PT882010E - Agentes farmaceuticos contendo complexod metalicos contendo perfluoralquilo e sua utilizacao na terapia de tumores e em radiologia intervencional - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "AGENTES FARMACÊUTICOS CONTENDO COMPLEXOS METÁLICOS CONTENDO PERFLUORALQUILO E SUA UTILIZAÇÃO NA TERAPIA DE TUMORES E EM RADIOLOGIA INTERVENCIONAL" A invenção diz respeito aos objectos caracterizados nas reivindicações, por conseguinte, agentes farmacêuticos contendo complexos metálicos perfluoralquil-substituídos monoméricos e sais complexos na terapia tumoral e na radiologia intervencionai. A utilização de materiais estranhos - por injecção na circulação sanguínea, para aí induzir uma embolia - foi já proposta no início deste século [Dawbam, Journal of the American Medicai Association 43:792, (1904)].

No entanto, esta ideia só voltou a ser tomada em consideração apenas há cerca de 30 anos (Young, British Mediciíial Journal 283, 1144, 1981). A embolização foi empregue para fins de diagnóstico e terapêuticos, especialmente para o tratamento de tumores. A embolização da rede de vasos, que abastece uma área tumoral com sangue, é uma técnica que é utilizada quer para provocar um bloqueio dos vasos duradouro e com isso promover a regressão do tumor, quer para embolização temporária para aumentar o efeito de uma quimioterapia aplicada simultaneamente. Esta última técnica é designada por quimioembolização. A vantagem de um tratamento deste tipo é a sua limitação local. Pressuposta é a existência de um vaso suficientemente grande (por conseguinte, que possibilita uma cateterização), que abastece o tumor com sangue.

Em seres humanos, os tumores hepáticos são especialmente acessíveis a uma terapia de embolização. Os tumores hepáticos são abastecidos com sangue em 80 - 100% pela artéria hepática. Em contra partida, o parênquima hepático normal é principalmente (cerca de 75%) abastecido pela veia porta hepática (portal). Consequentemente, através da embolização da artéria hepática é possível um tratamento selectivo de cancros hepáticos primários e metásticos. O carcinoma hepatocelular (CHC) é na Europa e USA um acontecimento pouco frequente, já na Ásia (Japão, Coreia do Sul) e África corresponde à doença tumoral maligna mais frequente de todas, que na maior parte dos casos surge com cirrose 2 2

hepática, provocada por hepatite B e C [Therapie Konzepte Onkologie, S. Sebe Schutte (editado por) Springer, 536-545, (1995)]. Apesar de enormes esforços, nãJ até ao presente alcançado um melhoramento do prognóstico extremamente preo desta doença. Tanto não tratado como após tratamento sistémico com citostáj (sobretudo 5-fluoruracilo, mitomicina C, cisplatina, doxorubicina), o tempo de médio é de 1 - 9 meses após a definição do diagnóstico [K. Okuda et al., Νε History of HCC and Prognosis in Relation to Treatment. Estudo de 850 pacieB Câncer 56, 918-928, (1985)]. Apenas através da remoção cirúrgica do tumor, quj verdade, só é possível em cerca de 20% dos pacientes, pode ser alcançado prolongamento significativo do tempo de vida, mas apenas em poucos casos uma| real.

Uma meta dos novos princípios terapêuticos que vale a pena ambicionar, é sobranora um melhoramento da qualidade de vida, já que uma cura total segundo o estad^^Q conhecimento actual, é difícil de alcançar na maioria dos casos devido à dcH primária hepatite B subjacente. O remoção operativa do tumor implica, tal coipKi quimioterapia sistémica, uma elevada sobrecarga.

Como método de eleição, tem-se nos últimos anos desenvolvido a quimioembolÍ2 Por isto entende-se administração simultânea de um citostático misturado cor agente de embolização, com o objectivo da formação de um trombo local e tempoS a partir do qual é libertado lentamente o produto farmacêutico e sobretudo por la período de tempo (óptimo 5-8 dias). Devido à limitação do fluxo sanguíneo oí uma maior exposição do tecido tumoral ao produto farmacêutico [P.H. Madoule a Chemoembolization: principies and perspectives, J. Microencapsulation 1, 21 (1984)]. Como apoio no combate ao tumor actua a isquémia que se desemfl localmente.

No método de quimioembolização mais utilizado no Japão e Coreia do Sul, utilij uma emulsão de Lipiodol ® (éster de etilo de óleo de semente de papoila iod; soluções aquosas de citostáticos, como embolizato periférico e como depósito, que não são comercializados preparados já feitos correspondentes, as emulsõi acordo com receitas "caseiras" são preparadas nas clínicas no local. Disto resulta qualidade das preparações varia grandemente de clínica para clínica e que não ex: dados exactos e reprodutíveis para os parâmetros mais importantes, tais como t das partículas, tempo de permanência no tumor e eliminação. A emulsão é introd1 selectiva/superselectivamente na ramificação da artéria hepática possuidora de 3 3 atra’ adie emu dete Sim Con encc fact( subs (1-4 uma não por trata sobr do t expe paci oleo com Ape técn (vid< ao p: /és de um catéter percutâneo. Em geral, o abastecimento arterial é depois Í^onalmente terminado por partículas de Gelfoam ®, para evitar uma eliminação da são de Lipiodol demasiado rápida. O Lipiodol ® difunde-se pelo CHC até um iminado grau (T. Konno et al. Selective Targeting of Anticancer Drug and (iltaneous Image Enhancement in Solid Tumors by Arterial Administered Lipid rrast Médium. Câncer 54, 2367-2374, 1984) e apenas uma pequena fraeção é ntrada no parênquima hepático saudável. O problema neste processo consiste no de uma fraeção não quantificada atravessar a camada capilar e se difundir, squentemente, para os pulmões e baço. O trombo mantém-se por um tempo maior semanas) e serve, além do maior tempo de permanência do citostático no tumor, sobrecarga isquémica do tumor. Devido à reduzida biodegrabilidade, o Lipiodol ® ê praticamente eliminado e permanece no tecido tumoral necrosado, de modo que isto apenas uma quantidade insuficiente pode ser reabsorvida. Geralmente, este nento é regularmente repetido com um intervalo de várias semanas. As taxas de Ívivência situam-se, por este método, um pouco abaixo das da eliminação operativa mor, mas nitidamente acima das de uma quimioterapia pura (T. Kanematsu, Uma iência de lipiodolisação de 5 anos: quimioterapia regional selectiva para 200 «ntes com CHC, Hepatology, 10, 98-102, 1989. D. Vetter et al. Quimioembolização la transcatetérica no controlo de CHC em cirrose: Resultados de um estudo larativo ocidental em 60 pacientes, Hepatology, 13, 427-433, 1991). sar dos problemas descritos, o processo do Lipiodol ®, em comparação com outras Las de embolização com suspensões de partículas mais ou menos biodegradáveis I Tabela 1), tem-se imposto como um dos conceitos terapêuticos mais divulgado até Jesente.

Tab

Ages tes de quimioembolização

Fabrica

Compo

Lipiodol Gelfoam

Spherex e Byk Gulden Upjohn Guerbet Óleo de sementes de

Ethibloc Contour Emboli Angiostat Ethicon Rehaforum, Regional Interventional Therapeutic Ther. Corp. Inc., CA USA Emulsão de Álcool poli- Fibras de zeína, óleo de vinílico não colagénio 4

Lipiodol Gelfoam Spherex Ethibloc Contour Emboli Angiostat papoila iodado (espuma) Microsferas, Amilomer 25-45 pm semente de papoila, trizoato de amido degradável Espuma Ivalon 45-1180 pm (5 x 75 pm) Utilização RKM para Quimioemboli- Adjuvante na Emboiização de Emboiização Emboiização linfografia zaçâo em CHC, terapia de, entre vasos em pré-operativa de tumores e directa._____ bastante utilizado outros tumor tumores renais, tumores secções de (nenhuma em conjunto com hepático com do pancreas hipervasculares vasos homologação para emboiização) Lipiodol Trauma citostáticos hemangioma e AVM anormais

Referências bibliográficas adicionais à tabela:

Para Spherex: T. Taguchi. Chemo-Occlusion for the Treatment of Liver Câncer. A new Technique Using Degradable Starch Microspheres. Clin. Pharmacokinet. 26, 275-291, 1994.

Para Avitene, Angiostat, Gelfoam: D. Struk et d. Stability Studies on

Chemoembolization Mixtures. Dialysis Studies of Doxorubicin and Lipiodol with Avitene, Gelfoam and Angiostat. Invest. Radiol. 28,1024-1027,1993.

Os complexos metálicos contendo perfluoralquilo de acordo com a invenção apresentam, em solução aquosa, propriedades físico-química pouco usuais. São, numa quantidade surpreendentemente elevada, tixotrópicos, de modo que estes compostos são extremamente apropriados como embolizatos. Estas soluções possuem, em repouso, uma consistência do tipo gel; no entanto, por influência de forças de cisalhamento adquirem livre fluxo (podem ser transportadas por bombas e por catéteres longos). A elevada viscosidade dos compostos apropriados para utilização de acordo com a invenção, conduz, mediante forças de cisalhamento reduzidas, como aquelas que predominam na camada capilar dos tecidos, a um fecho seguro e temporário destes vasos. Simultaneamente, estes compostos apresentam, sob pressão, uma fluidez bastante boa, como a necessária para a aplicação de catéteres longos.

Os compostos de acordo com a invenção, fornecem a possibilidade de formular citostáticos altamente eficazes (por exemplo, 5-fluoruracilo, mitomicina C, cisplatina, doxorubicina). Desta forma, a substância activa é introduzida no corpo com uma

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\JUC concentração elevada e apenas localmente. A sobrecarga sistémica devida aòs efeitos secundários conhecidos mantém-se, assim, reduzida. O trombo formado não é permanente, mas pode dissolver-se lentamente. Os componentes são transportados pelo sangue e eliminados através dos rins. Isto é vantajoso, dado que, deste modo, a formulação do citostático inserido é libertada como que de um depósito durante um maior período de tempo e na vizinhança directa do tumor e porque, após a dissolução do trombo, são possíveis outras aplicações.

Se os compostos de acordo com a invenção contiverem iões paramagnéticos ou opacos aos raios X, então o processo de embolização e o sucesso da terapia podem ser seguidos como diagnóstico por NMR ou por diagnóstico de radiografia (CT) (radiologia intervencionai).

No entanto, é também possível utilizar as combinações dos compostos de acordo com a invenção com outros agentes de contraste, como os vulgarmente utilizados no diagnóstico por NMR e radiológico (por exemplo Magnevist ®, Isovist ®, Iopamidol ®, Ultravist ® etc.).

Com os agentes de acordo com a invenção, os efeitos secundários descritos para os agentes anteriormente conhecidos, como sobretudo microembolias (por exemplo, dos pulmões), são reduzidos.

Os compostos contendo perfluoralquilo apropriados para a utilização de acordo com a invenção, são descritos através da fórmula geral I em conformidade com a reivindicação 1.

Os compostos de fórmula geral I possuem como radicais L preferidos os seguintes: -CH2--ch2ch2--(CH2)s- s = 3 - 15 -CH2-0-CH2CH2- -CH2-(0-CH2-CH2-)t t = 2-6 -CH2-NH-CO- -CH2-NH-C0-CH2-N(CH2C00H)-S02- -CH2-NH-C0-CH2-N(C2H5)-S02- 6 -CH2-NH-CO-CH2-N(CioH2i)-S02- -CH2-NH-C0-CH2-N(C6H13)-S02- -CH2-NH-CO-(CH2)io-N(C2H5)-S02- -CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02- -CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-0H)S02- -CH2-NHCO-(CH2)io-S-CH2-CH2- -ch2nhcoch2-o-ch2ch2- -CH2NHCO(CH2) io-0-CH2CH2--CH2-C6H4-0-CH2CH2- -CH2-0-CH2-C(CH2-0CH2CH2-C6F13)2-CH2-0CH2-CH2--CH2-NHC0CH2CH2C0N-CH2CH2NHC0CH2N(C2H5)S02CgF 17 CH2-CH2NHC0CH2N(C2H5)-S02- -CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2- -(CH2NHC0)4-CH20-CH2CH2- -(CH2NHC0)3-CH20-CH2CH2- -CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-0-CH2CH2-

CH — O

CH,-o-CH,-CH,

COOH -CH2NHCOCH2N(C6H5)-S02- -nhco-ch2-ch2- -nhco-ch2-o-ch2ch2- -NH-CO- -NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S02- -NH-C0-CH2-N(C2H5)-S02- -NH-CO-CH2-N(Ci0H21)-SO2- -NH-C0-CH2-N(C6H13)-S02- -NH-CO-(CH2),o-N(C2H5)-S02- -NH-C0-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02- -NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)S02- -nh-co-ch2- -CH2-0-C6H4-0-CH2-CHr 7 Λ / -CH2-C6H4-0-CH2-CH2- \ -N(C2H5)-S02- -N(C6H5)-S02- -N(C10H2i)-SO2- -N(C6H13)-S02- -N(C2H40H)-S02- -N(CH2COOH)-S02- -N(CH2C6H5)-S02-_. ...... -N-[CH(CH2OH)2]-S02- -N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-S02-

De acordo com a invenção, são muito especialmente preferidos os radicais L dos compostos mencionados nos exemplos da presente descrição da invenção.

Outros compostos preferidos são aqueles, nos quais X da fórmula -CnF2nX significa flúor e n representa os números 4 a 15.

Compostos da fórmula geral I com A com o significado da fórmula geral IX, em que L contém pelo menos um grupo -NHCO-, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral 14

em que R3 encontra-se descrito nos significados acima mencionados, Z1 representa um equivalente de metaliões de números atómicos 12,20-30, 39, 42, 44 ou 57-83 e M1 tem o significado de L, por reacção com compostos de fórmula geral 15 05)

em que

Rf tem o significado referido acima, M2 tem o significado de L e Nu tem o significado de um nucleófugo.

Como nucleófugos servem com vantagem os radicais:

A reacção é realizada numa mistura de água e solventes orgânicos, como: isopropanol, etanol, metanol, butanol, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, formamida ou diclorometano. Preferidas são misturas ternárias de água, isopropanol e diclorometano. A reacção decorre num intervalo de temperatura entre -10°C - 100°C, preferencia-mente entre 0°C - 30°C.

Como controladores de acidez servem bases inorgânicas e orgânicas como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, di-isopropiletilamina, dimetilaminopiridina, hidróxidos alcalinos e alcalinoterrosos, seus carbonatos ou hidrogenoearbonatos, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio. c

Os compostos de fórmula geral 15 são obtidos a partir de compostos de fórmula geral 16 (16) H02C-M2-Rf na qual

Rf, M2 possuem o significado acima mencionado, segundo o processo de activação do ácido geralmente conhecido do especialista, como por reacção do ácido com diciclo-hexilcarbodi-imida, N-hidroxissuccinimida/diciclo-hexilcarbodi-imida, carbonildi-imidazol, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, dicloreto de ácido oxálico ou éster de isobutilo de ácido clorofórmico, segundo os processos descritos na literatura: ♦ Activação de ácidos carboxílicos. Visão geral em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume XV/2, Georg Thieme Verlag Estugarda, 19. ♦ Activação com carbodi-imidas. R. Schwyzer e H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963). ♦ E. Wunsch et al., B. 100: 173 (1967). ♦ Activação com carbodi-imidas/hidroxissuccinimida: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964), bem como J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972). ♦ Método do anidrido, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinoIina: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) e J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951). ♦ Método do imidazoleto: B. F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91.: 2691 (1969). ♦ Métodos do cloreto de ácido, cloreto de tionilo: Helv., 42: 1653 (1959). ♦ Cloreto de oxalilo: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Os compostos de fórmula geral 16 são produtos comerciais (Fluorochem, ABCR) ou são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral 17 10

com M3 a significar L e Q a significar oxigénio, enxofre, um grupo >CO, >N-R3, R3-N-S02- com uma ligação do átomo de azoto ao átomo de hidrogénio, 1 por reacção com compostos de fórmula geral 18

Hal-CH2-C-OR4

II O (18) a significar Cl, Br, I e a significar H, metilo, etilo, t-butilo, benzilo, isopropilo, preparados, por exemplo, segundo C.F. Ward, Soc. 12L 1161 (1922), segundo métodos conhecidos do especialista, como alquilação de álcoois com halogenetos de alquilo [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Parte 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethem, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden p. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten p. 33] ou N-alquilação de uma sulfonamida com alquilsulfonatos [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag Estugarda, 1957, p. 680; J.E. Rickman e T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez e A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990].

No caso de Q representar um grupo >CO, a reacção é realizada com um reagente de Wittig de estrutura + - (Ar)3 P-CH-(CH2)r-C02R4, em que r representa os números 0-16. A ligação dupla resultante -CH=CH- pode ser mantida como componente da estrutura ou ser transformada num agrupamento -CH2-CH2- por hidrogenação catalítica (Pd 5%/C).

Os compostos de fórmula geral 18 são produtos comerciais (Fluorochem, ABCR). 11 Λ-f

Altemativamente, os compostos de fórmula geral I, com A a representar a fórmula>geral IX, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral 19

(19) com

Rf, R3 e R4 têm o significado acima referido e L' representa L, eventualmente com funções hidroxilo ou carboxilo protegidas, em que, caso necessário, se dissociam os grupos protectores existentes e transformam-se os formadores de complexos assim obtidos, segundo métodos conhecidos do especialista (EP 250358, EP 255471), com óxidos de metais ou sais de metais, à temperatura ambiente ou a temperatura elevada, e subsequentemente - caso desejado -substituem-se os átomos de hidrogénio por catiões inorgânicos e/ou bases orgânicas, aminoácidos ou amidas de aminoácidos.

Os compostos de fórmula geral 19 são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral 20 (D03 A ou o éster) R*0,C *

COjR4

N N,

N NH v_y (20) co2r com 12

R4 tem o significado acima mencionado por reacção com compostos de fórmula geral 21

em que R3 tem o significado de R1, eventualmente na forma protegida, ou -(CH2)m-L'-RF, em que m é 0, 1 ou 2 e L' e R têm o significado anteriormente mencionado. A reacção é realizada em álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, butanol, éteres, como dioxano, tetra-hidrofurano, éteres dimetoxi ou em água ou em misturas de água e um dos solventes orgânicos mencionados, bem como acetonitrilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dimetilsulfóxido, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, a temperaturas entre -10°C e 180°C, preferencialmente entre 20 0 - 100°C. Como vantajosa tem-se mostrado a adição de bases orgânicas ou inorgânicas, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridma, N-metil-morfolina, di-isopropilamina, hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos ou seus carbonatos ou hidrogenocarbonatos, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio. No caso de epóxidos com ponto de ebulição baixo, a reacção é realizada no autoclave.

Os compostos de fórmula geral 21 são produtos comerciais (Fluorochem, ABCR) ou obteníveis a partir de compostos de fórmula geral 22 R3-CH=CH-L’-Rf (22) por epoxidação segundo métodos conhecidos do especialista, por exemplo a oxidação catalisada por tungstato com H2O2 segundo Payne, a ciclização de halogeno-hidrinas ou oxidação com H2O2 alcalina na presença de nitrilos. * ψ

Especialmente apropriados para esta reacção são ácidos 3-clorobenzóicosv em diclorometano, à temperatura ambiente. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Parte 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-Epoxide), Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1965; G. B. Payne e P.H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24: 54; Y. Ogata e Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065; K.B. Sharpless et al., Pure Appl. Chem. 55, 589(1983).

Compostos de formula geral 22 são preferencialmente preparados através da reacção de Wittig ou através das variantes segundo Homer, Schlosser ou Bestmann, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen Parte 1, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1963, Phosphoniumsalze p. 79, Phosphoniumylide p. 112, Wittig-Reaktion p. 121; A.W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapura, 1993, Wittig-Reaktion p. 221; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion p. 240; Wadsworth-Emmons-Reaktion p. 313; Homer Reaktion p. 362, por reacção de um triarilfosfónio-ileto

Ar\ ♦ - F Ar-^P—CH —L' — (23)

Ar com L' e RF com o significado acima referido e Ar com o significado de arilo, em especial fenilo, com métodos comerciais (Merck, Fluka) ou conhecidos do especialista, por exemplo a oxidação de álcoois primários com trióxido de crómio/piridina, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, Parte 1, Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1954, aldeídos de fórmula geral 20 OHC-R3 em que R3 também pode ser H. (24)

Os triarilfosfónio-iletos 23 são preparados a partir dos halogenetos

s de fórmula geral 25 (25)

Hal-CH2-L'-RF com Hal, L' e RF com o significado acima mencionado, segundo métodos conhecidos do especialista, por exemplo por aquecimento da triarilfosfina com o halogeneto de alquilo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische

Phosphorverbindungen Parte 1, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1963, ou A.W. Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapura, 1993. Os compostos de fórmula geral 25 são produtos comerciais (Fluorochem, ABCR, 3M).

Os compostos de fórmula geral 21 com R = H são preferencialmente obtidos a partir de compostos de fórmula geral 17a (17a) H-Q'-M3-Rf em que Q' representa Q, mas não pode representar um grupo >CO-, M3 tem o significado de L com excepção da ligação directa e Rf tem o significado referido acima, por reacção segundo o modo operatório de eterificação conhecido do especialista ou alquilação de sulfonamidas com epi-halogeno-hidrinas: (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, SauerstoffVerbindungen I, Parte 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethem, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1965, Alkylierung von Alkoholen, p. 24, 33; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1957, p. 680; J.E. Rickman e TJ.J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chavez e A.D. Sherry, 1989, 54: 2990) de fórmula geral 26 2 (26) com

Hal' com o significado de Hal, F, -OTs, OMs.

No caso de epóxidos com ponto de ebulição baixo, a reacção é realizada no autoclave.

Compostos de fórmula geral I com A com o significado da fórmula geral VIII obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 27 4

R OjC

co2r4 (27) com R2, R3, R4, L' e RF com o significado acima referido, por dissociação de grupos protectores eventualmente existentes e complexação de modo conhecido do especialista.

Compostos de fórmula geral 27 obtêm-se por alquilação de compostos de fórmula geral 20 com compostos de fórmula geral 28

Hal 3

R 2 >

O

R—N

\ch2ch2-l'^rF 16 16

na qual Hal, R2, R3, L' e RF possuem o significado acima mencionado, de modo em si conhecido, por exemplo como descrito na EP 0 232 751 BI (Squibb)'.

Compostos de fórmula geral 28 são preparados a partir de compostos de fórmula geral 29 H. ^CH2CH2—L· \ (29) com L', R3 e RF com o significado acima mencionado e um ácido halogenocarboxílico activado de fórmula geral 30 2

P

CH

Nu — CO Hal com Nu, R2 e Hal com o significado acima mencionado, segundo métodos de formação de amidas em de ácidos carboxílicos activados, conhecidos do especialista (vide Lit. p. 9-10).

Compostos de fórmula geral 30 são obteníveis a partir de ácidos, segundo C. Hell, B. 14: 891 (1881); J. Volhard, A 242, 141 (1887); N. Zelinsky, B. 20: 2026, (1887) ou a partir de ácidos halogenados segundo os métodos de activação como os descritos para a fórmula geral 15.

Os compostos de fórmula geral 29 podem ser facilmente preparados segundo métodos de síntese de aminas, conhecidos do especialista [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1957] a partir de compostos comerciais (Fluorochem, ABCR) de fórmula geral 31 (31)

Hal-CH2CH2-L'-RF 17 ou 32 (32)

HO-CH2CH2-L'-RF por exemplo por alquilação de um composto 31 com uma amina PhCH2NHR3 e subsequente desprotecção do grupo amino por hidrogeção catalítica ou por reacção de Mitsunobu Reaktion [H. Loibner e E. Zbiral, Helv. 59,2100 (1976), A.K. Bose e B. Lai, Tetrahedron Lett. 3973 (1973)] de um composto 32 com ftalimida de potássio e desprotecção com hidrato de hidrazina.

Compostos de fórmula geral I com A com o significado da fórmula geral VII obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 33

L

C02R

com L', Rf e R4 com o significado acima mencionado e Y' com o significado de Y, eventualmente com grupos protectores, por meio da dissociação de grupos protectores eventualmente existentes e complexação segundo métodos conhecidos do especialista (Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).

Compostos de fórmula geral 33 obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 20 e de compostos de fórmula geral 34 18 /' Ο

Har

Υ L*

(34) em que

Hal', L', Rf possuem o significado acima mencionado e Y' representa os radicais —OH—N—CH2-CH2—Rf de modo em si conhecido, por exemplo com o descrito na EP 0 232 751 Bl, EP 0 292 689 A2 (ambas da Squibb) ou EP 0 255 471 AI (Schering). A preparação de compostos de fórmula geral 34 ocorre segundo métodos conhecidos, por exemplo segundo pré-etapas comerciais de Hell-Volhard-Zelinsky (ABÇR).

Compostos de fórmula geral I com A com o significado da fórmula geral VI obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 35

4 4

CO,R co2r (35) em que L', R4 e RF possuem o significado acima referido, eventualmente através da dissociação de grupos protectores e complexação de modo em si conhecido [Protective 19

I 11 /

Groups in Organic Synthesis, 2a Edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)]. '

Compostos de fórmula geral 35 obtêm-se através da reacção de ésteres de ácidos a-halogenocarboxílicos ou ácidos de fórmula geral 18 com compostos de fórmula geral 36 í \

NH s

\ NH L'-Rf/ (36) com L' e RF com o significado acima mencionado, segundo métodos conhecidos do especialista, como por exemplo descrito naEP 0 255 471 ou na US 4 885 363.

Compostos de fórmula geral 36 são obteníveis a partir de compostos de fórmula geral 37

(37) em que L', Rf, o, q possuem o significado referido anteriormente e K tem o significado de um grupo protector, através da dissociação de grupos protectores eventualmente existentes e subsequente redução com diborano, segundo processos conhecidos. 20 20 /

Os compostos de fórmula geral 37 são acessíveis através de uma reac^ão de condensação, a partir de um ácido iminodiacético N-protegido activado 38 e uma amina 39:

em que L', Rf, o, q, Nu e K possuem o significado acima mencionado. Como nucleófugo serve preferencialmente a N-hidroxissuccinimida, como grupo protector o grupo benziloxicarbonilo, trifluoracetilo ou t-butiloxicarbonilo.

Compostos de fórmula geral 38 são obteníveis segundo processos de protecção do grupo amino e de activação do ácido carboxílico, conhecidos do especialista [Protective Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, p. 11], através do ácido iminodiacético protegido 40

(40) em que K significa um grupo protector, a partir do ácido iminodiacético 41 21

Altemativamente, os compostos de fórmula geral 36 são acessíveis a partir de compostos de fórmula geral 42

O

L’-RP

NH NH )-7 ° (42) através eventualmente da dissociação de grupos protectores e redução com diborano, segundo o processo descrito para 37.

Compostos de fórmula geral 42 são obteníveis através do fecho do anel de seco-compostos 43

em que (43) L' e Rf possuem o significado anteriormente mencionado, segundo processos padrão; por exemplo através da reacção com o reagente de Mukaiyama tosilato de 2-flúor-l-metilpiridínio

+ I

TsO' CHj [J. Org. Chem. 1994, 59, 415; Synthetic Commununications 1995, 25, 1401] ou com a azida do éster de difenilo do ácido fosfórico

O

IIp-

N 3 [J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3420; WO 94/15925],

Compostos de fórmula geral 43 são acessíveis através da condensação do ácido activado 44

O

K—HN

NH

CONu

O (44) com Nu e K com o significado anteriormente referido, com um composto de fórmula geral 45 23 f

em que L', R4 e Rf possuem o significado acima mencionado, segundo os processos descritos.

Compostos de fórmula geral 44 são acessíveis a partir da triglicina comercial (Bachem, Fluka) 46

O O

através da protecção do grupo amino com subsequente activação da função ácida, segundo processos para a amino-protecção e activação de ácidos carboxílicos conhecidos do especialista (Lit. depois da fórmula 16).

Os compostos de fórmula 45 são facilmente obteníveis a partir de compostos de fórmula geral 62, através da introdução do grupo protector R4, segundo métodos conhecidos do especialista - por exemplo reacção de um éster de sulfito.

Compostos de fórmula geral I com A com o significado da fórmula geral II, obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 47 24 r4o2c' /^CO—N •N \ CO,R'

CHjCH—L—R i ‘f /--CO-R4

N

cor (47) com L’, R3, R4, Rf e Y' com o significado anteriormente referido, eventualmente através da dissociação de grupos protectores e complexação de um modo bem conhecido do especialista (Protective Groups, EP 0 250 358, EP 0 130 934).

Para o caso de Y' na fórmula geral 47 significar um grupo OH, obtêm-se os compostos através da reacção de um composto 48

com R4 com o significado mencionado acima, preparado segundo DE 3 633 243, com uma amina de fórmula geral 29, sob condições já descritas, e subsequente dissociação dos grupos protectores.

Se é, todavia, na fórmula 47, Y' for o grupo —N—CH2CH2—L'-RF então a reacção realiza-se com o bis-anidrido de DTPA (produto comercial, Merck) 49 25

(49) sob condições análogas.

Compostos de fórmula geral I, com A com o significado da fórmula geral III, obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 50 co2r

N C02R'

N co2r4

N co2r L’ (50) em que L', R2, R3, R4 e Rf possuem o significado anteriormente referido, eventualmente através da dissociação de grupos protectores e complexação de um modo bem conhecido do especialista [Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052].

Compostos de fórmula geral 50 são obtidos segundo o processo descrito no J. Org. Chem. 1993, 58: 1151, a partir de compostos de fórmula geral 51 26

e derivados de ácidos halogenocarboxílicos de fórmula 52

na qual R4 e Hal possuem o significado já descrito. Os compostos de fórmula geral 51 são preparados por acilação de uma amina de fórmula geral 29 com um aminoácido N-protegido activado de fórmula geral 53

NuCO~CH -NH -K

R 2

) mencionado e K significa um e subsequente dissociação do grupo grupo na qual Nu tem o significado anteriormente protector, como Z, -BOC, FMOC, -COCF3, protector.

Compostos de fórmula geral I, com A com o significado da fórmula geral IV, obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 54 27 <ν I f· 'Τ CO..R4

Ν οΛ Ν /^CO,R4 / / /

COjR -Ν

/—-COjR ν_

CO?R (54)

em que ,F L1, R e R possuem o significado acima referido, eventualmente através da dissociação dos grupos protectores e complexação segundo um método conhecido do especialista, como já descrito [Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052],

Compostos de fórmula geral 54 podem ser obtidos de modo em si conhecido, a partir dos compostos halogenados de fórmula geral 55

Hal-L'-RF (55) os quais são obteníveis como produtos comerciais (Fluorochem, ABCR), através da reacção com os hidroxi ácidos 56

O

/ CO,R4 N 2 ^CO,R4 \ /^“C02R4

--N (56)

CO,R em que R4 possui o significado acima referido. Os compostos de fórmula 56 são obteníveis de modo em si conhecido, segundo J. Org. Chem. 58, 1151 (1993), a partir do éster de serina comercial 57 (Bachem, Fluka) 28

com R4 com o significado anteriormente mencionado e dos ésteres de ácidos halogenocarboxílicos 58

Hal

(58).

Compostos de fórmula geral I, com A com o significado da fórmula geral V, obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 59 R OjC* 'Ϊ <CH*)0

l· V

COjR "'''“COjR4 COjR4 (59) em que L', o, q, R4 e RF possuem o significado anteriormente referido, eventualmente por dissociação dos grupos protectores e complexação segundo um método conhecido do especialista [Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052].

Compostos de fórmula geral 59 podem ser preparados de forma em si conhecida, por exemplo segundo J. Org. Chem., 58: 1151 (1993), por reacção de ésteres de ácidos halogenocarboxílicos 18 (18)

Hal-CH2C02R4 com Hal e R4 com o significado mencionado acima, e de um compostos de fórmula geral 39

(39) em que L', o, q e Rf possuem o significado referido acima.

Caso q = 0, os compostos de fórmula geral 39 são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral 60

com L', RF e K com o significado anteriormente referido de modo em si conhecido [Helv. Chim. Acta, 77: 23 (1994)], através da redução com diborano e dissociação dos grupos protectores. Os compostos de fórmula geral 60 são obtidos através da aminólise dos compostos activados de fórmula geral 61 30 f

Rf—L'—ch—nh—k

CONu (61) em que L', Nu, RF e K têm o significado anteriormente referido, com etilenodiamina. Os compostos de fórmula geral 61 são preparados segundo métodos da química de grupos protectores conhecidos [Protective Groups], a partir de ácidos não protegidos de fórmula geral 62

Rf—L'—CH—nh2 co2h (62) e, na verdade, num primeiro passo o grupo amino é protegido, seguindo-se a activação do grupo ácido no segundo passo. Os compostos de fórmula geral 62 podem ser preparados segundo métodos de síntese de aminoácidos [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II und III, II Aminosãuren; Georg Thieme Verlag Estugarda, 1958, Strecker-Reaktion, p. 305; Erlenmeyer-Reaktion, p. 306; Aminolyse von a-Halogencarbonsãuren, p. 309], a partir de aldeídos compráveis de fórmula geral 63 HOC—L'—Rf (63) por exemplo segundo Strecker, através da azlactona ou através da ciano-hidrina. No caso de o = 0, os compostos de fórmula geral 39 são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral 64

Rf—L'—CH—NHCO—CH2—NH—K CO-NH2 com Rf, L'eK com o significado mencionado, (64) de forma em si conhecida, por dissociação dos grupos de protecção e redução com diborano.

Compostos de fórmula geral 64 são acessíveis através da aminólise de glicina activada N-protegida 53 com compostos de fórmula geral 65

Rf—L'—CH—NH2 (65) CO-NH2 na qual RF e L' têm 0 significado acima referido.

Os compostos de fórmula geral 65 são obteníveis de um modo simples, a partir de compostos de fórmula geral 61, por formação de amida com amoníaco e subsequente dissociação do grupo protector.

Compostos de fórmula geral XIII podem ser preparados de forma análoga aos compostos de fórmula geral III, em que se faz reagir derivados de ácidos halogenocarboxílicos de fórmula geral 52 com um compostos de fórmula geral 66

R—S02 — N

O N—C-

CH—NH2

R 2 (66) na qual RF, L1 e R2 possuem 0 significado anteriormente referido.

Os compostos de fórmula geral 66 são preparados por reacção de um composto de fórmula geral 67

W Ν—Η (67) com ο aminoácido N-protegido activado de fórmula geral 53, em analogia com a reacção da amina 29 com o composto 53.

Os compostos de fórmula geral 67 podem ser obtidos por reacção de piperazina - livre ou, dado o caso, parcialmente protegida - com fluoretos ou cloretos de ácido perfluoralquilsulfónico. (A formação da sulfonamida a partir da amina e sulfofluoreto está descrita na DOS 2 118 190, DOS 2 153 270, ambas da Bayer AG).

Compostos de fórmula geral XI com q com o significado dos números 0 ou 1, são preparados de forma análoga aos compostos de fórmula geral VIII, em que se fazem reagir compostos de fórmula geral 20 com compostos de fórmula geral 68

R— L'“ S02—N

O

I N—C— CH— Hal

R 2 (68) na qual RF, L', R2 e Hal têm o significado acima mencionado, ou com compostos de fórmula geral 68a

na qual RF, L', R2, p e Hal possuem o significado anteriormente referido.

Compostos de fórmula geral 68 são obteníveis a partir de compostos de fórmula geral 30 e de derivados de piperazina de fórmula geral 67, de forma em si conhecida. 33 "Λ

Compostos de fórmula geral 68a são obteníveis a partir de compostos de fórmula geral 67, por acoplamento de amida com compostos de fórmula geral 68b ^ HOOC-CHz—(CH2)p—NH-CO-CHR2-Hal (68b)

Compostos de fórmula geral XII são preparados de forma análoga aos compostos de fórmula geral II, por exemplo, por reacção de compostos de fórmula 49 com derivados de piperazina de fórmula geral 67.

Compostos de fórmula geral I, com A com o significado da fórmula geral X, obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 69

ROjC

N / \ / C0,R4Sg

N

N

τ L’ CC^R4 | (69) em que L', R3, R4 e Rf possuem o significado acima mencionado e Sg representa um grupo protector, eventualmente a partir da dissociação de grupos protectores e complexação, de forma em si conhecida [Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991 (EPO 130 934, EP 0 250 358)].

Compostos de fórmula geral 69 obtêm-se por reacção de ésteres de ácidos a-halogenocarboxílicos ou ácidos de fórmula geral 18 com compostos de fórmula geral 70 (i 34

• (70) com L', RF, R3 e Sg com o significado anteriormente mencionado segundo métodos conhecidos do especialista, como por exemplo os descritos na EP 0 255 471 ou na US 4 885 363.

Compostos de fórmula geral 70 são obteníveis por dissociação de grupos protectores eventualmente existentes e subsequente redução com diborano, segundo o processo conhecido, a partir de compostos de fórmula geral 71

em que L1, Rf, R3 e Sg têm o significado acima mencionado. (71) 35

ζζζ,ο di

Os compostos de fórmula geral 71 são obteníveis através de uma reacção de condensaçãp, a partir de um derivado do ácido iminodiacético activado de fórmula geral 72 e da dietilenotriamina de fórmula 73

N

H

em que L1, Rf, R3, Sg e Nu têm o significado acima referido.

Como nucleófugo Nu serve a N-hidroxissuccinimida.

Compostos de fórmula geral 72 são obteníveis a partir de compostos de fórmula geral 74 36\ (

em que L', Rf e Sg possuem o significado anteriormente referido, por activação de ácidos carboxílicos, como descrito nas páginas 9-10.

Compostos de fórmula geral 74 obtêm-se por reacção de ésteres de ácidos a-halogenocarboxílicos ou ácidos de fórmula geral 18 com compostos de fórmula geral 75 sg Η,Ν

L’

F

R em que L', Rf, R3 e Sg têm o significado anteriormente referido, (75) em que grupos éster eventualmente existentes são saponificados.

Compostos de fórmula geral 75 obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 76

F

em que L', Rf, R3, Sg e K têm o significado anteriormente mencionado, por dissociação do grupo protector K segundo processos conhecidos.

Compostos de fórmula geral 76 obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 77

(77) em que L', Rf, R3 e K têm o significado anteriormente referido, por introdução de um grupo protector Sg de modo conhecido do especialista.

Compostos de fórmula geral 77 obtêm-se a partir de compostos de fórmula geral 78 38 / /’ Κ-ΝΗ

CHO L‘

R

F (78) em que L', RF e K possuem o significado acima referido,

segundo métodos bem conhecidos do especialista (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 2a, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Estugarda, 1973, p. 285 e seguintes, Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden; p. 809 e seguintes, Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1, Mettallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Estugarda, 1970; p. 175 e seguintes, Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden), através da reacção com os compostos metalorgânicos, como compostos de magnésio, lítio ou zinco, obteníveis a partir de compostos de fórmula geral 79 (79)

Hal—R3

em que

Hal e R3 têm o significado anteriormente referido.

Compostos de fórmula geral 79 são produtos comerciais (ABCR, Fluka).

Compostos de fórmula geral 78 são preparados a partir de compostos de fórmula geral 80 (80) em que L', RF e K têm o significado acima mencionado, por redução com hidreto de di-isobutilalumínio (Tett. Lett., 1962, 619;

Tett. Lett., 1969, 1779; Sythesis, 1975, 617).

Compostos de formula geral 80 são preparados a partir de compostos de fórmula geral 45

L*

R

F (45) em que L' e Rf têm o significado acima mencionado, de uma forma conhecida do especialista, através da introdução do grupo protector K. A neutralização de grupos carboxilo livres eventualmente ainda existentes ocorre com auxílio de bases inorgânicas (por exemplo, hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos) de por exemplo sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio e/ou bases orgânicas como, entre outras, aminas primárias, secundárias e terciárias, como por exemplo etanolamina, morfolina, glucamina, N-metil e Ν,Ν-dimetilglucamina, assim como aminoácidos básicos, como por exemplo lisina, argmina e omitina ou de amidas originárias de aminoácidos neutros ou ácidos. 40 /

Para a preparação de compostos complexos neutros pode-se adicionar, por exemplo aos sais complexos ácidos em solução ou suspensão aquosa uma quantidade da base desejada, até que o ponto neutro seja alcançado. A solução obtida pode, subsequentemente, ser concentrada até à secura no vácuo. É frequentemente vantajoso precipitar os sais neutros formados através da adição de solventes miscíveis com a água, como por exemplo álcoois inferiores (metanol, etanol, isopropanol e outros), cetonas inferiores (acetona e outras), éteres polares (tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros) e assim obter cristalizados fáceis de isolar e bons de purificar. Especialmente vantajoso tem-se mostrado o facto de adicionar à mistura de reacção a base desejada logo durante a formação do complexo e, assim, poupar uma etapa do processo.

Objecto da invenção são ainda agentes farmacêuticos, que contenham pelo menos um composto de fórmula geral I fisiologicamente compatível, eventualmente com os aditivos usuais da galénica. A preparação dos agentes farmacêuticos de acordo com a invenção, ocorre de forma em si conhecida, na medida em que se suspendem ou dissolvem os compostos complexos de acordo com a invenção num meio aquoso - eventualmente mediante adição de aditivos usuais na galénica - e, eventualmente, se esteriliza subsequentemente a suspensão ou solução. Aditivos apropriados são, por exemplo, tampões fisiologicamente inofensivos (como, por exemplo trometamina), aditivos de formadores de complexos ou complexos fracos (como por exemplo ácido dietilenotriaminopentacético ou os complexos de Ca correspondentes aos complexos metálicos de acordo com a invenção) ou - caso necessário - electrólitos, como por exemplo cloreto de sódio ou - caso necessário - anti-oxidantes, como por exemplo ácido ascórbico.

Em principio também é possível preparar os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção sem o isolamento do complexo. Em qualquer dos casos, tem de se ter especial cuidado em realizar a formação de quelato, de modo a que os complexos de acordo com a invenção se encontrem praticamente livres de iões metálicos não complexados de efeito tóxico.

Tal pode, por exemplo, ser garantido com auxílio de indicadores corados, como o laranja de xilenol, através titulações de controlo durante o processo de preparação. Por conseguinte, a invenção também diz respeito a processos para a preparação de 41 / { compostos complexos e seus sais. Como última segurança resta uma purificação do complexo isolado.

Os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção contêm preferencialmente 0,1 μΜοΙ - 1 Mol/1 do complexo e são, em regra, doseados em quantidades de 0. 0001.- 5 mMol/kg. São determinadas para a aplicação entérica e parentérica. Os compostos complexos de acordo com a fórmula I encontram utilização 1. com os iões dos elementos de números atómicos 21 - 29, 39, 42, 44 e 57 - 83 para o controlo da terapia por meio do diagnóstico por NMR e radiografia, 2. com os iões dos elementos de números atómicos 12, 20-30, 39, 42, 44 e 57-83 em mistura com agentes de contraste para o diagnóstico por NMR e radiografia, 3. com os iões dos elementos de números atómicos 12, 20-30, 39, 42, 44 e 57-83 em mistura com quimioterapia, 4. com os iões dos elementos de números atómicos 12, 20-30, 39, 42, 44 e 57-83 em mistura com agentes de contraste para o diagnóstico por NMR ou radiografia e com quimioterapia.

Os agentes de acordo com a invenção apresentam a elevada eficácia que é necessária para sobrecarregar o corpo com quantidades o mais pequenas possível de substâncias estranhas e a boa compatibilidade necessária para a manutenção do carácter não invasivo do exame. A boa hidrossolubilidade e a reduzida osmolaridade dos agentes de acordo com a invenção permite a preparação de soluções altamente concentradas, para que efeitos osmóticos não conduzam a reacções locais indejesadas. Além disso, os agentes de acordo com a invenção apresentam não só uma elevada estabilidade in-vitro, como também uma estabilidade surpreendentemente elevada in-vivo, de forma que uma libertação ou uma troca dos iões ligados nos complexos - em si venenosos - no intervalo de tempo em que os compostos de fórmula I são novamente eliminados, apenas ocorre com extrema lentidão. 42

Além disso, os compostos complexos de fórmula I podem ser utilizados, com vantagem, como reagentes de susceptibilidade e como reagentes de shift para a espectroscopia de NMR in-vivo.

Os compostos de fórmula I caracterizam-se também pelo facto de serem completamente eliminados do corpo e com isso serem bem compatíveis.

Na aplicação in-vivo dos agentes de acordo com a invenção, estes podem ser administrados em conjunto com um veículo adequado, como por exemplo soro ou solução fisiológica de cloreto de sódio, e em conjunto com uma outra proteína, como por exemplo albumina do soro humana. A dosagem é, com isto, dependente do tipo de distúrbio celular, do ião metálico utilizado e do tipo do método gerador de imagem.

Os compostos de fórmula I são introduzidos na forma das suas soluções aquosas com os aditivos vulgarmente utilizados em farmácia (como tampões, estabilizadores, etc.).

Em compostos de difícil dissolução em água, tem dado bons resultados a adição de co-dissolventes como etanol, dimetilsulfóxido, propilenoglicol ou Tween ® 80, Triton ® X-100.

Em etanol a 96% a solubilidade das substâncias de acordo com a invenção é extremamente elevada, podem ser alcançados mais de 500 mmol/1. Além disso, o álcool altamente concentrado promove o processo de embolização.

As viscosidades distintas nos diferentes solventes (sobretudo propilenoglicol a 66%), podem ser utilizadas para administrar uma solução de livre fluxo, com apenas uma resistência reduzida, aplicável através de catéteres finos. Através do efeito de diluição do sangue no órgão alvo, a viscosidade do agente de embolização é grandemente aumentada, de modo que se gera um estado como na água pura ou plasma.

Em preparados de combinações para o tratamento de tumores, são preferencialmente adicionados 5-fluoruracilo, mitomicina C, cisplatina, doxorubicina e mitomicina. Para a utilização são de referir, de acordo com a necessidade, soluções aquosas, soluções aquosas com co-dissolventes vulgarmente usados em farmácia ou suspensões microcristalinas, que podem ser misturadas com os compostos de fórmula I. 43

Os quimioterapêuticos são administrados em doses de 1 - 2000 mg, de preferência de 5 - 1000 mg por aplicação, em que é possível administração de várias vezes.

Os agentes de acordo com a invenção são preferencialmente conduzidos via um catéter para o local de acção do tumor a ser tratado. O volume administrado depende do tamanho do tumor. Em geral, são aplicados 2-80 ml.

Na globalidade, valeu a pena encontrar novas possibilidades para os compostos de fórmula geral I, eventualmente em combinação com quimioterapêuticos, na terapia de tumores.

Além disso, estes compostos permitem um controlo da terapia não invasivo via diagnóstico por NMR ou radiografia (radiologia intervencionai).

Os exemplos que se seguem servem para a elucidação mais detalhada do objecto da invenção:

Exemplo 1 a) Éster de t-butilo do ácido N-etil-N-(perfluoroctilsulfonil)-amino-acético 20 g (37,94 mmol) de N-etilperfluoroctilsulfonamida e 15,73 g (113,8mmol) de carbonato de potássio são suspensos em 200 ml de acetona e a 60°C são adicionados gota a gota 14,80 g (75,87 mmol) de éster de t-butilo do ácido bromoacético. Agita-se durante 3 horas a 60°C. Filtra-se para eliminar os sais e concentra-se o filtrado por evaporação no vácuo, até à secura. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/diclorometano/acetona= 10/10/1). Após concentração por evaporação das fracção contendo o produto, o resíduo é recristalizado em metanol/éter.

Rendimento: 21,66 g (89% da teoria) de um sólido ceroso incolor

Análise elementar: cálc.: C 29,96 det.: C 29,81 H 2,51 H 2,70 F 50,36 F 50,15 N 2,18 N 2,30 S 5,00 S 4,83 44 b) Ácido N-etil-N-(perfluoroctilsulfonil)-amino-acético 20 g (31,18 mmol) do composto do título do exemplo la) são dissolvidos em 200 ml de ácido trifluoracético e agitados durante a noite, à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura. O resíduo é recristalizado em metanol/éter.

Rendimento: 17,34 g (95% da teoria) de um sólido cristalino incolor

Análise elementar: cálc.: C 24,63 H 1,38 F 55,19 N 2,39 S 5,48 det.: C 24,48 H 1,50 F 55,01 N2,17 S 5,59 c) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)- nonil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10 g (17,09 mmol) do composto do título do exemplo lb) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccinimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/50 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) de complexo-gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451) dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, dissolve o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/100 ml de clorofórmio e elimina-se a diciclo-hexilureia por filtração. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado através de cromatografia-RP (RP-18/ eluente: gradiente de água/n-propanol/ acetonitrilo).

Rendimento: 16,37 g (78% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 7,1% T]-relaxação (L/mmol.s) a 20 MHz, 37°C: 41 (água) 49 (plasma humano)

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,58 H3,18 F 28,31 Gd 13,78 N7,37 S2,81 det.: Ç 30,40 H3,29 F 28,14 Gd 13,55 N 7,28 S 2,65 45 45 d) 10-[2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)-noniI]-l,4,7-tris(carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano 10 g (8,76 mmol) do composto do título do exemplo lc) são dissolvidos numa mistura de 100 ml de água/lOOml de etanol e adicionam-se 1,73 g (13,71 mmol) de ácido oxálico di-hidratado. Aquece-se para 80°C durante 8 horas. Arrefece-se para 0°C e o oxalato de gadolínio é removido por filtração. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e o resíduo é purificado numa RP-18 (RP-18/ eluente: gradiente de água/i-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 8,96 g (94% da teoria) de um sólido vítreo Teor de água: 9,3%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 35,30 H 3,98 F 32,73 N 8,52 S 3,25 det.: C 35,10 H4,15 F 32,51 N 8,35 S 3,15 e) Complexo de manganês de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)-nonil]-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (como sal sódico) 5 g (5,07 mmol) do composto do título do exemplo ld) são dissolvidos em 100 ml de água e adicionam-se 0,58 g (5,07 mmol) de carbonato de manganês(II). Agita-se durante 3 horas a 80°C. A solução é filtrada e o filtrado ajustado para pH 7,2 com lixívia de soda caustica 1 N, subsequentemente seca-se por congelamento.

Rendimento: 5,87 g (quantitativo) de um pó amorfo incolor Teor de água: 8,4%

Ti-relaxação (L/mmol.) a 20 MHz, 37°C: 2,7 (água) 4,2 (plasma humano)

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 32,81 H 3,42 F 30,42 Mn 5,17 N 7,92 Na2,17 S 3,02 det.: C 32,62 H 3,57 F 30,21 Mn 5,06 N 7,80 Na 2,01 S 2,90 46 46

—4 v f) Complexo de itérbio de 10-r2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)-nonin-1.4.7-trisícarboximetil)-1.4.7.10-tetraazaciclododecano A 5 g (5,07 mmol) do composto do título do exemplo 1 d) em 100 ml de água/30 ml de etanol adicionam-se 1,33 g (2,53 mmol) de carbonato de itérbio e agita-se durante 3 horas a 80°C. A solução é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação até à secura no vácuo

Rendimento: 6,36 g (quantitativo) de um sólido vítreo.

Teor de água: 7,8%.

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,11 H3.14 F 27,92 N7,27 S 2,77 Yb 14,96 det.: C 30,02 H 3,27 F 27,80 N7,10 S 2,68 Yb 14,75 g) Complexo de disprósio de 10-r2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)-nonill-1.4.7-trisfcarboximetiD-l A7.10-tetraazaciclododecano A 5 g (5,07 mmol) do composto do título do exemplo 1 d) em 100 ml de água/30 ml de etanol adicionam-se 0,95 g (2,53 mmol) de óxido de disprósio e agita-se durante 3 horas a 80°C. A solução é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 6,35 g (quantitativo) de um sólido vítreo incolor.

Teor de água: 8,5%.

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,39 H 3,17 F 28,18 N 7,33 S 2,80 Dy 14,18 det.: C 30,17 H 3,25 F 28,03 N 7,21 S 2,65 Dy 14,00 Exemplo 2 a) Éster de t-butilo do ácido. - 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6: heptadecafluor-3 -oxa-tridecanóico A uma mistura de 10 g (21,55 mmol) de 1H, 1H, 2H, 2H-perfluordecan-l-ol e. 0,73 g (2,15 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 100 ml de solução dé potassa cáustica a 60%/50 ml de tolueno adicionam-se gota a gota 10,51 g (53,9 mmol) de éster de t-butilo do ácido bromoacético, sob forte agitação a 0°C. Agita-se 1 hora a 0°C. São adicionados 200 ml de tolueno, a fase aquosa é separada e extraída 2 vezes, cada uma com 50 ml de tolueno. As fases orgânicas reunidas são secas em sulfato de magnésio e concentradas por evaporação no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/diclorometano/acetona=20/10/l).

Rendimento: 9,72 g (78% da teoria) de um óleo viscoso incolor

Análise elementar: cálc.: C 33,23 H2,61 F 55,85 det.: C 33,09 H2,78 F 55,71 b) Ácido 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-heptadecafluor-3-oxa-tridecanóico 9.0 g (15,56 mmol) do composto do título do exemplo 2a) são dissolvidos em 180 ml de ácido trifluoracético e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Evapora-se no vácuo até à secura. O resíduo é recristalizado em metanol/éter.

Rendimento: 7,80 g (96% da teoria) de um sólido incolor

Análise elementar: cálc.: C 27,60 H 1,35 F 61,85 det.: C 27,48 H 1,49 F 61,66 c) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadecafluor-heptadecil]- 1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclodecano 7.0 g (13,41 mmol) do composto do título do exemplo 2b) e 1,70 g (14,75 mmol) de N-hidroxissuccinimida são dissolvidos numa mistura de 30 ml de dimetilformamida/20 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,04 g (14,75 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 4,48 g (44,25 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Em seguida, são adicionados 8,46 g (14,75 mmol) do complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano dissolvidos em 40 ml de água e agita-se 3 horas à 48 / temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 100 ml de metanol/30 ml de clorofórmio e rembve-se a diciclo-hexilureia por filtração. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado através de cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo).

Rendimento :11,8 g (75% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 8,2%

Tj-relaxação (L/mmol.s) a 20 MHz, 37°C: 19 (água) 33 (plasma humano)

Análise elementar: cálc.: C 32,32 H 3,27 F 29,96 Gd 14,59 N6,50 det.: C 32,16 H3,42 F 29,78 Gd 14,39 N6,40

Exemplo 3 a) 1,2-Epoxi-4-oxa-1H, lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradecano A uma mistura de 20 g (43,09 mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluordeca-l-ol e 0,79 g (2,32 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 200 ml de uma solução de potassa cáustica a 60%/100ml de tolueno adicionam-se gota a gota 7,97 g (86,18 mmol) de epicloro-hidrina, sob forte agitação a 10°C e tem-se o cuidado de a temperatura da solução de reacção não se tomar superior a 20°C. Deixa-se agitar 2 horas a 15°C e, subsequentemente, adicionam-se gota a gota, conforme acima descrito, 3,99 g (43,09 mmol) de epicloro-hidrina. Em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Adicionam-se 100 ml de éter metil-terc.-butílico e separa-se a fase aquosa. Esta é pós-extraída 2 vezes com 50 ml de cada vez. As fases orgânicas são juntas, secas em sulfato de magnésio e concentradas por evaporação no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/hexano/acetona= 20/10/1). Rendimento: 19,05 g (85% da teoria) de um óleo incolor

Análise elementar: cálc.: C 30,02 H 1,74 F 62,09 det: C 29,87 H 1,95 F 61,81 f 49 b) 10-[2-Hidroxi-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradecÍl]-Í,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,1O-tetra-azaciclododecano A 12,0 g (34,60 mmol) de l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano em 50 ml de água adicionam-se 8,3 g (207,6 mmol) de hidróxido de sódio. A esta solução adiciona-se gota a gota uma solução de 18,0 g (34,60 mmol) do composto do título do exemplo 3a) dissolvidos em 60 ml de n-butanol/60 ml de 2-propanol e aquece-se a solução durante a noite para 70°C. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 300 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3N. Em seguida, extrai-se 2 vezes com 200 ml de n-butanol. As fases de butanol reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo). Rendimento: 26,61 g (79% da teoria)

Teor de água: 11,0%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 37,42 H4,07 F 37,27 N 6,47 det.: C 37,25 H4,19 F 37,08 N 6,30 c) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradecil]-l ,4,7-tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10 g (11,54 mmol) do composto do título do exemplo 3b) são dissolvidos numa mistura de 100 ml de água/50 ml de 2-propanol e são adicionados 2,09 g (5,77 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 3 horas a 80°C. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 12,48 g (quantitativo) de um sólido vítreo Teor de água: 5,6% T]-relaxação (L/mmol.s) a 20 MHz, 37°C: 15,2 (água) 27,5 (plasma humano)

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 31,77 H3,16 F 31,64 Gd 15,40 N5,49 det.: C 31,55 H3,30 F 31,49 Gd 15,28 N5,35 f 50

Exemplo 4 a) 1,2-Epoxi-4-oxa-1 Η, 1 H,2H,3 H,3 H,5H,5H,6H,6H-perfluordodecano A uma mistura de 20 g (54,93 mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluoroctan-l-ol e 1,87 g (5,5 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 200 ml de uma solução aquosa de potassa cáustica a 60%/100ml de tolueno adicionam-se gota a gota 10,17 g (109,9 mmol) de epicloro-hidrina, mediante forte agitação a 10°C e tem-se o cuidado de a temperatura da solução de reacção não suba acima dos 20°C. Agita-se durante 2 horas a 15°C e, subsequentemente, adicionam-se gota a gota, conforme descrito anteriormente, 5,08 g (54,93 mmol) de epicloro-hidrina. Em seguida, agita-se durante a noita à temperatura ambiente. Adicionam-se 100 ml de tolueno e 100 ml de éter metil-terc.-butílico e separa-se a fase aquosa. Esta é pós-extraída 2 vezes com 50 ml de tolueno de cada vez. As fases orgânicas são juntas, secas em sulfato de magnésio e concentradas por evaporação no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/hexano/acetona= 20/10/1).

Rendimento: 19,15 g (83% da teoria) de um óleo incolor

Análise elementar: cálc.: C 31,44 H 2,16 F 58,78 det.: C 31,40 H 2,29 F 58,55 b) 10- [2-Hidroxi-4-oxa-1 Η, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordodecil]-l ,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 14,84 g (42,84 mmol) de 1,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (D03A) em 70 ml de água adicionam-se 10,3 g (257 mmol) de hidróxido de sódio. A esta solução adiciona-se gota a gota uma solução de 18 g (42,84 mmol) do composto do título do exemplo 4a), dissolvidos em 80 ml de n-butanol/60 ml de 2-propanol e aquece-se a solução durante a noite para 70°C. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 300 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3N. Em seguida, extrai-se 2 vezes com 200 ml de n-butanol. As fases de butanol reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo).

Rendimento: 27,4 g (75% da teoria) de um sólido vítreo Teor de água: 10,1% 51 /

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 39,17 H 4,60 F 32,22 N7,31 det.: C 39,05 H4,85 F 32,05 N7,19 c) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordodecil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10 g (13,04 mmol)_do composto do título do exemplo 4b) são dissolvidos numa mistura de 100 ml de água/50 ml de 2-propanol e são adicionados 2,36 g (6,52 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 3 horas a 80°C. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 12,77 g (quantitativo) de um sólido vítreo Teor de água: 6,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 32,61 H 3,50 F 26,82 Gd 17,08 N 6,08 det.: C 32,43 H3,69 F 26,67 Gd 16,85 N5,91

Exemplo 5 a) Éster de t-butilo do ácido 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluor-3-oxa-nonanóico A uma mistura de 20 g (75,73 mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluor-hexan-l-ol e 2,57 g (7,57 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 300 ml de uma solução aquosa de potassa cáustica a 60%/200 ml de tolueno adicionam-se, gota a gota, 29,54 g (151,5 mmol) de éster de terc.-butilo do ácido bromoacético, sob agitação forte a 0°C. Agita-se durante 1 hora a 0°C. São adicionados 100 ml de tolueno, a fase aquosa é separada e extraída 2 vezes com 50 ml de tolueno. As fases orgânicas reunidas são secas em sulfato de magnésio e concentradas por evaporação no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/diclorometano/acetona= 20/10/1). Rendimento: 21,48 g (75% da teoria) de um óleo incolor

Análise elementar: cálc.: C 38,11 H4,00 F 45,21 det.: C 37,95 H4,18 F 45,03 b) Ácido 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluor-3-oxa-nonanóico *V. 52 20 g (52,88 mmol) do composto do título do exemplo 5a) são dissolvidos em 300 ml de ácido trifluoracético e agitados durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é recristalizado em hexano/éter. Rendimento: 14,82 g (87% da teoria) de um sólido cristalino incolor

Análise elementar: cálc.: C 29,83 H 2,19 F 53,08 det.: C 29,71 H2,40 F 52,90 c) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-oxa- 10,10,11,11,12,12,13,13,13-nonafluor-tridecil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 7,41 g (23,01 mmol) do composto do título do exemplo 5b) e 2,91 g (25,31 mmol) de N-hidroxissuccinimida são dissolvidos numa mistura de 40 ml de dimetilformamida/ 20 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 5,22 g (25,31 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 6,98 g (69 mmol) de trietilamina/30 ml de 2-propanol. Subsequentemente são adicionados 13,2 g (23,01 mmol) do complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano, dissolvidos em 40ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspendeu-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/50 ml de clorofórmio e elimina-se a diciclo-hexilureia por filtração. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 15,20 g (71% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 5,7%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 34,21 H4,02 F 19,48 Gd 17,91 N7,98 det.: C 34,09 H4,18 F 19,31 Gd 17,74 N 7,87

Exemplo 6 a) N-(2-Aminoetil)-amida do ácido N-etil-N-(perfluoroctilsulfonil)-amino-acético 53 / 15 g (25,63 mmol) do composto do título do exemplo lb) e 3,24 g (28,19 mfnol) de N-hidroxissuccinimida são dissolvidos em 80 ml de dimetilformamida e, a 0°C, são adicionados 5,82 g (28,19 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente 2 horas à temperatura ambiente. Remove-se a diciclo-hexilureia precipitada por filtração e adiciona-se gota a gota o filtrado a uma solução de 46,21 g ( 768,9 mmol) de etilenodiamina em 300 ml de diclorometano, num intervalo de 30 minutos. Agita-se durante 5 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 1000 ml de H2O e separa-se a fase orgânica. Esta é lavada 2 vezes com 500 ml de água de cada vez, em seguida seca em sulfato de magnésio e concentrada até à secura no vácuo. A purificação ocorre por cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/2-propanol= 15/1).

Rendimento: 11,79 g (75% da teoria) de um sólido ceroso incolor Análise elementar: cálc.: C 27,42 H2,30 F 52,66 N4,57 S 5,23 det.: C 27,20 H2,41 F 52,48 N4,38 S 5,10 b) N-[2-(Bromoacetil)-aminoetil]-amida do ácido N-etil-N-(perfluoroctilsulfonil)-amino-acético 10 g (16,3 mmol) do composto do título do exemplo 6a) e 2,02 g (20 mmol) de trietilamina são dissolvidos em 40 ml de diclorometano. A -10°C, adicionam-se gota agota, num intervalo de 30 minutos, 3,29 g (16,3 mmol) de brometo de bromoacetilo e agita-se durante 2 horas a 0°C. Verte-se a solução para 300 ml de ácido clorídrico 1 N e agita-se bem. A fase orgânica é separada, seca em sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/acetona=20/l).

Rendimento: 11,1 g (91% da teoria) de um sólido ceroso ligeiramente amarelado Análise elementar: cálc.: C 25,68 H2,02 Br 10,68 F 43,16 N 5,62 S4,29 det.: C 25,47 H2,18 Br 10,45 F 43,29 N 5,47 S4,10 c) 10-[2-Oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluoroctilsulfonil)-undecil]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 54 A 10 g (13,36 mmol) do composto do título do exemplo 6b) em 180 ml de metanol adicionam-se 4,63 g (13,36 mmol) de l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (D03A) e 18,5 g (133,6 mmol) de carbonato de potássio. Ferve-se durante 12 horas sob refluxo. Os sais inorgânicos são filtrados e o filtrado é concentrado por evaporação até à secura. O resíduo é ressuspenso em 100 ml de água e ajustado para pH 3 com ácido clorídrico 5 N. Extrai-se 2 vezes com 150 ml de n-butanol. As fases orgânicas reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente= gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo). Rendimento: 10,43 g (67% da teoria) de um sólido incolor Teor de água: 13,0%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: : C 35,55 H 3,98 F 31,86 N 9,67 S 3,16 det.: C 35,37 H 3,75 F 31,64 N 9,78 S 3,25 d) Complexo de gadolínio de 10-[2-oxo-3 -aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9- (perfluoroctilsulfonil)-undecil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10 g (9,86 mmol) do composto do título do exemplo 6c) são dissolvidos numa mistura de 50 ml de água/20 ml de etanol e são adicionados 1,79 g (4,93 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 4 horas a 80°C. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 12,4 g (quantitativo)

Teor de água: 7,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,85 H3,19 F 27,65 Gd 13,46 N 8,39 S2,75 det.: C 30,64 H 3,35 F 27,58 Gd 13,29 N 8,28 S 2,65

Exemplo 7 a) Éster de lH,lH,2H,2H-perfluordecan-l-ol do ácido p-toluenossulfónico A 30 g (64,64 mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluordecan-l-ol em 300 ml de diclorometano e 10,12 g (100 mmol) de trietilamina adicionam-se 12,57 g (65,93 mmol) de cloreto do ácido p-toluenossulfónico, a 0°C. Agita-se durante 2 horas a 0°C, subsequentemente 2 horas à temperatura ambiente. A solução é vertida para 500 ml de ácido clorídrico 2 N frio e fortemente agitada. A fase orgânica é separada, seca em sulfato de magnésio e concentrada até à secura. O resíduo é recristalizado numa pequena quantidade de metanol.

Rendimento: 39,97 (95% da teoria) de um pó cristalino incolor Análise elementar: cálc.: C 33,02 ...Hl,79 F 52,23 S 5,19 det.: C 32,81 H 1,93 F 52,04 S 5,05 b) 10- [(1 -Hidroximetil-1 -carboxi)-metil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A uma solução de 20 g (57,78 mmol) de l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (D03A), 31,21 g (780 mmol) de hidróxido de sódio e 2 g (12 mmol) de iodeto de potássio em 100 ml de dimetilformamida adicionam-se 37,2 g (173,4 mmol) de ácido 2-cloro-3-benziloxi-propanóico e agita-se durante 3 dias a 60°C. Evapora-se até à secura e dissolve-se o resíduo em 300 ml de água. Em seguida, ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3 N e extrai-se 2 vezes com 250 ml de diclorometano de cada vez. À fase aquosa adicionam-se 4 g de um catalisador de paládio (10% Pd/C) e hidrogena-se durante 5 horas a 60°C. O catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado até à secura. O resíduo é purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente= gradiente de água/2-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 5,92 g (21% da teoria relativamente a D03A) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 11,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 47,00 H 6,96 N 12,90 det.: C 46,81 H 6,78 N 12,99 c) 10-[l-Hidroximetil-l-(metoxicarbonil)-metil]-l,4,7-tris(metoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 200 ml de metanol adicionam-se gota a gota, a 0°C, 9,53 g (80 mmol) de cloreto de tionilo. Depois adicionam-se 5,8 g (13,35-mmol) do composto do título do exemplo 7b) e agita-se durante 1 hora a 0°C. Em seguida, aquece-se durante 6 horas para 60°C. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo em 150 ml de 56 s cloreto de metileno e extrai-se 3 vezes com 200 ml de uma solução aquosa de soda a 8%, de cada vez. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e concentrada por evaporação até à secura. Obtêm-se 6,09 g (93% da teoria) do composto do título como óleo ligeiramente amarelado.

Análise elementar: cálc.: C 51,42 H7,81 NI 1,42 det.: C 51,20 _ H.7,95 NI 1,28 d) 10-[l-(Metoxicarbonil)-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil]-l,4,7-tris(metoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 6 g (12,23 mmol) do composto do título do exemplo 7c) em 40 ml de dimetilformamida adicionam-se 0,44 g (14,68 mmol) de hidreto de sódio (suspensão em óleo mineral a 80%) e agita-se durante 30 min a -10°C. Em seguida, são adicionados 8,32 g (13,45 mmol) do composto do título do exemplo 7a) e agita-se durante 8 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se cuidadosamente 400 ml de água gelada e extrai-se 2 vezes com 300 ml de acetato de etilo, de cada vez. As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com uma solução aq. saturada de cloreto de sódio e secas em sulfato de magnésio. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo e sujeita-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol= 20/1). Rendimento: 7,68 g (67% da teoria) de um óleo amarelo viscoso

Análise elementar: cálc.: C 39,75 det.: C 39,58 H4,41 H 4,60 F 34,48 N 5,98 F 34,27 N 5,75 e) 10-[l-Carboxi-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil]-l ,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 7,5 g (8,01 mmol) do composto de título do exemplo 7d) são suspensor numa mistura de 50 ml de água/30 ml de etanol e, subsequentemente, são adicionados 3,84 g (96 mmol) de hidróxido de sódio. Deixa-se ferver durante a noite sob refluxo. Arrefece-se para a temperatura ambiente e ajusta-se; para pH 3 com ácido clorídrico 3 N. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo e purifica-se o resíduo por cromatografia-RP (RP-18/eluente= gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo).

Rendimento: 6,84 g (87% da teoria) de um sólido vítreo 57

I

Teor de água: 10,3%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 36,83 H3,78 F 36,68 N6,36 gef.: C 36,67 H3,90 F 36,49 N6,25 f) Complexo de gadolínio de 10-[l-carboxi-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecil]-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (como sal de sódio) 6 g (6,81 mmol) do composto do título do exemplo 7e) são suspensos em 80 ml de água e são adicionado 1,23 g (3,4 mmol) de óxido de gadolínio. Aquece-se durante 3 horas para 90°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se para pH 7,2 com lixívia de soda cáustica 2 N. A solução é filtrada e subsequentemente seca por congelação.

Rendimento: 7,83 g (quantitativo) de um pó flocular incolor Teor de água: 8,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,69 H2,77 F 30,56 Gd 14,88 N5,30 Na 2,18 det.: C 30,48 H2,85 F 30,37 Gd 14,69 N5,17 Na 1,95

Exemplo 8 a) 2H,2H-Perfluoroctanal 30 g (82,4 mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluoroctan-l-ol são dissolvidos em 500 ml de diclorometano e são adicionados 17,76 g (82,4 mmol) de clorocromato de piridínio. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente. A solução é filtrada através de uma coluna curta, cheia com óxido de alumínio (neutro), o filtrado é concentrado por evaporação até à secura e o resíduo sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/hexano/acetona=l 0/10/1).

Rendimento: 26,55 g (89% da teoria) de um sólido ceroso H 0,84 H 1,05 F 68,21 F 68,10

Análise elementar: cálc.: C 26,54 det: C 26,47 ·ρ· 58

j b) Ácido 2-amino-2H,3H,3H.perfluornonanóico (como hidrocloreto) { 7,04 g (143,6 mmol) de cianeto de sódio e 8,45 g (158 mmol) de cloreto de amónio são dissolvidos em 30 ml de água. A esta solução adicionam-se 40 ml de etanol e 26 g (71,8 mmol) do composto do título do exemplo 8a). Aquece-se durante 2 horas para 45°C. São adicionados 300 ml de água e extrai-se 3 vezes com 200 ml de benzeno, de cada vez. As fases benzénicas reunidas são lavadas 3 vezes com 200 ml de água de cada vez e a fase orgânica é concentrada por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é ressuspenso em 100 ml de uma solução aq. de cloreto de sódio 6 N/50 ml de metanol e aquecido durante 2 horas sob refluxo. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é recristalizado numa pequena quantidade de 2-propanol/éter metil-terc.-butílico.

Rendimento: 11,15 g (35% da teoria) de um sólido cristalino Análise elementar: cálc.: C 24,37 H 1,59 Cl 7,99 . F 55,68 N3,16 det.: C 24,15 H 1,72 Cl 7,65 F 55,51 N3,05 c) Ácido 2-[(N-benzÍIoxicarbonil)-triglicidil]-amino-2H,3H,3H-períluomonanóico 8,37 g (24,8 mmol) de N-benziloxicarbonil-triglicina e 3,14 g (27,28 mmol) de N-hidroxissuccinimida são dissolvidos em 80 ml de dimetilformamida e são adicionados 5,63 g (27,28 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida, a 0°C. Agita-se durante 1 hora a 0°C, depois 2 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se para 0°C, adicionam-se 7,53 g (74,4 mmol) de trietilamina e 11 g (24,8 mmol) do composto do título do exemplo 8b e agita-se, subsequentemente, durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 300 ml de ácido cítrico aq. a 5% e extrai-se 3 vezes com 200 ml de acetato de etilo de cada vez. As fases orgânicas reunidas são secas em sulfato de magnésio e concentradas por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/n-propanol= 20/1).

Rendimento: 11,83 g (67% da teoria) de um sólido escamoso incolor

Análise elementar: cálc.: C 38,78 det: C 38,59 H 2,97 H2,85 F 34,67 F 34,48 N 7,86 N 7,91 59

-ffV.V • ‘ y-,

''"N d) Ácido 2-[triglicidil]-amino-2H,3H,3H-perfluornonanóico 11,5 g (16,14 mmol) do composto do título do exemplo 8c) são dissolvidos em 200 ml de 2-propanol e adicionam-se 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se durante a noite à temperatura ambiente. Filtra-se o catalisador e o filtrado é concentrado por evaporação até à secura.

Rendimento: 9,33 g (quantitativo) de um sólido incolor Análise elementar: - ' * · · cálc.: C 31,15 H2,61 F 42,71 N 9,69 det.: C 31,29 H 2,80 F 42,53 N 9,48 e) 2-( 1 Η, 1 H-Perfluor-heptil)-1,4,7,10-tetra-aza-3,6,9,12-tetraoxo-ciclododecano 9,2 g (15,91 mmol) do composto do título do exemplo 8d) são dissolvidos em 1000 ml de dimetilformamida e são adicionados 3,93 g (15,91 mmol) de 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina. Agita-se durante 3 dias à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura e o resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (elueflte: diclorometano/2-propanol= 20/1).

Rendimento: 4,54 g (51% da teoria) de um sólido ceroso

Análise elementar: cálc.: C 32,16 H 2,34 F 44,08 N 10,00 det.: C 32,05 H2,47 F 43,87 N 9,89 f) 2-(lH,l H-Perfluor-heptil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano (como tetra- hidrocloreto) A 4,4 g (7,85 mmol) do composto do título do exemplo 8e) adicionam-se 200 ml de uma solução de complexo borano-tetra-hidrofurano 1 M e ferve-se durante 2 dias sob refluxo. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo e ressuspende-se o resíduo em 50 ml de ácido clorídrico concentrado. São adicionados 100 ml de etanol e ferve-se durante 8 horas sob refluxo. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo e o resíduo é recristalizado em etanol.

Rendimento: 4,75 g (93% da teoria) de um pó cristalino incolor 60 % ""Λ

Análise elementar: cálc.: C 27,71 H3,88 Cl 21,81 F 37,99 N 8,62 det.: C 27,65 H3,95 Cl 21,40 F 37,69 N 8,41 g) 2-( 1 Η, 1 H-Perfluor-heptil)-1,4,7,10-tetra(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 4,6 g (7,07 mmol) do composto do título do exemplo 8f) e 4,0 g (42,4 mmol) de ácido cloroacético são dissolvidos em 40 ml de água e o pH ajustado para pH 10 por adição de solução aq. de potassa cáustica a 30%. Aquece-se durante 8 horas para 70°C e mantém o valor de pH entre 8 e 10 (por adição de solução aq. de potassa cáustica a 30%). A solução é arrefecida para a temperatura ambiente, ajustada para pH 2 com ácido clorídrico e concentrada por evaporação até à secura. O resíduo é ressuspenso em 150 ml de metanol, os sais são filtrados e o filtrado concentrado por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/2-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 5,03 g (87% da teoria) de um sólido vítreo Teor em água: 10,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 37,51 H3,97 F 33,53 N 7,61 det.: C 37,35 H4,12 F 33,40 N 7,45 h) Complexo de gadolínio de 2-(lH,lH-perfluor-heptil)-l,4,7,10-tetra(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (como sal de sódio) 4,5 g (6,11 mmol) do composto do título do exemplo 8g) são suspensos em 100 ml de água e são adicionados 1,107 g (3,05 mmol) de óxido de gadolínio. Aquece-se durante 3 horas para 90°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se para pH 7,2 com lixívia de soda cáustica 2 N. A solução é filtrada e subsequentemente seca por congelação.

Rendimento: 6,03 g (quantitativo) de um pó incolor Teor de água: 7,5% N 6,13 N 5,95

Na 2,52 Na 2,30

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,23 H2,87 F 27,03 Gd 17,21 det.: C 30,10 H 3,05 F 26,81 Gd 17,15

Exemplo 9 a) 10-[2-Hidroxi-lH,lH,2H,3H,3H-perfluornonil]~l ,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 15 g (43,3 mmol) de 1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano em 50 ml de água adicionam-se 13,85 g (346,4 mmol) de hidroxido de sódio. A esta adiciona-se gota a gota uma solução de 27,68 g (64,95 mmol) de 1,2-epoxi-1 Η, 1 H,2H,3H,3H-perfluomonano dissolvidos em 50 ml de n-butanol/50 ml de 2-propanol e aquece-se a solução durante a noite para 80°C. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 200 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3 N. Em seguida extrai-se 2 vezes com 200 ml de n-butanol. As fases de butanol reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-butanol/ acetonitrilo).

Rendimento: 30,34 g (78% da teoria) de um sólido vítreo Teor de água: 13,7%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 37,32 H4,04 F 36,89 N7,25 gef.: C 37,15 H4,21 F 36,70 N7,19 b) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-lH,lH,2H,3H,3H-perfluomonil]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10 g (12,94 mmol) do composto do título do exemplo 9a) são dissolvidos em 100 ml de água/50 ml de etanol e são adicionados 2,34 g (6,47 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 80°C. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 13,16 g (quantitativo) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 9,1% N 6,05 N 5,88

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 31,11 H3,05 F 30,75 Gd 16,97 det.: C 31,01 H3,19 F 30,55 Gd 16,71 62

Exemplo 10 a) 9H,9H,10H,1 lH,12H,12H-Perfluoreicos-10-eno 24,77 g (52,26 mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluorodecilo-l-iodeto e 13,71 g (52,26 mmol) de trifenilfosfina são aquecidos para 70°C em 500 ml de acetona sob agitação. A solução inicialmente clara, toma-se rapidamente leitosa e separa-se o sal de fosfónio incolor. Filtra-se o sal de fosfónio e seca-se no vácuo a 40°C.

Rendimento: 38,9 g (89% da teoria)

Este sal de fosfónio é directamente utilizado na seguinte reacção, sem purificação: ao sal de fosfónio preparado acima, 38,9 g (46,5 mmol) em 250 ml de diclorometano, adicionam-se 5,22 g (46,5 mmol) de terc.-butilato de potássio, 0,20 g (0,75 mmol) de 18-coroa-6 e 19,54 g (42,28 mmol) de 2H,2H-perfluordecanal e agita-se durante 10 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura e sujeita-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/n-hexano/éter dietílico= 10/20/1).

Rendimento: 30,3 g (65% da teoria relativamente ao iodeto inserido) de um sólido ceroso incolor

Análise elementar: cálc.: C 26,92 H 0,68 F 72,40 det.: C 26,81 H0,79 F 72,20 b) 10,11 -Epoxi-9H,9H, 10H, 11 Η, 12H, 12H-perfluoreicosano A 25 g (28,02 mmol) do composto do título do exemplo 10a), dissolvidos em 250 ml de diclorometano, adicionam-se 10,47 g (36,42 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico (a aproximadamente 60%), a 0°C e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionam-se 300 ml de uma solução aq. de carbonato de sódio a 5% e agita-se bem. A fase orgânica é separada, seca em sulfato de magnésio e concentrada por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a uma cromatografia em gel de sílica (eluente: n-hexano/diclorometano/éter dietílico= 10/10/1).

Rendimento: 24,17 g (95% da teoria) de um sólido incolor 63

Análise elementar: cálc.: C 26,45 H 0,67 F 71,12 det: C 26,25 H0,88 F 71,35 c) 10-[l -(1 Η, 1 H-Perfluomonil)-2-hidroxi-1 H,2H,3H,3H-perfluorundecil] -1,4,7- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 7,63 g (22,02 mmol) de l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano em 35 ml de água adicionam-se 7,04 g (0,176 mmol) de hidróxido de sódio. A esta adiciona-se gota a gota uma solução de 20 g (22,02 mmol) do composto do título do exemplo 10b), dissolvidos em 50 ml de n-butanol/40 ml de 2-propanol e aquece-se a solução para 120°C no autoclave durante a noite. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo e, 200 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3 N. Em seguida extrai-se 2 vezes com 300 ml de n-butanol. As fases de butanol reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo). Rendimento: 9,79 g (31% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 12,5%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 32,55 H 2,57 F 51,49 N 4,47 det.: C 32,38 H 2,75 F 51,29 N 4,28 d) Complexo de gadolínio de 10-[1-(1H,1 H-perfluomonil)-2-hidroxi· 1 H,2H,3H,3H-perfluorundecil]-l ,4,7-tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano 8 g (6,38 mmol) do composto do título do exemplo 10c) são dissolvidos 50 ml de água/40 ml de etanol/20 ml de clorofórmio e adicionam-se 1,16 g (3,19 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 4 horas a 90°C no autoclave. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 9,47 g (quantitativo) de um sólido vítreo Teor de água: 5,2% N 3,98 N 4,12

Análise elementar (relativamente à substância liofolizada): cálc.: C 28,99 H2,07 F 45,85 Gd 11,16 det: C 28,81 H2,19 F 45,71 Gd 11,03 64

Exemplo 11 a) 7H,7H,8H,9H, 1 OH, 10H-Perfluor-hexadec-8-eno 18,7 g (50mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluoroctilo-l-iodeto e 13,11 g (50mmol) de trifenilfosfma são aquecidos para 70°C em 400 ml de acetona sob agitação. A solução inicialmente clara, toma-se rapidamente leitosa e separa-se o sal de fosfónio incolor. Filtra-se o sal de fosfónio, seca-se no vácuo a 40°C.

Rendimento: 28,95 g (91% da teoria)

Este sal de fosfónio é directamente utilizado na seguinte reacção sem purificação: ao sal de fosfónio acima preparado, 28,95 g (45,5 mmol) em 200 ml de diclorometano, adicionam-se 5,05 g (45,5 mmol) de terc.-butilato de potássio, 0,20 g (0,75 mmol) de 18-coroa-6 e 14,98 g (41,36 mmol) do composto do título do exemplo 8a) e agita-se durante 10 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura e sujeita-se o resíduo a uma cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/n-hexano/éter dietílico= 10/20/1).

Rendimento: 19,65 g (61% da teoria) de um sólido ceroso incolor Análise elementar: cálc.: C 22,38 H0,94 F 76,69 det.; C 22,20 H 0,99 F 76,51 b) 8,9-Epoxi-7H,7H,8H,9H,10H,10H-perfluor-hexadecano A 19 g (29,5 mmol) do composto do título do exemplo 11a), dissolvidos em 20 ml de diclorometano, adicionam-se, a 0°C, 11,03 g (38,35 mmol) de ácido 3- cloroperoxibenzóico (aproximadamente a 60%) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionam-se 300 ml de uma solução aq. de carbonato de sódio a 5% e agita-se bem. A fase orgânica é separada, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: n-hexano/diclorometano/éter dietílico= 10/10/1).

Rendimento: 19,43 g (93% da teoria) de um sólido incolor H 0,85 H 0,97 F 69,-75 F 69,60

Análise elementar: cálc.: C 27,14 det.: C 27,01 65

c) 10- [ 1 -(1 Η, 1 H-Perfluor-heptil)-2-hidroxi-1 H,2H,3H,3H-perfluomonil]-1,4,7 - tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 9,3 g (26,83 mmol) de 1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano em 50 ml de água adicionam-se 8,59 g (214,6 mmol) de hidróxido de sódio. A isto adiciona-se gota a gota uma solução de 19 g (26,83 mmol) do composto do título do exemplo 1 lb), dissolvidos em 70 ml de n-butanol/60 ml de 2-propanol, e aquece-se a solução durante a noite para 120°C no autoclave. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 200 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3 N. Depois, lava-se 2 vezes com 300 ml de n-butanol. As fases de butanol reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo).

Rendimento: 9,4 g (29% da teoria) de um sólido vítreo Teor de água: 12,7%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 34,17 H 3,06 F 46,84 N 5,31 det.: C 33,98 H 3,18 F 46,65 N 5,20 d) Complexo de gadolínio de 10-[l -(1H, lH-perfluor-heptil)-2-hidroxi· 1 H,2H,3 H,3H-perfluomonil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 9 g (8,53 mmol) do composto do título do exemplo 11c) são dissolvidos em 60 ml de água/40 ml de etanol/30 ml de clorofórmio e adicionados 1,54 g (4,27 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 4 horas a 90°C no autoclave. A solução é filtrada e concentrada até à secura no vácuo.

Rendimento: 11,45 g (quantitativo) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 10,2% N 4,63 N 4,51

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 29,81 H2,42 F 40,86 Gd 13,01 det.: C 29,60 H2,60 F 40,63 Gd 12,84 66

Exemplo 12 a) 7,12-Dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H, 1 OH, 11H,11H,13H,13H,14H,14H-perfluoroctadec-9-eno 30 g (91,74 mmol) de 1-brometo de lH,lH,2H,2H-perfluor-hexilo são dissolvidos em 100 ml de tolueno e em seguida são adicionados 3,23 g (36,7 mmol) de cis-l,4-buteno-diol e 1 g (2,95 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio. Arrefece-se para 0°C e juntam-se 16 g (400 mmol) de hidróxido de sódio finamente pulverizados. Em seguida, agita-se durante 1 hora a 0°C e durante a noite à temperatura ambiente. Filtra-se o sólido, lava-se o filtrado duas vezes com 200 ml de água de cada vez, seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/n-hexano/acetona= 15/15/1).

Rendimento: 11,71 g (55% da teoria relativamente ao diol) de um sólido ceroso Análise elementar: cálc.: C 33,12 H2,43 F 58,93 det.: C 33,05 H 2,61 F 58,73 b) 9,10-Epoxi-7,12-dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,l 0H, 11 Η, 11 Η, 13H,13H, 14H, 14H-perfluoroctadecano A 11 g (18,96 mmol) do composto do título do exemplo 12a), dissolvidos em 100 ml de diclorometano, adicionam-se, a 0°C, 7,08 g (24,64 mmol) de ácido 3-cloroperoxi-benzóico (aproximadamente a 60%) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionam-se 150 ml de um solução aq. de carbonato de sódio a 5% e agita-se bem. A fase orgânica é separada, seca em sulfato de magnésio e concentrada por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: n-hexano/diclorometano/éter dietílico= 10/10/1).

Rendimento: 10,74 g (95% da teoria) de um sólido incolor H 2,37 H2,51 F 57,35 F 57,20

Análise elementar: cálc.: C 32,23 det.: C 32,13 c) 10- [ 1 -(2-Oxa-1 Η, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluoroctil)-2-hidroxi-4-oxa- 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordecilo]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 6,1 g (17,61 mmol) de l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano em 40 ml de água adicionam-se 5,63 g (141 mmol) de hidróxido de sódio. A esta adiciona-se, gota a gota, uma solução de 10,5 g (17,61 mmol) do composto do título do exemplo 12b), dissolvidos em 50 ml de n-butanol/40 ml de 2-propanol, e aquece-se a solução durante a noite para 120°C no autoclave. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 200 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3 N. Em seguida, extrai-se 2 vezes com 300 ml de n-butanol. As fases de butanol reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo). Rendimento: 4,96 g (27% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 9,7%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 38,27 H4.17 F 36,32 N 5,95 det: C 38,12 H4,20 F 36,20 N5,81 d) Complexo de gadolínio de 10-[l-(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluoroctil)-2-hidroxi-4-oxa-lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordecil]-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 4,7 g (5 mmol) do composto do título do exemplo 12c) são dissolvidos em 30 ml de água/30 ml de etanol/20 ml de clorofórmio e são adicionados 0,90 g (2,5 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 3,5 horas a 90°C no autoclave. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 5,89 g (quantitativo) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 7,1% N 5,11 N 5,02

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 32,88 H3,31 F 31,21 Gd 14,35 det.: C 32,67 H 3,45 F 31,04 Gd 14,18

Exemplo 13 a) 1 -Fenil-2,6-dioxa-1 Η, 1 H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-perfluor-hexadecan-4-ol A 7,14 g (39.2 mmmol) de éter 1-monobenzílico de glicerina e 25 g (43,55 mmol) de 1-iodeto de lH,lH,2H,2H-perfluordecilo em 100 ml de tolueno, adicionam-se 1 g (2,94 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e 15,6 g (390 mmol) de hiróxido de sódio finamente pulverizado. Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica da substância sólida e lava-se 2 vezes com ácido clorídrico aqu. a 5%, de cada vez. A fase orgânica é seca en sulfato de magnésio e concentrada por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é submetido a cromatografia em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetona = 15/1).

Rendimento: 19,95 g (81% da teoria) de um óleo incolor

Análise elementar: cálc.: C 38,23 H2,73 F 51,40 det.: C 38,10 H2,89 F 51,25 b) l-Fenil-4-(deciloxi)-2,6-dioxa-lH,lH,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-perfluor-hexadecan A 19,5 g (31,03 mmol) do composto do título do exemplo 13a), dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida, adicionam-se, em porções, 1,12 g (37,24 mmol) de hidreto de sódio (suspensão em óleo mineral a 80%) e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente são adicionados 8,24 g (37,24 mmol) de brometo de n-decilo e agita-se durante a noite a 50°C. Adicionam-se 150 ml de água gelada e extrai-se 2 vezes com 150 ml de acetato de etilo, de cada vez. As fases orgânicas reunidas são lavadas 2 vezes com 150 ml de água, de cada vez, secas em sulfato de magnésio e concentradas por evaporação até à secura. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetona= 20:1).

Rendimento: 22,66 g (95% da teoria) de um sólido ceroso

Análise elementar: cálc.: C 46,88 H4,85 F 42,02 det: C 46,64 H4,97 F41,87 69 / c) 2-(Deciloxi)-4-oxa-1 Η, 1 H,2H,3 H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluortetradecan-1 -ol 20 g (26,02 mmol) do composto do título do exemplo 13b) são dissolvidos em 200 ml de isopropanol e são adicionados 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se durante a noite à temperatura. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado até à secura no vácuo.

Rendimento: 17,65 g (quantitativo) de um sólido incolor

Análise elementar: cálc.: C 40,72 H4,61 F 47,60 det.: C 40,55 H4,76 F 47,43 d) 1,2-Epoxi-4-oxa-6-(decicloxi)-8-oxa- 1 Η, 1 H,2H,3H,3 H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H, 10H, 1 OH-perfluoroctadecano A uma mistura de 17 g (25,06 mmol) do composto do título do exemplo 13c) e 2 g (5,89 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 300 ml de um solução aq. de potassa cáustica a 60%/100 ml de tolueno, adicionam-se, gota a gota, sob agitação forte, a 10°C, 9,25 g (100 mmol) de epicloro-hidrina e tem-se o cuidado de a temperatura da solução da reacção não ultrapasse os 20°C. Deixa-se agitar durante 2 horas a 15°C e adicionam-se, subsequentemente, gota a gota, como acima descrito, 4,63 g (50 mmol) de epicloro-hidrina. Depois, agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionam-se 100 ml de tolueno e éter metil-terc.-butílico e separa-se a fase aquosa. Esta é pós-extraída 2 vezes com 100 ml de tolueno de cada vez. As fases orgânicas são reunidas, secas em sulfato de magnésio e concentradas por evaporação no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/hexano/ acetona= 20/10/1).

Rendimento: 14,91 g (81% da teoria) de um sólido incolor Análise elementar: cálc.: C 42,51 H4,80 F 43,97 det.: C 42,37 H4,96 F 43,68 e) 10-[2-Hidroxi-4,8-dioxa-6-(deciloxi)- 1 Η, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H, 10H, 1 OH-perfluoroctadecil]-1,4,7 -tris(carboximetil)-! ,4,7,10-tetra-azaciclododecano τ' 70 A 6,6 g (19,06 mmol) de l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano em 60 ml de água, adicionam-se 6,11 g (152,8 mmol) de hidróxido de sódio. A esta adiciona-se, gota a gota, uma solução de 14 g (19,06 mmol) do composto do título do exemplo 13d), dissolvidos em 80 ml de n-butanol/40 ml de 2-propanol e aquece-se a solução durante a noite para 80°C no autoclave. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 200 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3 N. Em seguida, extrai-se 2 vezes com 300 ml de n-butanol. As fases de butanol reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo). Rendimento: 17,88 g (76% da teoria) de um sólido vítreo Teor de água: 12,5%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 44,49 H 5,60 F 29,91 N 5,19 det.: C 44,31 H 5,75 F 29,70 N 5,03 f) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4,8-dioxa-6-(deciloxi) 1 Η, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H, 1 OH-perfluoroctadecil]-1,4,7-tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10 g (9,26 mmol) do composto do título do exemplo 13e) são dissolvidos em 30 ml de água/100 ml de etanol/30 ml de clorofórmio e são adicionados 1,68 g (4,63 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 3,5 horas a 90°C no autoclave. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 12,39 g (quantitativo) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 7,8%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 38,93 H4,66 F 26,17 Gd 12,74 N 4,54 det: C 38,71 H4,82 F 26,01 Gd 12,55 N4,38

Exemplo 14 a) 1 -Fenil-2-oxa-4,4,4-tris(2-oxa-1 Η, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluordecil)-butano A 4,24 g (18,74 mmol) de éter pentaeritrito-monobenzílico e 40 g (93,7 mmol) de 1-brometo de lH,lH,2H,2H-perfluoroctilo em 150 ml de tolueno, adicionam-se 2 g 71 (5,89 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e 22,48 g (562mmol) de hidróxido de sódio finamente pulverizado. Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica do sólido e lava-se 2 vezes com uma solução aq. de ácido clorídrico a 5%, de cada vez. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e concentrada por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetona= 25/1).

Rendimento: 14,45 g (61% da teoria relativamente ao éter benzílico) de um sólido ceroso incolor

Análise elementar: cálc.: C 34,19 H2,15 F 58,59 det.: C 34,02 H2,31 F 58,41 b) 2,2,2-Tris(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluordecil)-etan-l-ol 14 g (11,07 mmol) do composto do título do exemplo 14a) são dissolvidos em 100 ml de isopropanol/100 ml de tetra-hidrofurano e são adicionados 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se durante a noite à temperatura ambiente. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado até à secura no vácuo. Rendimento: 13 g (quantitativo) de um sólido incolor

Análise elementar: cálc.: C 29,66 H 1,80 F 63,09 det: C 29,45 H 1,97 F 62,91 c) l,2-Epoxi-4-oxa-6,6,6-tris(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluordecil)-hexano

A uma mistura de 12,5 g (10,64 mmol) do composto do título do exemplo 14b) e 1 g (2,95 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 150 ml de uma solução aq. de potassa cáustica a 60%/50ml de tolueno, adicionam-se, gota a gota, a 10°C, 3,94 g (42,57 mmol) de epicloro-hidrina e tem-se o cuidado de a temperatura de solução de reacção não ultrapassar os 20°C. Deixa-se agitar durante 2 horas a 15°C e adicionam-se, subsequentemente, gota a gota, como acima descrito, 1,97 g (21,29 mmol) de epicloro-hidrina. Em seguida, agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionam-se 100 ml de tolueno e 100 ml de éter metil-terc.-butílico e separa-se a fase aquosa. Esta é 2 vezes pós-extraída com 50 ml de tolueno de cada vez. As fases orgânicas são reunidas, secas em sulfato de magnésio e concentradas por evaporação no vácuo. O 72 )

resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/hexano/ acetona= 20/10/1).

Rendimento: 8,12 g (62% da teoria) de um sólido incolor Análise elementar: cálc.: C 31,24 H2,05 F 60,22 det.: C 31,09 H2,19 F 60,10 d) 10-[2-Hidroxi-4-oxa-6,6,6-tris(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluordecil)-hexil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 2,25 g (6,50 mmol) de l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano em 30 778 ml de água, adicionam-se 2,08 g (52 mmol) de hidróxido de sódio. A isti, adicionam-se, gota a gota, uma solução de 8,0 g (6,50 mmol) do composto do título do exemplo 14c), dissolvidos em 50 ml de n-butanol/30 ml de 2-propanol, e aquece-se durante a noite para 100°C no autoclave. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 200 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 3 N. Em seguida, extrai-se 2 vezes com 100 ml de n-butanol. As fases de butanol reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo).' Rendimento: 7,79 g (67% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 11,9%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 35,06 H 3,20 F 47,02 N 3,56 det.: C 34,90 H 3,38 F 46,86 N 3,47 e) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-oxa-6,6,6-tris(2-oxa- 1 Η, 1 H,3 H,3H,4H,4H-perfluordecil)-hexil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 7 g (4,44 mmol) do composto do título do exemplo 14d) são dissolvidos em 30 ml de água/50 ml de etanol/50 ml de clorofórmio e são adicionados 0,80 g (2,22 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 5 horas a 90°C no autoclave. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 8,34 g (quantitativo) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 8,1% 73

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 31,94 H2,74 F 42,83 Gd 9,09 N3,24 det.: C 31,74 H2,91 F 42,67 Gd 8,85 N3,15

Exemplo 15 a) 1,7-Bis[acetil-(2-(N-etil-N-perfluoroctilsulfonilamino)]-l ,4,7-triaza-heptano 20 g (34,17 mmol) do composto do título do exemplo lb) e 4,33 g (37,59 mmol) de N-hidroxissuccinimida são dissolvidos em 150 ml de dimetilformamida. A 0°C adicionam-se 7,76 g (37,59 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a diciclo-hexilureia e ao filtrado adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,76 g (17,09 mmol) de dietilenotriamina e 13,83 g (136,7 mmol) de trietilamina em 200 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo e ressuspende-se o resíduo em 200 ml de uma solução aq. de soda a 5%. Extrai-se 2 vezes com 150 ml de diclorometano, de cada vez, secam-se as fases orgânicas reunidas em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a uma cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/2-propanol= 20/1).

Rendimento: 16,5 g (78% da teoria) de um sólido ceroso Análise elementar: cálc.: C 27,17 H2,04 F 52,19 N 5,66 S 5,18 det.: C 27,03 H2,17 F 52,04 N 5,49 S 5,07 b) 4-(3 -Carboxi-propanoil)-1,7-bis- {acetil- [2-(N-etil-N-perfluoroctilsulfonilamino)]} -1,4,7 -triaza-heptano A 16 g (12,93 mmol) do composto do título do exemplo 15a) em 100 ml de cloreto de metileno, adicionam-se 3,92 g (38,78 mmol) de trietilamina e arrefece-se a solução para 0°C. Em seguida, adicionam-se 2,59 g (25,86 mmol) de anidrido succínico e agita-se durante 3 horas a 0°C, durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionam-se 200 ml de ácido clorídrico aq. a 5% e agita-se bem. A fase orgânica é separada e seca em sulfato de magnésio. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo e sujeita-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica (eluente: dicIorometano/2-propanol= 15/1). 74 74

Rendimento: 15,74 g (91% da teoria) de um sólido incolor Análise elementar: S 4,79 S 4,65 cálc.: C 28,73 H2.19 F 48,29 N5,24 det.: C 28,58 H2,40 F 48,17 N5,17 c) 10-[N,N-Bis(3-aza-4-oxo-6-aza-6-(perfluoroctilsulfonil)-octil)-amida do ácido 7-hidroxi-5-aza-4-oxo-octanóico]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 15 g (11,21 mmol) do composto do título do exemplo 15b) e 1,42 g (12,33 mmol) de N-hidroxissuccinimida são dissolvidos numa mistura de 80 ml de dimetilformamida/30 ml de clorofórmio. A 0°C, adicionam-se 2,54 g (12,33 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se 1 hora a 0°C, subsequentemente 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 4,05 g (40 mol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente são adicionados 7,07 g (12,33 mmol) de complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-3-amino-propil]-1,4,7-tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano, dissolvidos em 30 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 100 ml de metanol/50 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo). Rendimento: 17,76 g (78% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 6,8%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 31,08 H3,03 F 34,12 Gd 8,31 N7,40 S 3,39 det: C 30,89 H3,15 F 34,01 Gd 8,14 N7,25 S 3,24

Exemplo 16

Complexo de gadolínio de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(2-hidroxi-19,19,20,20,-21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-heptadecafluor-4,7,10,13,16-penta-oxa-hexacosano)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano a) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-Heptadecafluor-3,6,9,12-tetra-oxa- docosan-l-ol 75 “^s· (

Uma mistura de 20 g (32,35 mmol) de l-p-toluenossulfoniloxi-lH,lH,2H,2H-perfluordecano [vide exemplo 7a], 1 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, 62,83 g (323,5 mmol) de tetraetilenoglicol, 300 ml de diclorometano e 100 ml de lixívia de soda cáustica a 50% é intensivamente agitada durante 24 horas a cerca de 5°C. Em seguida, dilui-se com 200 ml de diclorometano, separam-se as fases e lava-se a fase correspondente ao diclorometano com água. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e concentrada por evaporação no vácuo. Obtêm-se 18,5 g do composto do título desejado como um óleo amarelo claro. b) 1,2-Epoxi-l 9,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-heptadecafluor-4,7,10,13,16-penta-oxa-hexacosano

Uma mistura de 17 g (26,5 mmol) de 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-heptadecafluor-3,6,9,12-tetra-oxa-docosan-l-ol, 0,5 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, 2,94 g de epicloro-hidrina, 200 ml de diclorometano e 50 ml de lixívia de soda cáustica a 50% é intensivamente agitada durante 8 horas à temperatura ambiente. Separam-se as fases, agita-se a fase aquosa com 100 ml de diclorometano, reúnem-se as fases orgânicas, agita-se com 50 ml de água, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica com hexano/acetato de etilo 5 - 50% e obtêm-se 12,92 g do composto do título como óleo.

Análise elementar: cálc.: C 36,22 H3,62 F 46,38 det.: C 36,00 H 3,78 F 46,20 c) 1,4,7-Tris(carboxilatometil)-10-(2-hidroxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,-25,25,26,26,26-heptadecafluor-4,7,10,13,l 6-penta-oxa-hexacosano)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A uma solução de 6 g (17,3 mmol) de l,4,7-(triscarboxilatometil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano e 4 g hidróxido de sódio em 30 ml de água, adiciona-se uma solução de 12,05 g (17,3 mmol) de l,2-epoxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,-26,26-heptadecafluor-4,7,10,13,16-penta-oxa-hexacosano em 50 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se durante a noite a 70°C, concentra-se amplamente por evaporação no vácuo, ressuspende-se o resíduo em 150 ml de água e ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 6N e extrai-se várias vezes com n-butanol. Os extractos reunidos são concentrados por evaporação no vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia en RP-18, com um gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo. Obtêm-se 13,71 g do composto do título como um óleo viscoso amarelo.

Análise elementar: cálc.: C 40,31 H4,93 F 30,97 N 5,37 det.: C 40,08 __ _ H 5,21 F 30,77 N 5,29 d) Complexo de gadolínio de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(2-hidroxi-19,19,20,20,-21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-heptadecafluor-4,7,10,13,16-penta-oxa-hexacosano)-1,4,7,1 Q-tetra-azaciclododecano

Faz-se reagir uma mistura de 5 g (4,79 mmol) de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(2-hidroxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-heptadecafluor-4,7,10,13,16-penta-oxa-hexacosano)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano, 30 ml de água e 30 ml de etanol com 869 mg (2,397 mmol) de óxido de gadolínio e aquece-se durante 5 horas sob refluxo. Filtra-se a solução quente e concentra-se por evaporação no vácuo. Obtêm-se 5,60 g do composto de título como uma substância sólida vítrea, com uma teor de água de 4,1%.

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 35,12 H 4,04 F 26,98 Gd 13,14 N 4,68 det.: C 43,90 H 4,38 F 26,70 Gd 13,10 N 4,62 Exemplo 17 Complexo de gadolínio de 1,4,7-tris(carboxiIatometiI)-10-(4-aza-2-hidroxi- 26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-heptadecafluor-5-oxo-16-tia-hexacosil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano a) Ácido 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,16,15,15-heptadecafluor-12-tiadocosanóico

Faz-se reagir uma solução de 10 g (37,71 mmol) de ácido 11-bromoundecanóico em 150 ml de diclorometano, com 11,43 g de trietilamina e 18,11 g (37,71 mmol) de 1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecilmercaptano e agita-se durante a noite à temperatura 77 ambiente. Extrai-se a solução várias vezes com ácido clorídrico 2N, lava-se com solução de cloreto de sódio, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação no vácuo. Obtêm-se 21,5 g do composto do título como um óleo amarelo.

Análise elementar: cálc.: C 37,96 H3,79 F 48,61 S4,83 det: C 38,30 H4,01 F 48,40 S5,20 b) Complexo de gadolínio de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(4-aza-2-hidroxi-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-heptadecafluor-5-oxo-16-tia-hexacosilo)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano 5 g (7,52 mmol) do composto do título do exemplo 17a) e 0,95 g de N-hidroxissuccínimida são dissolvidos numa mistura de 25 ml de dimetilformamida e 15 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 1,71 g de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, em seguida 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0o C e faz-se reagir com 3 ml de trietilamina e 20 ml de n-propanol. Subsequentemente, são adicionados 4,75 g (8,27 mmol) do complexo de gadolínio de 10-(3 -amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano, dissolvidos em 25 ml de água, e agita-se 3 horas a 20°C. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 55 ml de metanol e 20 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia em RP-18, com um gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo. Obtêm-se 6,15 g do composto do título como um sólido vítreo, com uma percentagem de água de 2,3%.

Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água): cálc.: C 37,41 H 4,38 F 26,47 Gd 12,89 N 5,74 S 2,63 det: C 37,08 H 4,60 F 26,30 Gd 12,68 N 5,91 S 2,49 Exemplo 18

Complexo de gadolínio de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[l-(l,2-di-hidroxi-etil)3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,1 l-tridecafluor]undecano-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 78 / s $ ι a) 1 -p-T oluenossulfoniloxi-1 Η, 1 H,2H,2H-perfluoroctano A uma solução de 25 g (68,7 mmol) de IH,lH,2H,2H-perfluoroctan-l-oI em 300 ml de diclorometano adicionam-se, a 0°C, 20 ml de piridina e inserem-se, sob agitação e em porções 13,49 g (70,76 mmol) de cloreto do ácido p-toluenossulfónico. Agita-se ainda durante 3 horas a 0°C, elimina-se o diclorometano por sucção no vácuo, à temperatura ambiente. A solução de piridina residual é misturada com água gelada, precipitando o produto desejado. Decanta-se e dissolve-se o resíduo em diclorometano, lava-se a solução com água, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação no vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica com hexano/acetato de etilo 5 — 40%. Obtêm-se 29,2 g do composto do título como uma espuma resistente.

Análise elementar: cálc.: C 34,76 H2,14 F 47,65 S 6,19 det.: C 34,98 H2,38 F 47,39 S 6,42 b) l,4,7-Tris(benziloxicarbonil)-10-[l-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)- 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,1 l-tridecafluor-3-oxa]-undecano-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 7,33 g (10 mmol) de l,4,7-tris(benziloxicarbonil)-10-[2-hidroxi-l-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)]-etil-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano [J. Mag. Res. Imag. 5: 7-10, (1955)] dissolvidos em 100 ml de diclorometano, adicionam-se sequencialmente 20 ml de lixívia de soda cáustica a 50%, 0,5 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e 5,18 g (10 mmol) de l-p-tolueno-sulfoniloxi-lH,lH,2H,2H-perfluoroctano [vide exemplo 18a)] e agita-se intensivamente a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Separam-se as fases, lava-se a fase orgânica várias vezes com água, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação no vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica, com diclorometano/etanol 1 - 10%. Obtêm-se 8,02 g do composto do título como um óleo viscoso.

Análise elementar: cálc.: C 53,01 det.: C 53,30 H 5,02 H 5,39 F 23,19 F 23,01 N 5,26 N 5,40 79

c) l-[l-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,l1,11,1 l-tridecafluor-3-oxa] -undecano-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano

Uma solução de 7 g (6,57 mmol) de l,4,7-tris(benziloxicarbonil)-10-[l-(2,2-dimetil- 1.3- dioxolan-4-il)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -tridecafluor-3-oxa]-undecano-1,4,7,10-tetra-azaciclodecano em 100 ml de álcool isopropílico é misturada com 0,7 g de paládio sobre carvão (a 10%) e agita-se durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Remove-se o catalisador por filtração e concentra-se a solução por evaporação no vácuo. Obtêm-se 4,20 g do composto do título como uma espuma vítrea.

Análise elementar: cálc.: C 41,70 H5,32 F 37,28 N8,46 det: C 41,61 H5,57 F 37,10 N 8,59 d) l,4,7-Tris(carboximetil)-10-[l-(l,2-di-hidroxi-etil)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,-10,10,11,11,1 l-tridecafluor]undecano-l,·4,7,10-tetra-azaciclododecano

Dissolvem-se 3,36 g (24,15 mmol) de ácido bromoacético em 50 ml de água e mistura-se com lixívia de soda cáustica 6N até pH 7. A 40°C, adiciona-se, gota a gota, sob agitação, simultaneamente uma solução de 4 g (6,04 mmol) de l-[l-(2,2-dimetil- 1.3- dioxolan-4-il)-6,6,7,7,8,8,9,9,l 0,10,11,11,11 -tridecafluor-3-oxa]-undecano-l ,4,7,10- tetra-azaciclododecano, dissolvidos em 20 ml de álcool isopropílico, e a quantidade de lixívia de soda cáustica 6N necessária para manter o pH entre 9-10. Subsequentemente, faz-se reagir com ácido clorídrico semi-concentrado, até pH 1 e agita-se durante mais 3 horas a 60°C. Arrefece-se para a temperatura ambiente e extrai-se a solução várias vezes com n-butanol. O extracto orgânico é concentrado por evaporação e o resíduo é purificado por cromatografia em RP-18, com um gradiente de água/n- butanol/acetonitrilo. Obtêm-se 3,85 g do composto do título como um óleo amarelo, com tuna percentagem de água de 3,9%.

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 39,20 H4,68 F 31,00 N 7,03 det: C 39,08 H4,98 F 30,72 N7,29 e) Complexo de gadolínio de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[l-(l,2-di-hidroxi-etil)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,l 1,11,11 -tridecafluorjundecano-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 80

Faz-se reagir uma mistura de 1,59 g (2 mmol) de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[l-(l,2-di-hidroxi-etil)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,l 1,11,1 l-tridecafluor]undecano-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano, 25 ml de água e 15 ml de etanol com 363 mg (1 mmol) de óxido de gadolínio e aquece-se durante 5 horas sob refluxo. Filtra-se a solução quente, concentra-se por evaporação no vácuo e obtêm-se 1,85 g do composto do título como uma substância sólida vítrea, com uma percentagem de água de 4,2%.

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 32,84 H3,60 F 25,98 Gd 16,54 N5,89 det.: C 32,53 H 3,71 F 25,72 Gd 16,39 N5,93

Exemplo 19

Complexo de gadolínio de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-{2-hidroxi-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1 -oxa-perfluorundec-1 -il)] -fenil} -but-1 -il-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano a) 1 -Hidroxi-4-(2H,2H,3H,3H-1 -oxa-perfluorundec-1 -il)-benzeno 5 g (45,41 mmol) de hidroquinona são misturados com 100 ml de acetona e, sob agitação, misturados sequencialmente com 13,8 g de carbonato de potássio e 14 04 g (22,7 mmol) de l-p-toluenossulfoniloxi-lH,lH,2H,2H-perfluordecano [vide exemplo 7a)]. Aquece-se durante 6 horas sob refluxo, concentra-se amplamente no vácuo, dilui-se com 200 ml de água, ajusta-se para pH 3 com ácido cítrico e extrai-se várias vezes com diclorometano. O extracto orgânico é seco em sulfato de magnésio e concentrado no vácuo por evaporação. O resíduo é purificado por cromatografía em gel de sílica com hexano/acetato de etilo 5 - 30%. Obtêm-se 8,20 g do composto do título desejado como um óleo viscoso.

Análise elementar: cálc.: C 34,55 H 1,63 F 58,07 det.: C 34,31 H 1,79 F58,01 b) 1 -(3,4-Epoxi-l -oxa-but-1 -il)-4-(2H,2H,3H,3H-1 -oxa-perfluorundec-1 -il)-benzeno 81

Uma mistura de 8 g (14,38 mmol) de l-hidroxi-4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-il)-benzeno, 0,4 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, 1,60 g (17,26 minol) de epicloro-hidrina, 150 ml de diclorometano e 30 ml de lixívia de soda cáustica a 50% é intensivamente agitada durante 30 minutos num banho de gelo e depois durante 5 horas à temperatura ambiente. Separam-se as fases, lava-se a fase orgânica com água, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação no vácuo. O resíduo purifica-se através de uma cromatografia em gel de sílica com hexano/acetato de etilo 5 - 30% e obtêm-se 6,60 g do. composto do título como um óleo viscoso.

Análise elementar: cálc.: C 37,27 H2,41 F 52,75 det.: C 37,10 H2,66 F 52,80 c) 1,4,7-Tris(carboxilatometil)-l 0-{2-hidroxi-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-1 -il)] -fenil} -but-1 -il-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A uma solução de 3,46 g (10 mmol) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano e 2,5 g de hidróxido de sódio em 25 ml de água, adiciona-se uma solução de 6,12 g (10 mmol) de l-(3,4-epoxi-l-oxa-but-l-il)-4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-il)-benzeno em 25 ml de tetra-hidrofurano e aquece-se durante 24 horas sob refluxo, concentra-se amplamente por evaporação no vácuo, dissolve-se o resíduo em 100 ml de água, ajusta-se para pH 3 com ácido clorídrico 6N e extrai-se várias vezes com n-butanol. Os extractos reunidos são concentrados por evaporação no vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em RP-18, com um gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo. Obtêm-se 6,71 g do composto do título como um óleo viscoso.

Análise elementar: cálc.: C 41,35 H4,10 F 33,69 N5,84 det: C 41,58 H4,38 F 33,50 N5,91 d) Complexo de gadolínio de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-{2-hidroxi-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1 -oxa-perfluorundec-1 -il)]-fenil} -but-1 -il-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano

Faz-se reagir uma mistura de 4,79 g (5 mmol) de l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-{2-hidroxi-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec-l-il)]-fenil}-but-l-il-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano, 50 ml de água e 30 ml de etanol com 906 mg (2,5 mmol) de 82

/ óxido de gadolínio e aquece-se durante 5 horas sob refluxo. Filtra-se a solução quente e concentra-se por evaporação no vácuo. Obtêm-se 5,50 g do composto do título como uma substância sólida vítrea, com uma percentagem de água de 4,9%.

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 35,62 H 3,26 F 29,02 Gd 14,13 N 5,03 det.: C 35,40 .... H 3,50 F 28,81 Gd 14,01 N5,18

Exemplo 20

Complexo de gadolínio, sal dissódico do ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-[(l-carboxi)-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil]-3,6,9-triazaundecanodióico a) Éster de benzilo do éter N-t-butoxicarbonil-serino-(lH,lH,2H,2H-perfluordecílico) A uma solução de 2,953 g (10 mmol) de éster de benzilo de N-t-butiloxicarbonil-serina (produto comercial da Bachem) em 30 ml de dimetilformamida anidra são adicionados, em porções, 300 mg (10 mmol) de hidreto de sódio (80% em óleo). Após dissolução, faz-se reagir com 6,072 g (10 mmol) do tosilato preparado de acordo com 7a). Agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Em seguida, verte-se para 500 ml de água gelada, ressuspende-se o produto em diclorometano, lava-se a solução orgânica com água, seca-se em sulfato de sódio e concentra-se até à secura. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica. Como agente de eluição serve uma mistura de diclorometano com uma adição crescente de metanol. O composto do título é obtido como xarope.

Rendimento: 5,902 g (79,6% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 40,50 H3,26 F 43,56 N 1,89 det.: C 40,64 H3,37 F 43,49 N 1,83 b) Éster de benzilo do éter serino-(lH,lH,2H,2H-perfluordecílico) (como sal do ácido trifluoracético) 83

Numa mistura 50 ml de de ácido trifluoracético e diclorometano na proporção de 2:1, são dissolvidos 7,414 g (10 mmol) do composto N-protegido preparado de acordo com 20a) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura e eliminam-se restos de ácido trifluoracético por codestilação com etanol. O composto do título é isolado como sal do ácido trifluoracético.

Rendimento: 7,418 g (98,2% da teoria)

Análise elementar: cálc.: : C 34,98 ... H 2,27 F 50,30 N 1,85 det.: C 34,89 H 2,31 F 50,39 N 1,80 c) Éster de di(t-butilo) do ácido 3,9-bis(t-butoxicarbonilmetil)-6-[(1 - benziloxicarbonil)-1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3 -oxa-perfluortridecil)-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 10 ml de acetonitrilo e 20 ml de tampão de fosfato de valor de pH 8,0 são adicionados 3,777 g (5 mmol) do trifluoracetato de amina preparado de acordo com 20b) e 3,523 g (10 mmol) de N,N-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-2-(bromoetil)-amina e agita-se intensivamente durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois separa-se a fase do tampão, extrai-se-a com 10 ml de acetonitrilo e adiciona-se este à fase orgânica. Após a adição de 20 ml de tampão fresco agita-se ainda durante mais 20 horas à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica, concentra-se-a e distribui-se o resíduo entre 100 ml de tampão de fosfato (pH 8,0) e 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto sódio, seca em sulfato de sódio e concentrada. O composto do título é purificado por cromatografia em gel de sílica. Como agente de eluição serve o diclorometano com uma adição crescente de metanol. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,162 g (53,4% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 48,69 H 5,62 F 27,28 N 3,55 det.: C 48,82 H5,72 F 27,37 N 3,50 d) Ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-[(l -carboxi)-l H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil]-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 25 ml de ácido trifluoracético/diclorometano, na proporção de 2:1, são adicionados 5,920 g (5 mmol) do composto preparado de acordo com 20c). 1 84

Deixa-se agitar durante a noite à temperatura ambiente, concentra-se até à secura, ressuspende-se o resíduo em 100 ml de ácido clorídrico 3 N, aquece-se durante 3 horas sob refluxo, em seguida concentra-se até à secura no vácuo e ressuspende-se em 160 ml de uma mistura de água, etanol e clorofórmio (10:5:1). A solução é ajustada para um valor de pH constante (aproximadamente 3) através da adição de um permutador iónico IRA 67 (forma OH-). Aspira-se rapidamente, concentra-se e obtém-se o composto do título como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,080 g (71,3% da teoria)

Teor de água: 11,3%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 34,53 H3,25 F 37,15 N4,83 det.: C 34,41 H 3,32 F 37,29 N 4,90 e) Complexo de gadolínio, sal dissódico do ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-[(l-carboxi)-1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3 -oxa-perfluortridecil] -3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 60 ml de água destilada e 30 ml de etanol são adicionados 2,941 g (3,0mmol, calculado relativamente a uma percentagem de água de 11,3%) do ácido preparado de acordo com 20d). Sob agitação e aquecimento para 50°C são adicionados, em porções, 543,8 mg (l,5mmol) de óxido de gadolínio. Após terminada a adição, agita-se até à dissolução. Em seguida, ajusta-se o valor de pH da solução para 7,2, através da adição de lixívia de soda cáustica. A solução é depois concentrada, observando-se a formação de bastante espuma. O resíduo é codestilado com água destilada. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,489 g (quantitativo)

Teor de água: 8,2% N 3,94 N 3,99

Na 4,31 Na 4,38

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 28,12 H2,17 F 30,25 Gd 14,73 det.: C 28,25 H2,26 F 30,40 Gd 14,85

Exemplo 21 / ί

Complexo de gadolínio, sal monossódico da mono-N-{etil-2-amino-[carbonilmetil-amino-(N-etil-N-perfluoroctilsulfonil)]}-amida do ácido 3,6,9-tris(carboximetiI)-3,6,9-triazaundecanodióico a) Mono-N-{etil-2-ammo-[carbonilmetil-amino-(N-etil-N-perfluoroctilsulfonil)]}-amida do ácido 3,6,9-tris(carboxilatometiI)-3,6,9-triazaundecanodióico

Em 200 ml de uma mistura de dimetilformamida e diclorometano, na proporção de 4:1, são suspensos 17,87 g (50 mmol) de bis-anidrido dietilenotriaminopenta-acético e feitos reagir, em porções, sob forte agitação, com a mistura de 3,137 g (5 mmol) de N-(2-aminoetil)-amida do diácido [N-(2-aniinoetiI)-N-perfluoroctilsulfonil]-aminoacético e 6,50 g (64,2 mmol) de trietilamina. Deixa-se ainda agitar durante 5 horas, concentra-se até à secura, mistura-se com 300 ml de água gelada e ajusta-se o valor do pHdo depósito para cerca de 3 com ácido clorídrico 3 N. Extrai-se duas vezes com 200 ml de n-butanol, de cada vez, juntam-se as soluções orgânicas e concentra-as. O produto é purificado por cromatografia em gel de sílica RP-18. Como agente de eluição serve água e tetra-hidrofurano. O composto do título é obtido como um sólido vítreo. Rendimento: 2,722 g (54,3% da teoria)

Teor de água: 9,7%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 33,54 H 3,52 F 32,21 N 8,38 S 3,20 det.: C 33,65 H 3,60 F 32,14 N8,51 S 3,29 b) Complexo de gadolínio, sal monossódico da mono-N-{etil-2-amino-[carbonilmetil-amino-(N-etil-N-perfluoroctilsulfonil)]}-amida do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico A 90 ml de uma mistura de água destilada e etanol (2:1) são adicionados 3,259 g (3 mmol, calculado para 9,7% de água) do composto preparado de acordo com 21a). Sob agitação são adicionados, em porções, 543,8 mg (1,5 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se até à dissolução, ajusta-se o valor de pH da solução para 7,2 através da adição de lixívia de soda cáustica, surgindo com isto bastante espuma. O resíduo é codestilado com água destilada. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,861 g (quantitativo) 86

Teor de água: 8,4% é calculada em relação à substância sem água. H 2,65 F 27,40 Gd 13,34 N7.13 Na 1,95 S 2,72 H 2,68 F 27,48 Gd 13,40 N 7,08 Na 1,99 S 2,76 A análise elementar cálc.: C 28,53 det.; C 28,61

Exemplo 22

Complexo de gadolínio, sal monossódico do ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-1 Η, 1 H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 1 OH, 1 OH, 11 Η, 11 H-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecil)-3,6,9-triazaimdecanodióico a) N-(2-Aminoetil)-amida do éter (lH,lH,2H,2H-perfluordecílico) do ácido glicólico 10,44 g (20 mmol) do composto 2b) são dissolvidos em 80 ml de diclorometano e feitos reagir com 2,30 g (20 mmol) de N-hidroxissuccínimida, assim como com 4,13 g (20 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida. Deixa-se agitar durante a noite, filtra-se a diciclo-hexilureia e agita-se o filtrado numa solução de 60,1 g (1000 mmol) de etilenodiamina em 100 ml de diclorometano. Deixa-se agitar durante a noite, faz-se reagir com 1,5 1 de água e separa-se a fase orgânica. Lava-se a solução em diclorometano com água, seca-se em sulfato de sódio, concentra-se até à secura e purifica-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica. Como agente de eluição serve uma mistura de diclorometano com uma adição crescente de isopropanol.

Rendimento: 9,615 g (85,2% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 29,80 H2,32 F 57,24 N4,96 det.: C 29,96 H2,37 F 57,12 N5,01 b) N-[Etil-2-(benziloxicarbonilaminometilcarbonilamino)]-amida do éter (lH,lH,2H,2H-perfluordecílico) do ácido glicólico 2,092 g (10 mmol) de benziloxicarbonilglicina são dissolvidos em 15 ml de diclorometano e feitos reagir com 1,151 g (10 mmol) de N-hidroxissuccínimida, bem como com 2,063 g (10 mmol) de dicilo-hexilcarbodi-imida. Deixa-se agitar durante a noite, filtra-se a diciclo-hexilureia e concentra-se até à secura. O resíduo é purificado em gel de sílica por cromatografia em coluna. Como agente de eluição serve uma 87 mistura de diclorometano e etanol. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 6,905 g (91,4% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 38,16 H2,94 F 42,75 N 5,56 det.: C 38,28 H2,98 F 42,82 N 5,50 c) N-[EtiI-(2-aminometilcarboxilamino)-amida do éter (1H,1H,2H,2H-perfluordecílico) do ácido glicólico

Numa mistura de 100 ml de tetra-hidrofurano e etanol, numa proporção de 2:1, são hidrogenados 3,777 g (5 mmol) do composto preparado de acordo com 22b), na presença de 0,2 g de catalisador de Pearlman (Pd 20%/C), até à absorção de 112 ml de hidrogénio. Remove-se o catalisador por sucção, a seguir lava-se bem com etanol e concentra-se até à secura. O composto do título é obtido como um sólido vítreo. Rendimento: 3,097 g (99,7% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 30,93 H2,60 F 51,98 N6,76 det.: C 30,87 H2,64 F 52,11 N6,82 d) Éster de bis(t-butilo) do ácido 3,9-bis(t-butiIoxicarbonilmetil)-6-(IH,lH,4H,4H,-5H,5H,8H,8H, 10H, 10H, 11 Η, 1 lH-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluomonadecil)-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 10 ml de acetonitrilo e 20 ml de tampão fosfato com um valor de pHde 8, são adicionados 3,107 g (5 mmol) da amina preparada em 22c) e 3,523 g (10 mmol) de N,N-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-2-(bromoetil)-amina e a mistura é intensivamente agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, separa-se a fase do tampão, extrai-se-a com 10 ml de acetonitrilo e adiciona-se isto à fase orgânica. Após a adição de 20 ml de tampão fresco, agita-se ainda durante mais 20 horas à temperatura ambiente. Separa-se a fase a fase orgânica, concentra-se-a e distribui-se o resíduo entre 100 ml de tampão fosfato (pH 8,0) e 100 ml de acetato. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio e concentrada. O composto é purificado por cromatografia em gel de sílica. Como agente 88 de eluição serve o diclorometano com uma crescente adição de metanol. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,044 g (52,3% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 45,40 H5,71 F 27,75 N6,02 det.: C 45,47 H 5,78 F 27,68 N6,10 e) Acido 3,9-bis(carboximetil)-6-(lH,lH,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,l 1H,-llH-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecil)-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 120 ml de ácido trifluoracético/diclorometano na proporção de 2:1 são adicionados 5,820 g (5 mmol) do composto preparado em 22d). Deixa-se a agitar durante a noite à temperatura ambiente, concentra-se até à secura, eliminam-se restos de ácido trifluoracético por co-destilação com etanol e ressuspende-se em 240 ml de uma mistura de água, etanol e clorofórmio. A solução é ajustada para um valor de pH (cerca de 3) que se mantém constante, através da adição de um permutador iónico IRA-67 (forma OH'). Filtra-se por sucção rapidamente, concentra-se e obtém-se o composto do título como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,214 g (68,4% da teoria)

Teor de água: 10,3%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 35,79 H 3,65 F 34,37 N7,45 det: C 35,90 H 3,72 F 34,31 N7,51 f) Complexo de gadolínio, sal monossódico do diácido 3,9-bis(carboximetil)-6-(1 Η, 1 H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 10H, 10H, 11 Η, 11 H-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluomonadecil)-3,6,9-triaza-undecanodióico A uma mistura de 60 ml de água destilada e 30 ml de etanol são adicionados 3,143 g (3,0 mmol, calculado para uma percentagem de água de 10,3%) do ácido preparado em 22e). Sob agitação e aquecimento para 50°C, são adicionados, em porções, 543,8 mg (1,5 mmol) de óxido de gadolínio. Após terminada a adição, agita-se até à dissolução. Em seguida, ajusta-se o valor de pH da solução para 7,2, através da adição de lixívia de soda cáustica, concentra-se a solução, sendo obervada a formação de uma espuma 89 "***. intensa. O resíduo é co-destilado com água destilada. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,635 g (quantitativo)

Teor de água: 7,9%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,14 H2,71 F 28,95 Gd 14,09 N6,28 Na 2,06 det.: C 30,21 _ H 2,78 F 29,03 Gd 14,16 N 6,22 Na 2,11

Exemplo 23

Complexo de gadolínio da bis{N-[2-aminoetil-(N-etil-N-perfluoroctilsulfonil]-amida} do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico a) N-Etil-(2-benziloxicarbonilamino-etil)-perfluoroctilsulfonamida

Em 30 ml de dimetilformamida são dissolvidos 5,272 g (10 mmol) de N-etilamida do ácido perfluoroctílsulfónico. Na ausência de humidade faz-se reagir com 330 mg (11 mmol) de hidreto de sódio (80% em óleo). Após terminado o desenvolvimento de gás, adiciona-se, gota a gota, a solução de 2,093 g (10 mmol) de N-benziloxi-carbonilaziridina. Verte-se para 300 ml de água gelada, extrai-se com diclorometano, lava-se a solução orgânica com água, seca-se-a em sulfato de sódio e concentra-se até à secura. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol. O composto do título é um sólido vítreo.

Rendimento: 6,149 g (87,3% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 34,10 H2,43 F 45,85 N3,98 S4,55 det.: C 34,00 H 2,49 F 45,97 N4,06 S 4,49 b) N-Etil-N-2-(aminoetil)-perfluoroctilsulfonamida

Em 100 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e etanol, na proporção de 2:1, são hidrogenados 3,522 g (5 mmol) do composto preparado em 23a), na presença de 0,2 g de catalisador de Pearlman (Pd 20%/C), até à absorção de 112 ml de hidrogénio. Filtra-se o catalisador por sucção, em seguida lava-se bem com etanol e concentra-se até à secura. O composto do título é obtido como um sólido amorfo. 90

Rendimento: 2,814 (98,7% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 25,27 H 1,94 F 56,64 N4,91 S 5,62 det.: C 25,39 H 1,99 F 56,57 N4,96 S 5,53 c) Bis{N-[2-aminoetil-(N-etil-N-perfluoroctilsulfonil)]-amida} do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico

Em 30 ml de dimetilformamida anidra são dissolvidos 5,703 g (10 mmol) do composto preparado em 23b), assim como 1,518 g (15 mmol) de trietílamina e feitos reagir, em porções, sob agitação e ausência de humidade, com 1,787 g (5 mmol) de bis-anidrido dietilenotriaminopenta-acético. Deixa-se agitar durante a noite, concentra-se, mistura-se com água e ajusta-se o valor do pH para aproximadamente 3 com ácido clorídrico 3N e extrai-se duas vezes com 100 ml de n-butanol, de cada vez. As soluções orgânicas são reunidas, concentradas e sujeitas a cromatografia em gel de sílica RP-18. Como agente de eluição serve água e tetra-hidrofurano. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 6,172 g (82,4% da teoria)

Teor de água: 9,8%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,47 H2,76 F 43,12 N6,55 S 4,28 det.: C 30,59 H2,81 F 43,00 N 6,61 S 4,33 d) Complexo de gadolínio de bis{N-[2-aminoetil-(N-etil-N-perfluoroctilsulfonil)]-amida do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 120 ml de água destilada, 60 ml de etanol e 20 ml de clorofórmio são adicionados 6,570 g (4 mmol, calculados para uma percentagem de água de 9,8%) do composto preparado em 23c). Sob agitação e aquecimento para 50°C são adicionados, em porções, 725 mg (82,0 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se a solução até à dissolução, concentra-se, surgindo uma espuma intensa e sujeita-se o resíduo a co-destilação com água destilada. A co-destilação é repetida duas vezes. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 7,191 g (quantitativo)

Teor de água: 8,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 27,63 H2,32 F 39,10 Gd 9,52 N 5,93 S 3,88 det.: C 27,50 H2,37 F 39,22 Gd 9,61 N5,85 S 3,95

Exemplo 24

Complexo de gadolínio de bis{N-<2-aminoetil-[ácido glicólico-(éter 1H,1H,2H,2H-perfluordecílico)-amida]>-amida} do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico a) bis{N-<ácido 2-aminoetil-glicólico-(éter lH,lH,2H,2H-perfluordecílico)-amida]>-amida} do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico

Em 40 ml de dimetilformamida anidra são dissolvidos 6,771 g (12 mmol) do composto preparado em 22a), assim como 1,821 g (18 mmol) de trietilamina e feitos reagir, em porções, sob agitação e na ausência de humidade, com 2,144 g (6 mmol) de bis-anidrido dietilenotriaminopenta-acético. Deixa-se agitar durante a noite, concentra-se, mistura-se com 20 ml de água, ajusta-se para o valor de pH de aproximadamente 3 com ácido clorídrico 3N e extrai-se duas vezes com 150 ml de butanol, de cada vez. As soluções orgânicas são reunidas, concentradas e sujeita-se o resíduo a uma cromatografia em gel de sílica RP-18. Como agente de eluição serve água e tetra-hidrofurano. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 6,989 g (78,4% da teoria)

Teor de água: 7,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 33,95 H3,05 F 43,47 N6,60 det.: C 34,06 H3,ll F 43,40 N6,67 b) Complexo de gadolínio de bis{N-<2-aminoetil-[ácido glicólico-(éter lH,lH,2H,2H-perfluordecílico)-amida]>-amida} do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 100 ml de água destilada, 50 ml de etanol e 20 ml de clorofórmio são adicionados 4,798 g (3 mmol, calculado para 7,1% de água) do composto preparado em 24a). Sob agitação e aquecimento para 50°C são adicionados, em porções, 543,8 mg 92 (1,5 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se até à dissolução, concentra-se, surgindo uma espuma intensa. O resíduo é co-destilado com água destilada diversas vezes. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 5,285 g (quantitativo)

Teor de água: 6,9% A análise elementar é calculada relativamente à substância sem água. cálc.: C 30,76 H.2,58 F 39,39 Gd 9,59 N5,98 det.: C 30,87 H2,65 F 39,51 Gd 9,69 N6,ll

Exemplo 25

Complexo de gadolínio, sal de sódio do ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-[N-(1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecil)-aminocarbonilmetil-3,6,9-triazaundecanodióico a) N-(lH,lH,2H,2H-Perfluordecil)-amida de N-benziloxicarbonilglicino

Em 70 ml de diclorometano são dissolvidos 7,877 g (15 mmol) de 1H,1H,2H,2H-perfluordecilamina (J. Flúor. Chem. 55, 85 (1991)) e feitos reagir com 1,726 g (15 mmol) de N-hidroxissuccínimida, 3,095 g (15 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e 3,138 g (15 mmol) de N-benziloxicarbonilglicina (produto comercial, Bachem). Deixa-se agitar durante a noite, filtra-se a diciclo-hexilureia, concentra-se e sujeita-se o resíduo a uma cromatografia em coluna em gel de sílica. Como agente eluente servem misturas de diclorometano e etanol. O composto do título é obtido como um sólido. Rendimento: 8,951 g (91,2% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 36,71 H2,31 F 49,36 N4,28 det.: C 36,87 H2,39 F 49,51 N4,37 b) N-( 1 Η, 1 H,2H,2H-Perfluordecil)-amida de glicina

Em 150 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e etanol, na proporção de 2:1, são dissolvidos 7,594 g (10 mmol) do composto preparado em 28a) e hidrogenados, na presença de 0,25 g de catalisador de Pearlman (Pd 20%/C), até à absorção de 224 ml de hidrogénio. Filtra-se o catalisador por sucção, em seguida lava-se bem com etanol e concentra-se até à secura. O composto do título é obtido como um sólido amorfo. 93 /

Rendimento: 6,21 g (99,3% da teoria)

Análise elementar: N 4,93 N 4,99 cálc.: C 25,37 H 1,60 F 56,84 det.: C 25,28 H 1,65 F 56,92 c) Éster de di(t-butilo) do ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-6-N-[lH,lH,2H,2H-perfluordecil)-aminocarbonilmetil-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 10 ml de acetonitrilo e 20 ml de tampão de fosfato com um valor de pH 8,0 são adicionados 2,841 g (5 mmol) da amina preparada em 25b) e 3,875 g (11 mmol) de N,N-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-2-(bromoetil)-amina e agita-se intensivamente durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois separa-se a fase do tampão, extrai-se com 10 ml de acetonitrilo e adiciona-se esta à fase orgânica. Após adição de 20 ml de tampão de fosfato fresco agita-se ainda durante mais 20 horas à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica, concentra-se e distribui-se o resíduo entre 100 ml de tampão de fosfato (pH 8,0) e 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O composto do título é purificado por cromatografia em gel de sílica. Como agente de eluição serve diclorometano com uma adição crescente de metanol. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 4,161 g (78,3% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 45,20 H5,59 F 30,39 N5,27 det.: C 45,35 H 5,67 F 30,47 N 5,34 d) Ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-N-(lH,lH,2H,2H-perfluordecil)-aminocarbonil-metil-3,6,9-triazaundecanodióico

Numa solução de 100 ml de ácido trifluoracético/diclorometano, na proporção de 2:1, são adicionados 4,783 g (4,5 mmol) do composto preparado em 25c). Deixa-se agitar durante a noite à temperatura ambiente, em seguida concentra-se até à secura, eliminam-se vestígios de ácido trifluoracético por co-destilação com etanol e ressuspende-se em 160 ml de uma mistura de água, etanol e clorofórmio (10:5:1). Através da adição de um permutador iónico IR A-67 (forma OH'), o valor de pH é ajustado para 94

{ aproximadamente 3 (pH constante). Filtra-se rapidamente por sucção, concentra-se e obtém-se o composto do título como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,007 g (79,7% da teoria)

Teor de água: 10,9%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 34,38 H3,25 F 38,52 N6,68 det.: C 34,29 H3,33 F 38,65 N 6,77 e) Complexo de gadolínio, sal monossódico do ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-N-(1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordecil)-aminocarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 60 ml de água destilada e 30 ml de etanol são adicionados 2,823 g (3,0 mmol, calculados para uma percentagem de água de 10,9%) do ácido preparado no exemplo 25d). Sob agitação e aquecimento para 50°C, são adicionados, em porções, 543,8 mg (1,5 mmol) de óxido de gadolínio. Após terminada a adição, agita-se até à dissolução. Em seguida, ajusta-se o valor de pH da solução para 7,2, por adição de lixívia de soda cáustica. A solução é concentrada. Consequentemente, ocorre uma formação de espuma intensa. O resíduo é co-destilado duas vezes com água destilada. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,353 g (quant)

Teor de água: 9,2% A análise elementar é calculada relativamente à substância sem água. cálc.: C 28,41 H2,28 F 31,83 Gd 15,50 N 5,52 Na 2,27 det: C 28,51 H 2,33 F 31,76 Gd 15,57 N 5,46 Na2,35

Exemplo 26

Complexo de gadolínio, sal dissódico do ácido 3,6,9-tris(carboximetÍl)-4-[N-1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordeciloxi)-benzil]-3,6,9-triaza-undecanodióico a) Éster de di(t-butilo) do ácido 3,6,9-tris(t-butiloxicarbonilmetil)-4-[4-(lH,lH,2H,2H-perfluordeciloxi)-benzil]-3,6,9-triazaundecanodióico A 50 ml de dimetilformamida anidra são adicionados 6,131 g (5 mmol) de éster de di(t-butilo) do ácido 3,6,9-tris(t-butiloxicarbonilmetil)-4-(4-hidroxibenzil)-3,6,9- 95 ( triazaundecanodióico, preparado segundo a PCT WO 88/07521, e feitos reagir, em porções, sob agitação e ausência de humidade com 150 g (5 mmol) de hidreto de sódio (80% em óleo). Após a dissolução, faz-se reagir com 3,092 g (5 mmol) do tosilato preparado no exemplo 7a). Agita-se durante 12 horas a 40°C. Depois verte-se em 500 ml de água gelada, ressuspende-se o produto em diclorometano, lava-se a fase orgânica com água, seca-se em sulfato de sódio e concentra-se até à secura. O resíduo é purificado através de cromatografia em gel de sílica. Como agente de eluição serve uma mistura de diclorometano, isopropanol, hexano, na proporção de 20:1:5. O composto do título é obtido como um sólido amorfo.

Rendimento: 5,015 g (81,8% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 49,96 H5,92 F 26,34 N 3,43 det.: C 50,11 H6,00 F 26,43 N 3,38 b) Ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-4-[4-( 1 Η, 1 H,2H,2H-perfluordeciloxi)-benzil]-3,6,9-triazaundecanodióico

Em 100 ml de uma mistura de ácido trifluoracético e diclorometano, na proporção de 2:1, são dissolvidos 3,678 g (3 mmol) do composto preparado no exemplo 26a) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura e eliminam-se os restos de ácido trifluoracético por co-destilação com etanol. Ressuspende-se em 160 ml de uma mistura de água, etanol e clorofórmio (10:5:1). Através da adição de um permutador iónico IRA-67 (forma OH") é ajustado a um valor de pH de cerca de 3 (pH constante). Filtra-se rapidamente por sucção, concentra-se e obtém-se o composto do título como um sólido vítreo.

Rendimento: 2,357 g (83,1% da teoria)

Teor de água: 11,3% A análise elementar é calculada relativamente à substância sem água. cálc.: C 39,38 H 3,41 F 34,16 N4,44 det.: C 39,52 H3,47 F 34,32 N4,36 c) Complexo de gadolínio, sal dissódico do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-4-[N-(1 Η, 1 H,2ft2H-perfluordeciloxi)-benzil]-3,6,9-triaza-undecanodióico 96 96

A uma mistura de 60 ml de água destilada e 30 ml de etanol são adicionados 3,145 g (3,0 mmol, calculados relativamente a uma percentagem de água de 11,3%) do ácido preparado no exemplo 26b). Sob agitação e aquecimento para 50°C, são adicionados em porções 543,8 mg (1,5 mmol) de óxido de gadolínio. Após terminada a adição, agita-se até à dissolução. Em seguida ajusta-se o valor de pH da solução para 7,2, através da adição de lixívia de soda cáustica e concentra-se. Consequentemente, ocorre uma formação de espuma intensa. O resíduo é co-destilado duas vezes com água destilada. O composto do título é.obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,804 g (quantitativo)

Teor de água: 9,8%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 32,55 H2,38 F 28,24 Gd 13,75 N 3,67 Na 4,02 det.: C 32,44 H 2,43 F 28,30 Gd 13,66 N 3,71 Na 4,10

Exemplo 27

Complexo de gadolínio de 10-[(perfluoroctil-sulfonil)-piperazin-l-il-carbonilmetil]-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano a) 1 -Perfluoroctilsulfonil-piperazina 34,39 g (398,3 mmol) de piperazina, 50 g (99,6 mmol) de fluoreto de perfluoroctilsulfonilo e 10,12 g (100 mmol) de trietilamina são aquecidos durante 24 horas para 85°C. Adicionam-se 500 ml de água e extrai-se duas vezes com 200 ml de diclorometano, de cada vez. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio e concentrada por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/2-propanol= 25:1).

Rendimento: 17,55 g (31% da teoria) de um sólido amorfo incolor

Análise elementar: cálc.: C 25,36 H 1,60 F 56,84 N 4,93 S 5,64 det.: C 25,15 H 1,80 F 56,65 N4,81 S 5,70 b) 1 -(2-Bromoacetil)-4-perfluoroctilsulfonil-piperazina 97 97

ί 17 g (29,9 mmol) do composto do título do exemplo 27a) e 5,1 g (50mmol) de trietilamina são dissolvidos em 100 ml de diclorometano. A -10°C, adicionam-se, gota a gota, num intervalo de 30 minutos, 9,1 g (44,9 mmol) de brometo de bromoacetilo e agita-se durante 2 horas a 0°C. Verte-se a solução em 200 ml de ácido clorídrico 2 N e agita-se bem. A fase orgânica é separada, seca em sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/acetona= 20/1).

Rendimento: 18,55 g (90% da teoria) de um sólido ceroso ligeiramente amarelado Análise elementar: cálc.: C 24,40 H 1,46 F 46,86 N4,06 S 4,65 Br 11,59 det.: C 24,22 H 1,60 F 46,75 N3,97 S4,48 Br 11,41 c) 10-[(Perfluoroctil-sulfonil)-piperazin-1 -il-carbonilmetil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 17,78 g (20 mmol) do composto do título do exemplo 27b) em 180 ml de metanol, adicionam-se 4,63 g (13,36 mmol) de 1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecano (s D03A) e 18,5 g (133,6 mmol) de carbonato de potássio. Ferve-se durante 12 horas sob refluxo. Os sais inorgânicos são filtrados e o filtrado é concentrado por evaporação até à secura. O resíduo é ressuspenso em 100 ml de água e o pH ajustado para 3 com ácido clorídrico 5 N. Extrai-se 2 vezes com 150 ml de n-butanol. As fases orgânicas reunidas são concentradas até à secura no vácuo e o resíduo purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente= gradiente de água/n-butanol/acetonitrilo).

Rendimento: 12,79 g (67% da teoria) de um sólido incolor Teor de água: 8,5%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 35,23 H3,70 F 33,83 N 8,80 S 3,36 det.: C 35,17 H3,81 F 33,67 N 8,65 S 3,18 d) Complexo de gadolínio de 10-[(perfluoroctil-sulfonil)-piperazin-l-il-carbonilmetil]- 1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10 g (10,47 mmol) do composto do título do exemplo 27c) são dissolvidos numa mistura de 50 ml de água/20 ml de etanol e são adicionados 1,90 g (5,23 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 4 horas a 80°C. A solução é filtrada e concentrada por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 12,2 g (quantitativo)

Teor de água: 5,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,33 H2,91 F 29,13 Gd 14,18 S 2,89 det.: C 30,39 . , 112,81 F 29,02 Gd 14,01 S 2,78

Exemplo 28

Complexo de gadolínio, sal monossódico do ácido 3,9-bis(carboxímetil)-6-[(4-perfluoroctilsulfonil)-piperazino-l-carbonilmetil]-3,6,9-triazaundecanodióico a) l-(2-Benziloxicarbonilamino)-metil-carbonil-4-(perfluoroctilsulfonil)-piperazma 8,524 g (15 mmol) do derivado de piperazina preparado em 27a) são dissolvidos em 80 ml de diclorometano e feitos reagir com 1,726 g (15 mmol) de N-hidroxissuccínimida, 3,095 g (15 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e 3,138 g (15 mmol) de N-benziloxicarbonilglicina (produto comercial, Bachem). Deixa-se agitar durante a noite, filtra-se a diciclo-hexilureia, concentra-se e sujeita-se o resíduo a uma cromatografia em coluna em gel de sílica. Como agente eluente servem misturas de diclorometano e etanol. O composto do título é obtido como um sólido.

Rendimento: 10,16 g (89,2% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 34,79 H2,39 F 42,53 N 5,53 S 4,22 det: C 34,60 H2,43 F 42,65 N5,66 S4.17 b) 1 -(2-Amino)-acetil-4-(perfluoroctil)-sulfoniI-piperazina

Em 150 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e etanol, na proporção de 2:1, são dissolvidos 7,594 g (10 mmol) do composto preparado em 28a) e hidrogenados, na presença de 0,25 g de catalisador de Pearlman (Pd 20%/C), até à absorção de 224 ml de hidrogénio. Filtra-se o catalisador por sucção, em seguida lava-se bem com etanol e concentra-se até à secura. O composto do título é obtido como sólido amorfo. Rendimento: 6,21 g (99,3% da teoria) 99

ί

Análise elementar: cálc.: C 26,89 H 1,93 F 51,65 N 6,72 S 5,13 det.: C 27,03 H 1,97 F 51,77 N 6,58 S 5,20 c) Éster de di(t-butilo) do ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-6-[(4- perfluoroctilsulfonil)-piperazino-l-carbonilmetil]-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico A uma mistura de 10 ml de acetonitrilo e 20 ml de tampão de fosfato com um valor de pH 8,0 são adicionados 3,127 g (5 mmol) da amina preparada em 28b) e 3,875 g (llmmol) de N,N-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-2-(bromoetil)-amina e agita-se intensivamente durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, separa-se o tampão, extrai-se com 10 ml de acetonitrilo e adiciona-se esta à fase orgânica. Após a adição de 20 ml de tampão fresco, agita-se ainda durante mais 20 horas à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica, concentra-se-a e distribui-se o resíduo por 100 ml de tampão de fresco (pH 8,0) e 100 ml de acetato. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio e concentrada. O composto do título é purificado por cromatografia em gel de sílica. Como agente de eluição serve o diclorometano com uma adição crescente de metanol. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 4,481 g (76,3% da teoria)

Análise elementar: cálc.: C 43,71 det.: C 43,84 H 5,42 H 5,47 F 27,99 F 28,10 N 4,85 S 2,78 N 5,00 S 2,69 d) Ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-[(4-perfluoroctil-sulfonil)-piperazin-1 -il- carbonilmetil]-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 100 ml de ácido trifluoracético/diclorometano, na proporção de 2:1, são adicionados 5,193 g (4,5 mmol) do composto preparado em 28c). Deixa-se agitar durante a noite à temperatura ambiente, concentra-se até à secura, eliminam-se os restos de ácido trifluoracético por co-destilação com etanol e ressuspende-se em 160 ml de uma mistura de água, etanol e clorofórmio (10:5:1). Por adição de um permutador iónico IRA-67 (forma OH") é ajustado um valor de pH de cerca de 3 (pH constante). f

Filtra-se rapidamente por sucção, concentra-se e obtém-se o composto do título como um sólido vítreo.

Rendimento: 3,718 g (79,2% da teoria)

Teor de água: 10,9%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 33,59 H3,25 F 34,74 N6,03 S 3,45 det: C 33,69 _ FI 3 ,3 6 F 34,82 N6,10 S3,38 e) Complexo de gadolínio, sal monossódico do ácido 3,9-bis(carboximetil)-6-[(4-perfluoroctilsulfonil)-piperazina-1 -carbonilmetil]-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 60 ml de água destilada e 30 ml de etanol são adicionados 3,13 g (3,0 mmol, calculado relativamente a uma percentagem de água de 10,9%) do ácido preparado no exemplo 28d). Sob agitação e aquecimento para 50°C, são adicionados, em porções, 543,8 mg (1,5 mmol) de óxido de gadolínio. Após terminada a adição, agita-se até à dissolução. Em seguida, ajusta-se o valor de pH da solução para 7,2, através da adição de lixívia de soda cáustica e concentra-se. Com isto verifica-se uma formação de espuma intensa. O resíduo é co-destilado duas vezes com água destilada, O composto do título é obtido ccomo um sólido vítreo.

Rendimento: 3,678 g (quantitativo)

Teor de água: 9,2%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 28,24 H 2,37 F 29,21 Gd 14,22 N5,07 Na 2,08 S 2,90 det.: C28,36 H2,41 F29,14 Gd 14,30 N5,15 Na2,12 S 2,83

Exemplo 29

Complexo de gadolínio de bis[(4-perfluoroctilsulfonil)-piperazin]-amida do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico a) Bis[(4-perfluoroctilsulfonil)-piperazin]-amida do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico 5,683 g (10 mmol) do composto preparado em 27a), bem como 1,518 g (15 mmol) de trietilamina são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida isenta de água e feitos reagir, em porções, com 1,787 g (5 mmol) de bis-anidrido dietilenotriaminopenta-acético, sob agitação e ausência de humidade. Deixa-se agitar durante a noite, depois concentra-se, mistura-se com água, ajusta-se o valor do pHpara aproximadamente 3 com ácido clorídrico 3N e extrai-se duas vezes com 100 ml de n-butanol, de cada vez. As soluções orgânicas são reunidas, concentradas e sujeitas a uma cromatografía em gel de sílica RP-18. Como agente de eluição serve água e tetra-hidrofurano. O composto do título é obtido como sólido vítreo.

Rendimento: 6,741 g (81,4% da teoria)

Teor de água: 9,8%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 30,55 H2,50 F 43,24 N6,56 S4,29 det: C 30,67 H2,55 F 43,33 N 6,49 S4,21 b) Complexo de gadolínio da bis[(4-perfluoroctilsulfonil)-piperazin]-amida do ácido 3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodióico A uma mistura de 120 ml de água destilada, 60 ml de etanol e 20 ml de clorofórmio são adicionados 6,570 g (4 mmol, calculado para uma percentagem de água de 9,8%) do composto preparado em 23c). Sob agitação e aquecimento para 50°C, são adicionados, em porções, 725 mg (82,0 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se até à dissolução, depois concentra-se, surgindo, consequentemente, uma intensa formação de espuma, e sujeita-se o resíduo a uma co-destilação com água destilada. A co-destilação é repetida duas vezes. O composto do título é obtido como um sólido vítreo.

Rendimento: 7,191 g (quantitativo)

Teor de água: 8,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 27,69 H2,08 F 39,19 Gd 9,54 N 5,95 S 3,89 det.: C 27,83 H2,15 F 39,10 Gd 6,91 N 6,03 S 3,88

Exemplo 30 a) Éster de benzilo do ácido 1 l-[N-etil-N-(perfluoroctilsulfonil)-amino]undecanóico

20 g (37,94 mmol) de N-etil-N-perfluoroctilsulfonamida e 15,73 g (113,8mmol) de carbonato de potássio são suspensos em 200 ml de acetona e, a 60°C, são adicionados, gota a gota, 26,96 g (75,87 mmol) de éster de benzilo do ácido 11-bromoundecanóico. Agita-se 3 horas a 60°C. Filtram-se os sais e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a uma cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/diclorometano/acetona = 10/10/1). Após concentração por evaporação das fracções que contêm o produto, o resíduo é recristalizado em metanol/éter.

Rendimento: 26,46 g (87% da teoria) de um pó cristalino incolor.

Análise elementar: cálc.: C 41,95 H4,02 N 1,75 F 40,29 S4,00 det: C 41,78 H4,17 N 1,68 F 40,12 S3,88 b) Acido 11-ΓΝ-etiI-N-fperfluoroctilsulfonilVamino-undecanóico 20 g (24,95 mmol) do composto do título do exemplo 30a) são dissolvidos em 300 ml de isopropanol/200 ml de diclorometano e são adicionados 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se durante a noite à temperatura ambiente. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é recristalizado em éter/hexano.

Rendimento: 16,69 g (94% da teoria) de um sólido cristalino incolor.

Análise elementar: cálc.: C 35,45 H 3,68 N 1,97 F 45,39 S 4,51 det.: C 35,31 H 3,81 N 1,85 F 45,25 S 4,42 c) Complexo de gadolínio de 10- [2-hidroxi-4-aza-5 -oxo-16-aza-16- (perfluoroctilsulfonil-octadecil]-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra- azaciclododecano 12,16 g (17,09 mmol) do composto do título do exemplo 30b) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccínimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/ 50 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo- 103 hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente, são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) de complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxipropil)-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/ 100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18 / elvente: gradiente de água/N-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 16,82 g (71% da teoria) de um sólido vítreo incolor.

Teor de água: 8,6%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 36,02 H4,30 F 25,49 Gd 12,41 N6,63 S2,53 det.: C 35,87 H4,45 F 25,28 Gd 12,29 N6,50 S2,41 d) 10-[2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-l 6-aza-l 6-(perfluoroctilsulfonil-octadecil]-l ,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 11,1 g (8,76 mmol) do composto do título do exemplo 30 c) são dissolvidos numa mistura de 100 ml de água/100 ml de etanol e são adicionados 1,73 g (13,71 mmol) de ácido oxálico di-hidratado. Aquece-se durante 8 horas para 80°C. Arrefece-se para 0°C e filtra-se o oxalato de gadolínio precipitado. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e o resíduo é purificado numa RP-18 (RP-18 eluente: gradiente de água/ i-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 9,80 g (92% da teoria) de um sólido vítreo.

Teor de água: 8,5%

Análise elementar (realtivamente à substância sem água): cálc.: C 41,01 det.: C 40,87 H 5,16 H 5,31 F 29,02 F 28,85 N 7,55 N 7,40 S 2,88 S 2,73 104 e) Complexo de itérbio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroctilsulfonil-octadecil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 5,64 g (5,07 mmol) do composto do título do exemplo 30 d) em 100 ml de água/ 50 ml de etanol, adicionam-se 1,33 g (2,53 mmol) de carbonato de itérbio e agita-se durante 3 horas a 80°Ç....... A solução é filtrada e o filtrado concentrado por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 7,08 g (quantitativo) de um sólido vítreo.

Teor de água: 8,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: : C 35,58 H 4,24 F 25,17 N 6,55 S 2,50 Yb 13,49 det.: C 35,43 H 4,37 F 25,05 N 6,48 S 2,39 Yb 13,35 f) Complexo de disprósio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo- 16-aza-l 6- (perfluoroctilsulfonil-octadecil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 5,64 g (5,07 mmol) do composto do título do exemplo 30 d) em 100 ml de água/ 50 ml de etanol, adicionam-se 0,95 g (2,53 mmol) de óxido de disprósio e agita-se durante 3 horas a 80°C. A solução é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação até à secura no vácuo.

Rendimento: 7,10 g (quantitativo) de um sólido vítreo incolor.

Teor de água: 9,1%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 35,87 H4,28 F 25,38 N6,60 S2,52 Dy 12,77 det.: C 35,69 H4,39 F 25,18 N 6,49 S 2,43 Dy 12,70 105ί) 1;

Exemplo 31 a) Éster de terc.-butilo do ácido 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-tridecafluor-3-oxaundecanóico A uma mistura de 27,57 g (75,73 mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluoroctan-l-ol e 2,57 g (7,57 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 300 ml de uma solução aquosa de potassa cáustica a 60%/200ml de tolueno, adicionam-se gota a gota, sob agitação intensa a 0°C, 19,51 g (100,0 mmol) de éster de terc.-butilo do ácido bromoacético. Agita-se durante uma hora a 0°C, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa 2 vezes com 50 ml de tolueno. Os extractos orgânicos reunidos são secos em sulfato de sódio e concentrados por evaporação no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (elvente: diclorometano).

Rendimento: 28,97 g (80% da teoria) de um óleo incolor.

Análise elementar: cálc.: C 35,16 H3,16 F 51,64 det.: C 35,08 H3,20 F 51,70 b) Ácido 11,11,1 l,10,10,9,9,8,8,7,7-tridecafluor-3-oxaundecanóico 25,29 g (52,88 mmol) do composto do título do exemplo la) são dissolvidos em 300 ml de ácido trifluoracético e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo e recristaliza-se o resíduo em hexano/éter dietílico.

Rendimento: 20,54 g (92% da teoria) de um sólido cristalino incolor.

Análise elementar: cálc.: C 28,45 H 1,67 F 58,51 det.: C 28,36 H 1,60 F 58,62 c) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11, 12,12,13,13,14,14,15,15,15-tridecafluor-pentadecil] -1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 7,21 g (17,09 mmol) do composto do título do exemplo 31b) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccínimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/ 50 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50ml de 2-propanol. Subsequentemente são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) de complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxipropil)-l,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18/elvente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 12,68 g (71% da teoria) de um sólido vítreo incolor.

Teor de água: 6,4%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 33,16 H3,61 F 25,26 Gd 16,08 N7,16 det.: C 32,85 H 3,84 F 25,01 Gd 15,87 N 7,03

Exemplo 32 a) Éster de terc.-butilo do ácido 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-uni cosafluor-3 -oxapentadecanóico A uma mistura de 42,72 g (75,73 mmol) de lH,lH,2H,2H-perfluoroctan-l-ol e 2,57 g (7,57 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 300 ml de uma solução aquosa de potassa cáustica a 60%/200 ml de tolueno adicionam-se, gota a gota, sob agitação intensa e 0°C, 19,51 g (100,0 mmol) de éster de terc.-butilo do ácido bromoacético. Agita-se durante uma hora a 0°C, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa 2 vezes com 50 ml de tolueno. Os extractos orgânicos reunidos são secos em sulfato de sódio e concentrados por evaporação no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (elvente: diclorometano).

Rendimento: 42,12 g (82% da teoria) de um óleo incolor.

Análise elementar: cálc.: C 31,87 H2,23 F 58,82 det.: C 31,73 H 2,20 F 58,90 b) Éster de terc.-butilo do ácido 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-unicosafluor-3 -oxapentadecanóico 35,87 g (52,88 mmol).do composto do título do exemplo la) são dissolvidos em 300 ml de ácido trifluoracético e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo e recristaliza-se o resíduo em hexano/éter di etílico.

Rendimento: 30,60 g (93% da teoria) de um sólido cristalino incolor.

Análise elementar: cálc.: C 27,03 H 1,13 F 64,12 det.: C 26,91 H 1,20 F 64,02 c) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19,19-henicosafluor-nonadecil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10,63 g (17,09 mmol) do composto de título do exemplo 32b) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccínimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/50ml de clorofórmio. A 0°C são adicionados 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente durante 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente, são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) do complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxipropil)-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/ 100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 14,73 g (69% da teoria) de um sólido vítreo incolor.

Teor de água: 5,7%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 31,61 H2,99 F 33,87 Gd 13,35 N5,95 det: C 31,49 H3,15 F 33,68 Gd 13,21 N6,01

Exemplo 33 a) Éster de benzilo de N-(2-bromopropionil)glicina A 100 g (296,4 mmol) de éster de benzilo de glicina do sal do ácido p-toluenossulfónico e 33,0 g (326,1 mmol) de trietilamina em 400 ml de cloreto de metileno, adicionam-se, gota a gota, a 0°C, 55,9 g (326,1 mmol) de cloreto do ácido 2-bromopropiónico. Não se deixa que a temperatura ultrapasse os 5°C. Após terminada a adição, agita-se durante uma hora a 0°C, subsequentemente 2 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 500 ml de água gelada e ajusta-se a fase aquosa para pH 2 com uma solução de ácido clorídrico aquosa a 10%. A fase orgânica é separada, lavada uma vez com 300 ml de uma solução aquosa de soda a 5% e 400 ml de água. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é recristalizado em éter di-isopropílico.

Rendimento: 68,51 g (75% da teoria) de um pó cristalino incolor Ponto de fusão: 69-70°C

Análise elementar: cálc.: C 48,02 H4,70 N4,67 Br 26,62 det.: C 47,91 H4,82 N4,51 Br 26,47 b) 1 -[4-(Benziloxicarbonil)-l -metil-2-oxo-3-azabutil]-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano A 55,8 g (324,4 mmol) de 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano, dissolvidos em 600 ml de clorofórmio, adicionam-se 50 g (162,2 mmol) do composto do título do exemplo la) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionam-se 500 ml de água, separa-se a fase orgânica e lava-se-a ainda 2 vezes com 400 ml de água, de cada vez. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação até à secura no 109 109

vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (elvente: clorofórmio/ metanol/amoníaco aq. 25% = 10/5/1).

Rendimento: 40,0 g [63% da teoria relativamente a la) adicionado] de um óleo viscoso ligeiramente amarelado.

Análise elementar: cálc.: C 61,36 H 8,50 N 17,89 det: C 61,54 ... H 8,68 N 17,68 c) 10-[4-(Benziloxicarbonil)-1 -metil-2-oxo-3 -azabutil)-1,4,7-tris(terc.-butoxicarbonilmetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (complexo de brometo de sódio) A 20 g (51,08 mmol) do composto do título do exemplo lb) e 17,91 g (169mmol) de carbonato de sódio em 300 ml de acetonitrilo, adicionam-se 33 g (169 mmol) de éster de terc.-butilo do ácido bromoacético e agita-se durante 24 horas a 60°C. Arrefece-se para 0°C, filtram-se os sais e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/etanol: 15/1). As fracções contendo o produto são concentradas por evaporação e o resíduo é recristalizado em éter di-isopropílico.

Rendimento: 34,62 g (81% da teoria) de um pó cristalino incolor Ponto de fusão: 116-117°C

Análise elementar: cálc.: C 54,54 H 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br9,56 det.: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br9,37 d) 10-(4-Carboxi-l -metil-2-oxo-3-azabutil)-l ,4,7-tris(terc.-butoxi carbonilmetil)- 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano (complexo de brometo de sódio) 30 g (35,85 mmol) do composto do título do exemplo lc) são dissolvidos em 500 ml de isopropanol e adicionam-se 3 g de catalisador de poládio (10% Pd/C). Hidrogena-se durante a noite à temperatura ambiente. O catalisador é removido por filtração, o filtrado concentrado por evaporação até à secura no vácuo e recristalizado em acetona. Rendimento: 22,75 g (85% da teoria) de um pó cristalino incolor Ponto de fusão: 225°C (decomp.)

Análise elementar: cálc.: C 49,86 det.: C 49,75 H 7,69 H 7,81 N 9,38 N 9,25

Na 3,07 Na 2,94

Br 10,71 Br 10,58 e) 10-[l-Metil-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctilsulfonil-piperazin-l-iI}-pentil]-1,4,7-tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10 g (13,39 mmol). do composto do título do exemplo 33d) e 7,61 g (13,39 mmol) do composto do título do exemplo 27a) são dissolvidos eml50 ml de tetra-hidrofurano. A 0°C adicionam-se 3,97 g (16,07 mmol) de N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ), agita-se durante 3 horas a 0°C, subsequentemente 12 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é ressuspenso em 150 ml de ácido trifluoracético e agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, o resíduo é dissolvido em água e ajustado para pH 3,2 com lixívia de soda cáustica aquosa a 10%. Para a purificação realiza-se uma cromatografia em RP-18 (gradiente de água/acetonitrilo/ tetra-hidrofurano).

Rendimento: 9,67 g (63% da teoria) de um sólido higroscópico.

Teor de água: 10,5%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 36,30 H3,93 N9,56 F 31,49 S3,13 det.: C 36,14 H 3,98 N 9,40 F 31,67 S 3,02 f) Complexo de gadolínio de 10-[l-metil-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluoroctilsulfonil-piperazin-1 -il}-pentil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 5 g (4,87 mmol) do composto do título do exemplo 33e) são dissolvidos em 60 ml de água e são adicionados 0,883 g (2,44 mmol) de óxido de gadolínio. Agita-se durante 3 horas a 90°C. A solução é filtrada e o filtrado é seco por congelação.

Rendimento: 6,47 g (quantitativo) de um pó amorfo volumoso.

Teor de água: 11,3%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): 111 fí

ti cálc.: C 31,56 H3,16 N8,31 F 27,37 S2,72 Gd 13,33 det: C 31,37 H3,35 N8,18 F 27,19 S 2,92 Gd 13,05

Exemplo 34 a) Ácido 4-perfluoroctanosulfonilpiperazin-1 -ilpentanodiamínico A uma suspensão de 11,41 g (100,0 mmol) de anidrido glutárico em 100 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se gota a gota, sob forte agitação, a 0°C, uma solução de 10,62 g (105,0 mmol) de trietilamina e 59,67 g (105,0 mmol) do composto do título do exemplo 27a) em 50 ml de tetra-hidrofurano e deixa-se chegar à temperatura ambiente durante a noite. Acidifica-se a mistura da reacção com 100 ml de HC12N e extrai-se 3 vezes com 100 ml de tetra-hidrofurano. Os extractos orgânicos reunidos são secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo é recristalizado em 2-propanol/acetato de etilo.

Rendimento: 52,30 g (73% da teoria) de um sólido cristalino incolor.

Análise elementar: cálc.: C 29,92 H2,22 N4,ll F 47,33 S 4,70 det.: C 29,90 H2,18 N4,07 F 47,42 S 4,79 b) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5,9-dioxo-9-{4-perfluoroctil)-piperazin-1 -il)-nonil]-l ,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7-tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano 11,66 g (17,09 mmol) do composto do título do exemplo 34a) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccínimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/ 50 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) de complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxipropil)-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado 112

até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18/eluente: gradiente de água/ n-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 16,7 g (73% da teoria) de um sólido vítreo incolor.

Teor de água: 7,5%

Análise elementar (relativamente à substância sem água): cálc.: C 32,99 H3,50 F 26,09 Gd 12,70 N 7,92 S 2,59 det.: C 32,75 H3,68 F 25,88 Gd 12,55 N 7,84 S2,63

Exemplo 35 a) N-benzilperfluoroctanossulfonamida A uma mistura de 10,62 g (105,0 mmol) de trietilamina e 10,72 g (100,0 mmol) de benzilamina adicionam-se gota a gota, a 80°C, sob forte agitação, 50,21 g (100,0 mmol) de fluoreto de perfluoroctanossulfonilo. Agita-se durante 2 dias a 80°C, faz-se reagir a mistura de reacção com 300 ml de água e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 4/1).

Rendimento: 45,96 g (78% da teoria) de um líquido incolor Análise elementar: cálc.: C 30,57 H 1,37 N2,38 S 5,44 F 54,81 det.: C 30,49 H 1,30 N 2,42 S 5,50 F 54,90 b) Éster de t-butilo do ácido N-benzil-N-(perfluoroctilsulfonil)-aminoacético 22,4 g (37,94 mmol) do composto dm título do exemplo 35a) e 15,73 g (113,8 mmol) de carbonato de potássio são suspensos em 200 ml de acetona e são adicionados gota a gota, a 60°C, 14,80 g (75,87 mmol) de éster de terc.-butilo do ácido bromoacético. Agita-se durante 3 horas a 60°C. Filtram-se os sais e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/diclorometano/acetona = 10/10/1). Após concentração por evaporação das fracções que contêm o produto, recristaliza-se o resíduo em metanol/éter. Rendimento: 24,02 g (90% da teoria) de um sólido ceroso incolor 113

Análise elementar: cálc.: C 35,86 H2,58 N 1,99 S 4,56 F 45,91 det.: C 35,67 H2,71 N2,13 S4,45 F 45,83 c) Ácido N-benzil-N-(perfluoroctilsulfonil)-aminoacético 20 g (28,43 mmol) do composto do título do exemplo 35b) são dissolvidos em 200 ml de ácido trifluoracético e agitados durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é recristalizado em metanol/éter. Rendimento: 17,48 g (95% da teoria) de um sólido cristalino incolor

Análise elementar: cálc.: C 31,54 Hl,56 N2,16 S 4,95 F 49,89 det.: C 31,38 H 1,70 N 2,05 S4,87 F 49,71 d) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)-8-fenil-octil]-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano 11,06 g (17,09 mmol) do composto do título do exemplo 35c) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccínimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/ 50 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente durante 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) do complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até á secura , ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18 eluente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 16,49 g (75% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 6,5%

Análise elementar: cálc.: C 33,95 H 3,18 N 6,99 S 2,67 F 26,85 Gd 13,07 114 ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml 2-propanol. Subsequentemente, são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) do complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxipropil)-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-FR (FR-18/ eluente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 14,73 g (69% da teoria) de um sólido vítreo incolor.

Percentagem de água: 5,7%

Análise elementar (relativamente à substância liofilizada): calc.: C 31,61 H2,99 F 33,87 Gd 13,35 N 5,95 det.: C 31,49 H3,15 F 33,68 Gd 13,21 N 6,01

Exemplo 33 a) Éster de benzilo de N-(2-bromopropionil)glicina A 100 g (296,4 mmol) de éster de glicinobenzilo do sal do p-toluenossulfónico e 33,0 g (326,1 mmol) de trietilamina em 400 ml de cloreto de metileno, adicionam-se, gota a gota, a 0°C, 55,9 g (326,1 mmol) de cloreto do ácido 2-bromopropiónico. Não se deixa que a temperatura ultrapasse os 5°C. Após terminada a adição, agita-se durante uma hora a 0°C, subsequentemente 2 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 500 ml de água gelada e ajusta-se a fase aquosa para pH 2 com uma solução de ácido clorídrico aquosa a 10%. A fase orgânica é separada, lavada uma vez com 300 ml de uma slução aquosa de soda a 5% e 400 ml de água. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é recristalizado em éter di-isopropílico.

Rendimento: 68,51 g (75% da teoria) de um pó cristalino incolor 115 c) Ácido N-decil-N-(perfluoroctilsulfonil)-aminoacético / i 20 g (26,54 mmol) do composto do título do exemplo 36b) são dissolvidos em 200 ml de ácido trifluoracético e agitados durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é recristalizado em metanol/éter. Rendimento: 17,22 g (93% da teoria) de um sólido cristalino incolor

Análise elementar:_______ cálc.: C 34,44 H3,47 N2,01 S4,60 F 46,31 det: C 34,28 H3,30 N 1,95 S4,65 F 46,28 d) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(pefluoroctilsulfonil)-heptadecil)-l ,4,7-tris(carboximetiI)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano 11,92 g (17,09 mmol) do composto do título do exemplo 36c) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccínimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/ 50 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente durante 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente, ádicionam-se 10,78 g (18,79 mmol) de complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação atá á secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18 eluente: gradiente de água/n-propanol/ acetonitrilo).

Rendimento: 16,76 g (71% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 6,5%

Análise elementar: cálc.: C 35,46 H4,18 N 6,71 S2,56 F 25,77 Gd 12,55 det.: C 35,28 H4,33 N6,80 S2,61 F 25,65 Gd 12,41

Exemplo 37 a) N-hexilperfhioroctanossulfonamida í

Exemplo 37 a) N-hexilperfluoroctanossulfonamida A uma mistura de 10,62 g (105,0 mmol) de trietilamina e 10,12 g (100,0 nunol) de benzilamina adicionam-se, gota a gota, a 80°C, sob forte agitação, 50,21 g (100,0 mmol) de fluoreto de perfluoroctanossulfonilo. Agita-se durante 2 dias a 80°C, faz-se reagir a mistura de reacção com 300 ml de água e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 4/1).

Rendimento: 45,50 g (78% da teoria) de um líquido incolor

Análise elementar: cálc.: C 28,83 H2,42 N 2,40 S 5,50 F 55,37 det: C 28,29 H 2,39 N 2,44 S 5,55 F 55,50 b) Éster de t-butilo do ácido N-hexil-N-(perfluoroctilsulfonil)-aminoacético 22,13 g (37,94 mmol) do composto do título do exemplo 37a) e 15,73 g (113,8 mmol) de carbonato de potássio são suspensos em 200 ml de acetona e adicionam-se gota a gota, a 60°C, 14,80 g (75,87 mmol) de éster de terc.-butilo do ácido bromoacético. Agita-se durante 3 horas a 60°C. Filtram-se os sais e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/diclorometano/acetona = 10/10/1). Após coconcentração por evaporação das fracções contendo o produto, o resíduo é recristalizado em metanol/éter. Rendimento: 23,02 g (87% da teoria) de um sólido ceroso incolor

Análise elementar: cálc.: C 34,44 H3,47 N2,01 S4,60 F 46,31 det.: C 34,31 H3,61 N 1,97 S4,65 F 46,25 c) Ácido N-hexil-N-(perfluoroctilsulfonil)-aminoacético 20 g (28,43 mmol) do compsto do título do exemplo 37b) são dissolvidos em 200 ml de ácido trifluoracético e agitados durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é recristalizado em metanol/éter.

Rendimento: 16,74 g (91% da teoria) de um sólido cristalino incolor

Análise elementar: cálc.: C 29,96 H2,51 N2,18 S 5,00 F 50,36 det.: C 29,87 H2,70 N 2,05 S 4,84 F 50,17 d) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)-tridecil] -1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10,96 g (17,09 mmol) do composto do título do exemplo 37c) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccínimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/ 50 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente durante 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente, são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) de complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrado por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18 eluente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo).

Rendimento: 16,46 g (75% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 6,8%

Análise elementar: cálc.: C 33,11 H 3,70 N 7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 13,14 det.: C 33,01 H3,84 N 6,95 S2,57 F 26,85 Gd 13,03

Exemplo 38 a) Éster de benzilo do ácido 1 l-[N-etil-N-(perfluoroctilsulfonil)-ammo]-hexanóico 20 g (37,94 mmol) de N-etil-N-perfluoroctilsulfonilamida e 15,73 g (113,8 mmol) de carbonato de potássio são suspensos em 200 ml de acetona e, a 60°C, são adicionados gota a gota 21,64 g (75,87 mmol) de éster de benzilo do ácido 6-bromo-hexanóico. 118

Agita-se durante 3 horas a 60°C. Filtram-se os sais e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo é sujeito a cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/diclorometano/acetona = 10/10/1). Após concentração das fracções contendo o produto, o resíduo é recristalizado em metanol/éter.

Rendimento: 23,26 g (91% da teoria) de um pó cristalino incolor

Análise elementar: cálc.: C 37,77 H 3,03 N 1,91 S4,38 F 44,15 det.: C 37,61 H3,18 N 1,84 S4,27 F 44,01 b) Ácido 11 -[N-etil-N-(perfluoroctilsulfonil)-amino]-hexanóico 20 g (27,34 mmol) do composto do título do exemplo 38b) são dissolvidos em 300 ml de isopropanol/200 ml de diclorometano e são adiconados 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se durante a noite à temperatura ambiente. Remove-se o catalisador por filtrção e o filtrado é concentrado por evaporação até à secura no vácuo. O resíduo e recristalizado em éter/hexano.

Rendimento: 16,13 g (92% da teoria) de um sólido cristalino incolor Análise elementar: cálc.: C 29,96 H2,51 N2,18 S 5,00 F 50,36 det.: C 29,81 H2,70 N2,09 S 4,93 F 50,14 d) Complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-ll-aza-ll-(perfluoroctilsulfonil)-tridecil]-l ,4,7-tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano 10,96 g (17,09 mmol) do composto do título do exemplo 38b) e 1,97 g (18,79 mmol) de N-hidroxissuccinimida são dissolvidos numa mistura de 50 ml de dimetilformamida/ 50 ml de clorofórmio. A 0°C adicionam-se 3,88 g (18,79 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 1 hora a 0°C, subsequentemente durante 3 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se novamente para 0°C e adicionam-se 5,19 g (51,27 mmol) de trietilamina/50 ml de 2-propanol. Subsequentemente, são adicionados 10,78 g (18,79 mmol) de complexo de gadolínio de 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-l,4,7-tris(carboximetil)-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (WO 95/17451), dissolvidos em 50 ml de água e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, ressuspende-se o resíduo numa mistura de 200 ml de metanol/100 ml de clorofórmio e filtra-se a diciclo-hexilureia. O filtrado é concentrádo por evaporação até à secura e purificado por cromatografia-RP (RP-18 eluente: gradiente de água/n-propanol/acetonitrilo). Rendimento: 15,0 g (69% da teoria) de um sólido vítreo incolor Teor de água: 5,9% Análise elementar: cálc.: C 33,11 .... H 3,70 N 7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 13,14 det.: C 33,01 H3,83 Exemplo 39 N 6,91 S 2,49 F 26,83 Gd 13,05 A partir do composto do exemplo lc) foi preparada uma solução em água de 100mmol/l, a qual continha um suplemento de 100 mg de I/ml de Isovist ®, como marcador opaco aos raios X. Esta solução é clara e transparente e possui uma consistência sólida como um gel, deixa-se, no entanto, aplicar sem problemas com a mão ou com uma bomba de infusão através de um tubo de 20 cm de comprimento, 0,58 mm 0,, com uma velocidade de 160 μΐ/min.

Exemplo 40

Solubilidade do complexo de gadolínio do exemplo lc) em diversos solventes e com diversos aditivos e formas de administração. A partir do composto do exemplo lc) foi preparada uma solução de 100 mmol/L em água. Esta solução é clara e transparente e possui uma consistência sólida como um gel, no entanto, deixa-se aplicar sem problemas com a mão ou com uma bomba de infusão, através de um tubo com 20 cm de comprimento, 0,58 mm 0Í5 com uma velocidade de 160 pL/min. Abaixo dos, aproximadamente, 10-20 mmol/L resulta uma solução de livre fluxo. O suplemento de 10 mmol/L (concentração final) de HC1 ou NaOH ou de concentrações salinas elevadas (3 mol/L NaCl) não tem qualquer influência na consistência do preparado. O suplemento de 8 mol/L (concentração final) de ureia origina um solução de livre fluxo, também para concentrações de substância extremamente elevadas (400 mmol/L). 120 Ο suplemento de detergentes à formulação aquosa do composto do exemplo lc) possui efeitos muito diversos. O Tween® 80 (oleato de polioxietileno-sorbitano, detergente não-iónico, HLB 15, 4,6% concentração final) não origina qualquer alteração da consistência, enquanto que o Triton® X-100 (éter octilfenol-polietileno-glicólico, detergente não-iónico, HLB 13,5, 1,7%) conduz a uma liquefação da consistência tipo gel. A substância é tão .solúvel em plasma bovino como em água pura e origina uma solução com consistência comparável.

Em propilenoglicol puro ou DMSO o composto do exemplo lc) é praticamente insolúvel. No entanto, em propilenoglicol/água 66% ou DMSO/água 66%, a substância é também bastante solúvel em concentrações mais elevadas (250 mmol/L ou 150 mmol/L) e origina uma solução de livre fluxo.

Em etanol 96% a solubilidade da substância é superior a 500 mmol/L. Resulta uma solução de livre fluxo.

Exemplo 41

Solubilidade do complexo de disprósio do exemplo 301) em vários solventes e com diversos aditivos e formas de administração. A partir do composto do exemplo 30f) foi preparada uma solução de 100 mmol/L em água. Esta solução é clara e transparente e possui uma consistência sólida do tipo gel, mas deixa-se aplicar sem problemas com a mão ou com uma bomba de infusão através de um tubo de 20 cm de comprimento, 0,58 mm 0·„ com uma velocidade de 160 pL/min. Abaixo de, aproximadamente, 10-20 mmol/L resulta uma solução de livre fluxo. O suplemento de 10 mmol/L (concentração final) de HC1 ou NaOH ou concentrações salinas elevadas (3 mol/L de NaCl) não tem qualquer influência na consistência do preparado. O suplemento de 8 mol/L (concentração final) de ureia origina um solução de livre fluxo, também para concentrações de substância extremamente elevadas (400 mmol/L). O suplemento de detergentes à formulação aquosa do composto do exemplo 30f) possui efeitos bastante diversos. O Tween® 80 (oleato de polioxietileno-sorbitano, detergente não-iónico, HLB 15, 4,6% de concentração final) não origina qualquer alteração na consistência, enquanto que o Tnton X-100 (éter octilfenol-polietileno-glicólico, detergente não-iónico, HLB 13,5, 1,7%) conduz a uma liquefação da consistência tipo gel- A substância é tão solúvel em plasma bovino como em água pura e origina uma solução com consistência comparável.

Em propilenoglicol puro ou DMSO o composto do exemplo 30f) é praticamente insolúvel. No entanto, em propilenoglicol/água 66% ou DMSO/água 66%, a substância é também bastante solúvel em concentrações mais elevadas (250 mmol/L ou 150 mmol/L) e origina uma solução de livre fluxo.

Em etanol 96% a solubilidade da substância é superior a 500 mmol/L. Resulta uma solução de livre fluxo.

Exemplo 42

Incorporação de citostáticos em soluções do composto do exemplo 1 c)

Os materiais utilizados para a embolização de tumores são, em princípio, também apropriadas para a aplicação local de citostáticos, os quais, deste modo, encontram-se presentes em concentrações bastante eivadas no tumor, mas a nível sistémico encontram-se em concentração reduzidas, tomando-se assim bastante toleráveis. Além disso, o trombo serve uma libertação retardada por vários dias, o que eleva ainda mais a eficácia do citostático.

Geralmente, para o tratamento de CHC são utilizados 5-fluoruracilo, doxorubicina, mitomicina C ou cisplatina, além de outros citostáticos. Caso se utilize uma solução aquosa do citostático para a preparação da solução do composto do exemplo 1 c), este é inserido na formulação de forma homogénia. A concentração de citostático depende da quantidade da solução a aplicar, de forma que a dose máxima tolerável em mg/kg de peso corporal ou em mg/m2 de superfície corporal não é ultrapassada. Para cada um dos citostáticos podem ser utilizadas as seguintes soluções para a preparação de uma formulação do composto lc): 122

- Cisplatina

- Mitomicina C - Doxorubicina - 5-Fluoruracilo 1-20 mg/ml 0,5-10 mg/ml 1-20 mg/ml 10 - 200 mg/ml

Exemplo 43

Demonstração da embolização num modelo animal. Como bons representantes de vasos foram embolizados os vasos renais de ratazana.

No animal foi introduzido um catéter (20 cm de comprimento, 0,58 mm 0-,) na A. mesentrerica e deslocado para a frente, para a A. renalis do rim esquerdo. A solução do composto do exemplo 1 c) (neste caso 50 mmol/1 com 150 mg de I/ml de Isovist ®) foi aplicada com 160 μΐ/min. Volume total de 250μ1. Subsequentemente, o catéter foi novamente puxado para a A. mesenterica, para não prejudicar o fornecimento de sangue aos rins no decorrer. Nas radiografias seguintes, os vasos do rim esquerda estavam bastante delimitados relativamente ao parênquima renal. Até 45 minutos após a administração do composto do exemplo lc), a intensidade do sinal dos vasos nos rins decresceu nitidamente. Isto pode ser atribuído a uma difusão para o exterior do agente de contraste radiológico Isovist® e à sua eliminação renal. Para controlo da irrigação sanguínea renal, foram administrados i.v. na veia da cauda 400 μΐ de agente de contraste radiológico corrente a nível renal Ultravist® 300 mg J/ml, 1 hora após a aplicação local do composto do exemplo 1C). Apenas o rim direito não embolizado com condutor de urina apresentou um nítido "reforço", um índice para a boa irrigação e funcionalidade deste rim. Em contraste, o rim esquerdo embolizado e o seu condutor de urina não apresentaram qualquer "reforço", o que indica a subsistência da embolia. A eficácia do processo é novamente apresentada através das imagens 1 e 2:

Imagem 1

Embolizacão do rim de uma ratazana

Directamente após a administração intra-arterial local de 250 μΐ de uma solução do composto do exemplo 1 c) (50mmol/L + 150 mg J/ml de Isovist®) na artéria renal cateterizada (rim esquerdo, na imagem da direita) 123

Imagem 2

Ensaio de controlo 5' p.a. Ultravist ®, 400 μΐ i.v. 1 hora após a administração local do composto do exemplo lc) foi dado Ultravist ® através da veia caudal. O rim direito elimina o agente de contraste radiológico, o rim esquerdo tratado (embolizado) permanece escuro. A bexiga (em baixo à direita) toma-se igualmente clara.

Exemplo 44

Demonstração da embolização noutro modelo animal. Como bons representantes de vasos foram embolizados os vasos hepáticos de coelho.

No animal narcotizado foi introduzido um catéter (60 cm de comprimento, 1,5 mm 0a) através da A. femoralis, até à artéria hepática, através da aorta. A solução do complexo de gadolínio do exemplo lc) (50 mmol/L com 150 mg de I/ml Isovist ®) foi aplicada com 160 pL/min. Volume total de 800 pL. Subsequentemente, o catéter foi novamente puxado para a aorta, para não prejudicar o abastecimento de sangue arterial do fígado no decorrer. Nas radiografias seguintes, os vasos hepáticos mostraram-se nitidamente delimitados relativamente ao parênquima hepático. No intervalo de 60 minutos, após a administração do composto do exemplo lc), a intensidade do sinal dos vasos no fígado decresceu apenas lentamente, o que aponta para uma embolização subsistente pela substância. Em parte, a diminuição da intensidade do sinal pode ser atribuída a uma difusão para o exterior do agente de contraste radiológico Isovist ®.

Exemplo 45

Terapia de um carcinoma hepático em coelho

Em cinco coelhos Chinchilla machos foi introduzido um tumor, por injecção de células tumorais VX-2 no lóbulo hepático esquerdo. No animal narcotizado foi introduzido um catéter (60 cm de comprimento, 1 mm 0a) através da artéria femoral, até à vizinhança do tumor. Depois, foi aplicada uma solução do composto do título do exemplo 1 c) [75 mmol/1 com 50 mg de cisplatina (=Carboplatin®). Volume total 8 ml.

Subsequentemente, o catéter foi removido. Após 7 dias, os animais foram examinados por MRI. Mostrou-se que o tumor regrediu no seu tamanho (factor de crescimento 124

V ΐ

mádio 0,8 ± 0,2). Nos animais de controlo (3 animais) foram, no entanto, observadas taxas de crecimento 3,7 ± 1,5. 13JUI- 200'

Dra. Maria SHvina Fcrreira Agente Gíkb! dc Popredstse Industrial R. CuMTr.o, ÍO - í: - 2o3 - !ó3 LiSBOA Telefs. 213 ôõl 339 - 213δ150 50

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1

/ 1. Agentes farmacêuticos contendo pelo menos um composto contendo perfluoralquilo de fórmula geral I Rf-L-A I em que r>F Rf é uma cadeia de carbono perfluorada, linear ou ramificada, com a fórmula -C„F2nX, na qual X representa um átomo de flúor, cloro, bromo, iodo ou hidrogénio que se encontra na extremidade e n os números 4-30, L é uma ligação directa, um grupo metileno, um grupo -NHCO-, um grupo R 1

--(CH^-NHCOCl·^—(CH2)f I—S02— q em que p representa os números de 0 a 10, q e u, independentemente um do outro, os números 0 ou 1 e R é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo -CH2-OH-, um grupo -CH2-CO2H- ou uma cadeia C2-C15, a qual, eventualmente, é interrompida por 1 a 3 átomos de oxigénio, 1 a 2 grupos >CO ou um grupo arilo eventualmente susbstituido e/ou é substituída por 1 a 4 grupos hidroxilo, 1 a 2 grupos alcoxi C1-C4,1 a 2 grupos carboxi, um grupo -SO3H-, ou é uma cadeia de carbono C2-C30 linear, ramificada, saturada ou insaturada, a qual, eventualmente, contém 1 a 10 átomos de oxigénio, 1 a 3 grupos -NR1-, 1 a 2 átomos de enxofre, uma piperazina, um grupo -CONR1-, um grupo -NRJCO-, um grupo -SO2-, um grupo -NR1-C02-, 1 a 2 grupos -CO, um grupo —CO — N — T — N(R]) — SO2 — RF ou 1 a 2 arilos eventualmente 2 \ substituídos e/ou é interrompida por estes grupos, e/ou é eventualmente substituída por 1 1 a 3 grupos -OR1-, 1 a 2 grupos oxo, 1 a 2 grupos -NH-COR1-, 1 a 2 grupos -CONHR1-, 1 a 2 grupos -(CH2)p-C02H, 1 a 2 grupos -fCH2)p-(0)q-CH2CH2- rf, em que R , R e p e q possuem o significados acima referidos e T representa uma cadeia C2-Cjo, que é, eventualmente, interronpida por 1 a 2 átomos de oxigénio ou 1 a 2 grupos -NHCO, A representa um complexo metálico ou seus sais de bases orgânicas e/ou inorgânicas ou aminoácidos ou amidas de aminoácidos, e na realidade representa um complexo de fórmula geral II

na qual R3, Z*eY são independentes uns dos outros e R3 tem o significado de R1 ou significa -(CH2)m-L-RF, em que m é 0,1 ou 2 e L e Rf possuem o significado acima mencionado, Z1 significa um equivalente do ião de um metal de número atómico 12,20 - 30, 39,42,44 ou 57 - 83, Y significa -OZ1 ou -N ^CH2CHf-L-R /—\ ou -N N-SOj-L-R em que Z1, L, RF e R3 possuem o significado acima referido, ou "-v. 3 um complexo de fórmula geral ΙΠ "-v. 3

na qual R3 e Z1 apresentam o significado acima mencionado e R2 tem o significado de R1 ou um complexo de fórmula geral IV

N r O /-COjZ N (IV) COjZ na qual Z1 tem o significado acima referido ou um complexo de fórmula geral V I

1 ZO^C

na qual Z1 tem o significado acima mencionado e o e q representam os algarismos 0 ou 1 e a soma o + q = 1, ou um complexo de fórmula geral VI

na qual Zl tem o significado acima mencionado ou um complexo de fórmula geral VII

referido (VD) ou um complexo de fórmula geral VIII

CHjCHj· cm na qual R3 e Z1 têm os significados acima mencionados e R2 tem o significado de R1 acima referido, ou um complexo de fórmula geral IX 6 6

na qual R3 e Z1 têm os significados acima referidos, ou um complexo de fórmula geral X

Λ 1 na qual R e Z têm os significados acima referidos, ou um complexo de fórmula geral XI 7

— na qual Z1 tem o significado acima mencionado e R2 tem o significado de R1, ou um complexo de fórmula geral XII O // /-\

(ΧΠ) na qual L, RF e Z1 têm os significados acima referidos, ou um complexo de fórmula geral XIII

Ν-S02 (xm) na qual Ζ1 tem ο significado acima mencionado, eventualmente com os aditivos usuais da galénica, para a terapia de tumores. Agentes farmacêxiticos contendo pelo menos um composto contendo perfluoralquilo de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, eventualmente com os aditivos usuais da galénica, para a terapia do carcinoma hepatocelular (CHC)- Agentes farmacêuticos contendo pelo menos um composto contendo perfluoralquilo de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, eventualmente com os aditivos usuais da galénica, para a radiologia intervencionai. Agentes farmacêuticos contendo pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de, na fórmula -CnF2nX, n representar os números 4-15. Agentes farmacêuticos contendo pelo menos um composto de acordo com uma das revindicações 1 a 4, caracterizados pelo facto de, na fórmula -CnF^X, X representar um átomo de flúor. Agentes farmacêuticos de acordo com a reivindicação 1, contendo complexo de gadolínio de 10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)-nonil]-1,4,7-tris(carboximetil)-l ,4,7,10-tetra-azaciclododecano. Agentes farmacêuticos contendo pelo manos um composto contendo perfluoralquilo de fórmula geral I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, e pelo menos um quimioterapêutico. Agentes farmacêuticos de acordo com a reivindicação 7, contendo como quimioterapêutico 5-fluoruracilo, cisplatina, doxorubicina e/ou mitomicina C. Agentes farmacêuticos contendo pelo menos um composto contendo perfluoralquilo de fórmula geral I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, e pelo menos um agente de contraste para o diagnóstico por NMR ou radiológico. Agentes farmacêuticos de acordo com uma das reivindicações 7 ou 8 e pelo menos um agente de contraste para o diagnóstico por NMR ou radiológico. Utilização de pelo menos um composto de fórmula I compatível a nível fisiológico, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de medicamentos para a terapia de tumores. Utilização de pelo menos um composto de fórmula I compatível a nível fisiológico, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de medicamentos para a terapia do carcinoma hepatocelular (CHC). Utilização de pelo menos um composto de fórmula I compatível a nível fisiológico, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de medicamentos para a radiologia intervencionai. Utilização de pelo menos um composto compatível a nível fisiológico, de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de medicamentos para a terapia de tumores ou para a radiologia intervencionai. Utilização, de acordo com uma das reivindicações 11 a 13, de pelo menos um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, compatível a nível fisiológico, em conjunto com pelo menos um quimioterapêutico. 10

16. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de, como quimioterapêutico, ser usado 5-fluoruracilo, cisplatina, doxorubicina e/ou mitimicina C.

17. Utilização, de acordo com uma das reivindicações 11 a 13, de pelo menos um dos compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, compatíveis a nível fisiológico, em conjunto com pelo menos um agente de contraste para o diagnóstico jjorNMR ou radiológico.

18. Utilização, de acordo com uma das reivindicações 11 a 13, de pelo menos um composto de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, compatível a nível fisiológico, em conjunto com pelo menos um agente de contraste para o diagnóstico por NMR ou radiológico e pelo menos um quimioterapêutico.

Dra. Maria SiMna Fcrreira Agente Crxb! -Jc . ' .J: Estria/ R. Castiiho, 50 - c? - ri - 'óõ LISBOA Telefs. 213 851359 - 213615050