TW477699B - Pharmaceutical agents that contain perfluoroalkyl-containing metal complexes and their use in tumor therapy and interventional radiology - Google Patents
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Description
477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7_五、發明説明(1 ) 本發明係有關以根據申請專利範圍爲特徵之物,亦即含單 體之全氟烷基取代之金屬複合物及複合鹽之藥劑於腫瘤治 療及調停放射學。 使用外來物質…藉注射帶入血液循環於其中引發插塞…早 於本世紀初提出[Dawbarn,Journal of the American Medical Association 43 : 792,(1904)] o 此想法只於約3 0年前再被愼重地討論(Young,British Medicinal Jouranal 283, 1144,1981)。插塞作用被用於診斷 及治療目的,尤其供治療腫瘤。血管幹,其供應腫瘤區血 液,爲用來發生永久性血管封阻且因此促進腫瘤壞死或暫 時性插塞增加同時投予化學治療劑之療效之技術。後面提 及之技術稱爲化學插塞作用。此種治療之好處爲其局部之 限制。條件爲供應腫瘤血液之充分大之血管(亦即使能插入 導管之血管)之存在。 於人類中,於肝中之腫瘤尤其另達到插塞治療。肝腫瘤經 由肝動脈供應血液使達8 0 · 1 0 0 %。然而,正常之肝實質, 主要(約7 5 %)由肝門靜脈供應。結果,原發性及轉移性肝 癌之選擇性治療可藉由肝動脈之插塞作用而達成。 肝細胞癌(HCC)爲很少發生於歐洲與美國之事件,但於 亞洲(日本,南韓)及非洲被認爲最普通之惡性腫瘤病,其 於許多病例中伴隨肝之硬變,由B及C型肝炎引起[Therapie Konzepte Onkologie[Therapy Concept Oncology,參見 Seber, Schfitte (編輯)Springer,536-545,(1995)]。儘管多方面之努 力,至今於此病之情形,於很差之預後並無達重要之改 (請先閲讀背面之注意事- I# >項再填· 裝-- :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(2 ) 善。未經治療及以細胞抑制劑(主爲5 ·氟尿喃淀、絲裂黴素 C 西絲舶(cisplatin)、多索魯必辛(doxorubicin)全身治療 後,於建立診斷後,兩者皆平均生存時間爲1 _9個月[κ Okuda等,HCC之自然病史及有關治療之預後。研究850個 患者。Cancer 56,918-928,(1985)]。主要藉由手術去除腫 瘤’然而其只於約2 0 %之患者中爲可能,可達相當延長生 命,但只於很少之情形可達眞正之治療。 新治療原理之値得之目的主爲增進患者之生命品質,因爲 根據目前之了解,由於基本之原發性疾病B型肝炎很難以完 全治療。手術去除腫瘤如同系統性化學治療代表高壓力。 近年來,已萌生化學插塞作用爲選擇之方法。其定義爲同 時投予與插塞劑混合之細胞抑制劑供形成局部、暫時性插 子之目的,自其基本上在一段長時間内(最佳5 _ 8天)慢慢地 釋放醫藥物質。由於血流之限制。其造成腫瘤組織增加暴 露於醫藥物質(Ρ· H. Madoule等,化學插塞作用:原理及透 視圖,J· Microencapsulation 1,21-25,(1984)]。局部發生之 局邵缺血支持腫瘤之控制。 於最常用於日本及南韓之化學插塞方法中,由利皮歐多⑻ (Lipi〇d〇l(R))(名典化罌粟子油之乙酯)及細胞抑制劑之水溶 液組成之乳液用爲周園之插塞劑及用爲儲存處。因爲,無 對應之已備好供使用之製劑,於診所使用”家庭製造·,療法 以現貨製造乳液。此造成製劑品質隨診所而變化很大,且 於大部分之參數如粒徑,於腫瘤中滯留時間及抽提力無精 密及再現性之數據存在。乳液經由經皮導管選擇性地/超選 (請先閱讀背面之注意事' I# -項再填- 裝— :寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公董) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(3 ) 擇性地導入肝動脈之帶腫瘤之分支。一般,另外藉由凝膠 泡沫(Gelfoam)(R)粒子停止動脈供應,防止里皮歐多乳液太 快速迸流。里皮歐多(R)於HCC中累積至某種程度(T. Konno 等,於固形腫瘤中藉動脈投予之脂肪對照介質之抗癌藥之 選擇性標的且同時影像增進,Cancer 54,2367-2374, 1984),且只於健康肝實質之小部分中發現。於此方法之問 題爲無可定量之部分通過微血管床,然後聚積於肺或脾。 插塞作用存在一段長時間(1 - 4週),且除了細胞抑制劑長時 間滯留於腫瘤外,供作對腫瘤產生局部缺血之應力。由於 缺乏生物降解力,里皮歐多(R)實質上不被排泄且留於促壞死 之腫瘤組織,其可因此只被不充分地再吸收。一般,此治 療正規地以數週之間隔反覆。以此方法,存活率多少低於 手術除去腫瘤者,但顯著地高於只以化學治療者(T. Kanematsu,似里皮歐多處理之5年經驗:於200個HCC患者 之選擇性區域性化療,Hepatology,10,98_102,1989,D. Vdter等,於硬變中惡化之HCC之處理中經由導管之油性化 學插塞作用:於6 0個患者中西方比較性研究之結果, Hepatology,13, 427-433, 1991)。 儘管上述之問題,里皮歐多(R)方法與其他以多少可生物降 解之顆粒懸浮液(見表1 )之插塞作用比較,已比至今於亞洲 最普遍之治療觀念得到更大之接受性。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 1...1------0^ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 477699 A7 B7 五、發明説明(4 ) 表1
Chemoembolization Agents Lipiodol Gelfoam Spherex Manufacturer Byk Gulden Guerbet Upjohn Kabi Pharmacia Composition iodinated poppyseed oil gelatin powder (sponge) that can absorb degradable starch microspheres, amilomer 25-45 μ m Use RKM for direct lymphography. (No approval for embolization) HCC chemoembolization, often used also with lipiodol trauma adjuvant in i.a. liver tumor therapy with cytostatic agents [Table 1 continued] Ethibloc Contour Emboli Angiostat Manufacturer Ethicon Rehaforum, Interventional Ther. Corp. USA Regional Therapeutic Inc., CA Composition zein, poppy-seed oil, amidotrizoate, emulsion nondegradable polyvinyl alcohol, foam Ivalon 45-1180 ju m collagen fibers (5 x 75 β m) Use vascular embolization in tumors of the kidney, pancreas, hemangioma presurgical embolization of hypervascular tumors and AVM embolization of tumors and abnormal vascular sections 表中另外之圖書誌參考: ---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 有關蘇菲瑞(Spherex) ; T· Taguchi,治療肝癌用化學阻塞。 使用可降解之澱粉微粒,Clin. Pharmacokinet· 26, 275_ 291, 1994 。 有關阿威田(Avitene)、安吉斯塔(Angiostat)、凝膠泡沫 (Gelfoam) : D. Struk等,對化學插塞混合物之穩定性研 究。多索魯必辛(Doxorubicin)及里皮歐多與阿威田、凝 膠泡沫及安吉斯塔之透析研究。Invest. Radiol. 28, 1024-1027, 1993 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 _ ____五、發明説明(5 ) 根據含全氣燒基之金屬複合物顯示於水溶液中不尋常之物化性貝。彼等爲膠質變凝性至令人驚異之高程度,以致此 等化學很適宜作爲插塞物。此等溶液於靜止位置具凝膠狀 黏1*生’但彼等於切變力之作用下可流動(可藉泵及長導管傳 送)。 適且根據本發明使用之化合物之高黏度,於小切變力之情 形’如那些廣泛於組織之微血管床者,造成這些管子之可 仏賴、暫時性封閉。同時,此等化合物具有壓力下爲適當 的流動性質,爲經由長導管投藥所必要。 根據本發明之化合物提供調配高度有效之細胞抑制劑(例 如5 _氟尿喊啶、絲裂黴素C、西絲鉑、多索魯必辛)之可能 性以此方式,活性成分只局部地以高溫度引入體内。結 果,具已知副作用之系統性壓力小。 形成之插塞子並非永久性,而可慢慢溶解。此等組份隨血 液除去並經由腎臟消除。此爲有利的,因爲提供於調配物 中之細胞抑制劑於延長之時間内,以此方式自腫瘤附近之 貯存處釋放,且由於插塞子溶解後,可再投藥。 若根據本發明之化含順磁性或X -射線·不透明之離子,則 插塞過程及治療之成功可藉NMR診斷或診斷放射學 (CT)(調停放射學)。 然而,亦可使用根據本發明化合物與其他對照介質,之組 合物。(如常用於NMR診斷及診斷放射學(例如美尼維斯特 (R) ’異維斯特(R),埃巴米多(I〇pamid〇l(R),超維斯特(R)等)D 以根據本發明之劑,可避免於以前已知之劑之情況中所述 (請先閲讀背面之注意事 4 項再填. 裝— :寫本頁) 訂 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(6 ) 之副作用如主爲微插塞作用(例如於肺中)。 適宜根據本發明使用之含全氟烷基化合物由根據申請專利 範圍第1項之通式I描述。 通式I化合物含下列爲較佳L基: _ch2· -ch2ch2- -(CH2)s- s=3 -15 -ch2-o-ch2ch2- "CH2"(0~CH2~CH2")t t=2-6 -ch2-nh-co- ch2_nh_co-ch2-n(ch2cooh)-so2- -ch2-nh-coch2-n(c2h5)-so2· ch2-nh-co-ch2-n(c10h21)-so2· -CH2-NH-CO-CH2-N(C6Hi3)-S〇2- -CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2- -CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-S〇2- _ch2_nh-co-ch2_n(-ch2_ch2-oh)so2- -CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2- ch2_nhcoch2-o-ch2ch2- -CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2- -ch2-c6h4-o-ch2-ch2- -ch2-o-ch2-c(ch2-och2ch2-c6f13)2-ch2och2-ch2- -ch2-nhcoch2ch2con-ch2ch2nhcoch2n(c2h5)so2c8f17
I ch2-ch2nhcoch2n(c2h5)-so2- -CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2- -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(7 ) -(ch2nhco)4-ch2_o-ch2ch2- -(ch2nhco)3-ch2-o-ch2ch2- -ch2-och2c(ch2oh)2-ch2-o-ch2ch2· —-CH —Ο—( CH2 — 0 CH2 CH2~^ COOH - ch2nhcoch2n(c6h5)-so2- -nhco-ch2-ch2- •nhco-ch2_o-ch2ch2_ -NH-CO- nh-co-ch2-n(ch2cooh)-so2- -nh-co-ch2-n(c2h5)-so2- -NH-CO-CH2-N(Ci〇H2i)-S〇2- -nh-co_ch2-n(c6h13)-so2- -nh-co-(ch2)10_n(c2h5)-so2· _nh-co-ch2-n(-ch2-c6h5)-so2- -nh-co-ch2-n(-ch2-ch2-oh)-so2- -nh-co_ch2- -ch2-o-c6h4-o-ch2-ch2- -ch2-c6h4-o-ch2-ch2· -n(c2h5)_so2_ -n(c6h5)-so2_ -N(C10H21)-SO2- _n(c6h13)_so2- -n(c2h4oh)-so2· -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I# ,項再填· 裝· 、?τ 477699 Α7 Β7 五、發明説明(8 ) -N(CH2COOH)-S〇2- -N(CH2-C6H5)-S〇2- -N[CH(CH20H)2]-S02- -N[CH(CH2OH)-CH(CH2OH)]-S〇2- 根據本發明,於本發明之本説明實例中所提及之化合物之 L基爲尤佳。 其他較佳化合物爲其中式-CnF2nX之X表氟,及η表4至1 5 之數。 具Α爲通式IX之意義之通式I化合物,藉以L含至少一個 -NHCO基者可自通式14化合物製得, γ CO〆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中
Μ 1 一叫 (14) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3爲於上述之意義,Ζ1爲原子序12, 20-30,39,42,44 或57-83之金屬離子相當物之意義,及 Μ1爲L之意義, 藉由與通式1 5化合物反應: 式中 〇 (15) -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(9 ) RF具上述之意義, M2具L之意義,及 Nu具排核基(nucleofuge)之意義。 有利地,用爲排核基之基爲:Cl,F,一〇Ts,一〇Ms,
—0—N --Q NO, Η ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 ’印 製 反應於水與有機溶媒如··異丙醇、乙醇、甲醇、丁醇、二 崎烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、甲醯胺 或二氯甲燒之混合液中進行。較佳者爲包括水,異丙醇及 二氯甲烷之三元混合物。 反應於-10°C-100°C之間之溫度範圍(較好於〇。(3-3〇。〇進 行0 作爲酸阱,使用無機及有機鹼如三乙胺、吡啶、N-甲基 嗎啉、二異丙基乙胺、二甲胺基吡啶、鹼及鹼土金屬氫氧 化物,彼等之碳酸鹽或碳酸氫鹽如LiOH,NaOH,KOH, Na2C03,NaHC03,KHC03 〇 通式1 5化合物係得自通式1 6化合物 H〇2C_m2一rF (16) -12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(1〇 ) 式中 RF,M2具上述意義,根據一般爲精於此道者已知之酸活化 方法,如藉由酸與二環己基碳化二亞胺、N-羥基琥珀醯亞 胺/二環己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、2 -乙氧基-1-乙氧 羰基-1,2 -二氫喹啉、草醯二氣或氯甲酸異丁酯反應,根據 下列文獻所述: ♦ Aktivierung von Carbons致uren[叛酸之活化作用] Ubersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Houben-Weyl測量,有機化學方法],XV/2 卷,Georg Thieme Verlag Stuttgart,19 〇 ♦ Aktivierung mit Carbodiimiden [以後化二亞胺活化]0 R. Schwyzer and H. Kappeler, Helv. 46.: 1550(1963) ° ♦ E. Wiinsch等,100卷:173(1967)。 ♦ Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid [以 碳化二亞胺/談基號珀醯亞胺活化]:J. Am. Chem. Soc. Μ: 1839(1964)及J· Org. Chem· U: 3583(1988)· Synthesis 453 (1972)。 ♦ Anhydridmethode, 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin [酸肝法,2 -乙氧基-1-乙氧談基-1,2-二氫 p奎淋]:Β· Belleau 等,J· Am· Chem· Soc·,90.: 1651 (1986),H. Kunz 等,Int. J. Pept· Prot. Res·,26.: 493 (1985)及 J· R· Voughn,Am· Soc. 73_: 3547 (1951)。 ♦ Imidazolid-Methode [咪峻化物法]:B. F. Gisin,R· Menifield,D. C. Tosteon,Am. Soc. 91_: 2691 (1969) ° -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 477699 A7 B7 五、發明説明(11 ) ♦ S^urechlorid-Methoden, Thionylchlorid [酿氯法,亞硫 醯氯]:Helv·,42_: 1653 (1959)。 ♦ Oxalylchlorid [草酿氯]:J. Org· Chem·,29.: 843 (1964)。 通式1 6化合物爲商業可得產物(Fluorochem,ABCR)或得 自通式1 7化合物 H-Q_M3_Rf (17) 其中 M3 L之意義及 Q 爲0、S、>C0 基,〉N-R3,R3-N-S02(具 N原子鍵結於 Η原子)之意義, 藉由與通式18化合物反應
Hal-CH2-C-OR4 (18)
II 〇 式中
Hal 表Cl,Br,I及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4表Η,甲基,乙基,第三丁基,苄基,異丙基,例如 根據C· F· Ward, Soc· 12Λ, 1161 (1992),根據精於此道 者已知之方法,如醇與燒基鹵之燒基化[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen [氧化合物]I,部分3,MethodenzurHerstellungund Umwandlung von Ethern[醚之製造及轉化方法],Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1965,Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden [醇與燒基鹵之燒基 化],ρ· 24,Alkylierung von Alkoholen mit -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(12 )
Alkylsulfaten[醇與硫酸烷基酯之烷基化]ρ· 33 4N-Alkylierung eines Sulfonamids mit Alkylsulfonaten 酿胺與續酸坑基醋之N -虎基化][Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen[XI/2氮化合物],Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 680; J. E. Rickman and T. Atkins,Am. Chem. Soc·,96: 2268,1974, 96.: 2268; F. Chavez and A. D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990] 〇 若Q表>CO基,則反應以下面結構之衛替(Wittig)試劑爲之 + - (Ar)3 P-CH-(CH2)r-C02R4, 其中r表0-16之數. 於此情形中製造之-CH=CH雙鍵可保留爲結構之組份或可 藉催化性氫化(Pd 5%/C)轉化成-CH2-CH2基。 通式1 8化合物爲商業上可得產物(Fluorochem,ABCR)。 作爲替代法,通式I中A具通式IX之意義之化合物,可自 通式19化合物製備 (請先閲讀背面之注意事_ ΙΦ 項再填· 裝II :寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中
ΙΛ •Rr (19) -15 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS ) A4規格(210X:Z97公釐) 477699 A7 ______B7 五、發明説明(13 ) RF,R3及R4爲上述之意義及 L·爲L之意義’視情況具經保護之經基或羧基官能基, 若須要’藉由將存在之經保護之基裂解,再將如此所得之 複合劑與金屬氧化物或金屬鹽於室溫或提高溫度下,以根 據精於此道者已知之方法(EP 250358,EP 255471)反應,然 後--若須要--藉由無機及/或有機鹼,胺基酸或胺基醯胺取 代存在之酸性氫原子。 通式19化合物之製備係自通式2〇化合物(d〇3 a或酯) R*02C^\ j \ I--------^裳-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
:N
NH 訂 (20) 式中 b〇2R4 R4爲上述之意義 藉由與通式21化合物反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R 0
R
F (21) R具Rl之意義,視情況以經保護型式,或 R (其中瓜爲0,1或2及L,及RF具上述意義)。反應於醇如甲 醇、乙醇、異丙醇、丁醇中,醚如二嘮烷、四氫呋喃、一 甲氧基酸中或水中,或水與上述有機溶媒之一中,以及乙
I 477699 第86102174號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月) A7 B7 月曰
疹正MjfI 五、發明説明(14) · 腈、丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞颯、二 氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中,於-1 0 °C與1 8 0 °C之間,較好 20° -100°C之溫度下反應。添加有機或無機鹼如三乙胺、吡 啶、二甲胺基吡啶、N -曱基嗎啉、二異丙胺、鹼或鹼土金 屬氫氧化物或其碳酸鹽或碳酸氫鹽如LiOH、NaOH、KOH、 Na2C03、K2C03、NaCH03、KHC03具經證明之好處。於低 滞點環氧化物之情形,反應於壓熱器中進行。 通式2 1化合物為商業上可得產物(Fluorochem,ABCR)或 可自通式22化合物製得 R3-CH=CH-L,-Rf (22) 藉由根據精於此道者已知之方法環氧化反應,例如根據 Payne以H202之Wolframate-催化之氧化,為鹵代醇之環化, 或腈存在下之鹼性H202氧化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 尤適宜此反應者為3-氯過苯酸於CH2C12中於室溫下。 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I,部分3,Methoden zur Herstellung und Umwandlng dreigliedriger cyclische Ether (1,2-環氧化物)[三 員環醚(1,2 -環氧化物)之製造及轉化方法],Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, G. B. Payne and P. H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24: 54; Y. Ogata and Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065; K. B. Sharpless 等,Pure Appl· Chem.公,589 (1983)。 通式2 2化合物之製得較好藉衛替反應或藉由根據Horner, Schlosser或Bestmann,Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie XII/1,Organische Phosphorverbindungen Teil 1[有機 -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 477699 A7 B7 經濟中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(15 ) 嶙化合物部分 1],Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1963, Phosphoniumsalze[銹鹽]p. 79,Phosphoniumylide[燐块化物] ρ· 112,衛替反應ρ·121 ; A. W. Johnson,磷之块化物及亞 胺,John Wiley & Sons 公司,New York,Chichester, Brisbane,Toronto,Singapore, 1993,衛替反應,p. 221 ; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion [衛替反應之 Schlosser 修飾作用]ρ·240; Wadsworth_Emmons-Reaktion [Wadsworth-Emmons反應]ρ· 313 ; Horner Reaktion [Horner 反應]ρ· 362之變化法,藉由炔化三芳基銹 CH — R* (23) 其中U與1^爲上述之意義及ΑΓ表芳基,尤其苯基,以商業 上可得之方法(Merck,Fluka)或根據精於此道者已知之方 法,例如一級醇以三氧化鉻/ p比淀之氧化,Methoden der Organischen Chemie,Sauerstoffverbindungen II,部分 1, Aldehyde [趁],Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1954,與可 產生通式24之醛反應 OHC-R3 (24)其中 R3亦可爲Η。 炔化三芳基燐23之製造係自對應之通式25之鹵化物 Hal-CH2-Lf-RF (25) 以Hal,L'及RF爲上述之意義,根據精於此道者已知之方法, 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J· 項再填- 裝·
、1T 477699 A7 B7___ 五、發明説明(16 ) 例如藉由加熱三芳基膦與烷^基鹵,Houben-Weyl,Mbthoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen Teil 1,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1963 或 A. W. Johnson, 鱗之块化物及亞胺,John Wiley& Sons公司,New York, Chichester,Brisbane,Toronto,Singapore,1993 0 通式 25 化合 物爲商業上可得產物(Fluorochem,ABCR,3M)。 通式2 1中R3=H之化合物較好得自通式17a化合物 H-Q 丨 _M3-Rf (17a) 式中 Q*爲Q之意義,但不能表任何>(:0基, M3具L之意義,除了直接之鍵以外及 RF具上述意義, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由通式26之反應,根據精於此道者已知之以表卣代醇醚 化或續醯胺燒基化之方法:(Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I,部分 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg, Thieme Verlag,Stuttgart,1965,Alkylierung von Alkoholen [醇之虎基化],p. 24,33; Houben_Weyl,Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, p. 680; J. E. Rickman>5LT. J. J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chavez &A.D· Sherry,1989, M: 2990) o
-1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(17 其中
Hal,爲 Hal,F,-OTs,OMs之意義。 於低沸點環氧化物之情形,反應於壓熱器中進行。 通式A中A爲通式VIII之意義之化合物可得自通式27
R〇2,C
—d—r1 (27) 其中R2,R3,R4,LmF爲上述之意義,藉由視情況存在之 保護基之裂解及以精於此遒者已知之方法複合。 通式2 7化合物之製得藉由通式20化合物以通式28化合物 烷基化 ^
(28〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· ,項再填· 裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Hal,R2,R3,L,及RF具上述意義,以技藝中已知方法例 如EP 〇 232 751 Bl(Squibb)中所述者。 通式28化合物自通式29化合物
Rr (29) -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇χ297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(18 ) 其中L1,:^及!^如上述之意義,與通式3 〇之活化鹵羧酸製造 CH Nu-CO^ "^Hal (30) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Nu ’ R2及Hal爲上述之意義’根據精於此道者已知之以 活化羧酸形成醯胺之方法[參見Lit. p.ll]。 通式30化合物可自酸根據C· Hell,Vol· M: 891(1881); J. Volhard,A 242· 141 (1887); N. Zelinsky, Vol. 20: 2026, (1887)之方法或自鹵酸根據通式15中所述之活化方法製得。 通式29化合物可容易地根據精於此道者所知之胺合成方 法[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II,Amino,1st Run, Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1957]自商業可得(Fluorochem,ABCR)之通 式3 1化合物 Hal-CH2CH2_L、RF (31) 或.3 2 HO-CH2CH2-L 丨-Rf (32) 例如,藉由化合物3 1與胺PhCH2NHR3之烷基化及隨後胺基 藉催化性氫化或化合物3 2以献酿亞胺之Mitsunobu反應[H. Loibner and E. Zbiral, Helv. 59, 2100 (1976), A. K. Bose and B. Lal,Tetrahedron Lett· 3973 (1973)]及以水合胼脱保護製造。 通式I中A具通式VII之意義之化合物可得自通式33化合物 Μ /^GOaR* COY1 (請先閱讀背面之注意事 1· ,項再填- 裝— :寫本頁) 訂 -21 - (33) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 477699
Hal· A7 B7 五、發明説明(19 ) 式中 L’,RF&R4爲上述意義及 Y·爲Y之意義,視情況具保護基,藉由視情況存在之保護 基之裂解及複合,根據精於此道者已知之方法(有機合成中 之保護基,第 2版,T· W· Greene and P· G.M. Wuts,John Wiley & Sons公司,New York,1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358) 〇 通式33化合物係得自通式20化合物及通式34化合物 〇 於丫· ---------0^II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 L、rf (34)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Hal,,L·,RF具上述意義及Y·表下面之基 -OH , -N-CH2-CH2-Rf
I R3 以技藝中已知之方法,例如EP 0 232 751 Bl,EP 0 292 689 A2(皆屬 Squibb)或EP 0 255 471 Al(Schering)中所述。 通式3 4化合物之製造根據已知方法,例如根據Hell-Volhard-Zelinsky自商業可得之前驅體(ABCR)進行。 通式I中A具通式VI之意義之化合物係得自通式35化合物 r^c^n/~\n/^C〇2r* CO〆 CO〆 -22 - 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(21〇χ 297公釐) (35) 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(2〇 ) 式中Lf,R4&RF具上述意義,若適當藉由技藝中已知之方 法,保護基之裂解及複合[有機合成中之保護基,第2版,T. W. Greene and P. G· M. Wuts,John Wiley & Sons公司,New York,1991(EP 0 130 934, EP 0 250 358)]。 通式35化合物之製得藉由通式18之α -鹵基羧酸酯或從-鹵基羧酸與通式36化合物反應 ,Ν卜 ΝΗ nh^l'-r (36) 式中I/&RF爲上述之意義,根據已知於精於此道者之方法, 如 EP 0 25 5 471 或US 4,885,363 中所述° 通式3 6化合物可藉已知方法,自通式3 7化合物將視情況 存在之保護基裂解及隨後以二硼烷還原而得
L· 一 R Ο (37) 式中 L,,RF,o,q具上述之意義及 K 具保護基之意義。 通式3 7化合物可藉經活化、N-經保護之亞胺基二乙酸3 8 與胺3 9之縮合反應而得: -23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477699 A7 B7 五、發明説明(21 ) CONu
NuOC NH,
'NH (38) (39) 式中 L,,RF,ο,q,Nu及K具上述之意義。作爲排核基,較好 使用Ν-羥基琥珀醯亞胺;作爲保護基,使用苄氧羰基、三 氟乙醯基或第三-丁氧羰基。 通式38化合物可根據精於此道者其保護胺基及活化羧酸 之方法[保護基,Aktivierung von Carboxylgruppen[羧基之活 化],ρ· 11],以經保護之亞胺基二乙酸40製得 ΗΟζΟ
fcNH I K
C〇2H 其中 … (40 從亞胺基二乙胺酸41,K具保護基之意義,
H02C’、NH、C〇2H (41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 作爲替代法,通式36化合物可得自,若適當,通式42化 合物,根據37中所述方法將保護基裂解及以二硼烷還原 Ο
〇_ .NH NH
NH 〇 Ο (42) -24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 477699 Α7 Β7 五、發明説明(22 ) 通式42化合物可根據標準方法,藉由閉聯化合物43之閉 環而得 〇 r<
0、^NH NH
NH^O HOs.__/ \ p 0 L· 一 RP (43) (請先閱讀背面之注意事 式中 L *與RF具上述意義;例如藉由與Mukaiyama試劑甲苯續酸 2 -氟-1 -甲基吡錠
F · 丁s〇- ,項再填· :寫本頁} [J· Org. Chem. 1994,59_, 415; Synthetic Communications 1995. 21,1401]或與磷酸二苯酯疊氮化物反應,
Ph〇/ 3 [J. Am. Chem. Soc. 1993, U5? 3420; WO 94/15925] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式4 3化合物可根據所述方法,藉由活化之酸4 4 Ο
.CXDNu K 一 HN, Ο (44) 其中Nu及Κ爲上述之意義,與通式45化合物縮合而得 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(23 ) 式中 h2n^^l·— COaR4 (45) L,,R4及RF具上述意義。 通式44化合物得自商業可得之三甘胺酸(Bachem,Fluka) 46 ο ,ΝΗ
OH Ο (46) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝· 藉根據精於此道者已知之供胺保護及叛酸再活化之方法保 護胺基及隨後之酸官能之活化(根據式16之Lit. ρ.)。 通式45化合物可容易地得自通式62化合物,根據精於此 道者已知之方法,導入保護基R4—例如,亞硫酸酯之再醋 通式I中A具通式π之意義之化合物得自通式47化合物
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n4oac
C0〇R4 C〇2R4
/^co一N
COY
V (47) 式中L’ ’ R3,R4,RF及Y’具上述意義,若適當藉由精於此道 者所熟知之方法裂解保護基及複合反應(保護基,Ep 〇 25() 358,EP 〇 130 934) 0 -26 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐 477699 A7 B7
五、發明説明(24 ) 若通式47中之Υ»表0H基,則化合物之製得藉由將化合物48 (48) 式中R4具上述意義,其根據DE 3 633 243製備,與通式29之 胺於已敘述之條件下反應及隨後裂解保護基。 然而,若式47中之Y’爲-N-CH2CH2-L’_RF之基,則反應於
I R3 類似條件下,以DTPA·雙酸酐(商業可得產物,Merck)49爲之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ° (49) 通式I中A具通式III之意義之化合物,得自通式50
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
477699 A7 B7 五、發明説明(25 ) 式中 L、R2,R3,RlRF具上述意義,若適當,藉由精於此道 者所熟知之保護基之裂解及複合反應[保護基,EP 〇 071564,EP 0 130 934,DE-OS 3 401 052]。 通式50化合物係根據J. Org. Chem. 1993,丛:1151中所述 方法,自通式51化合物 (51) 及式52之卣基羧酸衍生物 ---------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Har ,co2r4 (52)
、1T 式中R4及Hal具己述之意義,製得。通式51化合物之製造藉由 通式29之胺與通式53之經活化之N-經保護胺基酸之醯化反應
NuCO-CH_NH_K
I R2 (53) 式中Nu具上述意義及K爲保護基如Z,-BOC,FMOC,-COCF3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之意義及隨後裂解保護基。 通式I中A具有通式IV之意義之化合物係得自通式54化合物 广。。〆 -C0,R4 广CO〆 (54) -CO〆 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(26 ) 式中 L,,RF&R4具上述意義,若適當,藉由如已述[保護基, EP 0 071 564,EP 0 130 934,DE-OS 3 401 052]爲精於此道 者所知之方法裂解保護基及複合。 通式54化合物可以已知方法自通式55之鹵素化合物, Hal-L,-RF (55) 其可以商業上可得產物得到(Fluorochem,ABCR),藉由與 羧酸5 6反應而得 闩 4 I--------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•N /^C〇2r4 CO〆
、1T 式中 (56) R4具上述意義。式56化合物可以技藝中已知方法,根據J. Org. Chem. 58? 1151 (1993) ^自商業上可得之絲胺酸酯5 7 (Bachem,Fluka)
HO (57) NH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R4如上述意義,及鹵基羧酸酯5 8製備
Hal. (58) 通式I中A具通式V之意義之化合物係得自通式59化合物 -29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(27 ) co2r Μ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (59) 式中 L,,〇,q,R4及RF具上述意義,若適當藉由精於此道者已 知之方法[保護基,EP 0 071 564,EP 0 130 934,DE-OS 3 401 052]裂解保護基及複合。 通式5 9化合物可以已知方法製造,例如根據J. Org. Chem., 11,1151 (1993),藉由鹵基羧酸酯18
Hal_CH2C02R4 (18) 其中Hal與R4如上述意義,與通式39化合物反應 •NHa 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R (39) L,,〇,q&RF具上述意義。 通式39化合物於q = 0之情形,得自通式60化合物 -30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(28 ) NH Ο
NI+-K 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
LxP 其中 R (60) L*,RF& K具上述意義,以技藝中已知方法[Helv. Chim. Acta,Z2: 23 (1994)],藉由以二硼烷還原並裂解保護基。通 式60化合物以乙二胺製得,藉由通式61之經活化化合物之 胺基分解 RF_L 丨-CH-NH-KI CONu (61)式中 Lf,Nu,RF及K具上述意義。 通式61化合物之製造根據已知之保護基化學[保護基]之 方法,自通式6 2之未經保護之酸 rf-l 丨-ch-nh2I C02H (62) 特別地於第一步驟中保護胺基,接著於第二步驟中將酸基 活化。 通式62化合物可根據胺基酸合成方法[Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II 及 III,II AminosHuren[II胺基酸];Georg Thieme Verlag Stuttgart,1958,Strecker-Reaktion[Strecker 反應],P· 305; -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J# 項再填· 裝-
、1T 477699 A7 B7 五、發明説明(29 )
Erlenmeyer-Reaktion [Erlenmeyer 反應],ρ· 306; Aminolyse von α-Halogencarbonsauren [從·鹵基羧酸之胺基分解]p. 309] 自商業可得之通式63之醛 HOC_L--Rf (63) 例如,根據Strecker,經由π丫内醋或經由偕醇腈。 通式39化合物於〇 = 0之情形係得自通式64化合物 rf-l--ch-nhco-ch2-nh-k (64) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) co-nh2 式中Rf,L’及K如上述意義, 以技藝中已知方法,藉裂解保護基及以二硼烷還原。 通式64化合物藉由Ν-經保護之活化甘胺酸53以通式65化 合物胺基分解而得 RF-Lf-CH-NH2
I CO-NH2 (65) 式中RF&L·具所述意義。 通式65化合物可以簡單方法,自通式61化合物藉由氨形 成醯胺,隨後裂解保護基而得。 通式XIII化合物可類似於通式III化合物,藉由將通式52之 鹵叛酸衍生物與通式66化合物反應製造 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R^-L丨一 S02. 、ΐ N—O-CH-NK, (66) 式中RF,L·及R2具上述意義 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(30 通式66化合物藉由通式67化合物 R—L,~S〇a—彳 Η (67) 與經活化之通式5 3之Ν·經保護胺基酸類似於胺2 9與化合物 5 3之反應反應。 通式67化合物之製備藉由六氫吡畊―自由態或視情況部 分經保護一與全氟烷基磺醯氟或氣反應而得。(自胺及磺酿 氟形成磺醯胺記述於DOS 2 118 190,DOS 2 153 270,兩者 皆屬 Bayer AG)。 通式XI中具q表0或1之數之化合物,類似於通式化合 物製造’藉將通式20化合物與通式68化合物反應 JV 〇 C請先鬩讀背面之注意事項 ΙΦ f再填·{ί 裂— :寫本頁j -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L*一S〇2—N N一C— Hal · R2 (68) 式中RF,L,,R2及Hal具上述意義或與通式68 a化合物反應, η 9 § Ε^Ι^〇τ1〇>Τ·ίί〇ΐν(€Η2)ρ·ΝΗΐ_ρΕΗΕΜ (68a) 式中RF,L·,R2,p及Hal具上述意義。 通式68化合物可以技藝中已知方法,得自通式3〇化合物 與通式6 7之六氫吡畊衍生物。 通式XII化合物類似於通式II化合物製造,例如藉由式4 9 化合物與通式6 7之六氫吡畊衍生物反應。 通式68a化合物自通式67化合物製造,蕤占絲η、。l ^ 稭由醯胺與通式 -33 - 477699 A7 B7 五、發明説明(31 ) 6 8 b偶聯 HOOC-CH2-(CH2)p-NH-CO-CH-Hal (68b) 通式I中A具通式X之意義之化合物係得自通式69化合物 ro2c 、八广〇〇〆
Sg R ---------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 (69)
、1T L’,R3,R4&RF具上述意義及Sg爲保護基之意義,若適當 藉技藝中已知方法[有機合成中之保護基,第2版,T. W. Greene and P· G. M. Wuts,John Wiley & Sons公司,New York, 1991(EP 0 130 934, EP 0 250 358)]裂解保護基及複合。 通式69化合物之製得藉由通式18之卣羧酸酯或α -鹵 羧酸與通式70化合物反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
sg FT Rr (70) 其中L,,RF,R3及Sg具上述意義,根據精於此道者已知之方 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 477699
sg FT A7 五、發明説明(32 ) 法,如EP 0 255 471或US 4,885,363 中所述。 通式70化合物可根據已知方法自通式71化合物,藉由裂 解視情況存在之保護基及隨後以二硼烷還原而得 (71) 式中 L,,RF,R3及Sg具上述意義。 通式71化合物可藉由經活化之通式72之亞胺基二乙酸衍 生物與式7 3之二乙三胺之縮合反應而得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
477699 A7 B7 五、發明説明(33) L,,RF,R3,Sg及Nu具上述意義。 N-羥基琥珀醯亞胺較好用爲排核基Nu 通式72化合物可得自通式74化合物 (74) 式中 L’,RF&Sg具上述意義,藉如11頁所述,將羧酸活化。 通式74化合物之製得藉由通式18之從-鹵基羧酸酯或從· 鹵基羧酸與通式75化合物反應
HgN ------------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 式中 V rf (75) L,,RF,R3及Sg具上述意義,藉以將視情況存在之酯基皂 化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式75化合物得自通式76化合物
R (76) -36 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 477699
A7 B7 五、發明説明(34 ) 式中 L,,RF,R3, Sg及K具上述意義,根據已知方法裂解保護 基K。 通式7 6化合物得自通式7 7化合物
OH -*NH^
V ^ (77) 式中 L,,RF,R3及K具上述意義,以精於此道者已知方法,引 入保護基Sg。 通式77化合物得自通式78化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
K-NH^ ^CHO
R (78) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L. 式中 L*,RF&K具上述意義,根據精於此道者所熟知之方法 (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 2a, Metallorganische Verbindungen[有機金屬化合物],Georg Thieme Verlag Stuttgart,1973,ρ· 285 ff,Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden [鍰-有機 化合物與酸之反應];ρ· 809 ff,Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden [鋅·有機化合物與路之反應]; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1, 37 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(35 )
Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme V exlag Stuttgart, 1970; p. 175 ff,Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden [41 -有機化合物與趁之反應], 藉由與有機金屬化合物如Mg,Li或Zu化合物(其可得自通式 7 9化合物)反應
Hal-R3 (79) 式中
Hal及R3具上述意義。 通式79化合物爲商業上可得產物(ABCR,Fluka)。 通式7 8化合物係得自通式8 0化合物 K 一 NH coaMe 式中 "F ㈣ L’,RF&K具上述意義,藉以氫化二異丁基鋁還原(Tett. Lett·,1962,619; Tett. Lett·,1 969,1779; Synthesis,1 975, 617) ° 通式80化合物係自通式45化合物製造 H2N、/CC)2Me 丫 L*
Ip 式中 (45) 1/與^具上述意義, 以精於此道者已知之方法引入保護基K。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----------0^II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 ____ B7 五I發明説明(36 ) " ~~^ 視情況仍存在之自由態羧基之中和藉助於無機鹼例如Na、 K、Li、Mg或Ca之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽及/或有機 鹼如乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺及N,N_二甲基 葡糖胺,及鹼性胺基酸如離胺酸、精胺酸及鳥胺酸或原本 爲中性之醯胺或酸性胺基酸。 爲提供中性複合物,可加足夠之所須之鹼,例如至水溶液 或懸浮液中之酸複合鹽,確保達中性點。然後可將所得之 溶液眞空蒸發至乾。通常,將藉添加水可互溶之溶媒,例 如低碳醇(甲醇、乙醇、異丙醇及其他)、低碳酮(丙酮及其 他)、極性醚(四氫呋喃、二嘮烷、二甲氧基乙烷及其 他)以沈澱所形成之中性鹽及得容易分離並容易純化之結晶 物爲有利的。已證明於反應混合物之複合當中,儘早加所 須之驗且因此節省進行步骤,尤其爲有利的。 含至少一種生理上可相容之通式j化合物,視情況具常用 於植物製劑中之添加物,亦爲本發明之目的。 根據本發明之藥劑之製造以技藝中已知之方法進行,藉由 根據本發明之複合物--視情況添加常用於植物製劑中之添 加物·-懸浮或溶於水媒中,再將此懸浮液或溶液视情況減 菌。適宜之添加物例如生理上無害之緩衝劑(如,胺基丁二 醇)、複合劑之添加物或弱複合物(如二乙三胺五乙酸或對 應於根據本發明之金屬複合物之Ca複合物)或__若須要··電 解質如NaCl或…若須要··抗氧化劑如抗壞血酸。 ^ 原則上,亦可製造根據本發明之藥劑而無分離複合物,於 任何情形,須特別小心進行螯合作用使根據本發明之複人 3 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝· 、11 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(37 ) 物特別不含具毒性作用之無複合之金屬離子。 此可例如藉助於顏色指示劑如二甲苯酚橙,藉控制製造過 程中控制滴定而確保。本發明因此亦有關製造複合物及其 鹽之方法。作爲最後之預防措施,留下經分離之複合物之 純化。 根據本發明之藥劑較好含0.1微莫耳-1莫耳/升之複合物 且一般以0.0001-5毫莫耳/公斤之量投藥。彼等欲供腸内及 腸外給藥。將根據式I之複合物 1. 與原子序21-29、39、42、44及57_83之元素離子使用 供NMR診斷及診斷放射學作治療監測, 2. 與原子序12、20-30、39、42、44及57_83之元素離子用 於NMR診斷或診斷放射學用之對比介質, 3. 與原予序12、20-30、39、42、44及57-83之元素離子用 於與化學治療劑之混合物中, 4. 與原子序12、20-30、39、42、44及57_83之元素離子用 於與供NMR診斷或診斷放射學用之對比介質及與化 學治療劑之混合物中。 根據本發明之劑顯示高之有效性,其爲使身體負擔最少可 能量之外來物質所必須,及良好之相容性,其爲維持研究 之非侵害性質所必要。 根據本發明之良好水溶性及低滲透性使可製造高濃度之溶 液,以致滲透作用無導致局部之不想要之反應。此外,根 據本發明之劑不只顯示試管内之高穩定性,而且於活體内 顯示令人驚異之高穩定性,以致結合於複合物之離子及其 -40 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ,項再填· 裝. 、?! 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4//699 A7 ------- —_ B7 五、發明説明(38 ) 身之毒性--只極慢地於式〗化合物再度完全地消除之時間内 進行釋放或交換。 式14複合物亦可有利地用爲供活體内NMR光譜法用之感 磁率試劑及用爲移動試劑。 式I化合物亦以彼等完全自身體消除且因此爲高度可相容 爲特徵。 當根據本發明之劑活體内投藥時,後者可與適宜媒劑如血 清或生理學之普通鹽溶液及與另外之蛋白質如人血清白蛋 白一起投藥。於此情形,劑量依細胞之損害類型、所用之 金屬離子及顯像法之類型而定。 式I化合物以彼等具常用於藥物之添加物(如緩衝劑、穩定 劑等)之水溶液之型式使用。 於水難溶性、添加增溶劑如乙醇、二甲亞颯'丙二醇或吐 恩(R)8〇,翠通(Tdton)⑻X_100之化合物,已證明爲有效 的0 於96%乙醇中,根據本發明之物質之溶解度很高;可達 多於5 00毫莫耳/升,高濃度之醇亦增進插塞方法。 於不同溶媒中(主爲66%丙二醇)之變化之黏度可用於投予 可經由薄導管投藥而只微具阻力之自由流動之溶液之目 的。插塞劑之黏度藉由標的器官中血液之稀釋作用而大大 增加,以致達到如於純水或血漿中之狀態。 於治療腫闕之組合製劑中,較好使用%氟尿㈣、絲 裂黴素C、西絲銷、多索魯必辛及絲裂黴素。若須要,使用 水溶液、具常用於藥物之增溶劑之水溶液或可與式〗化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝_ 訂 -41 -
477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(39) /昆合之微晶粒懸浮液。 化學治療劑以每次投藥1_2〇〇〇毫克,較好5-1000毫克之劑 量投藥,亦可藉以重複投藥。 根據本發明之劑較好以導管帶入待治療之腫瘤之作用部 位。投藥之量依腫瘤之大小而定。一般投予2-8〇毫升。 總而言之,通式Ϊ化合物,視情況與化學治療劑組合,已 能爲腫瘤之治療打開新的展望。 而且,此等化合物使能用NMR診斷或診斷放射學(調停放 射學)作非侵害性治療。 下面實例用來更詳細解釋本發明之目的: 實例1 a) N-乙基全氟辛磺醯基)·胺基乙酸第三丁酯 20克(3 7.94亳莫耳)N-乙基全氟辛磺醯胺及15.73克(113.8 愛莫耳)K2C〇3懸浮於2〇〇毫升丙酮,於6 0 °C下滴加14.80克 (75·87毫莫耳)溴乙酸第三丁酯。將其於6(rc攪掉3小時。 將鹽滤出,濾液眞空蒸發至乾。殘留物於矽膠上層析(移動 溶媒:己燒/二氣甲烷/丙酮=10/10/1)。以蒸發濃縮含產物 之部分後,殘留物自甲醇/醚中重結晶。 產量:21.66克(理論之89〇/〇)蠟狀無色固體 元素分析: 計算値:C 29.96 Η 2.51 F 50.36 N 2.18 S 5.00 實測値:C 29.81 Η 2.70 F 50.15 Ν 2.30 S4.83 b) Ν-乙基·Ν-(全氟辛磺醯基胺基-乙酸 20克(31.18亳莫耳)之實例1 “標題化合物溶於2〇〇毫升三 -42 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 祕 釐 公 7 9 2 477699
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(4〇 ) 氣乙酸,室溫攪拌過夜。其眞空蒸發至乾。殘留物自甲醚/ 醚中重結晶。 產量:17.34克(理論之95%)無色結晶性固體 元素分析: 计算値:C 24.63 Η 1.38 F55.19 N 2.39 S5.48 實測値:C 24.48 Η 1.50 F 55.01 Ν 2.17 S 5.59 C) 1〇-[2_經基氮-5-酮基-7-氮雜-7-(全氟辛磺醯基)-壬 基卜1,4,7-叁(羧甲基)-1,4,7,10_四氮雜環十二烷之釓複 合物 10克(17.09毫莫耳)之實例ib)標題化合物及丨97克(18 79 愛莫耳)N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺/5〇毫 升氯仿之混合液。〇。(:下,加3.88克(18.79毫莫耳)二環己基 破化二亞胺,於〇°C攪拌1小時,再於室溫攪拌3小時。再將 其冷卻至0°C,加5.19克(51.27毫莫耳)三乙胺/5〇毫升八丙 醇。然後,加溶於50毫升水中之10_(3_胺基_2_羥丙基)_ 1,4,7-叁(羧甲基)-i,4,7,l〇-四氮雜環十二烷之釓複合物(w〇 95/17451),於室溫攪摔3小時。蒸發至乾,殘留物溶於2〇q 毫升甲醇/100毫升CHCI3之混合液,濾出二環己基脲。濾液 蒸乾,以RP-層析法純化(RP-18/移動溶媒··包括水/正丙 醇/乙腈之梯度)。 產量:16.37克(理論之7 8%)無色、透明固體 水含量:7.1% T「鬆弛度(升/毫莫耳·秒),於2〇 mHz,37°C : 41(水) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装·
、1T -43 -
477699 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(41 ) 49(水血漿) 元素分析(相對於無水物質):計算値:C 30.58 Η 3.18 F 28.31 Gd 13.78 N7.37 S 2.81 實測値:C 30.40 Η 3.29 F 28.14 Gd 13.55 N 7.28 S 2.65 d) 10-[2-羥基-4·氮-5-酮基-7-氮雜-7-(全氟辛磺醯基)-壬基]- 1,4,7·叁(羧甲基)_1,4,7,10-四氮雜環十二烷 10克(8.76毫莫耳)之實例lc)標題化合物溶於100毫升水 /100毫升乙醇之混合液,加I·73克(13.71毫莫耳)二水合草 酸。其加熱8小時至8 0 °C。冷卻至0 °C,濾出沈澱之草酸 釓。濾液蒸乾,殘留物於RP-18(RP-18/移動相溶液:包括水 /異-丙醇/乙腈之梯度)上純化。 產量:8.96克(理論之94%)透明固體 水含量·· 9.3% 元素分析(相對於無水物質):計算値:C 35.30 Η 3.98 F 32.73 Ν 8.52 S 3.25實測値:C 35.10 Η 4.15 F 32.51 Ν 8.35 S 3.15e) 1〇-[2·羥基-4-氮-5-酮基-7-氮雜-7-(全氟辛磺酶基)_壬 基]_1,4,7-叁(羧甲基)_1,4,7,10-四氮雜環十二燒之錢複 合(爲鈉鹽) 5克(5.07¾莫耳)之實例Id)標題化合物溶於1〇〇毫升水 加〇.58克(5.07毫莫耳)碳酸錳(II)。於8〇。(:攪拌3小時。、 溶液,濾液以1 N NaOH溶液調至pH 7.2,再將其冷染^燥μ 產量:5·87克(定量性)無色無定型粉末 水含量:8.4% -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇ϋ7公釐) (請先閱讀背面之注意事 —0 項再填- 裝-- :寫本頁) 訂 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(42 ) Τι-鬆弛度(升/毫莫耳·秒),於20 MHz,3 7°C : 2·7(水) 4·2(水血漿) 元素分析(相對於無水物質): 計算値:C 32.81 Η 3.42 F 30.42 Μη 5.17 Ν7.92 Na2.17 S 3.02 實測値:C 32.62 Η3.57 F 30.21 Μη5·06 N7.80 Na2.01 S 2.90 f)l[2-羥基_4-氮_5·酮基-7-氮雜-7-(全氟辛基-磺醯基壬 基]-1,4,7-叁(羧甲基)-1,4,7,10_四氮雜環十二烷之镱複合物 1.33克(2· 53亳莫耳)破酸镱加至5克(5.07毫莫耳)實例Id) 標題化合物(於100毫升水/30毫升乙醇中),其於80°C下攪 拌3小時。 過濾溶液,濾液眞空蒸乾。 產量:6.36克(定量性)透明固體。 水含量:7.8 %。 元素分析(相對於無水物質): 計算値:C 30.11 Η 3.14 F 27.92 N 7.27 S 2.77 Yb 14.96 實測値:C 30·02 Η 3.27 F 27.80 N 7.10 S 2.68 Yb 14.75 S ) 10-丨2-經基-4-氮-5_嗣基_7_氮雜- 7-(全氣辛基-績酿基壬 基]-1,4,7-叁(叛甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷之鏑禎合物 0.95克(2·53毫莫耳)氧化鏑加至5克(5.07毫莫耳)實例ld)之 標題化合物(於100毫升水/30毫升乙醇中),其於8 〇。(:擾拌 3小時。過濾溶液,濾液眞空蒸乾。 產量:6.3 5克(定量性)無色、透明固體 水含量:8.5% -45 - (請先閱讀背面之注意事 1·. ,項再填· 裝-- :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210><297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(43 ) 元素分析(相對於無水物質): 計算値:C 30.39 η 3.17 F 28.18 Ν 7·33 S 2.80 Dy 14.18 實測値:C 30.17 η 3.25 F 28.03 N 7.21 S2.65Dy 14.00 實例2 a) ^4^342,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-十七氟-3-氧十 三酸第三丁酯 1〇·51克(53·9亳莫耳)溴乙酸第三丁酯滴加至10克(21.55毫 莫耳)之1H,1H,2H,2H_全氟癸-1-醇及0.73克(2.15毫莫耳)硫酸 氫四丁基銨於100亳升KOH溶液/50毫升甲苯中之混合物, 同時於0 C劇烈檀拌。於〇 °C下擾拌1小時。加2 〇 〇毫升甲 苯’分離水相,各以50毫升甲苯抽2次。合併之有機相於 MgS〇4上乾燥,於眞空下蒸發濃縮。殘留物於矽膠上純化 (移動溶媒··己烷/CH2C12/丙酮= 20/10/1)。 產量:9.72克(理論之78%)無色黏性油 元素分析: 計算値·· C 33.23 Η 2.61 F 55.85 實測値:C 33.09 Η 2.78 F 55.71 b) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6·十七氟氧十 三酸 9.0克(15.56毫莫耳)之實例2a)標題化合物溶於18〇毫升 二氟乙酸並於室溫攪掉過夜。眞空蒸發至乾。殘留物自甲 醇/醚中重結晶。 產量:7.80克(理論之96%)無色固體 元素分析: -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事_
Aw 項再填- 裝— :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(44 ) 計算値:C 27.60 Η 1.35 F 61.85 實測値:C 27.48 Η 1.49 F 61.66 Ο iO-U·羥基-4-氮-5-酮基-7 -氧雜·ΐ〇,ι〇,ΐι,ιι,ΐ2,ΐ2,13, 13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-十七氟-十七基]-1,4,7_叁(羧 甲基)_1,4,7,10-四氮環十二烷之釓複合物 7·〇克(13.41毫莫耳)之實例2b)標題化合物及1.70克(14.75 毫莫耳)N-羥基琥珀醯亞胺溶於30毫升二甲基甲醯胺/2〇毫 升CHCI3之混合物於〇 °C下加3.04克(14.75毫莫耳)二環己基 碳化二亞胺,於〇°C下攪拌1小時,再於室溫3小時。再冷部 至〇°C,加4.48克(44.25毫莫耳)三乙胺/50毫升2-丙醇。然 後加溶於40毫升水中之8.46克(14.75毫莫耳)1〇_(3_胺基_2_幾 丙基)_M,7_叁(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複含 物,於室溫攪拌3小時。蒸至乾,殘留物溶於1〇〇毫升甲轉 /30毫升CHCl3之混合物,濾出二環己基脲。濾液蒸乾,以 RP·層析法純化(RP-18/移動溶媒:包括水/正-丙醇/乙腈之 梯)。 產量·· 11.8克(理論之7 5%)無色、透明固體 水含量:8.2% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TV鬆弛度(升/毫莫耳·秒)於20 MHz,37°C。 19(水) 33(人血漿) 元素分析: 計算値:C 32.32 Η 3.27 F 29.96 Gd 14.59 N 6.50 實測値:C 32.16 Η 3.42 F 29.78 Gd 14.39 N 6.40 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________B7 __ 五、發明説明(45 ) 實例3 a) 1,2-環氧基-4-氧雜-111,111,211,311,311,511,511,611,611-全氟 十四燒 7.97克(86.18毫莫耳)表氯代醇滴加至20克(43.09毫莫耳) 10,111,211,211-全氟癸-1-醇及〇.79克(2 32毫莫耳)硫酸氫四丁 基銨於200毫升60% KOH溶液/100毫升甲苯之混合物,同時 於1 0 °C劇烈攪拌,小心確保反應溶液之溫度不高於2 〇 t。令 其於15°C攪拌2小時,再如上述滴加3.99克(43.09毫莫耳)表 氣代醇。然後,於室溫攪拌過夜。加100毫升甲基第三丁基 醚,分離水相。後者各以50毫升甲苯再抽2次。合併有機 相,於MgS〇4上乾燥,眞空蒸發濃縮。殘留物於矽膠上純化 (移動溶媒:CH2C12/己烷/丙酮= 20/10/1)。 產量:19.05克(理論之8 5%)無色油 元素分析: 計算値:C 30.02 Η 1。74 F 62.09 實測値:C 29.87 Η 1.95 F 61.81 b) 10_[-2_羥基-4 氧雜 _111,111,211,311,311,511,511,611,611_全氟 十四烷基]·1,4,7_叁(羧甲基)·ι,4,7,10·四氮雜環十二垸 8.3克(207.6毫莫耳)NaOH加至12.0克(34.60毫莫耳)14,7· 畚(羧甲基)_1,4,7,10-四氮雜環十二烷(於5〇毫升水中)。滴 加溶於60毫升正-丁醇/60毫升2_丙醇之18.0克(34.60亳莫耳) 實例3 a)標遞化合物之溶液至其中,溶液過夜加熱至7 〇 。 其眞空蒸發至乾,殘留物溶於300毫升水,以3N HC1調至 pH 3。然後以200亳升正-丁醇抽2次。合併之丁醇相眞空 -48 -
(請先閲讀背面之注意事 1♦ -項再填- 裝— :寫本頁) 訂 477699 A7 B7 五、發明説明(46 ) 蒸至乾,殘留物以RP-層析法(RP-18/移動溶媒:包括水/正 丁醇/乙腈之梯度)純化。 產量:26.61克(理論之79%) 水含量:11.0% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 37.42 Η 4.07 F 37.27 Ν 6.47 實測値:C 37.25 Η 4.19 F 37.08 Ν 6.30 c) 10+2-羥基-4-氧雜_111,111,211,311,311,511,511,611,611-全氟 十四烷基]-1,4,7-叁(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷 之釓複合物 10克(11.54毫莫耳)實例3b)標題化合物溶於1〇〇毫升水 /50毫升2·丙醇之混合物,加2.09克(5.77毫莫耳)氧化釓。其 於80°C攪拌3小時。過濾溶液並眞空蒸乾。 產量:12.48克(定量性)透明固體 水含量:5.6% TV鬆弛度(升/毫莫耳·秒)於2 0 MHz,37°C : 15.2(水) 2 7 · 5 (人血漿) 元素分析(相對於無水物): 計算値:C31.77 H3_16 F 31.64 Gd 15.40 Ν 5.49 實測値·· C 31.55 Η 3.30 F 31.49 Gd 15.28 Ν 5.35 實例4 a) 1,2-環氧基 _4_ 氧雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全 氟十二烷 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(47 ) 10.17克(109.9毫莫耳)表氣代醇滴加至2〇克(54 93毫莫耳) 1 H,1H,2H,2H_全氟辛_ 1 -醇與1.87克(5.5毫莫耳)硫酸氫四丁 基铵於200毫升60% KOH水溶液/1 〇 〇毫升甲苯中之混合 物,同時於1 0 °C劇烈攪拌,小心確保反應溶液溫度不高於 20°C。令其於15°C攪拌2小時,再如上述滴加5 08克(54.93 毫莫耳)表氣代醇。然後,於室溫攪拌過夜。加1〇〇毫升甲 苯及100毫升甲基-第三丁基醚,分離水相。後者各以5〇毫 升甲苯再抽2次。合併有機相,於MgS04上乾燥並眞空蒸發 濃縮。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:CH2C12/己燒/丙酮 =20/10/1)。 產量:19.15克(理論之8 3%)無色油 元素分析: 計算値:C 31.44 Η 2.16 F 58.78 實測値:C 31.40 Η 2.29 F 58.55 b) 1〇-[2·幾基-4-氧雜 _111,111,211,311,311,511,511风611_全氟 十二基]_1,4,7-叁(羧甲基)_ι,4,7,ι〇·四氮雜環十二跪 1〇·3克(257毫莫耳)NaOH加至14_84克(42.84毫莫耳)l,4,7-叁 (羧甲基)_1,4,7,10-四氮雜環十二烷(D〇3A)(於7〇毫升水 中)’將溶於80毫升正-丁醇/60毫升2-丙醇中之1 8克(42.84 愛莫耳)之實例4 a)標題化合物之溶液滴加至其中,溶液過 夜加熱至70°C。眞空蒸乾,殘留物溶於3〇{)毫升水中,以 3NHC1調至pH 3。再以200毫升正-丁醇抽2次。合併之丁 醇相眞it蒸至乾’殘留物以RP·層析法純化(Rp_18/移動溶 媒:包括水/正丁醇/乙腈之梯度)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
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477699 A7 B7 五、發明説明(48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量:27.4克(理論之75%)透明固體 水含量:10.1% 元素分析(相對於無水物): 計算値:c 39.17 Η 4.60 F 32.22 Ν 7.31 實測値:C 39.05 Η 4.85 F 32.05 Ν7.19 c) 1〇-[2-羥基·4-氧雜-111,111,211,311,311,511,511,611,611-全氟 十二基]-1,4,7-畚(複甲基)_1,4,7,10-四氮雜環十二嫁之 釓複合物 10克(13.04毫莫耳)之實例4b)標題化合物,溶於1〇〇毫升 水/50亳升2-丙醇之混合液,加2.36克(6.52毫莫耳)氧化 乳。其於8 0°C攪捽3小時。過濾溶液並眞空蒸發至乾。 產量:12.77克(定量性)透明固體 水含量:6.1 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 32.61 Η 3.50 F 26.82 Gd 17.08 Ν 6.08 實測値:C 32.43 Η 3.69 F 26.67 Gd 16.85 Ν 5.91 實例5 a) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-九氟-3-氧雜-壬酸-第三·丁酯 29.54克(151.5毫莫耳)溴乙酸第三-丁酯滴加於2 0克(75.73 毫莫耳)111,111,211,211-全氟己-1-醇及2.57克(7.57毫莫耳)硫 酸氫四丁基銨於3 00毫升60% KOH水溶液/200毫升甲苯中 之混合物,同時於0 °C劇烈擅:拌。其於〇 °C攪:拌1小時。加 100毫升甲苯,水相分離並以50毫升甲苯抽。合併之有機 相以MgSCU上乾燥,眞空下蒸發濃縮。殘留物於矽膠上層析 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事 -項再填· 裝-- :寫本頁) 訂 477699 A7 ____B7__ 五、發明説明(49 ) (移動溶媒··己烷/CH2C12/丙酮= 20/10/1)。 產量:21.48克(理論之75%)無色油。 元素分析: 計算値:C 38.11 Η 4.00 F 45.21 實測値:C 37.95 Η 4.18 F 45.03 b) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-九氟-3-氧雜壬酸 20克(52.88亳莫耳)之實例5a)標題化合物溶於3 〇〇毫升三 氟乙酸並於室溫攪拌過夜。其眞空蒸乾。殘留物自己烷/醚 中重結晶。 產量:14.82克(理論之87%)無色結晶性固體 元素分析: 計算値:C 29.83 Η 2.19 F 53.08 實測値:C 29.71 Η 2.40 F 52.90 c) 1〇-[2_羥基-4 -氮-5-酮基-7 -氧雜-10,10,11,:^42,12,13, 13,13-九氟-十三基]-1,4,7-叁(羧甲基)-l,4,7,10-四氮雜 環十二嫁之亂複合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·41克(23·01毫莫耳)之實例5b)標題化合物及2.91克 (25.31毫莫耳)Ν·經基琥珀醯亞胺溶於40毫升二甲基甲醯胺 /20毫升CHCI3之混合物中,於〇°C下,加5.22克(25.31毫莫 耳)二環己基碳化二亞胺,於〇°C下攪拌1小時,於室溫下3 小時。其再冷卻至〇°C,加6.98克(69毫莫耳)三乙胺/ 3〇毫 升2-丙醇。然後加溶於40毫升水中之13·2克(23.01毫莫耳) 10-(3-胺基-2-羥丙基)-1,4,7-叁(羧甲基)_1,4,7,10-四氮雜 環十二燒之乳複合物,於室溫下攪:摔3小時。將其蒸至乾, -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨〇><297公釐) " '~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 _____ B7 五、發明説明(5〇 ) 殘留物溶於200亳升甲醇/50毫升CHC13之混合物中,滤出 二環己基脲。濾液蒸乾,以RP-層析法純化(rP_ i 8/移動溶 媒:包括水/正-丙醇/乙腈之梯度)。 產量:15.20克(理論之71〇/〇)無色透明固體 水含量:5.7% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 34.21 Η 4.02 F 19.48 Gd 17.91 N 7.98 實測値:C 34.09 Η 4.18 F 19.31 Gd 17.74 N 7.87 實例6 a) N_乙基-Ν·(全氟辛磺醯基)-胺基乙酸胺乙基)醯胺 1 5克(25.63毫莫耳)之實例lb)標題化合物及3.24克(28.19 愛莫耳)N_羥基琥珀醯亞胺溶於80毫升二甲基甲醯胺,於〇 1加5.82克(28.19毫莫耳)二環己基碳化二亞胺。其於〇。(:攪 摔1小時再於室溫下2小時。濾出沈澱之二環己基脲,濾液 於30分内滴加至46 21克(768·9毫莫耳)乙二胺於3〇〇毫升 CHWl2中之溶液。其於室溫攪拌5小時。加1〇〇〇毫升Η2〇, 分離有機相。後者各以500毫升水洗2次,再於MgS04上乾 燥並眞空蒸至乾。純化以層析法於矽膠上進行(移動溶媒: CH2CI2/2 -丙醇= 15/1)。 產量:11.79克(理論之75%)無色、蟻狀固體 元素分析: 計算値:C 27.42 Η 2.30 F 52.66 Ν 4.57 S 5.23 實測値·· C 27.20 Η 2.41 F 52.48 Ν 4.38 S 5.10 b) Ν-乙基-Ν_(全氟辛續醯基)-胺基乙酸·Ν-[2_(溴乙酿 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 、一*5 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(51 ) 基)-胺乙基]-醯胺 10克(16.3毫莫耳)之實例6a)標題化合物及2 〇2克(2〇毫莫 耳)二乙胺溶於40¾升CHKl2,於-i〇°c,於3〇分内滴加3.29 克(16· 3耄莫耳)溴乙醯溴並於〇 檀拌2小時。溶液倒入3 〇 〇 ^#1NHC1並徹底攪拌。分離有機相,於MgS〇4上乾燥並眞 全蒸發濃縮。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒;CH2C12/丙酮 =20/1)。 產量:11.1克(理論之91%)微黃色蠟狀固體 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 25.68 Η 2.02 Brl〇.68F 43.16 N 5.62 S 4.29 實測値:C 25·47 Η 2·18 Brio.45F 43.29 Ν 5.47 S 4.10 Ο l〇-[2-酮基-3-氮·6_氮-7·酮基_9-氮雜_9气全氟辛磺醯 基)-十一基]-1,4,7-叁(羧甲基卜四氮雜環十二烷 4.63克(13.36毫莫耳畚(羧甲基·1471〇四氮雜環 十二烷(D〇3A)及18.5克〇33 6亳莫耳)之Κκ〇3加至1〇克 (13.36毫莫耳)實例6b)之標題化合物(於18〇亳升甲醇中)。 將其迴流12小時。濾、下無機鹽,滤液蒸至乾。殘留物溶於 1〇〇毫升水並以5NHC1調至pH 3。其以15〇亳升正丁醇抽2 次。合併之有機相眞空蒸乾,㈣物以Rp層析法純 18/移動溶媒=包括水/正_ 丁醇/乙腈之梯度)。 產量·· 10.43克(理論之67%)無色固體 水含量:13.0% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C35.55 H3.98 F3186 N 9 67 S3 i6 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-
、lT 54 477699 五、發明説明(52 實測値:C 35.37 H3.75 F31.64 N 9 78 S325 基_3_氮_6_氮_7__基_9_氮雜_9_(全氣辛⑽ 丄=,4,7销甲基)一 :上(9二毫莫耳)之實例6C)標題化合物溶㈣ 8〇χΓ攪拌4二"^現’加1 79克(4·93毫莫耳)氧化乱。其於 8〇 C攪拌4小時過濾溶液,眞空蒸至乾。 產里· 12.4克(定量性) 水含量:7.1〇/。 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 30.85 Η 3.19 F 27.65 Gd 13 46 N 8 39 s 2 75 實測値:C 30.64 η 3.35 F 27 58 ⑸ 13 29 N 8 28 s 2 65 實例7 a) 1H,1H,2H,2H_全氟癸·ΐ_醇-對-甲苯橫酸酯 12.57克(65.93毫莫耳)對-甲苯磺醯氯加至3〇克(64 64毫莫 耳)111,111,211,211_全氟癸-1-醇(於3〇〇毫升(:112(::12中)及1〇12 克(100毫莫耳)三乙胺(於〇。(:下)。其於攪拌2小時,再 於室溫2小時。溶液倒入500毫升冷2NHC1中,劇烈授拌。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 有機相分離,於MgSCU上乾燥並蒸至乾。殘留物自少許甲醇 中重結晶。 產量:39.97克(理論之95%)無色結晶性粉末 元素分析: 計算値:C 33.02 Η 1.79 F 52.23 S 5.19 實測値:C 32.81 Η 1.93 F 52.04 S 5.05 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(53) b) 10_[(1-羥甲基-1·羧基)甲基1·1,4,7·叁(羧甲基)· 1,4,7,1〇·四氮雜環十二烷 37.2克(173.4毫莫耳)2 -氯-3-苄氧基丙酸加至20克(57.78 毫莫耳)1,4,7-叁(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷 (D03A)、31.21克(780毫莫耳)NaOH及2克(12毫莫耳)ΚΙ於 100毫升二甲基甲醯胺之溶液中,並於60 °C攪拌3天。其蒸 至乾,殘留物溶於3 00毫升水。然後,以3N HC1調至pH 3,各以250毫升CH2C12抽2次。加4克Pd觸媒(10% Pd/C)至 水相並於6 0°C氫化5小時。濾去觸媒,濾液蒸至乾。殘留物 以RP-層析法純化(RP-18/移動溶媒=包括水/2_丙醇/乙腈之 梯度)。 產量:5.92克(相對於D03A之理論之21%)無色,透明固體 水含量:1 1 . 1 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 47.00 Η 6.96 Ν 12.90 實測値:C 46.81 Η 6.78 Ν 12.99 c) 1〇-[1-羥甲基-1-(甲氧羰基)-甲基]-1,4,7-叁(甲氧羰甲 基)_1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷 9.53克(80毫莫耳)亞硫醯氣滴加至〇°C之2 00亳升甲醇。 然後加5 · 8克(13.35毫莫耳)之實例7b)標題化合物並於0 °C 攪拌1小時。然後其於60 X:加熱6小時。其蒸至乾,殘留物 溶於1 5 0毫升CH2C12各以2 0 0毫升8 %蘇打水溶液抽3次。有 機相於MgSCU上乾燥並蒸至乾。得6 〇9克(理論之93%)標題 化合物爲微帶黃色油。 (請先閱讀背面之注意事 4 -項再填- 裝— :寫本頁) 訂 -56 - 表紙張尺度適财關家縣(CNS)A4規格( 210X297公釐了 477699 A7 B7 _ 五、發明説明(54 ) 元素分析: 計算値:C 51.42 Η 7.81 Nil.42 實測値:C 51.20 Η 7.95 Ν 11.28 d) 10-[l_(甲氧羰基)_3_ 氧雜 _111,211,211,411,411,511,511-全氟十 三基]―1,4,7·叁(甲氧羰甲基)-1,4,7,10·四氮雜環十二烷 0.44克(14.68毫莫耳)NaH(於礦油中之80%懸浮液)加至6 克(12.23莫耳)實例7C)標題化合物(於40毫升二甲基甲醯胺 中)並於-10°C攪拌30分。然後加8.32克(13.45毫莫耳)實例 7 a)之標題化合物並於室溫攪拌8小時。小心加4 〇 〇毫升冰 水並各以3 0 0毫升乙酸乙酯抽2次。合併之乙酸乙酯相以飽 和普通鹽水溶液洗,於MgS04上乾燥。其眞空蒸發至乾,殘 留物於矽膠上層析(移動溶媒:CH2C12/甲醇= 20/1)。 產量:7·的克(理論之67%)黏性黃色油 元素分析: 計算値:C 39·75 Η 4.41 F 34.48 Ν 5.98 實測値·· C 39.58 Η 4.60 F 34.27 Ν 5.75 e) 10_[卜羧基-3-氧雜_111,211,211,411,411,511,511_全氟十三 基卜1,4,7·叁(羧甲基)_i,4,7,10_四氮雜環十二烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 5克(8.01毫莫耳)實例7 d)之標題化合物懸浮於5 〇毫升 水/3 0毫升乙醇之混合液中,再加3 84克(96毫莫耳)Na〇H。 其迴流過夜。冷卻至室溫並以3N HC1調至pH 3。其眞空蒸 發至乾。殘留物以RP-層析法純化(Rp_18/移動溶媒=包括水 /正·丁醇/乙腈之梯度)。 產量·· 6.84克(理論之8 7%)透明固體 _ - 57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )以規格(2ΐ〇χ297公釐) 477699 A7 B7 五 、發明説明(55 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 水含量:10.3% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C36.83 H3J8 NW6 實測値·· C 36.67 Η 3.90 F 36.49 N 6.25 f) Wt1·羧基-3·氧雜·ιη,2Η,2Η,4Η,4Η,5Η,5Η_ 全氟十三 基]_ι,4,7_叁(羧甲基)•四氮雜環十二烷之釓複 合物(爲鈉鹽) 6克(6·81亳莫耳)實例7e)標題化合物懸浮於80毫升水 中’加1.23克(3.4毫莫耳)氧化釓。其加熱至9〇°c 3小時。 令其冷至室溫並以2N Na〇H溶液調至pH 7.2。過濾溶液再冷 凍乾燥。 產里· 7· 83克(定量性)無色、絮凝狀粉末 水含量:$ . 1 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 30·69 Η 2.77 F 30.56 Gd 14.88 N 5.30 Na 2·18 實測値:C 30·48 Η 2·85 F 30·37 Gd 14.69 Ν 5·17 Na 1·95 實例8 a) 2Η,2Η-全氟辛醛 3 Ο克(82.4莫耳)1Η,1Η,2Η,2Η_全氟辛—1-醇溶於500毫升 CH2C12中,加17.76克(82 4毫莫耳)氣鉻酸吡錠。其於室溫攪 拌過夜,以短管柱(充填氧化鋁(中性過濾溶液,濾液濃縮 至乾。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:CH2C12/己烷/丙酮 =10/10/1) 〇 產量:26.55克(理論之89%)蠟狀固體 58 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210>< 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 装·
,1T 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(56 ) 元素分析: 計算値:C 26.54 Η 0.84 F 68.21 實測値:C 26.47 Η 1.05 F 68.10 b) 2_胺基_2Η,3Η,3Η·全氟壬酸(爲鹽酸鹽) 7.04克(143.6毫莫耳)]^〇^及8.45克(158毫莫耳)>〇14(:1溶 於30毫升水,加40毫升乙醇及26克(71 8毫莫耳)實例8a)標 題化合物至此溶液。其加熱2小時至4 5。加3 〇 〇毫升水, 各以200毫升苯抽3次。合併之苯相各以水2〇〇毫升洗3次。 有機相眞空蒸乾。殘留物溶於1〇〇毫升6N HC1水溶液/50毫 升甲醇並迴流2小時。其眞空蒸至乾。殘留物自少許2 _酮/ 甲基第三-丁基醚中重結晶。 產量:11 · 15克(理論之3 5 % )結晶性固體 元素分析: 計算値:C 24.37 Η 1.59 C1 7.99 F 55.68 N 3.16 實難·· C 24.15 Η 1.72 C1 7.65 F 55.51 Ν 3.05 c) 2 - [(Ν·苄氧羰基)_三縮水甘油基]胺基_2Η,3Η,3Η全氟 壬酸 8.37克(24.8毫莫耳)Ν_字氧羰基-三甘胺酸及314克(27.28 毫莫耳)Ν-#呈基琥珀醯亞胺溶於80毫升二甲基甲醯胺,於〇 C加5·63克(27.28¾莫耳)二環己基碳化二亞胺。其於〇<^授 拌1小時,再於室溫下2小時。其冷卻至0°c,加7 53克(74 4 毫莫耳)二乙胺及11克(24.8毫莫耳)實例8b之標題化合物, 再於室溫下攪捽過夜。其於眞空蒸至乾,殘留物溶於3〇〇毫 升5 %檸檬酸水溶液,各以200毫升乙酸乙酯抽3次。合併之 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------^-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477699 A7 五、發明説明(57 ) 有機相於MgS〇4上乾燥並眞空蒸至乾。殘留物於秒膠上層析 (移動溶媒:CH2C12/正·丙醇=20/1)。 產量:11.83克(理論之07%)無色、薄片狀固體 元素分析: 計算値:C 38.78 Η 2.97 F 34.67 Ν 7.86 實測値:C 38.59 Η 2.85 F 34.48 Ν 7.91 d) 2_ [三縮水甘油基]_胺基_2H,3H,3H-全氟壬酸 11·5克(16.14毫莫耳)之實例8c)標題化合物溶於2〇〇毫升 丙醇,加3克Pd觸媒(10% Pd/C)。其於室溫氫化過夜。濾 出觸媒,濾、液蒸至乾。 產量:9.33克(定量性)無色固體 元素分析: 計算値:C 31.15 Η 2.61 F 42.71 Ν 9.69 實測値:C 31.29 Η 2.80 F 42.53 Ν 9.48 e) 2-(111,111-全氟庚基)_1,4,7,10-四氮雜-3,6,9,12_四酮基_ 環十二燒 9.2克(15.91毫莫耳)之實例8d)標題化合物溶於1〇〇〇亳升 二甲基甲醯胺,加3·93克(15.91毫莫耳)2_乙氧基1·乙氧羰 基·1,2-二氫喹啉。其於室溫攪拌3天。其蒸發至乾,殘留物 於矽膠上層析(移動溶媒:CH2Cl2/2-丙醇=2〇/1)。 產量:4.54克(理論之51%)蠟狀固體 元素分析: 計算値:C 32.16 Η 2.34 F 44.08 ν 10 〇〇 實測値:C 32.05 Η 2.47 F 43.87 Ν 9.89 60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項 裝|丨 ^再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(58) f) 2-(111,111-全氟庚基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(爲四鹽 酸鹽) 200毫升1M硼烷四氫呋喃複合物溶液加至44克(785毫 莫耳)之實例8e)標題化合物並迴流2天。其眞空蒸至乾,殘 留物溶於50毫升濃HC1。加1〇〇毫升乙醇,其迴流8小時。 眞空蒸至乾,殘留物自乙醇中重結晶。 產量:4.75克(理論之93%)無色結晶性粉末 元素分析: 計算値:C 27.71 Η 3.88 C1 21.81 F 37.99 N 8.62 實測値·· C 27.65 Η 3.95 Cl 21.40 F 37.69 Ν 8.41 §)2-(111,111-全氟庚基)-1,4,7,1〇-四(羧甲基)_1,4,7,1〇-四氮 雜環十二燒 4 · 6克(7.07¾莫耳)實例§ f)標題化合物及4 〇克(42.4毫莫 耳)氯乙酸溶於40毫升水,藉加3% KOH水溶液調pH至10。 其加熱8小時至7 0 X:,且於此情形,保持pH於8與1 〇之間 (藉加3 0% KOH水溶液)。溶液冷卻至室溫,以濃HC1調至 PH 2,蒸發至乾。殘留物溶於丨5 〇毫升甲醇,濾去鹽,濾 液眞空蒸至乾。殘留物以層析法純化(KJM8/移動溶 媒:包括水/2_丙醇/乙腈之梯度) 產量:5.03克(理論之87%)透明固體 水含量:1 0 . 1 % 元素分析(相對於無水物): 计算値:C 37.51 Η 3.97 F 33.53 N 7.61 實測値:C 37.35 Η 4.12 F 33.40 Ν 7.45 -61 - 、,、張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(non97公餐 批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(59) h) 2-(1Η,1Η·全氟庚基)_1,4,7,10·四(羧甲基4 四氮 雜環十二烷之釓複合物(爲鈉鹽) 4·5克(6.11¾莫耳)之實例gg)標題化合物懸浮於1〇〇毫升 水中,加1.107克(3.05毫莫耳)氧化釓。其加熱3小時至9() C。令其冷至室溫並以2N NaOH溶液調至pH 7.2。過濾溶液 再冷凍乾燥。 產量:6.03克(定量性)無色粉末 水含量:7.5 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 30.23 Η 2.87 F 27.03 Gd 17.21 N 6.13 Na 2.52 實測値:C 30.10 Η 3.05 F 26.81 Gdl7.15N 5.95 Na 2.30 實例9 a) l〇_[2_羥基-111,111,211,311,311_全氟壬基卜1,4,7-叁(羧甲 基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷 13.85克(346.4毫莫耳)他011加至15克(43.3毫莫耳)1,4,7- 畚(羧甲基)-1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷(於5〇毫升水中)。將 溶於50毫升正·丁醇/5〇毫升2_丙醇中之27 68克(64 %毫莫 耳)1,2 _環氧基·111,111,211,311,311-全氟壬烷之溶液滴加至其 中,溶液加熱過夜至8(TC。其眞空蒸至乾,殘留物溶於2〇q 毫升水並以3N HC1調至pH 3。然後,其以20〇毫升正·丁醇 抽2次。合併之丁醇相眞空蒸發至乾,殘留物以RP·層析法 純化(RP_ 18/移動溶媒:包括水/正-丁醇/乙腈之梯度)。 產量·· 3 0.34克(理論之7 8%)透明固體 水含量:13.7% -62 - 本紙張尺度通用T國國豕標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▲ 項再填、 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 ----_ 67 五、發明説明(e〇 ) 元素刀析(相對於無水物): 计算値:C 37.32 Η 4.04 F 36.89 N 7.25 實測値· C 37«15 Η 4.21 F 36.70 Ν7.19 6)1〇-[2-輕基]11111,211,311,311全氟壬基]_1,4,7_叁(叛甲 基)1,4,7,1〇_四氮雜環十二燒 克(12.94晕莫耳)之實例9 a)標題化合物溶於1 〇 〇毫升水 /5〇毫升乙醇,加2.34克(6.47毫莫耳)氧化釓。其於8(rC攪 拌3小時。過濾溶液,眞空蒸發至乾。 產量·· 13.16克(定量性)無色透明固體 水含量:9.1 〇/。 元素分析(相對於無水物): 計算値:C31.ll H3.05 F 30.75 Gd 16.97 N 6.05 實測値·· C 31·〇1 Η 3.19 F 30.55 Gd 16.71 N 5.88 實例1 0 a) 911,911,1011,1111,1211,1211_全氟廿-10-烯 24·77克(52·26莫耳”艮^^氏紐-全氟癸基-丨-化碘及 13.71克(52·26毫莫耳)三苯基膦加熱至7〇°c (於5〇〇毫升丙 酮中)’同時攪拌。最初澄清溶液快速轉爲混濁,沈澱無色 之燐鹽。濾下燐鹽並於4 0 °C眞空乾燥。 產量·· 38.9克(理論之89%) 此銹鹽直接用於下面之反應而無純化:5.22克(46.5毫莫耳) 第三·丁酸鉀、0.20克(0.75毫莫耳)18_冠6及19.54克(42 28 毫莫耳)2H,2H-全氟癸醇加至上面製造之鳞鹽(3 89克(46 5 毫莫耳)於250毫升CHaCl2中)),其於室溫攪拌1〇小時。將 63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格"(21〇><297公^7" " — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(61 ) 其蒸至乾,殘留物於矽膠上層析(移動溶媒;CH2C12/正己烷 / 乙醚=1 0/20/1 〇 0 產量·· 30.3克(相對於所用之碘化物之理論之65%)無色蠟 狀固體 元素分析: 計算値:C 26.92 Η 0.68 F 72.40 實測値:C 26.81 Η 0.79 F 72.20 b) 10,11-環氧基-911,911,1011,1111,1211,1211_全氟廿烷 10.47克(36.42毫莫耳)3_氣過氧苯酸(約60%)加至25克 (28.02毫莫耳)之實例l〇a)標題化合物(溶於250毫升 CH2C12,0°C),其於室溫攪拌過夜。加300毫升5〇/〇 Na2C03 水溶液並徹底攪拌。分離有機相,於MgS04上乾燥,眞空蒸 至乾。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:正-己烷/CH2C12/乙 醚=10/10/1)。 產量:24.17克(理論之95%)無色固體 元素分析: 計算値:C 26.45 Η 0.67 F 71.12 實測値:C 26.25 Η 0.88 F 71.35 c) 1〇_[1_(111,111-全氟壬基)-2-羥基-111,211,311,311-全氟十 一基]_1,4,7·叁(羧甲基)·ΐ,4,7,1〇_四氮雜環十二烷 7.04克(0.176毫莫耳)他011加至7.63克(22.02毫莫耳)1,4,7-畚(羧甲基)_1,4,7,10_四氮雜環十二烷(於35毫升水中)。滴 加20克(22.02毫莫耳)實例10b)之標題化合物溶於5〇毫升正 -丁醇/40毫升2·丙醇中之溶液至其中,溶液於壓熱器中加熱 -6 4 - 本紙張尺度適用中ϋ標準(CNS ) A4規格(2lGx^^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂· 477699 A7 B7 五、發明説明(62 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 過伙至120 C。其於眞空蒸至乾,殘留物溶於2〇〇毫升水並 以3NHC1調至pH 3。然後,其以3〇〇毫升正_丁醇抽2次。合 併之丁醇相眞空蒸至乾,殘留物以Rp•層析法純化^ 移動落媒:包括水/正·丁醇/乙腈之梯度)。 產里· 9.79克(理論之η % )無色、透明固體 水含量·· 12.5% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 32.55 Η 2.57 F5U9 Ν 147 實測値:C 32.38 Η 2.75 F 51.29 NU8 d) 1〇_[1_(1Η,1Η-全氟壬基)·2-羥基 _111,211,311,311_全氟十 一基]_1,4,7-叁(羧甲基)-i,4,7,10-四氮雜環十二烷 8克(6.38毫莫耳)實例10c)標題化合物溶於5〇毫升水/4〇亳 升乙醇/20毫升CHCU,加1.16克(3.19毫莫耳)氧化釓。其於 9 0 °C、壓熱器中攪拌4小時。過濾溶液,眞空蒸至乾。 產量:9.47克(定量性)透明固體 水含量:5.2% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 28.99 Η 2.07 F 45.85 Gd 11.16 N 3.98 實測値:C 28.81 Η 2.19 F 45.71 Gd 11.03 N4.12實例1 1 a) 711,711,811,911,1011,1011-全氟十六_8-烯 18·7克(50毫莫耳)111,111,211,211-全氟辛基_1-化琪及1311 克(50毫莫耳)三苯基膦於400毫升丙酮中加熱至7(rc,同 時攪拌。最初澄清溶液快速轉爲混濁,沈澱無色鱗鹽。據 (請先閱讀背面之注意事 —0 項再填- 裝— :寫本頁) 、π -65 - 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(63) 下鳞鹽並眞空、40 °C下乾燥。 產量·· 28.95克(理論之91%)。 此鳞鹽直接用於下面反應而無純化:5 〇5克(45 5毫莫耳) 第一 ·丁酸鉀、0.20克(〇·75毫莫耳)18-冠ό及14.98克(41.36 笔莫耳)之實例8a)標題化合物加至上面製造之鱗鹽(28 95克 (45.5¾莫耳)於2〇〇毫升CH2Cl2f),其於室溫攪拌10小 時。其蒸至乾,殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:CH2Cl2/i -己燒/乙醚=10/20/1)。 產量· 19.65克(理論之61%)無色、壤狀固體 元素分析: 計算値:C 22.38 Η 0.94 F 76.69 實測値:C 22.20 Η 0.99 F 76.51 b) 8,9_環氧基 _ 711,711,811,911,1011,1011-全氟十六烷 11.03克(38.35毫莫耳)3 -氣過氧苯酸(約60%)加至1 9克 (29·5毫莫耳)實例11a)標題化合物(溶於2〇0毫升ch2C12,0 C) ’其於室溫攪摔過夜。加3 00毫升5%Na2c〇3水溶液,徹 底攪拌。分離有機相,於MgS〇4上乾燥並眞空蒸至乾。殘留 物於矽膠上層析(移動溶媒:正己烷/CH2Cl2/乙醚=1〇/1〇/1)。 產量:19.43克(理論之93%)無色固體 元素分析: 計算値:C 27.14 Η 0.85 F 69.75 實測値:C 27.01 Η 0.97 F 69.60 c) 10-[1_(111,111-全氟庚基)-2-羥基_111,211,311,311-全氟壬 基]-1,4,7-叁(羧甲基)-1,4,7,10_四氮雜環十二烷 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明(64 ) 8.59克(214.6亳莫耳)Na0H加至9 3克(26 83毫莫耳7_ 叁(羧甲基)-1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷(於5〇毫升水中)。19 克(26.83毫莫耳)之實例llb)標題化合物溶於川亳升正·丁醇 /60毫升2-丙醇中之溶液,滴加至其中,溶液於12〇。<:、壓 熱器中過夜加熱。其於眞空蒸至乾,殘留物溶於2〇〇亳升水 中並以3N HC1調至pH 3。然後,其以3〇〇毫升正_ 丁醇抽2 次。合併之丁醇相眞空蒸發至乾,殘留物以Rp_層析法純化 (RP-18/移動溶媒:包括水/正-丁醇/乙腈之梯度)。 產量:9.4克(理論之2 9%)透明固體 水含量:12.7% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 34.17 Η 3·06 F 46.84 N 5.31 實測値:C 33.98 Η 3.18 F 46.65 N 5.20 d) 10·[1_(1Η,1Η-全氟庚基)_2_羥基-…紐姐^^全氟壬 基]-1,4,7_叁(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複 合物 9克(8,53毫莫耳)實例1 lc)之標題化合物溶於6〇毫升水/4〇 毫升乙醇/30毫升CHCI3中。加1·54克(4·27毫莫耳)氧化釓。 其於90°C,壓熱器中攪拌4小時,過濾溶液並眞空蒸至乾。 產量:11.45克(定量性)無色、透明固體 水含量:10.2% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 29.81 Η 2.42 F 40.86 Gd 13.01 N 4.63 實測値:C 29.60 Η 2.60 F 40.63 Gd 12.84 N 4.51 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 五、發明説明(65 ) 實例1 2 a) 7,12-二氧雜-5Η,5Η,6Η,6Η,8Η,8Η,9Η,1〇Η,11Η,11Η,13Η, 13Η,14Η,14Η·全氟十八_9_烯 3 〇克(91·?4毫莫耳)瓜“艮况^沁全氟己基+化溴溶於 100毫升甲苯,再加3.23克(36·7毫莫耳丁烯二醇及i 克(2· 95¾莫耳)硫酸氫四丁基按。其冷卻至,加^6克 (400毫莫耳)NaOH細粉。然後,於下攪捽1小時並於室 溫下過夜。濾出固體,濾液各以2〇〇毫升水洗2次,有機相 於MgS〇4上乾燥,再眞空蒸發至乾。殘留物於碎膠上層析 (移動溶媒:(:112(::12/正己燒/丙酮=15/15/1)。 產量:11.71克(相對於二醇之理論之55%)蠟狀固體 元素分析: 計算値:C 33.12 Η 2.43 F 58.93 實測値:C 33.05 Η 2.61 F 58.73 b) 9,1〇-環氧基-7,12·二氧雜-5Η,5Η,6Η,6Η,8Η,8Η,9Η,1〇η 11Η,11Η,13Η,13Η,14Η,14Η_全氟十八烷 7·〇8克(24·64毫莫耳)3 -氣過氧苯酸(約6〇%)加至i i克 (18.96¾莫耳)實例12a)之標題化合物(溶於CH2cl2,〇。〇), 於室溫攪拌過夜。加丨5 〇毫升5% Na2C〇3水溶液,徹底挽 拌。有機相分離,於MgS〇4上乾燥並眞空蒸乾。殘留物於妙 膠上層析(移動溶媒:正·己烷乙醚=1〇/1〇/1)。 產量:10.74克(理論之95%)無色固體 元素分析: 計算値:C 32.23 __- 68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(2丨〇><297公董 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 477699
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實測値:C 32.13 Η 2.51 F 57.20 C) 1〇_[1_(2_ 氧雜]11,111,311,3!1,411,411_全氟辛基)_2_羥基_ 4 氧雜·1Η,2Η,3Η,3Η,5Η,5Η,6Η,6Η·全氟癸基]·14^ 畚 (羧甲基)-1,4,7,1〇_四氮雜環十二烷 ’— 5·63克(141亳莫耳)Na〇H加至6 1克〇7 61亳莫耳Η'?叁 (羧甲基)_1,4,7,1〇_四氮雜環十二烷(於4〇毫升水中)。將1〇= 克(17.61耄莫耳)實例12b)標題化合物溶於5〇亳升正-丁醇 /40亳升2-丙醇中之溶液,滴加至其中,溶液於壓熱器中加 熱過夜至120 °C。其眞空蒸至乾,殘留物溶於2〇〇亳升水中 並以3NHC1調至pH 3。然後,以3〇〇毫升正_ 丁醇抽2次。 合併之丁醇相眞空蒸至乾,殘留物以Rp_層析法純化(Rp_ 18/移動溶媒:包括水/正-丁醇/乙腈之梯度)。 產量:4.96克(理論之27%)無色、透明固體 水含量:9。7% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 38·27 Η 4· 17 F 36.32 Ν 5.95 實測値:C 38.12 Η 4.20 F 36.20 Ν 5.81 d) 1〇·[1·(2_氧雜 _111,111,311,311,411,411_全氟辛基)_2_遵基_ 4-氧雜-1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟癸基]叁 (羧甲基)_1,4,7,10-四氮雜環十二烷 4· 7克(5毫莫耳)實例12c)標題化合物溶於30毫升水/3〇毫 升乙醇/20毫升CHCI3,加0.90克(2.5毫莫耳)氧化釓。其於 90C、壓熱器中禮拌3.5小時。過濾、溶液,眞空蒸至乾。 產量:5.89克(定量性)無色、透明固體 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 _________ B7 五、發明説明(67 ) 水含量:7.1% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 32.88 Η 3.31 F 31.21 Gd 14.35 N 5.11 實測値·· C 32.67 Η 3.45 F 31.04 Gd 14.18 N 5.02 實例1 3 a) 1 -苯基 _2,6_ 二氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H, 8Η·全氟十六_4_醇 1克(2.94¾莫耳)硫酸氫四丁基銨及156克(3 9〇毫莫耳) NaOH細粉加至於1〇〇毫升甲苯中之714克(392毫莫耳)甘油 -1_單T基醚及2 5克(43.55毫莫耳)11!,111,211,211-全氟癸_1_ 化琪。共於室溫攪拌2 4小時。有機相自固體分離各以5 % HC1水溶液洗2次。有機相於MgS〇4上乾燥,眞空蒸發至 乾。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:正·己燒/丙酮=15/1)。 產量:19.95克(理論之81%)無色油 元素分析: 計算値:C 38.23 Η 2.73 F 51.40 實測値:C 38.10 Η 2.89 F 51.25 b) 1 _ 苯基 _4-(癸氧基)_2,6_二氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,5H,5H, 7艮711,811,811_全氟十六烷 1.12克(37.24毫莫耳)NaH( 80%懸浮液,於礦油中)分成 部分地加至19.5克(31.03毫莫耳)實例13a)標題化合物(溶於 100毫升二甲基甲醯胺),於室溫揽摔2小時。再加8· 24克 (37.24毫莫耳)正癸基溴,於5〇°C攪捽過夜。加150毫升冰 水,各以150毫升乙酸乙酯抽2次。合併之有機相各以15〇 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(68 ) 毫升水洗2次,於MgS〇4上乾燥,蒸至乾。殘留物於碎膠上 層析(移動溶媒:正-己烷/丙酮=20 : 1)。 產量:22.66克(理論之95%)蠟狀固體 元素分析: 計算値:C 46.88 Η 4.85 F 42.02 實測値:C 46.64 Η 4.97 F 41.87 c) 2·(癸氧基)_4·氧雜-1Η,1Η,2Η,3Η,3Η,5Η,5Η,6Η,6Η-*1 十四 1 ·醇 20克(26.02毫莫耳)實例13b)標題化合物溶於2〇〇亳升異丙 醇,加3克Pd觸媒(10% Pd/C)。於室溫氫化過夜。遽下觸 媒,濾液眞空蒸至乾。 產量:17.65克(定量性)無色固體 元素分析: 計算値:C 40.72 Η 4.61 F 47.60 實測値:C 40.55 Η 4.76 F 47.43 d) l,2 -環氧基-4-氧雜- 6·(癸氧基)-8•氧雜_ιη,ιη 2Η 3Η 311,511,511,611,711,711,911,911,1011,1011_全氟十八燒 9.25克(100¾莫耳)表氣代醇滴加至17克(2506毫莫耳)實 例13c)標題化合物與2克(5·89毫莫耳)硫酸氫四丁基銨於3 〇〇 毫升60% ΚΟΗ水溶液/100毫升甲苯中之混合液,同時於1〇 /C劇烈攪摔,小心以確保反應溶液溫度不超過2 〇 〇c。令其 於1 5 C攪2小時,再滴加4.63克(5 0亳莫耳)表氯代醇(如上 述),然後,於室溫攪拌過夜,加1〇〇亳升甲苯及甲基第三_ 丁基醚,分離水相。後者再各以1〇〇亳升抽2次。合併有機 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 項再填寫本 訂 477699 A7 B7 五、發明説明(69 ) 相’於MgS〇4上乾燥’眞空蒸發濃縮。殘留物於碎膠上層析 (考夕動溶媒:匸112(:12/己燒/丙酮=2〇/1〇/1)。 產量:14.91克(理論之81%)無色固體 元素分析: 計算値:C 42.51 Η 4.80 F 43.97 實測値:C 42.37 Η 4.96 F 43.68 )1〇 [2_ 無基—氧雜 _6-(癸氧基)_1Η,1Η,2Η,3Η 3Η 5Η?5Η,6Η,7Η,7Η,9Η?9Η?10Η?10Η-^ ^ ^ (羧甲基)·1,4,7,1〇_四氮雜環十二烷 6.11克(152.8毫莫耳)Na0H加至6 6克〇9〇6亳莫耳)147_ 叁(羧甲基)-1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷(於6〇毫升水中)。將 14克(19·〇6毫莫耳)實例13d)標題化合物溶於8〇亳升正-丁醇 \4〇亳升2·丙醇中之溶液,滴加至其中,溶液於8〇。〇、壓熱 器中加熱過夜。其眞空蒸至乾,殘留物溶於2〇〇亳升水,其 以3NHC!調至pH 3。然後,以3〇〇亳升正_ 丁醇抽2次,合 併之丁醇相眞空蒸至乾,殘留物以Rp_層析法純化(Μ· 移動溶媒··包括水/正_ 丁醇/乙腈之梯度)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量·· 17.88克(理論之76%)透明固體 水含量:1 2.5 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 44.49 Η 5.60 F 29.91 N 519 實測値:C 44.31 Η 5.75 F 29.70 Ν 5.〇3 f) 1 〇_[2·録 _4,8_二氧雜·6·(癸氧基)_ΐΗ,ΐΗ,2Η,3Η 3Η, 5Η,5Η,6Η,7Η,7Η,9Η,9Η,10Η,10Η^^ + α^]1Α7_#
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(7〇 ) (羧甲基)_1,4,7,10_四氮雜環十二烷 10克(9.26毫莫耳)實例13e)標題化合物溶於30毫升水 /100毫升乙醇/30毫升CHC13中,加1.68克(4.63毫莫耳)氧化 釓。其於9 0 °C、屢熱器中授拌3 · 5小時。過濾溶液,眞空蒸 發至乾。 產量:12· 39克(定量性)無色、透明固體 水含量:7.8% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 38.93 Η 4.66 F 26.17 Gd 12.74 N 4.54 實測値:C 38.71 Η 4.82 F 26.01 Gd 12.55 N 4.38 實例1 4 a) 1 苯基 _2 -氧雜-4,4,4_叁(2 -氧雜·1Η,1Η,3Η,3Η,4Η,4Η- 全氟癸基)-丁烷 2克(5.89毫莫耳)硫酸氫四丁基銨及22.48克(562毫莫耳) NaOH細粉加至4·24克(18.74毫莫耳)季戊四醇單苄基醚及40 克(93.7毫莫耳)111,111,211,211-全氟辛基-1-化溴(於150毫升 甲苯中)。其於室溫攪拌24小時。自固體分離有機相並各以 5% HC1水溶液洗2次。有機相於MgS04上乾燥,眞空蒸至 乾。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:正-己烷/丙酮=25/1)。 產量:14.45克(相對於芊基醚之理論之6 1%)無色蠟狀固體 元素分析: 計算値:C 34.19 Η 2.15 F 58.59 實測値:C 34.02 Η 2.31 F 58.41 b) 2,2,2-叁(2_ 氧雜-111,111,311,311,411,411-全氟癸基)-乙-1-醇 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ▼項再填寫太 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )實例1 4a)標題化合物溶於1 00毫升显_ 丙醇/100毫升四氫呋喃, 八 ^ ^ 飞天南加3克鈀觸媒(1〇〇/0 Pd/C) 〇於室溫 虱化過夜,濾去觸媒,濾液眞空蒸乾。 產量· 13克(定量性)無色固體 元素分析: 計算値:C 29.66 Η 1.80 F63 〇9 實測値:C 29.45 Η 1.97 F 62.91 c) 1,2-¼ 氧基 _4_ 氧雜 _6 6 6畚(2 氧雜 _1η1Η 3η,3η,纽, 4Η_全氟癸基)_己烷 3.94克(42.57耄莫耳)表氣代醇滴加至125克(1〇64莫耳)實 例14b)標題化合物及i克(2 95毫莫耳)硫酸氳四丁基銨於 150毫升60% K0H水溶液/5〇毫升甲苯之混合物中,同時於 1 〇 c劇烈携拌,小心確保反應溶液之溫度不超過2 〇 π。令 其於1 5 0 C禮拌2小時,再如上滴加197克(21 29毫莫耳)表 氯代醇。然後,於室溫攪拌過夜。加1〇〇毫升甲苯及1〇〇毫 升甲基第三· 丁基醚,分離水相。後者各以5〇毫升甲苯抽2 次。合併有機相’於MgS04上乾燥,眞空蒸發濃縮。殘留物 於矽膠上層析(移動溶媒:CH2C12/己烷/丙酮= 20/10/1)。 產量:8.12克(理論之62%)無色固體 元素分析: 計算値:C3L24 H2.05 F 60.22 實測値:C 31.09 Η 2.19 F 60.10 d) 1〇_[2-羥基-4-氧雜_6,6,6-叁(2-氧雜_111,111,311,311,411, 4H-全氟癸基)-己基]-I,4,7·叁(羧甲基)-l,4,7,10-四氮雜 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝_ 訂· 477699 A7 B7 五、發明説明(72 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 環十二燒 2.08克(52毫莫耳)Na0H加至2 25克(6 5〇毫莫耳)147叁 (羧甲基)_1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷(於3〇毫升水中) (6·5〇毫莫耳)實例丨4 c)之標題化合物溶於5 〇毫升正丁醇 /30毫升2-丙醇中之溶液,滴加至其中,溶液於壓熱器上加 熱過攸。其眞空蒸至乾,殘留物溶於2〇〇毫升水並以hC1 調至pH 3。然後,以100毫升正·丁醇抽2次合併之丁醇相眞 空中蒸圭乾,殘留物以RP_層析法純化(Rp-18/移動溶媒: 包括水/正-丁醇/乙腈之梯度)。 產量:7.79克(理論之67%)無色、透明固體 、 水含量:1 1.9 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 35.06 Η 3.20 F 47.02 Ν 3.56 實測値:C 34.90 Η 3.38 F 46.86 Ν 3.47 e) 1 〇 - [2·羥基-4-氧雜- 6,6,6-叁(2-氧雜_ih,1H,3H,3H,4H, 4H-全氟癸基)_己基]-1,4,7-叁(羧甲基)_M,7,10_四氮雜 環十二燒之釓複合物 7克(4·44毫莫耳)實例1 4 d)標題化合物溶於3 〇毫升水/ 5 〇 毫升乙醇/50毫升CHCh,加0.80克(2.22毫莫耳)氧化釓。 於9 0 °C、壓熱器中攪拌5小時。溶液過濾並於眞空蒸發 乾。 產量:8.34克(定量性)無色、透明固體 水含量:8.1% 元素分析(相對於無水物): 其 至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨〇>< 297公釐) 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(73) 計算値:C 31.94 Η 2.74 F 42.83 Gd 9.09 N 3.24 實測値:C 31.74 Η 2.91 F 42.67 Gd 8.85 N3.15 實例1 5 a) 1,7_雙[乙醯基_(2·(Ν-乙基_Ν·全氟辛橫醯胺基Μ-ΐ〆,?-三氮雜庚烷 20克(34· 17毫莫耳)實例lb)標題化合物及4 33克(37·59毫 莫耳)N-羥基琥珀醯亞胺溶於150毫升二甲基甲醯胺。於0 C加7.76克(3 7.59¾莫耳)二環己基碳化二亞胺,於室溫攪; 拌3小時。濾出二環己基脲,濾液於室溫滴加至j 76克 (17· 09毫莫耳)二乙三胺及13.83克(13 6.7亳莫耳)三乙胺於 200毫升二甲基甲醯胺中之溶液。其於室溫撥拌過夜。眞空 蒸至乾,殘留物於2 00亳升5%蘇打水溶液。其各以150毫 升CHWl2抽2次,合併之有機相於MgS04上乾燥並眞空蒸發 至乾。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:CH2Cl2/2-丙酮 =20/1)。 產量:16.5克(理論之78%)蠟狀固體 元素分析: 計算値·· C 27.17 Η 2.04 F 52.19 N 5.66 SV18 實測値:C 27.03 Η 2.17 F 52.04 Ν 5.49 S 5.07 1))4-(3-羧丙醯基)_1,7-雙-{乙醯基_[2_(1^_乙基_:^_全氟 辛續醯胺基)]}_1,4,7-三氮雜庚燒 3·92克(38·78毫莫耳)三乙胺加至I6克(I2%亳莫耳)實例 l5a)標題化合物(於100亳升CHW2中),溶液冷卻至〇τ。 再加2·59克(25·86毫莫耳)琥珀酸酐,於〇°C攪拌3小時,於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T -76 -
477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明(74 ) 室溫下過夜。加200亳升5% HC1水溶液並徹底振搖。分離 有機相,於MgS〇4上乾燥。其於眞空蒸發至乾,殘留物於硬 膠上層析(移動溶媒:CH2Cl2/2-丙酮= 15/1)。 產量:15·74克(理論之91%)無色固體 元素分析: 計算値·· C 28.73 Η 2.19 F 48.29 Ν 5.24 S 4.79 實測値:C 28.58 Η 2.40 F 48.17 Ν 5.17 S 4.65 c) 1〇_[7_羥基-5_氧雜-4_酮基辛酸-队1^_雙(3-氧雜-4-酮基_ 6-氮雜-6-(全氟辛磺醯基)_辛基)_醯胺]“,宄^叁(羧甲 基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷 1 5克(11·21毫莫耳)實例1 5b)標題化合物及1.42克(12.33 毫莫耳)N-羥基琥珀醯亞胺溶於80毫升二甲基甲醯胺/3〇毫 升CHCI3中之混合物。於〇。〇下加2.54克(12.33亳莫耳)二環 己基碳化二亞胺並於〇°C下授拌1小時,再於室溫下3小時。 其再冷卻至(TC,加4.05克(40莫耳)三乙胺/50毫升2_丙 醇。再加7.07克(12.33毫莫耳)1〇_[2_羥基-3-胺丙基]_147_ 畚(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物(溶於3〇毫 升水中)’室溫下授摔3小時’其蒸發至乾,殘留物溶於1〇〇 毫升甲醇/50毫升CHC13之混合液,過濾出二環己基脲。濾 液蒸至乾,以RP-層析法純化(RP_18/移動溶媒:包括水/正 -丙醇/乙腈之梯度)。 產量:17.76克(理論之78%)無色、透明固體 水含量:6.8% 元素分析(相對於無水物): 77 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -訂 477699 A7 ΒΊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(75 計算値:c 31.08 Η 3.03 F 34.12 Gd 8.31 N 7.40 S 3.39 實測値:C 30.89 Η 3.15 F 34.01 Gd 8.14 N 7.25 S 3.24 實例1 6 M,7-畚(羧根甲基)·10-(2_ 羥基 49,19 20 20 2^2^22 22 23, 23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-五氧雜_廿六 fe)_l,4,7,10_四氮雜環十二燒之釓複合物 a) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-十七氟· 3,6,9,12_四氧雜_廿二烷-1-醇 20克(32.35晕莫耳)1_對-甲苯橫醯氧基_111,111,211,211-五 氟癸燒[見實例7a]、1克硫酸氫四丁基錢、62.83克(323.5亳 莫耳)四乙二醇、3 00亳升CH2C12及100亳升50% NaOH溶液 之混合物於約5 C徹底攪摔24小時。其再以200毫升CH2C12 稀釋,分離兩相,CHWl2相以水洗。有機相於MgS〇4上乾 燥,眞空下蒸發濃縮。得18·5克所須之標題化合物爲淡黃油。 b) 1,2·環氧基 _19,19,2〇,2〇,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25 26, 26,26-十七氟_4,7,1〇,13,16_五氧雜-廿六烷 17 克(26.5 毫莫耳)16,16,17,17,18,18,1919,2(),2(),21,21,22, 22,22-十七氟_3,6,9,12_四氧雜廿二烷^醇、〇 5克硫酸氫四 丁基銨、2.94克表氯代醇、2〇〇毫升CH2Cl2&5〇毫升5〇% NaOH;i液於皿徹底授拌8小時。分離兩相,水相與1〇〇毫 升CH2C12振搖’合併有機相,以5〇毫升水振搖,於吨奶4上 乾燥,眞空蒸發濃縮。殘留物於矽膠上以己烷/5_5〇〇/〇乙酸 乙酷層析,得12·92克標題化合物爲油。 元素分析: 本紙張尺度適财關( eNS > ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明(76 ) 計算値:C 36.22 Η3·62 F 46.38 實測値· C36.00 JJ3.78 F 46 20 c) 1,4,7-叁(羧根甲基)_10·(2_ 羥基 _19,192〇,2〇2" 23,23,24,24,25,25,26,26,26_十七氣_4,71〇,1316_五氧雜_, 廿六奴)-1,4,7,1〇_四氮雜環十二燒 12.05克(17.3毫莫耳)12-環氧基_19 iya9?20?20?21,21 22 22 23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-471〇1 ’ ’ , 、 軋4,7,10,13,16-五氧雜_廿 -烷於50毫升四氫呋喃中之溶液加至6克(1” ^厂④羧根甲心…外四氮雜環十二燒與彳克㈣^ 於30毫升水中之溶液。其於7(rc檀拌過夜,再大部分於眞 空蒸發濃縮,殘留物溶於150毫升水並以6Nhci調至pH3,' 以正-丁醇抽數次。合併之抽提物眞空蒸發濃縮,殘留物以 層析法於RP-18上純化,以包括水/正_ 丁醇/乙腈之梯度。 得13.71克標題化合物爲黃色黏性油。 元素分析: 計算値:C 40.31 Η 4.93 F 30.97 Ν 5.37 實測値·· C 40.08 Η 5.21 F 30.77 Ν 5.29 (1)1,4,7-畚(羧根甲基)-1〇-(2-#里基-19,19,20,20,21,21,22,22 23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16_五氧雜 廿六烷)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷 5克(4.79毫莫耳)1,4,7·叁(羧根甲基)-10-(2-羥基β_ l9,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26- 十七氟 _ 4,7,10,13,16-五氧雜廿六烷)-1,4,7,10_四氮雜環十二烷、5〇 毫升水及30毫升乙醇之混合物與869毫克(2.397毫莫耳)氧 79 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(77 ) 化亂混合,其迴流5小時。過濾熱溶液,眞空蒸發濃縮。得 5.60克標題化合物,爲透明、固體物質具4 ρ/。之水含量。 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 35.12 Η 4.04 F 26.98 Gd 13.14 N 4.68 實測値:C 34.90 Η 4.38 F 26.70 Gd 13.10 N 4.62 實例1 7 1,4,7-叁(羧根甲基)_10-(4-氮雜-2_ 羥基·26,26,26,25,25,24,24, 23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-十七氟-5-酮基_16_硫雜-廿六 基)_1,4,7,10_四氮雜環十二烷之釓複合物 a) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,16,15,15·十七 氟-12-硫雜廿二酸 10克(3 7.71毫莫耳)11-溴十一酸於150亳升CH2C12中之溶 液與11.43克三乙胺及18.11克(37.71毫莫耳)111,111,211,211-全 氟癸基戴醇混合,於室溫攪摔過夜。溶液以2N HC1抽數 次,以普通鹽水洗於MgS04上乾燥,眞空蒸發濃縮。得21.5 克標題化合物爲黃油。 元素分析: 計算値:C 37.96 Η 3.79 F 48.61 Ν 4.83 實測値:C 38.30 Η 4.01 F 48.40 Ν 5.20 b) Μ,7·叁(羧根甲基)-10-(4-氮雜-2_羥基-26,26,26,25,25, 24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-十七氟_5-酮基-16-碑雜廿T?基)·1,4,7,10·四氮雜環十二燒 5克(7.52毫莫耳)實例17a)之標題化合物與0 95克Ν-羥基 琥珀醯亞胺溶於25毫升CHWl2與1 5毫升CHC13之混合液。於 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
-、1T 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(78 ) 〇°C加1·71克二環己基碳化二亞胺,於〇。(:攪拌i小時,再於 室溫3小時。其再冷卻至0C,與3毫升三乙胺及2〇毫升正_ 丙醇混合。然後,加4.75克(8.27毫莫耳)1〇-(3_胺基_2經 丙基)-1,4,7-叁(羧根甲基)-1,4,7,10_四氮雜環十二烷之釓複 合物(溶於25毫升水中),於20 °C攪拌3小時,其蒸至乾, 殘留物溶於55毫升甲醇與20毫升CHCI3之混合液,滤出二 環己基脲。濾液蒸至乾,以層析法於RP-18上純化,以包括 水/正丙醇/乙腈之梯度。得6.15克標題化合物爲透明固體, 具2.3%之水含量。 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 37.41 Η 4.38 F 26.47 Gd 12.89 N 5.74 S 2 63 實測値:C 37.08 Η 4.60 F 26.30 Gd 12.68 N 5.91 S 2.49 實例18 1,4,7_畚(羧根甲基)-10_[1-(1,2-二經乙基)_3_氧雜_6 6 7 7, 8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]^ 燒 _1,4,7,1〇_四氮雜環十 二燒之釓複合物 a) 1_對甲苯磺醯氧基-111,111,211,211-全氟辛烷 20毫升吡啶加至25克(68.7毫莫耳)111,111,211,211-全氟辛_ 1-醇於3 00毫升(:112(^12中之0°〇溶液,分成部分地加13.49克 (70.76毫莫耳)對-甲苯磺醯氣同時攪拌。其於〇。〇再授掉3小 時’於室溫眞空下抽去CHWl2。剩下之p比淀溶液與冰水混 合,藉以使所須產物沈澱。傾倒殘留物,溶於ch2ci2,溶液 以水洗,於MgS〇4上乾燥,眞空蒸發濃縮。殘留物以層析法 於矽膠上純化,以己烷/5 _40%乙酸乙酯爲之,得29 2克標 -81 - 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· tr 477699 A7 B7 五、發明説明(79 ) 題化合物爲黏性泡沫。 元素分析: 計算値:C 34.76 Η 2.14 F 47.65 S 6.19 實測値:C 34.98 Η 2.38 F 47.39 S 6.42 b) 1,4,7-叁(苄氧羰基)_ι〇-[1·(2,2-二甲基_1,3-二氧雜戊環_ 4·基)_6,6,7,7,8,8,9,9,10,1〇,11,11,11_十三氟-3-氧雜卜十 一烷-1,4,7,10-四氮雜環十二烷 20毫升50% NaOH溶液、0.5克硫酸氫四丁基銨與5 ^克 (1〇毫莫耳)1-對-甲苯續酸氧基-111,111,211,211-全氟辛燒[參 見實例18a)]連續加至7.33克(1 〇毫莫耳)1,4,7-叁(苄氧羰基)-1〇_[2·羥基-1·(2,2·二甲基-1,3_二氧雜戊環·4·基]-乙基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷[j· Mag· Res· Imag. 5,7-10(1955)] (溶於100毫升CH2C12中),混合物於室溫徹底攪摔過夜。分 離兩相,有機相以水洗數次,於MgS〇4上乾燥,眞空蒸發濃 縮。殘留物以層析法於石夕膠上純化,以CH2C12/卜1乙醇 層析。得8.02克標題化合物,爲黏性油。 元素分析: 計算値:C 53.01 η 5.02 F 23.19 N 5.26 實測値:C 53.30 Η 5.39 F 23.01 Ν 5.40 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 ---111111 -^^^-裂—-iT- 2f先閱讀背面之注意事項再填寫本耳) c) 1_[1_(2,2-二甲基·ι,3·二氧雜戊環_4_ 基)-6,6,7,7,8,8,9,9, 1〇,1〇,11,11,11-十三氟_3_ 氧雜]-十一燒·1,4,7,1〇-四氮雜 環十二燒 7克(6.57毫莫耳)1,4,7-叁(苄氧羰基)_1〇_[1_(2,2-二甲基- 工,3·二氧雜戊環_4_ 基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,1〇,11,11,1卜十彡氟 82 - 本紙張尺度適财S蘇縣(CNS)A4規格( 21()X297公釐 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(8〇 ) 氧卞]十燒*"1,4,7,1〇·四氮雜環十二燒於;[〇〇亳升異丙 醇中惑溶液與〇·7克pd/C(10%)混合,其於Η2大氣下振搖3 小時。濾、出觸媒,溶液眞空蒸發濃縮。得4 2〇克標題化合 物爲透明泡沫。 元素分析: 計算値:C 41.70 Η 5.32 F 37.28 Ν 8.46 實測値:C 41.61 Η 5.57 F 3110 Ν ㈠9 d) M,7_^ (羧根甲基)-1〇-[1·(1,2-二羥乙基)-3-氧雜-6,6,7,7,8,8,9,940,10^ mu十三氟]十一烷_14乂1〇_ 四氮雜環十二烷 3.36克(24.15毫莫耳)溴乙酸於5〇毫升水中溶解並與6N NaOH溶液混合至pH達7。於40°C下滴加4克(6.04毫莫耳)1β [1(2,2-一 甲基-1,3-一氧雜戊環·4_ 基)-6,6,7,7,8,8,9,9,1〇,ι〇 11,11,11_十二氟_3_氧雜]_ -| 貌-1,4,7,10-四氮雜環十二燒 (溶於20毫升異丙醇),及6NNa〇H溶液,同時攪拌以致保 持pH於9·10。再將其與半濃HC1混合至pH i並於6〇1再 攪拌3小時。其冷卻至室溫,溶液以正丁醇抽數次。有機抽 &物以蒸發濃縮’殘留物以層析法於Rp_ 1 8上以包括水/正 丁醇/乙腈之梯度純化。得3· 85克標題化合物爲黃色油具水 含量3.9 %。 ' 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 39.20 Η 4.68 F 31.00 N 7.03 實測値:C 39·08 Η 4.98 F 30.72 Ν 7.29 e) M,7_叁(痠根甲基)-ΐ〇-[ι_(ι,2-二羥乙基)_3•氧雜 (請先閲讀背面之注意事項 Φ 項再填. 裝-- :寫本頁) 、11 83 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(81 ) 6,6,7,7,8,8,9,9,1〇,1〇,11,11,11-十三氟]十一烷-1,471〇- 四氮雜壤十二燒之乳複合物 1.59克(2毫莫耳)14,7-畚(羧根甲基)-1〇-[1-(1,2-二經乙 基)_3-氧雜-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]十一烷-1,4,7,10_四氮雜環十二烷、25毫升水及15毫升乙醇之混合 物與3 6 3亳克(1亳莫耳)氧化釓混合,其迴流5小時。過遽 熱溶液,眞空蒸發濃縮,得1.85克標題化合物,爲透明固體 物質具4.2%之水含量。 元素分析(相對於無水物)·· 計算値:C 32.84 Η 3.60 F 25.98 Gd 16.54 N 5.89 實測値:C 32.53 Η 3·71 F 25.72 Gd 16.39 N5.93 實例1 9 1,4,7-叁(羧根甲基)_1〇气2-羥基_4_氧雜_4-[4-(211,211,311,311_ 1-氧雜-全氟十一 _1_基)]苯基卜丁 _;μ基-;1,4,7,1〇-四氮雜環 十一抵之乳複合物 a) 1-經基-4-(2Η,2Η,3Η,3Η-1-氧雜-全氟十一小基卜苯 5克(45.41¾莫耳)氫g昆與1〇〇毫升丙_混合,同時連續與 13.8克1〇〇3及14.04克(22.7毫莫耳)1-對_甲苯磺醯氧基_ 111,111,211,211-全氟癸坑[參見實例73)]攪拌。其迴流6小 時再藉興i蒸發;辰编大邵分,以2 0 0毫升水稀釋,以擰檬 酸調至pH3,以抽數次。有機抽提物於MgS〇4:乾 燥,眞空蒸發濃縮。殘留物以層析法於矽膠上以己烷/5_ 30%乙酸乙酯純化,得82〇克所須之標題化合物,爲黏性 油0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝- 84 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(82 ) 元素分析: 計算値:C 34.55 Η 1.63 F 58.07 實測値:C 34.31 Η 1·79 F 58.01 b) 1β(3,4_環氧基 1 -氧雜丁 -1 -基)_4-(2Η,2Η,3Η,3Η-ΐ4 雜-全氟十一-1-基)_苯 8克(14.38毫莫耳)1_羥基-4-(211,211,311,311-1-氧雜_全氟十 一-1-基)-苯、0.4克硫酸氳四丁基銨、L60克(17.26毫莫耳) 表氣代醇、1 5 0毫升CH2C12及3 0毫升50% NaOH溶液之混合 物於冰浴中徹底攪拌30分,再於室溫5小時。分離兩相,有 機相以水洗,於MgS04上乾燥,眞空下蒸發濃縮。殘留物以 層析法於矽膠上以己烷/5-30%乙酸乙酯純化,得6.60克標 題化合物爲黏性油。 元素分析: 計算値:C 37·27 Η 2·41 F 52.75 實測値:C 37.10 Η 2.66 F 52.80 c) 1,4,7_畚(痠根甲基)_1〇-{2-#呈基-4-氧雜-4-[4-(211,211,311, 311-1-氧雜-全氟-]-1-基)]_苯基}-丁-1-基_1,4,7,10_ 四氮雜環十二烷 6.12克(10毫莫耳)1-(3,4_環氧基_1_氧雜-丁-^基)-‘ (211,211,311,311-1-氧雜-全氟^ -1·基)-苯於25亳升四氫吱 喃中之溶液,加至3.46克(10毫莫耳)1,4,7-叁(羧根甲基)_ 1,4,7,10-四氮雜環十二烷及2.5克NaOH於25毫升水中之溶 液,其迴流2 4小時,再以眞空蒸發濃縮大部分,殘留物溶 於100毫升水中,以6NHC1調至pH 3,以正-丁醇抽數次。 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(83) 合併之抽提物眞空蒸發濃縮。殘留物以層析法於RP18上以 包括水/正-丁醇/乙腈之梯度純化。得6 7 i克標題化合物爲 黏性油。 元素分析: 計算値·· c 41.35 Η 4.10 F 33.69 Ν 5.84 實測値:C 41.58 Η 4·38 F 33.50 Ν 5.91 d) 1,4,7-畚(叛根甲基)-1〇-{2-無基-4-氧雜-4-[4-(211,211,311, 3H-1-氧雜·全氟 ^---1·基)]_ 苯基}-丁 _1_ 基-1,4,7,10_ 四氮雜環十二烷之釓複合物 4.79克(5毫莫耳)i,4,7-畚(羧根甲基)-1〇_{2_經基-4_氧雜_ 4-[4-(211,211,311,311-1-氧雜-全氟十一_1-基)]-苯基}丁-1_基_ 1,4,7,10-四氮雜環十二烷、50毫升水及30毫升乙醇之混合 物與906毫克(2.5毫莫耳)氧化釓混合並迴流5小時。過濾熱 溶液,眞空蒸發濃縮。得5.50克標題化合物,爲透明固體物 質具4.9%水含量。 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 35.62 Η 3.26 F 29.02 Gd 14.13 Ν 5.03 實測値:C 35.40 Η 3.50 F 28.81 Gd 14.01 Ν 5.18 實例2 0 3,9-雙(羧甲基)_6-[(l_羧基)-111,211,211,411,411,511,511-3-氧雜-全氟十三基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸二鈉鹽之釓複合物 a) N_第三·丁氧羰基·絲胺酸_(111,111,211,211-全氟癸基)-醚- 苄酯 300毫克(1〇毫莫耳)NaH(80%,於油中)分成部分加至2.953 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(84 ) 克(1 〇亳莫耳)Ν·第三-丁氧羰基-絲胺酸芊酯(Bachem商業 可得產物)於30毫升無水二甲基甲酿胺中之溶液。溶解完全 後’其與6.072克(10亳莫耳)之7a)下製造之甲苯績酸酯混 合。其於室溫攪掉1 2小時。然後,將其倒入5 0 0毫升冰 水,產物溶於CH2C12中,有機溶液以水洗,於Na2S04上乾燥 並蒸發至乾。殘留物以層析法於矽膠上純化。CH2C12中具增 加添加甲醇之混合液用爲溶離劑 得標題化合物爲糖漿狀物。 產量:5.902克(理論之79。6%) 元素分析: * 計算値:C 40.50 Η 3.26 F 43.56 Ν 1.89 實測値:C 40.64 Η 3.37 F 43.49 Ν 1:83 b) 絲胺酸-(111,111,211,211-全氟癸基)-醚-芊酯(爲三氟乙酸 之鹽) 將7.414克(10毫莫耳)之2〇a)下製造之N-經保護化合物溶 於50毫升三氟乙酸與CHKh之混合液(2 : 1比),其於室溫 擾拌過夜。將其蒸至乾,其餘之三氟乙酸與乙醇同時蒸餾 除去。分離標題化合物爲三氟乙酸之鹽。 產量:7.418克(理論之98.2%) 元素分析: 計算値:C 34.98 Η 2.27 F 50.30 Ν 1.85 實測値:C 34.89 Η 2.31 F 50.39 Ν 1.80 c) 3,9_雙(第二·丁氧羧甲基)-6-[(1_苄氧羰基)β1Η,2Η,2Η, 411,411,511,511_3_氧雜_全氟十三基)_3,6,9-三氮雜十一燒 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) ---------0—^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 —_____B7_ 五、發明説明(85 ) 二酸-二(第三-丁基)·酯 3.777克(5毫莫耳)之20b)下製造之胺_三氟乙酸鹽與3 523 克(10毫莫耳)N,N-雙(第三-丁氧羰甲基)-2-(溴乙基)_胺加 至10毫升乙腈與20毫升磷酸鹽緩衝液(pH 8.0)之混合物, 於室溫徹底攪:拌2小時。然後,分離緩衝液相,以1 〇亳升乙 腈抽,後者加至有機相。加2 0毫升新緩衝液後,其於室溫 再攪拌20小時。分離有機相,蒸發濃縮,殘留物分散於 1 〇 〇毫升磷酸鹽緩衝液與1 〇 〇毫升乙酸乙酯之間。以飽和普 通鹽溶液洗有機相,於NajO4上乾燥,蒸發濃縮。標題化合 物以層析法於矽膠上純化。用具增加添加甲醇之CH2C12爲溶 離劑。得標題化合物爲玻璃狀固體。 產量:3.162(理論之53.4%) 元素分析: 計算値·· C 48.69 Η 5.62 F 27.28 Ν 3.55 實測値:C 48.82 Η 5.72 F 27.37 Ν 3.50 d) 3,9-雙(羧甲基)·6-[(1•羧基)-1Η,2η,2Η,4Η4Η5Η5Η_ 3·氧雜_全氟十三基]-3,6,9_三氮雜十一烷二酸 5.920克(5毫莫耳)之20 c)下製造之化合物加至25毫升三 氟乙酸/ CH2C12( 2 : 1比)之混合液。令其於室溫擾拌過夜, 再蒸至乾,殘留物溶於100毫升3N HC1,迴流3小時,眞空 蒸至乾,溶於160毫升水、乙醇及CHCl3(l〇 ·· 5 ·· 1)混合液。 溶液以加離子交換劑IRA 67(ΟΙΓ型式)固定於恆定pH(約 3 )。將其快速抽吸,得標題化合物爲透明固體。 產量:3.080克(理論之71.3%) -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填{ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 _______B7_ 五、發明説明(86 ) 水含量:11.3% 元素分析(相對於無水物): 計算値·· c 34.53 η 3.25 F 37.15 N U3 實測値:C 34.41 Η 3.32 F 37.29 Ν 190 e) 3,9-雙(幾甲基)_6_[(1β> 幾基)·1Η 2Η,2Η,4η,4η,5Η 5η_ 3-氧雜-全氟十三基]_3,6,9三氮雜十一烷二酸二鈉鹽之 釓複合物 將2.941克(3.0亳莫耳,相對於11 3%水含量)之2〇d)下製 造之酸加至60亳升蒸餾水及3〇毫升乙醇之混合液中。分成 部分地加543.8克(1·5毫莫耳)氧化釓,同時攪拌並加熱至5〇 °c。添加完全後,將其攪拌至溶解。再加NaOII溶液調溶液 之pH至7·2。再蒸發濃縮溶液,藉以可觀察強烈起泡。殘 留物與蒸餾水一起蒸餾。得標題化合物爲透明固體。 產量:3·489克(定量性) 水含量:8.2% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 28.12 Η 2.17 F 30.25 Gd 14.73 N 3.94 Na 4.31 實測値:C 28.25 Η 2.26 F 30.40 Gd 14.85 N 3.99 Na 4.38 實例2 1 3,6,9-奏(叛甲基)-3,6,9-三氮雜十一嫁二酸-单-1^-{乙基-2-胺基-[羰甲胺基-(N-乙基-N-全氟辛磺醯基)]}_醯胺之單鈉 鹽之釓複合物 a) 3,6,9-雙(羧根甲基)·3,6,9-三氮雜十一烷二酸-單-N-{乙基_2·胺基-[羰甲胺基-(Ν-乙基-Ν-全氟辛磺醯 -8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2ι〇Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 477699 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明(87 基)]}-醯胺 17· 87克(50毫莫耳)二乙三胺五乙酸-雙酸酐懸浮於2〇〇毫 升4 : 1之二甲基甲醯胺與CH2C12之混合液,並分成部分地 與3.137克(5毫莫耳)[N-(2-胺乙基)-N-全氟辛磺醯基]-胺 基乙酸-N-(2_胺乙基)_醯胺及6 5〇克(64 2毫莫耳)三乙胺之 混合物混合,同時劇烈攪拌。令其再攪摔5小時,蒸發至 乾,與3 00毫升冰水混合,整批之pjj以3N HC1調至約3。其 各以2 0 0毫升正-丁醇抽2次,合併有機溶液,蒸發濃縮。產 物於矽膠RP_18上以層析法純化。用水與四氫呋喃爲溶離 劑。得標題化合物爲透明固體。 產量:2.722克(理論之54.3%) 水含量:9.7% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 33.54 Η 3.52 F 32.21 N 8.38 S 3.20 實測値:C 33.65 Η 3.60 F 32.14 Ν 8.51 S 3.29 b) 3,6,9-雙(羧根甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸_單·Ν_ {乙基-2_胺基-[羰甲基胺基-(ν·乙基·Ν-全氟辛續醯 基)]} ·酿胺 3.259克(3毫莫耳,相對於9·7%水)之21a)下製造之化合 物,加至90毫升之蒸餾水與乙醇: :^之混合液。一面擾 拌,一面分成部分地加543.8毫克(1.5毫莫耳)氧化釓。將其 檀拌至溶,溶液藉加NaOH溶液調pH至7.2,其藉蒸發濃 縮,藉以發生強發泡。殘留物與蒸餾水一同蒸餾。得標題 化合物爲玻璃狀固體。 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 477699 A7 B7 五、發明説明(88 ) 產量:3.861克(定量性) 水含量:8.4% 元素分析(相對於無水物): 計算値·· C28.53 H2.65 F27.40 Gdl3.34 N7.13 Nal.95 S2.72 實測値:C 28.61 Η 2·68 F 27.48 Gd 13.40 N7_08 Nal.99 S2·76 實例22 3,9·雙(羧甲基)冬,m,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,llH, 1111-2,7_二酮基_3,6-二氮雜_9-氧雜-全氟單癸單)-3,6,9-三氮 雜十一烷二酸之單鈉鹽之釓複合物 a) 乙醇酸-(111,111,211,211-全氟癸基)-醚-:^-(2-胺乙基)-醯胺 10.44克(20毫莫耳)化合物2b)溶於80毫升CH2C12並與2.30 克(20毫莫耳)N_羥基琥珀醯亞胺及4· 13克(20毫莫耳)二環 己基碳化、二亞胺混合。令其攪拌過夜,濾出二環己基 脲,濾液於60.1克(1 000毫莫耳)乙二胺於100毫升ch2C12中 之溶液中攪拌。令其攪掉過夜,與1·5升水混合,分離有機 相。CH^Cl2溶液以水洗Na2S04上乾燥,蒸發至乾,殘留物於 碎膠上以層析法純化。用增加添加異丙醇之ch2ci2混合液爲 溶劑。 產量:9.615克(理論之85.2%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析: 計算値:C 29.80 Η 2.32 F 57.24 Ν 4.96 實測値:C 29.96 Η 2.37 F 57.12 Ν 5.01 b) 乙醇酸-(111,111,211,211-全氟癸基)_醚_;^_[乙基_2_(苄氧 羰基·胺甲羰胺基)]-醯胺 -91 - 本紙張尺度適财關家辟(CNS ) A微格(210X297公釐)~" ' 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(89 ) 2·092克(1〇耄莫耳)苄氧羰基甘胺酸溶於15毫升CH2G12, 與1.151克(10¾莫耳)N_羥基琥珀醯亞胺及2 〇63克(1〇毫莫 耳)一%己基碳化二亞胺混合。令其攪拌過夜,濾出二環己 基脲並蒸至乾。殘留物於矽膠上以管柱層析法純化。用 CHKl2與乙醇之混合液爲溶離劑。得標題化合物爲透明固 體。 產量:6.905克(理論之914〇/〇) 元素分析: 計算値:C 38·16 Η 2.94 F 42.75 N 5.56 實測値:C 38.28 Η 2.98 F 4182 N W0 幻乙醇酸-(111,111,211,211_全氟癸基)_醚_;^_[乙基-(2-胺甲 羧胺基)-醯胺 3.777克(5毫莫耳)之22b)下製造之化合物於2 : 1之四氫呋 喃與乙醇之混合液100亳升中,於〇 2克皮耳曼氏(Pearlman,s) 觸媒(Pd 20%/C)存在下氫化至吸收112毫升氫。吸除觸媒, 以乙醇再徹底洗並蒸至乾。得標題化合物爲玻璃狀固體。 產量·· 3.097克(理論之99.7%) 元素分析: 計算値:C 30.93 Η 2.60 F 51.98 Ν 6.76 實測値:C 30.87 Η 2.64 F52.ll Η 6.82 d) 3,9·雙(第三·丁氧羰甲基)_6_(1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 1〇11,1011,1111,1111,-2,7_二酮基_3,6-二氮雜_9-氧雜_全氟 十九基)3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙(第三·丁酯) 3· 107克(5毫莫耳)之2 2c)下製造之胺與3.523克(10毫莫耳) -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 477699 Μ __ Β7______ 五、發明説明(9〇 ) N,N-雙(第三-丁氧羰甲基)-2-(溴乙基)-胺加至10毫升乙 腈與20毫升pH 8之磷酸鹽緩衝液之混合液,於室溫徹底攪 2小時。然後,分離緩衝相,其以1〇毫升乙腈抽,後者加至 有機相。加2 0毫升新緩衝液後,其於室溫再攪2 0小時。分 離有機相,其以蒸發濃縮,殘留物分散於100毫升磷酸鹽緩 衝液(pH 8.0)及1 〇〇毫升乙酸乙酯之間。有機相以飽和之普 通鹽溶液洗,於Na2S04上乾燥,以蒸發濃縮。化合物於矽 膠上以層析法純化。用增加添加甲醇之CH2C12爲溶離劑。得 標題化合物爲玻璃狀固體。 產量:3.044克(理論之52.3%) 元素分析: 計算値:C 45.40 Η 5.71 F 27.75 Ν 6.02 實測値:C 45.47 Η 5.78 F 27.68 Ν 6.10 e) 3,9_雙(羧甲基)-6-(1Η,1Η,4Η,4Η,5Η,5Η,8Η,8Η,10Η,10Η, 1111,1111,-2,7_二酮基_3,6_二氮雜_9-氧雜-全氟單癸基)-3,6,9-三氮雜十一坑二酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.820克(5毫莫耳)之22d)下製造之化合物,加至12〇毫升 三氟乙酸/CHWl2爲2 : 1之混合物。令其於室溫檀拌過夜, 蒸至乾,其餘之三氟乙酸藉與乙醇共同蒸餾而除去,再溶 於240毫升水、乙醇與CHCI3之混合液。溶液藉加離子交換 劑IRA-67(OH·型式)而固定於一定之pH(約3)。將其快速吸 附,蒸發濃縮,得標題化合物爲透明固體。 產量:3·214克(理論之68.4%) 水含量·· 10.3% -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 477699 A7 B7 五、發明説明(91 ) 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 35.79 η 3.65 F 34.37 N 7.45 實測値:C 35.90 Η 3·72 F 34.31 Ν 75.1 f) 3,9-雙(羧甲基)-6-(111,111,411,411,511,511,811,811,1011,1011, 1111,1111,_2,7-二酮基-3,6-二氮雜_9-氧雜-全氟十九基)_ 3,6,9-二氮雜十一跪二酸 3.143克(3.0亳莫耳,相對於103%水含量)之22e)下製造之 酸加至於60亳升蒸餾水及30毫升乙醇之混合液。分成部分 地加543.8克(1.5亳莫耳)氧化釓,同時攪拌並加熱至5(rc。 添加完全後’其攪拌至溶。溶液之pH藉加NaOH溶液調至 7 · 2,溶液蒸發濃縮,以觀察強的發泡。殘留物與蒸餾水一 起蒸餾,得標題化合物爲透明固體。 產量:3.635克(定量性) 水含量·· 7.9% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 30.14 Η 2.71 F 28.95 Gd 14·09 N 6.28 Na 2·06 實測値:C 30.21 Η 2.78 F 29.03 Gd 14.16 Ν 6.22 Na 2.11 實例2 3 3,6,9-畚(叛甲基)_3,6,9_三氮雜十一嫁二酸·雙{Ν·{2 -胺乙 基- (Ν -乙基-Ν-全氟辛續酿基]-酿胺}之乱複合物 a) N-乙基-(2-芊氧羰胺-乙基)-全氟辛基磺醯酸胺 5.272克(10毫莫耳)全氟辛基磺醯酸_N-乙醯胺溶於30毫 升二甲基甲醯胺。除了水分外,將其與330毫克(li毫莫耳) NaH(80%,於油中)混合。氣體發生完全後,滴加2.093克 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨〇><297公釐) ---------^-裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 ________B7 _ 五、發明説明(92 ) (10亳莫耳)N-芊氧羰基氮雜環丙烷之溶液至其中。其倒入 3 00毫升冰水中,以CH2Cl2抽,有機溶液以水洗,於Na2S〇4 上乾燥,蒸發至乾。殘留物於矽膠上以CH2C12/甲醇層析。 標題化合物爲玻璃狀固體。 產量:6.149克(理論之87·3%) 元素分析: 計算値:C 34.10 Η 2.43 F 45.85 N3.98 S 4.55 實測値:C 34.00 Η 2·49 F 45.97 Β 4.06 S 4.49 b) N-乙基-N_2_(胺乙基)_全氟辛基磺醯胺 3.522克(5耄莫耳)之23a)下製造之化合物於1〇〇毫升四氫 呋喃與乙醇(2 : 1比)之混合液中,於0.2克皮耳曼氏觸媒 (Pd 20%/C)存在下氫化,直至吸收112毫升之氫。吸除觸 媒’其再以乙醇徹底洗,蒸至乾。得標題化合物爲無定形 固體。 產量:2.814克(理論之98.7%) 元素分析: 計算値:C 25·27 Η 1.94 F 56.64 N 4.91 S 5.62 實測値:C 25.39 Η 1.99 F 56.57 Ν4.96 S 5.53 c) 3,6,9-畚(痠甲基)·3,6,9-三氮雜--規二酸-雙{N-[2-胺 乙基- (N -乙基-N·全氟辛續醯基]-醯胺) 5.703克(10毫莫耳)之23 b)下製造之方化合物與ι518克 (15毫莫耳)二乙胺溶於30毫升無水二甲基甲醯胺並分成部 分地與1.787克(5亳莫耳)二乙三胺五乙酸-雙酐混合,同時 攪拌並排除水分。令其攪拌過夜,再蒸發濃縮,與水混 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297^Ϊ7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 477699 A7 B7 五、發明説明(93 ) 合’以3N HC1調pH至約3,其各以100亳升正-丁醇抽2次。 合併有機溶液,蒸發濃縮,使於矽膠RP-18上層析。用水與 四氫呋喃爲溶離劑。得標題化合物爲玻璃狀固體。 產量:6·172克(理論之82.4%) 水含量·· 9.8% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 30·47 Η 2.76 F 43.12 Ν 6.55 S 4.28 實測値:C 30·59 Η 2·81 F 43.00 Ν6·61 S 4.33 d) 3,6,9-畚(羧甲基)_3,6,9-三氮雜^ 燒二酸雙{Ν_[2·胺 乙基-(Ν -乙基-ν-全氟辛磺醯基]-醯胺}之釓複合物 6.570克(4毫莫耳,相對於9.8%水含量)之23c)下製造之 化合物’加至120毫升蒸館水、60毫升乙醇及20毫升CHC13 之混合液。分成部分地加72 5毫克(82.0毫莫耳)同時攪拌並 加熱至5 0 °C。其攪拌至溶,再蒸發濃縮,藉以發生強發 泡’使殘留物與蒸餾水一起蒸餾。重複共同蒸餾2次。得標 題化合物爲玻璃狀固體。 產量:7.191克(定量性) 水含量:8 . 1% 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 27.63 Η 2.32 F 39.10 Gd 9.52 N 5.93 S 3.88 實測値:C 27.50 Η 2.37 F 39.22 Gd 9.61 Ν 5.85 S 3.95 實例2 4 3,6,9_叁(羧甲基)_3,6,9_三氮雜十一烷二酸-雙{1^_<2-胺乙 基[乙醇酸_(111,111,211,211-全氟癸基醚)_醯胺]>_醯胺} -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇 X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(94 ) a) 3,6,9-叁(羧甲基)_3,6,9_三氮雜十一烷二酸·雙{N_<2-胺 乙基-[乙醇酸-(1Η,1Η,2Η,2Η_全氟癸基醚)_醯胺]> -醯 胺} 6·771克(1 2毫莫耳)之實例22a)下製造之化合物及1.821克 (18毫莫耳)三乙胺溶於40毫升無水二甲基甲醯胺;分成部 分地與2· 144克(6莫耳)二乙三胺五乙酸-雙酐混合,同時攪 拌並排除水分。令其攪拌過夜,再蒸發濃縮,與2〇毫升水 混合,調pH至約3,其各以3N HC1及150毫升丁醇抽2次。 合併有機溶液,蒸發濃縮,使殘留物於矽膠rP_18上層析。 用水與四氫吱喃爲溶離劑。得標題化合物爲玻璃狀固體。 產量:6.989克(理論之78.4%) 水含量:7.1% 元素分析(相對於無水物): 計算値·· C 33.95 Η 3.05 F 43.47 Ν 6.60 實測値:C 34·06 Η 3.11 F 43.40 Ν 6.67 b) 3,6,9·畚(幾甲基)_3,6,9·三氮雜十一垸二酸胺 乙基-[乙醇酸_(111,111,211,211-全氟癸基醚)_醯胺]>-醯 胺}之釓複合物 4.798克(3毫莫耳,相對於7.1%水)之24a)下製造之化合 物,加至100毫升蒸餾水、50毫升乙醇與20毫升CHC13之混 合液。分成邵分地加543.8毫克(1.5毫莫耳)氧化釓同時攪拌 並加熱至5 0 C。其攪拌至溶,再蒸發濃縮,藉以發生強烈 發泡。殘留物與蒸餾水共同蒸館數次。得標題化合物爲玻 璃狀固體。 -97 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公董) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 言 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(95 ) 產量·· 5.285克(定量性) 水含量:6.9% 元素分析(相對於無水物)·· 計算値:C 30.76 Η 2.58 F 39.39 Gd 9.59 N 5.98 實測値:C30.87 Η 2.65 F 39.51 Gd 9.69 N 6.11 實例2 5 3,9-雙(羧甲基)-6_[义(111,111,211,211-全氟癸基)_胺羰甲基-3,6,9-三氮雜十一燒二酸之乳複合物 a) N-苄氧羰基甘胺酸-;^-(111,111,211,211_全氟癸基)-醯胺 7_877 克(15 毫莫耳)111,111,211,211-全氟癸胺(尸卩111〇1*.〇1咖· 11,85 (1991)溶於 70 毫升 CH2C12 與 1.726 克(15 毫莫耳 基琥珀醯亞胺、3.095克(15毫莫耳)二環己基碳化二亞胺及 3· 138克(15、毫莫耳)N-苄氧羰基甘胺酸(商業可得產物, Bachem)混合。令其攪拌過夜,濾下二環己基脲,蒸發濃 縮’使殘留物於碎膠上管柱層析。用CH2C12與乙醇之混合液 爲·溶離劑。得標題化合物爲固體。 產量:8.951克(理論之91.2%) 元素分析: 計算値·· C 36.71 Η 2.31 F 49.36 Ν 4.28 實測値:C 36.87 Η 2.39 F 49.51 Ν 4.37 b) 甘胺酸-〜(1艮111,211,211-全氟癸基)-醯胺 7· 5 94克(10¾莫耳)之28a)下製備之化合物溶於150亳升 四氫吱喃及乙醇之混合液(2 : 1),於〇·25克皮耳曼氏觸媒 (Pd 20%/C)存在下氫化至吸收224亳升氳。吸去觸媒,再以 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、π 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(96 ) 乙醇徹底洗,蒸發至乾。得標題化合物爲無定形固體。 產量·· 6.21克(理論之99.3%) 元素分析: 計算値:C 25.37 Η 1.60 F 56.84 Ν 4·93 實測値:C 25.28 Η 1.65 F 56.92 Ν4.99 c) 3,9_雙(第三-丁氧羰甲基)-6义(1£[,111,211,211_全氟癸基) 胺羰甲基_3,6,9-三氮雜十一燒二酸-二(第三丁酯) 2.841克(5毫莫耳)之25b)下製造之胺與3· 875克(11毫莫耳) N,N-雙(第三-丁氧羰甲基)-2气溴乙基)_胺加至1〇毫升乙 腈與20毫升磷酸鹽緩衝液(pH 8〇)之混合液,其於室溫徹底 攪拌2小時。再分離緩衝液相,其以〗〇毫升乙腈抽,後者加 至有機相。加2 0毫升新緩衝液後,其再於室溫揽摔2 〇小 時。分離有機相’蒸發濃縮,殘留物於丨〇毫升磷酸鹽緩衝 液(pH 8.0)與1 00毫升乙酸乙酯之間分散。以飽和普通鹽溶 液洗有機相,於NajCU上乾燥,蒸發濃縮。標題化合物於 矽膠上層析純化。用增加添加甲醇之CH2Cl2爲溶離劑。得標 題化合物爲玻璃狀固體。 產量:4.161克(理論之78.3%) 元素分析: 計算値:C 45·20 Η 5.59 F 30.39 Ν 5.27 實測値·· C 45.35 Η 5.67 F 30.47 Ν 5.34 d) 3,9_雙(叛甲基)_6_:^_(111,111,211,211-全氟癸基)胺羰甲基 -3,6,9·三氮雜十一燒二酸 4.783克(4.5¾莫耳)之2 5C)下製造之化合物加至1〇〇亳升 -99 -
本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS ) A4規格(210 X ---------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(97 ) 三氟乙酸/CH2C12(2 : 1)之混合液。令其於室溫攪拌過夜, 再蒸發至乾,其餘之三氟乙酸藉與乙醇共蒸餾而除去,溶 於160毫升水、乙醇及CHC13(1〇 : 5 : 1}之混合液。加離子 交換劑IRA-67(OH_型式)固定pH約3(pH恆定)。將其快速抽 吸’蒸發濃縮’得標題化合物爲透明固體。 產量:3.007克(理論之79·7%) 水含量:10.9% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 34.38 Η 3.25 F 38.52 Ν 6.68 實測値:C 34·29 Η 3.33 F 38.65 Ν 6.77 e) 3,9_雙(羧甲基)-6_仏(111,111,211,211-全氟癸基)胺羰甲基 -3,6,9-二氮雜十一坑二酸單鋼鹽之亂複合物 2.823克(3.0毫莫耳,相對於109%水含量)之實例25d)下 製造之酸加至60亳升蒸餾水與30毫升乙醇之混合液。分成 部分地加543.8毫克(ι·5毫莫耳)氧化釓,同時攪拌加熱至5〇 C °添加完全後,將其攪拌至溶。溶液之pjj藉加Na〇H溶液 調至7.2。溶液蒸發濃縮。於此情形,發生強發泡。殘留物 與蒸餾水再共蒸餾2次。得標題化合物爲透明固體。 產量·· 3.353克(定量性) 水含量:9.2% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 28.41 Η 2.28 F 31.83 Gd 15.50 Ν 5.52 Na 2.27 實測値:C 28.51 Η 2·33 F 31.76 Gd 15.57 Ν 5.46 Na 2.35 實例2 6 1 00 C請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢) -装. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) M規格( 210X297公釐) 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(98) 3,6,9-叁-(羧甲基)-4-[]^-111,111,211,211-全氟癸氧基)芊基]-3,6,9_三氮雜十一烷二酸二鈉鹽之釓複合物 a) 3,6,9-叁 _(第三-丁氧羰甲基)_4-[4-(111,111,211,211_全氟癸 氧基)·苄基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸二_(第三-丁酯) 6.131克(5毫莫耳)3,6,9-叁(第三-丁氧羰甲基)_4_(4-羥芊 基)-3,6,9_三氮雜十一烷二酸_二(第三-丁酯),根據pcT W0 88/07521製造,加至50毫升無水二甲基甲醯胺,其分成部 分地與1 50克(5毫莫耳)NaH(80%,於油中)混合,同時攪 摔並排除水分。溶解完全後,其與3.092克(5毫莫耳)之實例 7a)下製造之甲苯磺酸酯混合。其於40 °C攪拌12小時。再 倒入500毫升冰水中,產物溶於ch2C12,有機溶液以水洗, 於NajO4上乾燥,蒸發至乾。殘留物於矽膠上層析純化用 CH2C12、異丙醇、己烷(20 : 1 : 5)之混合液爲溶離劑。 得標題化合物爲無定形固體。 產量:5.015克(理論之81,8%) 元素分析: 計算値:C 49.96 Η 5.92 F 26.34 Ν 3.43 實測値·· C 50·11 Η 6.00 F 26.43 Ν 3.38 b) 3,6,9·叁(羧甲基)-4-[4-(111,111,211,211-全氟癸氧基)_节 基]_3,6,9-三氮雜十一坑二酸 3.678克(3毫莫耳)之實例26a)下製造之化合物溶於1〇〇毫 升一氟乙酸與CH2C12之混合液(2 : 1 ),其於室溫攪拌過 夜。將其蒸發至乾,其餘之三氟乙酸藉與乙醇共蒸餾而除 去。殘留物溶於160亳升水、乙醇與CHCl3《混合液(1(): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T -101-
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五、發明説明(99 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 · 1)—。藉加離子交換劑IRA_67(OH-型式),固定pH爲約 3(恆定pH)。將其快速抽吸,蒸發濃縮,得標題化合物渣 明固體。 產量:2·357克(理論之83.1%) 水含量:11.3% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 39·38 Η 3.41 F 34.16 N 4.44 實測値:C 39.52 Η 3.47 F 34.32 Ν 4.36 Ο 3,6,9-畚(羧甲基”-[叫取叫现卻全氟癸氧基)^ 基]_3,6,9-三氮雜十一烷二鈉鹽之釓複合物 3.145克(3.0毫莫耳,相對於^ 3%水含量)之實例261))下 製造之酸加至60亳升蒸餾水與30毫升乙醇之混合液。分成 部分地加543.8毫克(丨·5毫莫耳)氧化釓,同時攪拌並加熱至 50°C。添加完全後,將其攪捽至溶。再加Na0H溶液調溶液 之p Η至7 · 2 ’其藉蒸發濃縮。於此情形,發生強烈發泡。 殘留物與蒸餾水共蒸餾2次。得標題化合物爲透明固體。 產量:3·804克(定量性) 水含量:9.8% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 32·55 Η 2.38 F 28.24 Gd 13.75 Ν 3.67 Na 4.02 實測値:C 32.44 Η 2.43 F 28.30 Gd 13.66 Ν 3·71 Na 4.10 實例2 7 10-[(_全氟辛基磺醯基)-六氫吡畊-1 ·基·羧甲基]-1,4,7_叁 (羧甲基)-M,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物 -1 02 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 _____B7 ____ 五、發明説明(100) a) 1 -全氟辛橫醯基-六氫p比口井 34.39克(398.3毫莫耳)六氫p比p井,50克(99.6毫莫耳)全氟 辛續醯氟及10· 12克(1〇〇毫莫耳)三乙胺加熱24小時至85 °C。加500毫升水,其各以2〇〇毫升CH2C12抽2次。有機相 於MgS〇4上乾燥,眞空蒸發至乾。殘留物於矽膠上層析(移 動;谷媒:丙醇=25 : 1)。 產量:17.55克(理論之31%)無色、無定形固體 元素分析: 計算値:C 25.36 Η 1.60 F 56.84 N 4.93 S 5.64 實測値:C 25.15 Η 1.80 F 56.65 Ν 4.81 S 5.70 b) 1_(2_溴乙醯基)-4·全氟辛磺醯基·六氫吡畊 17克(29.9亳莫耳)之實例27a)標題化合物及5 ^克(5〇亳 莫耳)三乙胺溶於1〇〇毫升CHsCl2。於-1 〇。(:、3 0分内滴加 9 · 1克(44.9¾莫耳)溴乙醯溴,其於〇°c攪拌2小時。溶液倒 入200毫升2N HC1並徹底攪摔。分離有機相,於MgS〇4上乾 燥,眞空蒸發濃縮。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒: CH2C12/丙酮= 20/1)。 產量· 18.55克(理論之90%)微黃色犧狀固體 元素分析: ,十算値· C 24·40 Η 1.46 F 46.86 N 4.06 S 4.65 Br 11.59 實測値:c 24.22 Η 1.60 F 46.75 Ν 3.97 S 4.48 Br 11 41 C) 全氟辛崎酿基氯峨__1-基-談甲基]_1,47·表 (羧甲基)_1,4,7,10_四氮雜環十二烷 4·63克(U.36晕莫耳)1,4,7·叁(羧甲基)_1471心四氮雜環 -1 03 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) Μ規格(⑽幻97公董) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝_ 訂- 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(1〇1) 十二燒(D03A)與 18.5 克(133.6毫莫耳)K2C〇3加至 17.78克(20 愛莫耳)之實例27b)之標題化合物(於180毫升甲醇中)。將 其迴流12小時。濾下無機鹽,濾液蒸發至乾。殘留物溶於 100毫升水並以5N HC1調至pH 3。其以150毫升正-丁醇抽 2次。合併之有機相眞空蒸至乾,殘留物以rP _層析法(Rp_ 18/移動溶媒=包括水/正-丁醇/乙腈之梯度)純化。 產量:12.79克(理論之67%)無色固體 水含量:8.5% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 35.23 Η 3.70 F 33.83 N 8.80 S 3.36 實測値:C 35.17 Η 3.81 F 33.67 Ν 8.65 S 3.18 d) 1〇-[(_全氟辛確酸基)-六氫峨p井-1-基-黢甲基] (羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物 1〇克(10.47毫莫耳)實例27c)之標題化合物溶於50毫升水 /20毫升乙醇之混合物,加19〇克(5 23毫莫耳)氧化釓。其 於8 〇 °C攪拌4小時。過濾溶液並眞空蒸發至乾。 產量·· 12.2克(定量性) 水含量:5.1% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 30.33 Η 2.91 F 29.13 Gd 14.18 N 2.89 實測値:C 30.39 Η 2.81 F 29.02 Gd 14.01 Ν 2.78 實例2 8 3,9·雙(羧甲基-全氟辛磺醯基)_六氫吡畊羰甲 基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸單鈉鹽之釓複合物 -1 04 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(1〇2) a) 1-(2-苄氧羰胺基)-甲基-羰基-4-(全氟辛磺醯基)_六氫峨 畊 8.524克(15毫莫耳)之2 7a)下製造之六氫吡畊衍生物溶於 8 0晕升CHsCl2並與1 · 726克(15毫莫耳)N_禮基琥珀醢亞胺、 3.095克(15毫莫耳)二環己基碳化二亞胺及3· 138克(15毫莫 耳)N-苄氧羰基甘胺酸(商業可得產物,Bachem)混合。令其 擅拌過夜’濾去二環己基脲,蒸發濃縮,將殘留物於碎膠 上管柱層析。用CH2C12與乙醇之混合液爲溶離劑。得標題化 合物爲固體。 產量:10.16克(理論之89.2%) 元素分析: 計算値:C 34.79 Η 2.39 F 42.53 Ν 5.53 S 4.22 實測値:C 34.60 Η 2.43 F 42.65 Ν 5.66 s 4.17 b) 1_(2_胺基)-乙醯基-4-(全氟辛基)-磺醯基-六氫吡畊 7.594克(10¾莫耳)之28a)下製造之化合物溶於150毫升 四氫咬喃及乙醇之混合液(2 : 1 ),其於0 25克皮耳曼觸媒 (Pd 20%/C)存在下氫化至吸收224毫升之氫。吸出觸媒,以 乙醇再微底洗並蒸發至乾。得標題化合物爲無定形固體。 產量、6.21克(理論之99.3%) 元素分析; 計算値:C 26.89 Η 1.93 F 51.65 N 6,72 S 5.13 實測値·· C 27.03 Η 1.97 F 51.77 Ν 6.58 S 5.20 c) 3,9-雙(第三-丁氧羰曱基)_6_[(4_全氟辛磺醯基)_六氫吡 畊-1_羰甲基]-3,6,9_三氮雜十一烷二羧酸_二(第三_ 丁酯) -1 05 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(103) 3· 127克(5毫莫耳)之28b)下製造之胺及3· 875克(11亳莫 耳)Ν,Ν·雙(第三丁氧羰甲基)_2_(溴乙基)胺加至1〇亳升乙 腈與20毫升磷酸鹽緩衝液(ρΗ 8〇)之混合液,其於室溫下徹 底攪:拌2小時。再分離緩衝液,以J 〇毫升乙腈抽,後者加至 有機相。加2 0亳升新緩衝液後,其於室溫再授摔2 〇小時。 分離有機相,蒸發濃縮,殘留物分散於丨〇〇毫升磷酸鹽緩衝 液(pH 8.0)與100毫升乙酸乙酯之間。有機相以飽和普通鹽 水溶液洗’於NagSO4上乾燥,蒸發濃縮。標題化合物於矽 膠上層析純化。用增加添加甲醇之CH2C12爲溶離劑。得標題 化合物爲玻璃狀固體。 產量:4.481克(理論之76·3%) 元素分析: 計算値:C 43.71 Η 5.42 F 27.99 Ν 4.85 Ν 2.78 實測値:C43.84 Η 5.47 F 28.10 Ν 5.00 Ν 2.69 d) 3,9_雙(羧甲基)-6-[(4·全氟辛磺醯基)-六氫吡畊基-羰甲 基]-3,6,9-三氮雜Ί 燒二瘦酸 5。193克(4·5毫莫耳)之28c)下製造之化合物加至1〇〇毫升 二氟乙酸/ CH^Cl2之混合液(2 ·· 1 )。令其於室溫擺掉過夜, 再蒸發至乾,其餘之三氟乙酸與乙醇共蒸餾除去,再溶於 160毫升水、乙醇及CHCh混合液(10 : 5 : 1)。加離子交換 劑IRA-67(OH·型式)固定pH約3(恆定pH)。將其快速抽吸, 蒸發濃縮,得標題化合物爲透明固體。 產量·· 3.718克(理論之79.2%) 水含量:10.9% -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 4//699 A7
五、發明説明(104) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 33.59 Η 3.25 F 34.74 Ν 6·03 Ν 3.45 實測値:C 33.69 Η 3.36 F 34.82 Ν 6.10 Ν 3.38 e) 3,9_雙(幾甲基)-6-[(4-全氟辛續酿基)_六氫p比畊談甲 基]_3,6,9_三氮雜•一烷二酸單鈉鹽之釓複合物 313克(30亳莫耳,相對於10.9%水含量)之實例28d)下 製造之酸加至60毫升蒸餾水與30毫升乙醇之混合液。分成 邵分加543.8¾克(ι·5毫莫耳)氧化釓,同時攪摔並加熱至5〇 C。添加完全後,將其攪拌至溶。再加Na〇H溶液調溶液之 p Η至7 · 2 ’其藉蒸發濃縮。於此情形,發生強烈發泡。殘 留物與蒸饀水共蒸館2次。得標題化合物爲透明固體。 產量:3.678克(定量性) 水含量:9.2% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 28.24 Η 2.37 F 29.21 Gd 14.22 Ν 5.07 Na2.08 S 2.90 實測値:C28.36 H2.41 F29.14 Gdl4.30N5.15 Na2.12 S2.83 實例2 9 3,6,9·叁(羧甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙[(4-全氟辛磺 醯基)-六氫吡啡]-醯胺之釓複合物 a) 3,6,9·奏(叛甲基)_3,6,9·三氮雜"]--嫁二酸-雙[(4 -全氟 辛確醯基)-六氫吡畊]-醯胺 5.683克(10毫莫耳)之27&)下製造之化合物及1.:518克(15 毫莫耳)三乙胺溶於30毫升無水二甲基甲醯胺並分成部分與 1.787克(5毫莫耳)二乙三胺五乙酸-雙酐混合,同時攪拌並 -1 07 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1Τ 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(1〇5) 排除水分。令其攪拌過夜,再蒸發濃縮,與水混合,以3贝 HC1調pH至約3,其各以100毫升正·丁醇抽2次。有機溶液 合併蒸發濃縮。並於矽膠PR-18上層析。用水與四氫呋喃爲 溶離劑。得標題化合物爲玻璃狀固體。 產量:6.741克(理論之81.4〇/〇) 水含量:9.8% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 30.55 Η 2.50 F 43.24 N 6.56 S 4.29 實測値:C 30.67 Η 2.55 F 43.33 Ν 6.49 S 4.21 b) 3,6,9_叁(羧甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙[(4·全氟 辛磺醯基)-六氫吡畊]-醯胺之釓複合物 6·570克(4晕莫耳,相對於9·8%水含量)之23c)下製造之化 泛物加至120¾升蒸館水、60毫升乙醇及2〇亳升CJJC13之混 合液。分成部分地加725毫克(82·〇毫莫耳)氧化釓,同時攪 拌並加熱至50°C。將其攪捽至溶,再蒸發濃縮,藉以發生 強烈發泡,使殘留物與蒸餾水共蒸餾。重複共蒸餾2次。得 標題化合物,爲玻璃狀固體。 產量:7.191克(定量性) 水含量:8.1% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 27.69 Η 2.08 F 39.19 Gd 9.54 N 5.95 S 3.89 實測値:C 27.83 H2.15 F 39.10 Gd 6.91 N 6.03 S 3.88 實例3 0 a) n_[N-乙基·Ν_(全氟辛磺醯基)-胺基]十一酸苄酯 108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(2丨〇><297公董) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(106) 2〇克(37.94毫莫耳)N-乙基-N-全氟辛磺胺及15.73克 (U3.8毫莫耳)K2C03懸浮於200毫升丙酮,於60 °C滴加 26·96克(75.87毫莫耳)11-溴十一酸苄酯。其於6〇。(:攪摔3 小時。濾出鹽,濾液眞空蒸至乾。殘留物於矽膠上層析(移 動溶媒:己烷/CH2C12/丙酮= 10/10/1)。蒸發濃縮含產物之 部分後,殘留物自甲醇/醚中重結晶。 產量:26.46克(理論之8 7%)無色、結晶性粉末 元素分析: 計算値:C41.95 Η4·02 N 1.75 F 40.29 S 4.00 實測値:C 41.78 Η 4.17 Ν 1.68 F 40.12 S 3.88 b) Π-『Ν -乙基全氟辛磺醯基胺基十一酸 20克(24.95毫莫耳)之實例30a)標題化合物溶於3 00毫升異 丙醇/200毫升CH2C12,加3克Pd觸媒(10% Pd/C)。其於室溫 氫化過夜。濾出觸媒,濾液眞空蒸至乾。殘留物自醚/己垸 中重結晶。 產量·· 16· 69克(理論之94%)無色、結晶性固體 元素分析: 計算値:C 35.45 Η 3.68 Ν 1.97 F 45.39 S 4.51 實測値:C 35.31 Η 3.81 Ν 1.85 F 45.25 S 4.42 c) 1〇-[2-羥基-4-氮雜-5-酮基-16-氮雜-16·(全氟辛磺醯-十 八基]-1,4,7-叁(羧甲基)_1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓 複合物 I2· I6克(17.〇9毫莫耳)之實例3 Ob)標題化合物與1.97克 (18.79毫莫耳)Ν·羥基琥拍醯亞胺溶於50毫升二甲基甲醯胺 -1 09 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(1〇7) /50¾升CHC13之混合液。於〇°C加3.88克(18.79亳莫耳)二環 己基碳化二亞胺,於〇°C攪拌1小時,再於室溫3小時。其再 冷至(TC,加5.19克(51.27毫莫耳)三乙胺/50亳升八丙醇。 再加溶於50毫升水中之ΐ〇·78克(18 79毫莫耳)1〇 (3胺基_ 2-羥丙基)-1,4,7_叁(羧甲基)-:1,4,7,10-四氮雜環十二烷(w〇 95/17451)之釓複合物,其於室溫攪拌3小時。將其蒸至乾, 殘留物溶於200亳升甲醇/1〇〇毫升CHC13之混合液,遽出二 環己基脲。濾、液蒸至乾並以R P _層析法純化(RP_ J 8/移動溶 媒··包括水/N-丙醇/乙腈之梯度)。 產量:16· 82克(理論之71%)無色、透明固體 水含量:8.6% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 36.02 Η 4.30 F 25.49 Gd 12.41 N 6.63 S 2.53 實測値:C 35.87 Η 4.45 F 25.28 Gd 12.29 N 6.50 S 2.41 d) l〇-[2-羥基-4-氮雜-5-酮基-16-氮雜-16-(全氟辛磺醯-十 八基]-1,4,7·叁(羧甲基)·1,4,7,1〇_四氮雜環十二烷 11.1克(8.76毫莫耳)之實例3 0c)標題化合物溶於1 〇〇毫升 水/1 00毫升乙醇之混合液,加i 73克(13 71毫莫耳)二水合 草酸。其加熱8小時至8 0 °C。其冷卻至0 °C,過濾出沈澱之 草酸釓。濾液蒸發至乾,殘留物於RP-18上純化(RP-18/移 動溶媒:包括水/異-丙醇/乙腈之梯度)。 產量:9·80克(理論之9 2%)透明固體 水含量:8.5% 元素分析(相對於無水物): -1 1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X 297公釐) ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477699 A7 B7 五、發明説明(1〇8) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算値:C 41.01 Η 5.16 F 29.02 Ν 7.55 s 2 88 - 實測値:C 40.87 H5.31 F 28.85 Ν7·40 S2 73 e) 1〇-[2_羥基_4·氮雜-5-酮基-16-氮雜-i6_(全氟辛磺醯基十 八基]-1,4,7·畚(羧甲基)_1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷之鏡 複合物 1.33克(2.5毫莫耳)碳酸镱加至5.64克(5·〇7毫莫耳)實例 3 0d)標題化合物(於100毫升/50毫升乙醇中),其於8〇(擾 拌3小時。過遽溶液,濾、液眞空蒸至乾。 產量:7.08克(定量性)透明固體 水含量:8。1 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 35.58 Η 4.24 F 25.17 Ν 6.55 S 2.50 Yb 13.49 實測値:C 35.43 Η 4.37 F 25.05 Ν 6.48 S 2.39 Yb 13.35 f) 1〇-[2-羥基-4-氮雜-5·酮基·16_氮雜_16_(全氟辛磺醯十八 基卜1,4,7-叁(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷之鏑複 合物 0.95克(2·53毫莫耳)氧化鏑加至5.64克(5.07毫莫耳)之實例 3 0d)標題化合物(於10〇毫升水/5〇毫升乙醇中),其於 攪拌3小時。過濾溶液,濾液眞空蒸至乾。 產量:7.10克(定量性)無色、透明固體 水含量:9.1 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 35.87 Η 4.28 F 25.38 N 6.60 S 2.52 Dy 12.77 實測値·· C 35.69 Η 4·39 F 25.18 N6.49 S2.43 Dy 12.70 111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2丨0><297公襲) __--- ϋϋ· ·ϋ ί ϋϋ In n i^n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 L·. 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(1〇9) 實例3 1 a) 11,11,11,1〇,1〇,9,9,8,8,7,7-十三氟-3-氧雜十一酸_第三_ 丁酯 19·51克(100.0毫莫耳)溴乙酸-第三-丁酯滴加至27 57克 (75.73 毫莫耳)111,111,211,211-全氟辛_1-醇及2.57克(7.57毫莫 耳)硫酸氫四丁銨(於3 00毫升之60% ΚΟΗ水溶液/200毫升 甲苯中),同時於0°C劇烈攪拌。其於〇。〇:攪拌1小時,分離 有機相,水相以50毫升甲苯抽2次。合併之有機抽提物於
NajO4上乾燥,眞空蒸發濃縮。殘留物於矽膠上純化(移動 溶媒:CH2C12)。 產量:28.97克(理論之80%)無色油 元素分析: 計算値:C 35.16 Η 3.16 F 51.64 實測値:C 35.08 Η 3.20 F 51.70 b) 11,11,11,1〇,1〇,9,9,8,8,7,7-十三氟_3_氧雜十一酸 25.29克(52· 88¾莫耳)之實例la)標題化合物溶於3〇〇毫升 三氟乙酸,其於室溫攪拌過夜。其於眞空蒸發至乾,殘留 物自己烷/乙醚中重結晶。 產里· 20.54克(理論之9 2%)無色,結晶性固體 元素分析: 計算値:C 28.45 Η 1.67 F 58.51 實測値:C 28.36 Η 1.60 F 58.62 C) 1〇_[2_幾基 I 氮雜 _5_ 酮基 _7_ 氧雜 _10,10 n U 12 12 -1 1 2 本紙張尺度it巾酬家標準(CNS ) A4^#- ( 210 X 297^¾ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 ___________ 五、發明説明(11〇) 1,4,7,10_四氮雜環十二烷之釓複合物 7.21克(17·〇9亳莫耳)之實例3 lb標題化合物及丨97克 (18.79毫莫耳)N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50毫升CHCU之混合液。於〇。0下加3.88克(18.79毫莫耳)二 壤己基碳化二亞胺,其於0°C攪拌i小時,再於室溫3小時。 其再冷至(TC,加5.19克(51.27毫莫耳)三乙胺/50毫升2·丙 醇。再加10.78克(18.79毫莫耳)10-(3•胺基_2·羥丙基)· 1,4,7_畚(羧甲基)-i,4,7,l〇-四氮雜環十二烷(w〇 95/17451) 之乳複合物(溶於50毫升水中),其於室溫下攪拌3小時。其 蒸發至乾,殘留物溶於2〇〇毫升甲醇/100毫升CHC13之混合 液’濾出二環己基腺。濾液蒸至乾,以RP _層析法純化(Rp_ 18/移動溶媒:包括水/正-丙醇/乙腈之梯度)。 產量:12.68克(理論之71%)無色,透明固體 水含量:6。4% 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 33·16 Η 3.61 F 25.26 Gd 16.08 N 7.16 實測値:C 32.85 Η 3.84 F 25.01 Gdl5.87 N7.03 實例3 2 a) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-廿一 氟_3-氧雜五癸酸第三·丁酯 19.51克(100.0毫莫耳)溴乙酸第三丁酯滴加至42 72克 (75.73毫莫耳)111,111,211,211_全氟辛_1-醇及2.57克(7.57亳莫 耳)硫酸氫四丁銨於300毫升60 % KOH水溶液/2 00亳升甲 苯中之混合物,同時於0。(:劇烈攪掉。其於〇。(:攪拌i小時, __ - 1 1 3 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ' ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 ____B7 _ 五、發明説明(111) 分離有機相,水相以50毫升甲苯抽2次。合併之有機抽提物 於NajO4上乾燥’眞空蒸發濃縮。殘留物於碎膠上層析(移 動溶媒·· CH2C12)。 產量:42.12克(理論之82%)無色油 元素分析: 計算値:C 31.87 Η 2.23 F 58.82 實測値:C 31.73 Η 2.20 F 58.90 b) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-廿一 氟-3_氧雜十五酸第三-丁酯 35.87克(52·88毫莫耳)之實例ia)標題化合物溶於3 〇〇毫升 二氟乙故’其於室溫擾拌過夜。其眞空蒸發至乾,殘留物 自己烷/乙醚中重結晶。 產量:30.60克(理論之93%)無色,結晶性固體 元素分析: 計算値:C 27,03 Η 1.13 F 64.12 實測値:C 26.91 Η 1.20 F 64.02 c) 1〇-[2_羥基氮雜-5_ 酮基-7_ 氧雜 13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19,19-廿一氣_十 九基]-1,4,7-叁(羧甲基)-14,7-叁(羧甲基四氮 雜環十二烷之釓複合物 10.63克(17.09毫莫耳)之實例32b標題化合物與197克 (18.79毫莫耳羥基琥珀醯亞胺溶於50亳升二甲基甲醯胺 /5〇耄升CHCI3之混合液。於〇°C加3·88克(is·79亳莫耳)二環 己基碳化二亞胺,其於(TC攪拌i小時,再於室溫3小時。其 -1 1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 477699 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明(112) 再冷卻至or ’加5·19克(5127毫莫耳)三乙胺/5。毫升2_丙 醇。再加π>·78克(18.79毫莫耳)1〇·(3_胺基:幾丙基)_ 1,4,7-^(¾ ψ ^)-1,4,7,10-^ +ji^(w〇 95/17451)-^ 乳複合物(溶於50毫升水中),其於室溫檀摔3小時。其蒸發 至乾,歹^留物溶於200毫升甲醇/1〇〇毫升CHa3之混合液, /慮出I己基脲。,慮液蒸發至乾,以Rp _層析法純化(Rp_ 18/移動洛媒:包括水/正·丙醇/乙腈之梯度)。 產量· 14·73克(理論之6 9%)無色,透明固體 水含量:5.7% 元素分析(相對於無水物): 计算値:C 31.61 Η 2.99 F 33.87 Gd 13.35 N 5.95 實測値:C 31.49 Η 3·15 F 33.68 Gd 13.21 N 6.01 實例33 a) N-(2-溴丙醯基)甘胺酸-芊酯 55.9克(326.1毫莫耳)2·溴丙醯氯於〇。(:下滴加至loo克 (296.4Φ莫耳)甘胺酸芊酯_對_甲苯磺酸鹽及33〇克(326 1毫 莫耳)三乙胺(於400毫升亞甲基氣中)。令溫度不超過5。 添加完成後,其於〇 °C攪拌1小時,再於室溫2小時。加5 〇 〇 毫升冰水,水相以1〇% HC1水溶液調至pH 2。分離有機 相,各以300毫升5 %蘇打水溶液及400毫升水洗一次。有機 相於MgS04上乾燥,眞空蒸發至乾。殘留物自異丙醚中重結 晶。
產量:68.51克(理論之75%)無色,結晶性粉末 熔點:69-70°C -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(m) 計算値:C 48.02 Η 4.70 N 4.67 Br 26.62 實測値:C47.91 H4.82 N 4.51 Br 26.47 b) 苄氧羰基)-1·甲基_2-酮基-3_氮雜丁基]-四氮雜環十二垸 5〇克(162.2耄莫耳)之實例i a)標題化合物加至55 8克 (324.4¾莫耳)ι,4,7,10-四氮雜環十二烷(溶於6〇〇毫升CHci3 中),其於室溫攪摔過夜。加5 〇〇亳升,分離有機相,其於 各情形以400毫升水洗2次。有機相於MgS〇4上乾燥,眞空 蒸發至乾。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:CHci3/甲醇 /25 %氨水溶液=ι〇/5/ι )。 產里· 40.0克[相對於所用之j a)之理論之6 3 %]淡黃色黏 性油 元素分析: 計算値·· C 61·36 Η 8.50 Ν 17.39 實測値:C 61.54 Η 8.68 Ν 17.68 c) (爷氧羰基)小甲基_2·酮基·3_氮雜丁基卜κι表 (第三丁氧羰甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(^^以複合 物) 33克(169¾莫耳)溴乙酸第三-丁酯加至2〇克(51〇8毫莫耳) 之實例11))標題化合物與17.91克(169毫莫耳)1^2€:〇3(於3〇〇 毫升乙腈中),其於60。(:攪拌24小時。其冷卻至〇。〇,過濾 出鹽,濾液蒸至乾。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:乙酸 乙酯/乙醇:1 5 / 1 )。含產物之部份以蒸發濃縮,殘留物自 二異丙醚中重結晶。 -116 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(114) 產量= 34.62克(理論之81%)無色,結晶性粉末 _ 熔點:116-117°C 元素分析: 計算値:C 54.54 Η 7·59 N 8.37 Na 2.74 Br 9.56 實測値:C 54.70 Η 7.65 Ν 8.24 Na 2.60 Br 9.37 d) l〇-(4_叛基_1_甲基_2_酮基_3_氮雜丁基)_i,4,7_畚(第三_ 丁氧羰甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(]^61*複合物) 3〇克(35.85毫莫耳)實例lc標題化合物溶於500毫升異丙 醇,加3克Pd觸媒(10% Pd/C)。其於室溫氫化過夜。濾出觸 媒’濾液眞空蒸發至乾,自丙酮中重結晶。 產量:22.75克(理論之85%)無色、結晶性粉末 熔點:225°C(分解) 元素分析: 計算値:C 49·86 Η 7·69 Ν 9.38 Na 3.07 Br 10.71 實測値:C 49.75 Η 7.81 Ν 9.25 Na 2.94 Br 10.58 e) 10-[1-甲基·2 -酮基-3-氮雜-5-酮基- 5- (4 -全氟辛橫醯 基-穴風外t;淀哨^-基} 戊基]_1,4,7·畚(叛甲基)- ΐ,4,7,ι〇_ 四氮雜環十二烷 10克(13·39毫莫耳)之實例33d標題化合物及7.61克(13.39 Φ莫耳)之實例2 7 a標題化合物溶於1 5 0毫升四氫呋喃。於〇 °(:加3.97克(16.07毫莫耳)N-乙氧羰基-2 -乙氧基-1,2-二氫喹 琳(EEDQ),於(TC攪拌3小時,再於室溫12小時。其眞空蒸 發至乾。殘留物溶於150毫升三氟乙酸並於室溫攪摔12小 時。其蒸發至乾,殘留物溶於水並以1 0 % NaOH水溶液調至 -1 1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 〇 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裂· -、11 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(”5) pH 3.2。爲純化,其於RP_18上層析(包括水/乙腈/四氫呋 喃之梯度)。 產量:9.67克(理論之63〇/0)吸濕性固體 水含量:1 0.5 % 元素分析(相對於無水物): 計算値:C 36.30 Η 3·93 N 9.56 F 31.49 S3,13 實測値:C 36.14 Η 3.98 Ν 9.40 F 31.67 S 3 02 f) 甲基-2_酮基-3-氮雜-5-酮基- 5·(4_全氟辛續醯 基氫ρ比淀ρ井-1·基戊基]_1,4,7-畚(羧甲基)4,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物 5克(4.87¾莫耳)之實例33e標題化合物溶於6〇亳升水, 加0.883克(2·44亳莫耳)氧化釓。其於9〇Ό攪摔3小時。過濾 溶液,滤液冷凍乾燥。 產量:6.47克(定量性)大體積之無定形粉末 水含量:1 1 . 3 % 元素分析(相對於無水物): ,十算値· C 31.56 Η 3.16 Ν 8.31 F 27.37 S 2.72 Gd 13 33 實測値· C 31.37 Η 3.35 Ν 8.18 F 27.19 S 2.92 Gd 13.05 實例3 4 a) 心全氟辛橫醯六氫峨p井-1-基戊二醯胺酸 10· 62克(105.0¾莫耳)三乙胺與59.67克(105.0亳莫耳)實例 27a)標題化合物於5〇毫升四氫呋喃中之溶液滴加至n4l克 (100.0毫莫耳)戊二酸酐於1〇0毫升四氫呋喃中之懸浮液, 同時於0 °C劇烈攪拌,令其過夜恢復室溫。反應混合物以 -1 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 __ 五、發明説明(116) 100毫升2N HC1酸化,以100毫升四氫呋喃抽3次。合併之 有機抽提物以Na2S04乾燥,過濾,蒸發濃縮。殘留物自2-丙醇/乙酸乙酯中重結晶。 產量:52_30克(理論之73%)無色、結晶性固體 元素分析: 計算値:C 29.92 Η 2.22 Ν 4.11 F 47.33 S 4.70 實測値:C 29.90 Η 2.18 Ν 4.07 F 47.42 S 4.79 b) 1〇-[2-羥基-4-氮雜-5,9-二酮基-9-{4-全氟辛基)-六氫 吡啶畊-1_基}壬基]_1,4,7·叁(羧甲基)_1,4,7·叁(羧甲 基)_1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物 11.66克(17.09毫莫耳)實例34a化合物及1.97克(18.79毫莫 耳)N-羥基琥珀醯亞胺溶於50毫升二甲基甲醯胺/5〇毫升 CHC13之混合液。於〇°C下加3.88克(18.79毫莫耳)二環己基 碳化二亞胺,其於0 °C攪拌1小時,再於室溫3小時。其再冷 至(TC,加5.19克(51.27毫莫耳)三乙胺/50毫升2-丙醇。再 加10.78克(18.79毫莫耳)1〇-(3-胺基-2_羥丙基)-1,4,7_畚(羧 甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二坑之亂複合物(w〇 95/17451) (溶於50毫升水中),其於室溫攪拌3小時。其蒸發至乾,殘 留物溶於200毫升甲醇/1〇〇毫升CHCl3之混合液,濾出二環 己基脉。滤液蒸發至乾,以RP-層析法純化(Rp_18/移動溶 媒:包括水/正-丙醇/乙腈之梯度)。 產量:16.7克(理論之73%)無色,透明固體 水含量:7.5 °/〇 元素分析(相對於無水物): -1 1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 _______B7 五、發明説明(”7) 計算値:C 32·99 Η 3.50 F 26.09 Gd 12.70 N 7.92 S 2.59 實測値:C 32.75 Η 3.68 F 25.88 Gd 12.55 N 7.84 S 2.63 實例3 5 a) N-芊基全氟辛磺胺 50.21克(100.0毫莫耳)全氟辛磺醯氟滴加至i〇 62克(1〇5 〇 耄莫耳)二乙胺及10.72克(100.0毫莫耳)爷胺之混合物(於8〇 °(:下),同時劇烈攪拌。其於8(rc攪拌2天,反應混合物與 300¾升水混合並以乙酸乙酯抽3次。合併之有機抽提物於 NaaSCU上乾燥、過濾、蒸發濃縮。殘留物於矽膠上層析(移 動溶媒:CH2C12/甲醇= 4/1)。 產量:45.96克(理論之7 8%)無色液體 元素分析: 計算値:C 3〇.57,Η 1.37,N 2.38, S 5.44, F 54.81 實測値:C 30.49 Η 1.30,Ν 2·42,S 5.50, F 54.90 b) Ν·苄基-N-(全氟辛磺醯基)_胺基乙酸第三-丁酯 22·4克(37.94毫莫耳)之實例35a)標題化合物及15.73克 (113.8¾莫耳)K2CO3懸浮於2 0 0毫升丙嗣,於6 〇 °C下滴加 14.80克(75.87毫莫耳)溴乙酸第三-丁酯。其於6(^c攪拌3小 時。濾出鹽,濾液眞空蒸發至乾。殘留物於矽膠上層析(移 動丨谷媒·己燒/ CH^Cl2/丙嗣=1 0 / 1 0 / 1 )。含產物之部分蒸發 濃縮後,殘留物自甲醇/醚中重結晶。 產量·· 24.02克(理論之9 0%)蠟狀、無色固體 元素分析: 計算値:C 35.86,Η 2.58,N 1.99,S 4.56, F 45.91, • 1 20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 _____B7 五、發明説明(118) 實測値:C 35.67, Η 2.71,N 2.13,S 4.45, F 45.83 c) N-芊基(全氟辛磺醯基)胺基乙酸 20克(28·43毫莫耳)之實例3 5 b標題化合物溶於2 〇 〇毫升三 氟乙酸’其於室溫攪摔過夜。眞空蒸發至乾。殘留物自甲 醇/醚中重結晶。 產量:17.48克(理論之95%)無色,結晶性固體 元素分析: 計算値:C 31.54,Η 1.56,N 2.16, S 4.95, F 49.89 實測値:C 31.38 Η 1.70,Ν 2.05, S 4.87, F 49.71 d) 1 〇-[2-羥基-4·氮雜-5-酮基-7-氮雜-7·(全氟辛磺醯基)_8-苯辛基]·1,4,7-叁(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷之 釓複合物 11.06克(17.09毫莫耳)實例3 5 C標題化合物及1.97克(18.79 毫莫耳)Ν-#1基琥珀醯亞胺溶於50毫升二甲基甲醯胺/ 5〇毫 升CHCI3之混合液。於〇°C加3.88克(18.79毫莫耳)二環己基 碳化二亞胺,其於〇乇攪摔1小時,再於室溫3小時。其再冷 至〇°C,加5.19克(51.27毫莫耳)三乙胺/50毫升2_丙醇。再 加10·78克(18.79¾莫耳)1〇_(3_胺基_2_遵丙基)·ΐ,4,7_未(叛 甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二燒之亂複合物(w〇 95/17451) (溶於50毫升水),於室溫攪摔3小時。其蒸至乾,殘留物於 200毫升甲醇/100毫升ch^2之混合液,濾出二環己基脉。' 濾液蒸至乾,以RP-層析法純化(RJM8/移動溶媒:包括水/ 正·丙醇/乙腈之梯度)。 產量:16.49克(理論之7 5%)無色、透明固體 -1 2 1 - |____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· A7
477699 五、發明説明(119) 水含量:6.5% 元素分析: 计算値· C 33.95,Η 3.18, Ν6·99,S2.67,F 26.85,Gd 13.07 C 33.81 H 3.24, N 6.82, S 2.54, F 26.6/ Gd 12.91 實例3 6 a) N-癸基全氟辛磺胺 5〇·21克(100·0毫莫耳)全氟辛磺醯氟於8(Γ(:下滴加至⑺^ 克(105.0¾莫耳)三乙胺及15 73克(1〇〇 〇毫莫耳)癸胺,同時 劇烈攪拌。其於80X:攪拌2天,反應混合物與3〇〇毫升水混 合,以乙酸乙酯抽3次。合併有機抽提物於Na2S〇4上乾燥, 過濾、蒸發濃縮。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒:CH2Cl2/ 甲醇= 4/1)。 產量:43.48克(理論之68%)無色、黏性液體 元素分析: 計算値:C 33.81,Η 3.47,N 2.19, S 5.02, F 50.51 實測値:C33.71 Η3·39,Ν2.15,S4.93, F 50.31 b) N-癸基·Ν·(全氟辛磺醯基)_胺基乙酸第三丁酯 24.26克(37.94毫莫耳)之實例3 6 a標題化合物及丨5 73克 (113· 8毫莫耳)K2C〇3懸浮於200毫升丙酮,於60 °C下滴入 14.8〇克(75.87毫莫耳)溴乙酸第三-丁酯。其於6〇。(::攪摔3小 時。濾出鹽,濾液眞空蒸發至乾。殘留物於矽膠上層析(移 動溶媒:己烷/CHaCh/丙酮= 10/1 0/1)。含產物部分蒸發濃 縮後,殘留物自甲醇/醚中重結晶。 產量·· 24.87克(理論之87%)蠟狀無色固體 -122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) -装·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7 五、發明説明(12〇) 元素分析: 計算値:C 38.25,Η 4.28,N 1.86, S 4.26, F 42 86 實測値:C 38.09 Η 4·41,Ν 1.74, S4.10, F 42 67 c) N-癸基-N-(全氟争磺醯基)_胺基乙酸 20克(26.54毫莫耳)實例3 6b標題化合物溶於2 〇〇亳升三氣 乙酸並於室溫攪拌過夜。其眞空蒸發至乾。殘留物自甲醇/ 醚中重結晶。 產量·· 17.22克(理論之93%)無色、結晶性固體 元素分析: 計算値:C 34.44,Η 3.47,N 2.01, S 4.60, F 46.31 實測値·· C 34.28 Η 3·30,Ν 1.95, S 4.65, F 46.28 d) 1〇-[2_羥基-4·氮雜-5-酮基-7-氮雜-7-(全氟辛磺醯基)_十 七基]-1,4,7_叁(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓 複合物 II·92克(17·〇9毫莫耳)之實例3以標題化合物及丨97克 (18.79¾莫耳)N -經基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50¾升CHC13之混合物。於〇°C下加3.88克(18.79毫莫耳)二 環己基碳化二亞胺,其於〇°C攪摔1小時,再於室溫3小時。 其再冷卻至0°C,加5.19克(51.27毫莫耳)三乙胺/50毫升2-丙醇。再加10.78克(18.79毫莫耳)之1〇_(3_胺基_2_羥丙基)_ 1,4,7-叁(羧甲基)-i,4,7,l〇-四氮雜環十二烷之釓複合物(w〇 95/17451)(溶於50毫升水中),其於室溫攪拌3小時。將其蒸 發至乾’殘留物溶於2〇〇毫升甲醇/1〇〇毫升chC13之混合 液,濾出二環己基脲。濾液蒸發至乾,以Rp _層析法純化 -123 - 本紙張尺度適财關家標準(CNS ) (训幻97公董) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 477699 A7 ____ —_ B7 五、發明綱(121) " ^ ~~~ (RP-18/移動溶媒:包括水/正丙醇/乙腈之梯度)。 產量:16.76克(理論之71%)無色、透明固體 水含量:6.5% 元素分析: 計算値:C 35.46, Η 4.18, N 6.71,s 2.56, F 25.77, Gdl255 C 35.28 Η 4.33, N 6.80, S 2.61, F 25.65 Gd 12 41 實例3 7 a) N-己基全氟辛磺胺 50.21克(100.0亳莫耳)全氟辛磺醯氟於8〇χ:下滴加至⑺62 克(1〇5〇耄莫耳)三乙胺及10.12克(100.0毫莫耳)苄胺,同時 劇烈攪拌。其於8(TC攪拌2天,反應混合物與3〇〇亳升水混 合並以乙酸乙酯抽3次。合併之有機抽提物於Na2S〇4上乾 燥’過濾、、蒸發濃縮。殘留物於矽膠上層析(移動溶媒: CH2CI2/甲酮= 4/1) 〇 產量:45.50克(理論之78〇/。)無色液體 元素分析: 計算値:C 28.83,Η 2.42,N 2.40, S 5.50, F 55.37 實測値:C 28.29 Η 2.39,Ν 2.44, S 5.55, F 55.50 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b) N-己基-N-(全氟辛磺醯基胺基乙酸-第三_ 丁酯 22·13克(37.94毫莫耳)實例37a標題化合物及15 73克 (113.8毫莫耳)k2C03懸浮於2 0 0毫升丙酮,於6 0 °C下滴加 14.80克(75.87毫莫耳)溴乙酸-第三-丁酯。其於60。(:攪拌3 小時。濾出鹽,濾液眞空蒸發至乾。殘留物於矽膠上層析 (移動溶媒··己烷/CH2Cl2/丙酮=10/10八)。含產物部分蒸發 -1 24 - 本紙張尺度適财國國家標準(CNS) M規格(21GX297公釐y 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(122) 濃縮後,殘留物自甲醇/醚中重結晶。 產量:23.02克(理論之87〇/0)之無色,蠟狀固體 元素分析: 計算値:C 34.44, Η 3·47,N 2.01, S 4.60, F 46.31 實測値:C 34.31 Η 3.61,N 1.97, S 4.65, F 46.25 c) N-己基-N_(全氟辛磺醯基)_胺基乙酸 20克(28.43毫莫耳)之實例3 7b標題化合物溶於2〇 〇毫升三 氣乙酸,其於室溫攪拌過夜。眞空下蒸發至乾。殘留物自 甲醇/醚中重結晶。 產量:16.74克(理論之91%)無色、結晶性固體 元素分析: 货十算値· C 29.96,Η 2.51,Ν 2.18, S 5.00, p 50.36 實測値:C 29.87 Η 2.70,Ν 2·05, S 4.84, F 50.17 d) 1〇-[2-每基_4-氮雜_5_酮基-7_氮雜_7_(全氟辛橫醯基)-十 二基]-l,4,7·叁(叛甲基)el,4,7,1〇-四氮雜環十二烷之釓 複合物 1〇·96克(17·〇9毫莫耳)之實例37c標題化合物及L97克 (18.79¾莫耳)N-羥基琥珀醯亞胺溶於50毫升二甲基甲醯胺 /50¾升CHC13之混合液。於〇°c下加3.88克(18.79毫莫耳)二 環己基碳化二亞胺,其於Ο I下攪摔i小時,再於室溫3小 時。其再冷至(TC,加5.19克(51.27毫莫耳)三乙胺/50毫升 2_丙醇。再加ΐ〇·78克(18 79毫莫耳)1〇-(3_胺基冬羥丙基)_ 1,4,7-叁(羧甲基)-1,4,7,1〇-四氮雜環十二烷之釓複合物(|〇 95/17451)(溶於50毫升水中),其於室溫攪拌3小時。其蒸發 -125- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂_ 4//699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(123) 至乾,殘留物溶於200亳升甲醇/1〇〇毫升cHCl3之混合液, 濾出二環己基脲。濾液蒸發至乾,以Rp•層析法純化(Rp_ 18/移動溶媒:包括水/正·丙醇/乙腈之梯度)。 產里· 16.46克(理論之75%)無色、透明固體 水含量。· 6.8% 元素分析: 计算値:C 33.11,Η 3.70, N 7.02,S 2.68,F 26.98,Gd 13.14 實測値:c 33.01 Η 3.84, N 6.95,S 2.57,F 26.85 Gd 13.03 實例3 8 a) 乙基·Ν-(全氟辛磺醯基胺基p己酸苄酯 20克(3 7.94 φ莫耳)N·乙基-N -全氟辛磺醯胺及15.73克 (113.8愛莫耳)K2C〇3懸浮於200毫升丙酮,於60°C下滴加 21.64克(75.87毫莫耳)6-溴己酸苄酯。其於6〇°C攪摔3小 時。濾、出鹽’濾液眞空蒸發至乾。殘留物於矽膠上層析(移 動溶媒:己烷/CH2C12/丙酮= 10/1 0/1)。含產物之部分蒸發 濃縮後,殘留物自甲醇/醚中重結晶 產量:25.26克(理論之91%)無色、結晶性粉末 元素分析: 計算値:C 37.77,Η 3.03,N 1.91, S 4.38, F 44.15 實測値:C 37.61 Η 3.18,Ν 1.84, S 4.27, F 44.01 b) 1乙基·Ν-(全氟辛續醯基)胺基]-己酸 20克(27·34毫莫耳)實例3 8b)標題化合物溶於3 00毫升異 丙醇/200毫升CH2C12,加3克Pd觸媒(10%Pd/C)。其於室溫 氫化過夜。濾出觸媒,濾液眞空蒸發至乾。殘留物自酸/己 126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝· 訂 477699 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(124) 氫化過夜。濾出觸媒,滤液眞空蒸發至乾。殘留 /己 烷中重結晶。 產里· 16.13克(理論之92%)無色、結晶性固體 元素分析: 計算値:C 29.96, Η 2.51,N2.18, S 5.00, F 5〇 36 實測値:C 29.81 Η 2.70, N 2.09, S 4.93, F5014 d) i〇-[2_羥基氮雜-5_酮基-u•氮雜-ii·(全氟辛磺醯基) 十二基] 1,4,7-畚(羧甲基)_1,4,7,1〇_四氮雜環十二燒 10·96克(17.09毫莫耳)實例3813標題化合物及197克(1879 毫莫耳)N-羥基琥珀醯亞胺溶於50毫升二甲基甲醯胺/5〇毫 升CHCI3之混合液。於〇°C加3.88克(18.79毫莫耳)二環己基 碳化二亞胺,其於〇Ό下攪拌1小時,再於室溫3小時。其再 冷至(TC,加5.19克(51.27毫莫耳)三乙胺/50亳升2_丙醇。 再加10.78克(18.79毫莫耳)10_(3_胺基-2-羥丙基 (叛甲基)-1,4,7,10_四氮雜ί衣十二燒之乳複合物(w〇 95/17451)(溶於50毫升水中),其於室溫攪拌3小時。其蒸至 乾,殘留物溶於200毫升甲醇/100毫升CHC13之混合液,滤 出二環己基脲。濾、液蒸發至乾,以RP -層析法純化(Rpq 8/ 移動溶媒:包括水/正-丙醇/乙腈之梯度)。 產量:15.0克(理論之6 9%)無色、透明固體 水含量:5.9% 元素分析: 計算値:C 33.11,Η 3·70,Ν 7.02,S 2.68, F 26.98,Gd 13.P 實測値:C 33.01 Η 3.83, N 6.91,S 2.49, F 26.83 Gd 13.0ί 127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(125) 含添加100¾克1/毫升之Iso vi st⑻作爲x _射線_不透明標記 之1 0 0毫莫耳/升溶液(於水中)係自實例1 c )化合物製造。此 溶液爲透明的,且具凝膠狀固體稠度,但可容易地藉手或 以具20公分長,〇·58毫米0i管之輸注泵以160微升/分之速 率投予。 實例4 0 於各種溶媒中且具各種添加物之實例1 c )釓複合物之溶解度 及投予形式 1〇〇毫莫耳/升溶液(於水中)係自實例1C)之化合物製造。 此溶液爲透明的且具凝膠狀固體稠度,但可容易地用水或 以具20公分長,〇·58毫米0丨管子之輸注泵以160微升/分之 速率投予。自由流動溶液係低於約10-20毫莫耳/升製造。 添加10毫莫耳/升(最後濃度)之HC1或NaOH或高鹽濃度(3 莫耳/升之NaCl)對製劑之稠度不具影響。 添加8莫耳/升(最後濃度)之脲產生自由流動溶液,其亦具 很高之物質濃度(400毫莫耳/升)。 添加清潔劑至實例1 c )化合物之水性調配物具很不同之作 用。吐恩(R)8 0 (聚氧乙晞-山梨糖醇肝g旨-油酸g旨,非離子清 潔劑,HLB 15,4.6%最後濃度)不造成任何稠度之變化,而 翠通(Triton)(R) X-100(辛酚·聚乙二醇醚,非離子清潔劑, HLB 13.5,1.7%)造成凝膠狀稠度之液化。 於牛血漿中,此物質正如同於純水中般可溶且產生具可比 較之稠度之溶液。 實例1 c)化合物實質上不溶於純丙二醇或DMSO。然而, -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 477699 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明(126) 於66%丙二醇/水或66〇/〇DMSO/水中,此物質於更高之溪度 (250亳莫耳/升或150毫莫耳/升)亦易溶且產生自由流動溶 液。 於96 %乙醇中,此物質之溶解度高於5〇〇毫莫耳/升。產 生自由流動溶液。 實例4 1 於各種溶媒中且具各種添加物之實例30f)鏑複合物之溶解度 及投予形式 自實例30f)化合物製造100毫莫耳/升溶液(於水中)。此 溶液爲透明且具凝膠狀固體稠度,但可容易地以手或以具 20公分長,〇·58毫米01管子之輸注泵以16〇微升/分之速率 投予。產生低於約10-20毫莫耳/升之自由流動溶液。 添加10毫莫耳/升(最後濃度)之H C1或NaOH或高鹽濃度(3 莫耳/升之NaCl)對製劑之稠度不具影響。 添加8莫耳/升(最後濃度)之脲產生自由流動溶液,其亦具 很高之物質濃度(4 00毫莫耳/升)。 添加清潔劑至實例3 〇 f)之化合物之水性調配物具很不同 之影響。吐恩(R)8 0 (聚氧乙烯-山梨糖醇酐酯·油酸酯),非 離子清潔劑,HLB 15,4.6%最後濃度)引起任何稠度變化, 而%通(R) χ_1〇〇(辛驗·聚乙二醇醚,非離子清潔劑,HLB 13.5,1.7%)造成凝膠狀稠度之液化。 於牛血漿中,此物質正如於純水中般可溶,且產生具可比 較之稠度之溶液。 實例3〇f)化合物爲實質上不溶於純丙二醇或DMSO。然 __ - 129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 477699 A7 B7 五、發明説明(127) 而,於66%丙二醇/水或66〇/0 DMSO/水中,此物質以更高之 濃度(250毫莫耳/升或i 50毫莫耳/升)亦易溶且產生自由流 動溶液。 於96%乙醇中,此物質之溶解度高於5〇〇毫莫耳/升。產 生自由流動溶液。 實例4 2 細胞抑制劑之併入於實例1 c)化合物之溶液 用於腫瘤之插塞作用之物質原則上亦適宜供局部投予細胞 抑制劑,其以此方式以很高之濃度存在於腫瘤,但全身性 卻低,因此爲可耐受之濃度。此外,插塞作用確保在數天 内延遲釋放,其另外增加細胞抑制劑有效性。 5 _氟尿喊淀、多索魯必辛、絲裂徽素C或西絲舶,此外一 些其他之細胞抑制劑通常用於治療HCC。若細胞抑制劑之 水溶液用於製造實例1 c )化合物之溶液,將後者均勻地嵌入 於調配物。所用之細胞抑制劑濃度依待投予之溶液量而 定’以致不超過可耐受之最大劑量,以毫克/公斤體重或以 毫克/平方米體表面表示。對個別之細胞抑制劑,下列溶液 可用來製造化合lc)之調配物: 1-20毫克/毫升 0.5-10毫克/毫升 1-20毫克/毫升 10-200毫克/毫升 實例4 3 插塞作用於動物模式中之證明。將大鼠之腎血管插塞爲可 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------冬— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 --西絲舶 --絲裂黴素C --多索魯必辛 --5 -氟尿喊淀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477699 A7 B7_____ 五、發明説明(12句 容易看見之血管 將套管(20公分長,058毫米0i,於A.腸系膜動脈内)綁 在動物並進一步進入左腎之腎動脈内。實例lc)化合物之溶 液(於此,具150毫克之1/毫升之Isovist(R),50毫莫耳/升)以 1 60微升/分投予。總體積250微升。然後,撤回腸系膜動 脈中之套管以致不會不利地影響以後之腎之血液供應。於 下面之X -射線圖中,左腎之血管相對於腎實質大大地劃 分。投予實例lc)化合物後高達45分,腎血管之信號強度可 相當地降低。此可歸因於X ·射線對比介質Isaovist(R)之向外 擴散及其腎消除作用。爲監測腎血循環,於局部投予實例 化合物後1小時,將通過腎臟之400微升X-射線對比介 質Ultravist(R) 300加至尾靜脈靜脈注射之300毫克1/毫升 中。唯有具腎導管之無受插塞之右腎臟顯示顯著之增進, 指示此腎之良好血供應及完全之機能。然而,經插塞之左 腎及其腎管無顯示任何增進,指示插塞作用繼續存在。 此方法之有效性由圖1及2表達: 實例4 4 插塞作用於另外之動物模式中之證明。作爲可容易看到之 血管,將兔子中之肝血管插塞 將套管(60公分長,1.5毫米0a)進一步經由A.股動脈通過主 動脈至肝動脈進入受麻醉之動物。以1 60微升/分投予實例 lc)之釓複合物溶液(50毫莫耳/升,具150毫克之1/毫升之 Isovist(R、。總體積800微升。再抽掉主動脈中之套管致使不 損害以後之肝動脈血供應於。於x _射線後,肝之血管明顯 -13 1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) .装· 訂 477699 第86102174號專利申請案 中文說明書修正頁(9〇年1〇月) 年 修正 五、發明説明(129 ) 地自肝貫質劃分出來。投予實例ic)化合物後於6〇分内,肝 中之血官信號強度只慢慢減少,其指示經由此物質繼續插塞 作用。信號強度之降低可部分歸因於χ-射線對比介質 Isovist(R)之向外擴散。 實例45 兔子中肝癌之治療 於5隻雄粟晟兔(chinchilla rabbits)中,藉於肝左葉中注射 VX-2腫瘤細胞而產生腫瘤。進一步將套管(6〇公分長,工亳 米0a)經由股動脈插入經麻醉之動物至腫瘤附近。然後,投 予實例lc標題化合物溶液[75毫莫耳/升,具5〇毫克西絲二 (=卡波鉑(Carboplatin)(R)。總體積8亳升。 然後,除去套管7天後,用MRI測試動物。顯示腫瘤大小 已減少(平均生長因子〇·8±〇·2〇)。然而於對照動物(3雙動 物)中,觀察3.7 土 1.5之生長速率。 圖式簡要說明 圖^顯示大鼠腎之插塞作用。於插以套管之腎動脈中動脈 内局邵投予250微升之實例lc)化合物之溶液(5〇毫莫耳/升 + 150毫克之1/毫升之IsovistW之後(圖中右邊為左腎) 圖2顯示對照組試驗(5. p.a. ultravist(R),4〇〇微升;v )。 於局部投予實例1〇化合物後!小時,經由尾靜脈投予 Uhravist⑻右腎排泄χ_射線對比介質,經處理(經插塞)之左 腎為暗的。膀胱(右下方)亦為亮的。 -132- 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) Μ規格(21GX297公爱)
Claims (1)
- 第86102174號專利申請案 I—^ 利範圍修正本(90年9 j申請專利範圍 B8 ./JC8 條· ti 月 ΓΤ、 稍 Τ; .種用於治療腫瘤及/或調停放射學之醫藥組合物,其含 一或多種通式I之含全氟烷基之化合物 Rf-L-A J 式中 R為經全氟化之直鏈或分支碳鏈具式-CnF2nX,其中· X 表末端之氟,氯、溴、碘或Η原子,且η表4-30 之數, L表直接之键,亞甲基,_NHCO基,下式之基 R (CH^-NHCOCH,—(CH2) J-N-SO 其中p表0至10之數,q及U分別表0或}之數及 R1為Η原子,甲基,-CH2-〇h基,-CH2-C02H基或 〇2-(:15鏈,其視需要由1至3個〇原子、1至2個 >CO基中斷,或視需要取代之苯基及/或由1至4 個羥基、1至2個CrQ烷氧基,1至2個羧基、-S03H 基取代, 或L為直鏈、分支、飽和或不飽和〇2_(:3()之C鏈,其視需 要含1至10個0原子,1至3個-NR1基,1至2個S原 子、六氫吡口井、-CONR1基,-NR^CO-基,-S02基, -ΝΚΛ(302基,1至 2個 之基或1至2個視需要取代之苯基及/或由視需要經取 代之并苯基中斷及/或視需要以1至3個-OR1基,1至2 個酮基,1至2個-NH-COR1基,1至2個-CONHR1基, 1 至 2 個-(CH2)p-C02H 基,1 至 2 個-(CHDpJCOq- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) CH2CH2-RF之基取代, 其中 R及P與q具上面指示之意義,及 丁 矣^ 2<2〇之鏈,視需要由1至2個〇原子或1至2個-NHCO基中斷, A表有機及/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺之金屬複 合物或其鹽,表通式Π之複合物式中,R3,Z1及γ互相獨立及 R3具R1之意義或表_(CH2)m-L_RF,其中111為〇,1或2 及L與RF具上述之意義, Z1表原子序為12,20-30,39,42,44或57-83之金 屬離子同等物, y 表-oz1或 —N/CH2CH厂1^ /-Λ F Η \ / 其中Z1,L,RF及R3具上述之意義, -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 477699 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 A 表通式III之複合物 /—c〇2z R、 •CH^〆 R N N ~co2z — CO〆 N CO,2 (HO 式中R3與Z1具上述之意義及R2具R1之意義 A 表通式IV之複合物 ·(IV) 式中Z1具上述之意義 或 A 表通式V之複合物 • C0,2 N .0^21 Z02C ΉI(CK)CO, 2 CO,z1 (V) -3-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 477699 8 8 8 8 A B CD 申請專利範圍 式中Z1具上述之意義,及〇與q表0或1之數,且和為 o + q= 1 或 A 表通式VI之複合物 21〇2C^\ •c〇,z ,Ν Ν, "Η co.z1 c〇2z (VI) 式中z1具上述意義 或 A 表通式VII之複合物 'Ν Ν CO,ZCOY (VII) 式中Z1與Y具上述之意義 或 A 表通式VIII之複合物 ίςο2ο 〇 ΝN. R α^αν CO〆 (VIII) -4-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 477699 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 式中R3與Z1具上.述之意義,及R2具上述之R1之意義 或 A 表通式IX之複合物式中R3及Z1具上述之意義 (IX) 或 A 表通式X之複合劑或複合物式中R3及Z1具上述之意義 (X) 或 A 表通式XI之複合劑或複合物 lz〇2cs\ /一\ ,/^co2zl(XI) S〇r -5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 477699 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 A 式中Z1,p及q具上述之意義及R2具R1之意義 表通式XII之複合物N—S0; N—S〇,-L-R (XII) 式中L,^/及冗1具上述之意義 或 表通式XIII之複合物 CC^Z1A (XIII) •cy 式中z1具上述之意義,視需要具常用於蓋倫氏製劑中 之添加物供腫瘤治療及/或調停放射學用。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該添加物係 常用於蓋倫氏製劑供治療肝細胞癌(HCC)。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,其中式-CnF2nX中之η表4 - 1 5之數。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中式-CnF2nX -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 477699 A B c D 六、申請專利範圍 .中之X表F原子。 5·申請專範圍第1項之醫藥組合物,其中含全氟烷基之通式 I化合物係為含10-[2-羥基-4-氮雜-5-酮基-7-氮雜-7-(全 氟辛橫醯基)-壬基]-1,4,7-畚(叛甲基)_ι,4,7,10-四氮雜環 十二烷。 6. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中進一步包含 一或多種化療劑。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其中該化療劑係 選自下列之群組:5-氟尿嘧啶、·西絲鉑、多索魯必辛及/ 或絲裂黴素C為化療劑。 8·根據申請專利範圍第1、6或7項之醫藥組合物’其中進 一步包含一或多種供NMR診斷或診斷放射學用之對比介 質。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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