direkte binding, en metylengruppe, en -NHCO-gruppe, en gruppe der p betegner tallene 0-10, q og u betegner uavhengig av hverandre tallet 0 eller 1, og R<1> betegner et hydrogenatom, en metylgruppe, en -CH2-OH-gruppe, en -CH2-C02H-gruppe eller en C2-C15-kjede som eventuelt er avbrutt av 1-3 oksygenatomer, 1-2 >C0-grupper eller en eventuelt substituert arylgruppe, og/eller er substituert med 1-4 hydroksylgrupper, 1-2 Ci-C4~alkoksygrupper, 1-2 karboksygrupper, en gruppe -SO3H-, eller betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet C2-C30-hydrokarbonkjede som eventuelt inneholder og/eller er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-3 -NR<1>-grupper, 1-2 svovelatomer, en piperazingruppe, en -CONR<1>-gruppe, en -NR^O-gruppe, en -S02-gruppe, en -NR<1->C02-gruppe, 1-2 - CO-grupper, en gruppe substituerte arylgrupper, og/eller er eventuelt substituert med 1-3 -Om-grupper, 1-2 oksogrupper, 1-2 -NH-COR<1>-grupper, 1-2 .'-CONHR^-grupper, 1-2 - (CH2) p-C02H-grupper, 1-2 grupper -{CH2jp-(0)q-CH2CH2-R<r>, hvor- R<1>, RF og p og q har de ovenfor angitte betydninger, og T betegner en C2-Ci0-kjede som eventuelt er avbrutt av 1-2 oksygenatomer eller 1-2 -NHCO-grupper, A betegner et metallkompleks dets salter av organiske og/eller uorganiske baser eller aminosyrer eller aminosyreamider, dvs. et kompleks med generell formel II hvori R<3>, Z1 og Y er uavhengig av hverandre, og R<3> har betydningen angitt for R<1> eller betegner -{CH2-}m-L-RF, hvor m er 0, 1 eller 2, og Log RF har den ovenfor angitte betydning, Z<1> betegner en metallionekvivalent med ordenstall 12, 20-30, 39, 42, 44 eller 57-83, Y er -0Z<1> eller hvor Z<1>, L, RF og R3 har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner et kompleks med generell formel III hvori R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, og R<2> har betydning angitt for R<1>, eller betegner et kompleks med generell formel IV hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, eller betegner et kompleks med generell formel V hvori Z<1> har den ovenfor angitte betydning, og o og q betegner tallene 0 eller 1 og summen o + q = 1, eller betegner et kompleks med generell formel VI hvori Z<1> har den ovenfor'angitte betydning, eller betegner et kompleks med generell formel VII hvor Z<1> og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner et kompleks med generell formel VIII hvori R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, og R<2> har betydningen angitt for R<1>, eller betegner et kompleks med generell formel IX hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner et kompleks med generell formel X hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner et kompleks, med generell formel XI hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, og R<2> har betydningen angitt for R<1>, eller betegner et kompleks med generell formel XII hvor L, RF og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner et kompleks med generell formel XIII hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, eventuelt med de vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi for tumorterapi.

2. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det inneholder minst én perfluoralkylholdig forbindelse med generell formel I ifølge krav 1, eventuelt sammen med de vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi for terapi av hepatocellulært karsinom (HCC).

3. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det inneholder minst én perfluoralkylholdig forbindelse med generell formel I ifølge krav 1, eventuelt sammen med de vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi for intervensjonen radiologi.

4. Farmasøytisk middel inneholdende minst én forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at ni formelen -CnF2nX betegner tallene 4-15.

5. Farmasøytisk middel inneholdende minst én forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved atXi formelen -CnF2nX betegner et fluoratom.

6. Farmasøytisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder gadoliniumkompleks av 10-[2-hydroksy-4-aza-5-okso-7-aza-7-(perfluoroktylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan.

7. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det inneholder minst én perflurholdig forbindelse med generell formel I ifølge ett av kravene 1 til 3 og minst ett kjemoterapeutikum.

8. Farmasøytisk middel ifølge krav 7, karakterisert ved at det som kjemoterapeutikum inneholder 5-fluoruracil, cisplatin, doksorubicin og/elief mitomycin C.

9. Farmasøytisk middel,' karakterisert ved at det inneholder minst én perfluoralkylholdig forbindelse med generell formel I ifølge ett., av kravene 1 til 3 og minst ett kontrastmiddel. for NMR-eller røntgendiagnostikk.

10. ■ Farmasøytisk middel ifølge ett av kravene 7 eller 8 og minst ett kontrastmiddel for NMR- eller røntgendiagnostikk.

11. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse med formel I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament til tumorterapi.

12. Anvendelse ifølge krav 11, der medikamentet er for terapi av hepatocellulært karsinom (HCC).

13. Anvendelse ifølge krav 11, der medikamentet er til intervensjonen radiologi.

14. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 5 for' fremstilling av et medikament til tumorterapi eller intervensjonen radiologi.

15. Anvendelse ifølge ett av kravene 11 til 13, der medikamentet, benyttes sammen med. minst ett kjemot;erapeutikum.

16. Anvendelse ifølge krav 15 hvor det som kjemoterapeutikum anvendes 5-fluoruracil, cisplatin, doksorubicin og/eller mitomycin C.

17. Anvendelse ifølge ett av kravene 11 til 13, der medikamentet benyttes sammen med minst ett kontrastmiddel for NMR- eller røntgendiagnostikk.

18. Anvendelse ifølge ett av kravene 11 til 13, der medikamentet benyttes sammen med minst ett kontrastmiddel for NMR- eller røntgendiagnostikk og minst ett kjemoterapeutikum.