JPH03501848A

JPH03501848A - マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート

Info

Publication number: JPH03501848A
Application number: JP1500736A
Authority: JP
Inventors: フェルダー　エルネスト; ムス　カルロ; フマガッリ　ルチアノ; ウッジェリ　フルヴィオ
Original assignee: ブラッコ　インドゥストリア　キミカ　エッセ　ピ　ア
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1988-12-16
Publication date: 1991-04-25
Anticipated expiration: 2013-04-28
Also published as: EP0325762B1; DE3853415D1; PH26255A; KR900700467A; IE67551B1; IT1224416B; EP0325762A1; NZ227421A; ATE120191T1; IL88762A0; WO1989005802A1; ZA889597B; IT8723217A0; JP2744920B2; IL88762A; EP0440606A1; ES2070845T3; DE3853415T2; MX9203262A; IE883844L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、１．４．７．１０−テトラアザシクロデカンから導かれるマクロサイクリック　キレート薬に関する。

このマクロサイクリック　キレート栗は、一般式ｌで表わされる。

式Ｂ、、Ｂ、およびＢｓ　Ｆｉ　、同一または異なって、人と同義であるか、または水素原子もしくは式で表わされる基を示す。

またこの誘導体は、必要に応じて、適当な有機塩基または無機塩基を用いて塩を形成することができる。

更にまた、このキレート薬の、適当な金属イオンとの錯塩は、散、塩基または中性の形態をとシ、必要に応じて無機酸もしくは有機酸のイオンまたは無機塩基または有機塩基のイオンを用いて中和させ、最終的には生体高分子に化学的に結合させるか適当なキャリヤー中に混入する。

本発明はまた、一般式Ｉで表わされる化合物およびその錯塩の製造方法並びにその利用、望ましくはその医薬組成物および診断組成物に関する。

本発明のキレート化合物およびその錯塩は、適用の範囲が広い。前記キレート薬の利用例は、極めて低濃度の金属イオンの回収、分離および選択的抽出、誤まって金属やラジオアイソトープを体内にとシこんだ際の解毒剤としての治療的利用、イオン・キャリヤーとしての利用または轟業者に自明の利用などであるが、これらに限定されるものではない。このように利用する場合には、そのキレート薬を直接用いる場合もあるが、またときには生体高分子または溶解しい表面に共有結合的にまたは非共有結合的に結合させて用いる場合もラシ、その他それ等を特定の場所に運搬することができる構造にして用いる場合もある。

特に、２０〜３１．３テ、４２．４３．４９または　５７〜８Ｓの原子番号をもつ元素の金属イオンと、式ｌで表わされるキレート薬との錯塩、および有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基またはアミノ酸の生理学的に住体晟和性がおるイオンと生成することがある塩は、驚くべきことには、薬物診断、核医学診断、Ｎ１Ｍ％几、診断、Ｅ、　Ｓ％Ｂ１診断、Ｘ線診断および／まｆｃは超音波診断における造影剤としての利用に適している。

前記の誘導体はまた、診断に適するようにするために、試験の対象となる器官ｉたは組織に選択的に集中することができる特性がおる生体分子、生体高分子または分子集合体に共有結合するかもしくは非共有結合するか、またはこれ等に導入することができる。

薬物診断において、被験者の生体内部構造の画像化がますます重安視されるようになってきている。

最近の技術では、生体におけるインターナル・トレーサーとしてのラジオアイソトープの利用について言及しなければならない。ラジオアイソトープの利用に関する最大の問題の一つは、その分布の選択性でらシ、もう一つの！要な点は許容時間内での排出である。

もう一つの画像化技術は、超音波の利用に関するものであシ、密度の異なる組織間の界面における反射の差異を測定するものでおる。濃密な非放射性元素まｆｃは金属イオンの適当量を投与すると、反射の差異を生じさせることができるので、他の方法では小さすぎて発見できない病巣を明瞭にして見せることができる。

第３の診断技術は、核磁気共鳴を利用して人体の内部像をうつし出す。この分野では、造影剤の発達が下記の理由から特に重要である。

ａ）診断の明確さの改善；ｂ）初期段階における小さな病巣の認足；Ｃ）腫瘍塊の領域のよシ正確な明示；ｄ）ノイズ・レイジオに対するシグナルの改善および装置の効率的利用によシ画偉化の時間の短縮；ｅ）十分に明瞭な画像を得ることが困難である場合、隣接する領域（たとえば、腹部まｆｃは骨盤）の間のコントラストの増大：ｆ）血流および組織潅流についての有効な情報の取得Ｎ％Ｍ、Ｒ，診断について言えば、ランタノイド元素および遷移金属の常磁性錯塩を含有する造影メディアは、たとえばＢＰ７１，５６４およびＵＳＰ４，６５９，５６５特許明細書、並びにＤＥへ４０１，０５２、ＢＰ−Ａｌ１へ１２５、ＥＰ−Ａｌ２Ｏ，９５４、ＤＥ　＆３２４，２３４、ＥＰ−Ａ　１２４７４４、ＥＰ−Ａ　Ｉ６５，７２８、Ｗｏ　８７１０λ８９３およびＥＰ−Ａ２３へ８？３特許出願ＢＡ細書の中ですでに特許請求されている。

しかしながら、現在までに開発されたＮ、Ｍ、Ｒ，用の造影剤はすべて、包含する原子核の緩和時間に影響するキャパシティ、金属イオンと結合する際にしばしば見られる不十分な選択性、安定性、試練対象の器官に対する選択性、または生物学的トレラビリティに関して種々の問題がある。生体に必要で欠くことのできない痕跡量の金属または生体内に比較的大量に存在するイオン（Ｐ　、Ｍ。

Ｍａｙ著：　’　Ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ　ｏｆ　ｃｈｅｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓｉｎ　Ｍｅｄｅｃｉｎｅ　’　、第２２３ページ参照）、たとえはＣ，（ｆｆｉ＋１と中心の金属を５ｉ！換しようとする多くのコンプレックスの傾向は、それらの使用の可能性を更に制する。実線、そのコンプレックスの安定性が十分でない場合には、生体は生命の維持に必要な痕跡量の金属を奪われて伽、ＥｕまたはＤｙのような、毒性があって好ましくない重金属を取シいれることがある。コンプレックスの毒性は、必ずとは言えないにしても、フリーの常磁性イオンの毒性よシ低いことが多いというのは事実であるけれども、コンプレックスにすると、通常はコントラスト効果を招来する磁性の緩和効率を減少させるのもまた事実である。

それ故、最適の造影剤に関しては、まだ二、三の未解決の問題が依然として残っている。主なものを挙げれば下記の如くである。

問題となっている核の緩和時間に対する効果を強くするとと；溶液内および生体内の双方におけるコンプレックスの安定性を高くすること；水溶性をよくすること：生体の多様な部分への配分を明確にするとと：関係器官や組織から適当な速度で排出すること；特にキレート薬ジエチレントリアミノーペンタアセティツクアシド（ＤＴＰＡ）を用いてコンプレックスをつくる場合、最もよく研究された常磁性金属イオンの一つは、（ｌ＋）Ｇｄ　である（　Ｒｕｎｇｅ他、Ａｒｒｌ、Ｊ、　Ｒａｄｉｏｌ、第４１巻、第１２０９ページ（１９８３年）、およびＷｅｉｎｍａｎ他、Ａｍ。

Ｊ、　Ｒａｄｉｏｉ、第１４２巻、第６１９ページ（１９８４年〕〕。

Ｄ　（−）−Ｎ−メチルグルカミンの塩となった前記コンプレックスは、現在のところ活性、毒性および総括的々その利用の観点からは最も満足すべきものの一つであると考えられている。

しかしながら、これらのプラスの特質が多くあるにもかかわらず、この化合物は、種々の理由から最適の造影剤が備えるべき特性に十分く合致するものであると考えることはまだできない。これらの理由の中には、たとえばＧｄ−ＤＴＰＡ／Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンが、血流や試験の対象となっている組織中の病巣かららまシにも早く取シ除かれてしまう事実がある。この事実は、診断的観点から重要な画像を得るのに利用できる時間を減小させる。その上、健康な部分と病気にかかった部分との間に造影剤が分散するのがきわめて早い場合が多いから、２つの領域の間のコントラストがあまシにも弱まってしまうことがあり得る。

これらの困難を克服するために、これらの問題が取り上げられているいろなや処方で研究された。その中で最も興味がある事項は次の如くでちる。

リ　他のキレート薬が研究された。特殊なマクロサイクリック　キレート薬において、その中で最も効果があるのは、１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ。

Ｎ／　、　Ｎ＃　、　Ｎ／／／−テトラアセティツクアシド（ＤＯＴＡ　）であることが証明された。しかしながら、このコンプレックスは、相変らずＤＴＰＡのコンプレックスと類似の問題をかかえている。

ｂ）ガドリニウふとそのキレート薬は、たとえば蛋白質（アルブミンなど）、イムノグロブリンのような生体高分子またはセルローズあるいはその他の重合マトリックスと化学的に結合している。この化合物は、一方ではＧｄの緩和を改善したが、他方では溶解性、毒性、生体高分子の置換密度のため、投与は必ず二の次とならざるを得なかった。その上、キレート薬のリガンドの位置の一つが生体高分子との化学結合を形成するのに用いられる場合には、通常は、その結果生成するコンプレックスの安定性は減少するにいたる。

式！で表わされるキレート薬は、きわめて希薄な溶液においても金属イオンの除去能力がすぐ昨ていることを示した。この特性についての重要な例は、２−（１，４゜７．１０−テトラアザ−４，７，１０−）す（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ベンジルオキシプロピオン酸によｊ）、Ｃｕ　水溶液からＣｕ　イオンを捕捉する能力である。その合成方法を実施例２および３に開示する。

これらを診断に利用する点については、本発明の目的物であるキレート薬との金属コンプレックスは、驚くべきことに、たとえばＮ、　Ｍ、Ｒ８造影剤についての必要条件に関して満足すべきものであることを立証した。

これらのコンプレックスの中で、特に重要なものはＧｄ（ｉ＋）のコンプレックスである。

これは安定性、緩和性および試験対象の器官または組織に対する選択性がすぐれている点から識別できる。

これらの化合物はその利用範囲が広く、包膜内、腹膜内、リンパ管内、腔内、実質内ルートのみならず、血管内ルート（たとえば、静脈内、心房内、冠状動脈内、脳室内など）によっても投与することができる。可溶性化合物および難溶性化合物の双方とも、経口投与または経腸投与に適している。それ故、胃腸管の可視化には特に有用でちる。非経口投与をするには、無菌の水性サスベンジｌンまたは水溶液としてそれらを処方するのが好ましい。そのｐＨは、たとえばムロ〜ａ５の範囲にすることができる。前記の水性サスベンジ１ンまたは水溶液は、α００２〜１０モル濃度の範囲で投与することができる。

前記処方剤はまた、凍結乾燥して、使用の際に再調製する製剤として供給することができる。胃腸用または体腔内への注射用には、たとえは粘性を増大するのに適した添加物を含有したサスペンシロ７または溶液として処方することができる。

経口投与をするには、製薬技術上通常用いられる製造方法に従って処方することができる。必要に応じて、皮膜を施した処方剤として調製することができ、これによシ胃の酸性ｐＨに対して更に保護を行ない、特に胃液の代表的なｐＨ値において発生するキレート化金属イオンの放出を防止する。たとえば、甘味剤または付香剤のようなその他の賦形剤を、公知の製薬技術に従って添加することができる。

錯塩のサスベンジｌンまたは溶液は、またエアゾールとして処方して、エアゾール造影に用いることができる。

本発明のコンプレックス化合物のあるものは、驚くべき器官特異性を示す。これらの化合物は、特に肝臓内、膵臓内に集中するか、またはリンパ管内、実質内、筋肉内、もしくは皮下に投与すると、リンパ管やリンパ腺に集中する。試験の対象となった器官と隣接する組織の間に生スるコントラストは、　Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，による前記器官の映像化の改善を可能にする。

診断におけるこれらの利用については、本発明の目的物であるキレート薬の金属コンプレックスはまた、核医学において造影剤として利用できるし、電子スピン共鳴またはエコー、グラフィック分析にも利用できる。

しかしながら、これらの場合には、キレート・コンプレックス中の金属中心イオンは、それぞれラジオアイソトープ（たとえｔ’！、”Ｃｒ＊”Ｇａ＋”１ｌｌＴｃ、　＋　４　＠　Ｌ、　、　＋　４８　ｙｂ）ｔたはノン・ラジオアイソトープでアシ、その溶液の濃度に従って、発射されて反射される超音波のスピードを変えることができる。

一般式ｌで表わされる化合物において、人は、好ましくはβ−ヒドロキシ−α− プロピオニック基、β−メトキシ−α−プロピオニック基またはβ−ベンジルオキシ−α−プロピオニック基であり、これらはエステル化されているかまたは好ましくはアミド残基によって置換されていてもよい。このアきド残基は７リーであってもよいし、を九アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基またはアルフキジヒドロキシアルキル基によって１〜２個置換されていてもよい。

几は水素原子であってもよいし、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基（たとえは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ソイブチル基）またはベンジル基もしくは式Ｉにおいて定義しｆｃｔ換ベンジル基であってもよい。

Ｒはまた、アシル基かヒドロキシアシル基であってもよい。

凡は更にまた、式％式％で表わされるポリオキサエチレン基であってもよい。

Ｘはヒドロキシ基であってもよいし、また−〇−凡、基であってもよい。ここにおいて、凡、は式ｌにおける定義と同義である。

Ｂ、は下記の如くであるが、この例に限定されない。

メチル基、エチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、１．３−ジヒドロキシイソプロビル基、ポリオキシアルキル基：Ｘはまた、好ましくは、式−ＮＲ，Ｒ，で表わされるヒドロキシアルキルアミノ基であってもよい。式中、Ｂ、およびＲ１は、式Ｉにおける定義と同義である。

前記の基は下記の如くであるが、この偶に限定されない。

アミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒドロキシプロピルアミノ基、２．３−ジヒドロキシプロピルアミノｔｓｓ　１ｊ−ジヒドロキシイノプロビルアミノ基、１．３−ジヒドロキシ−２−メチル−インプロピルアミノ基、２，３．４−　）ジヒドロキシ−１−ブチルアミノ基、１ｊ、４−トリヒドロキシ−２ −ブチルアミノ基、１．３＝ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ −２，３−ジヒドロキ、ジプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ト、３−ジヒドロキシイソプロビルアミノ基、ベーメチルーＮ−２，３，４，５，４−ペンタヒドロキシメチルアミン基、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ基、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−１，５−ジヒドロキシイソプロビルアミノｉ、Ｎ、Ｎ−ビス＝（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ、Ｎ−ビス−（２，５−ジヒドロキシプロピル）アミノ基、Ｎ、Ｎ−ビス−（１，３−ジヒドロキシイソプロビル）アミノ基。

一般式ｌで表わされる化合物においてｓ　ＢＩ＋　Ｌ　＊　Ｂｌの基は、好ましくはアセティツク基かα−プロピオニック基であ夛、最終的にはエステル化されるかアミド残基で置換される。このアミド残基はフリーの形態でちってもよいし、またアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基またはアルコキシヒドロキシアルキル基によって１〜２個置換されていてもよい。

Ｒ４は、好ましくは水素原子であってもよいし、また直＠または分枝鎖の低級アルキル基でありてもよく、最４好ましくはメチル基である。

Ｒ４は下記の如くでおるが、この例に限定される仁とはない。

式ｌにおけると定義と同義で、水素原子、メチル基、直鎖または分枝鎖のプロピル基、ブチル基、ペンチル基。

Ｙｔ−ｔ、好ましくは式−ＮＲ，Ｒ，で表わされるヒドロキシアルキルアミノ基であってもよい。式中、Ｂ６およびＢ。

は、式ｌにおける前記の意義を有している。

前記の基は下記の如くであるが、この例に限定されることにない。

アミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒドロキシプロピルアミノ基、２．３−ジヒドロキシプロピルアミノ基、１．３−ジヒドロキシインプロピルアミノ基、１．５−ジヒドロキシ−２−メチルーイノプロビルアミノ基、２，５．４−）ジヒドロキシ−１−ブチルアミノ基、１．３．４−　）ジヒドロキシ−２ −ブチルアミノ基、１．５−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ基、ヘーメチルーＮ −２．５−ジヒドロキシプロピルアミノ基、ペーメチルーＮ−１．５−ジヒドロキシイソプロビルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−２，３，４，５，／＋−ペンタヒドロキシへキシルアミノ基、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−２，Ｓ−ジヒドロキシプロピルアミノ基、ｈ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−１，３−ジヒド四キシインプロピルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ、Ｎ−ビス−（２，５−ジヒドロキシプロピ／Ｉ／）アミノ基、Ｎ、Ｎ−ビス− （１，３−ジヒドロキシプロピル）アミン基。

一般式Ｉで表わされるキレート系との錯塩を形成するのに適した金属イオンは、主として原子番号が２０〜ト１４２．４Ｂ、４４．４？またに５７〜８３の範囲にある元素の２価または３価のイオンであシ、特に好ましくは、（２４）　（１４＞Ｆｅ　、Ｆｅ　、Ｃｕ　、Ｃｒ　、Ｇｄ　、Ｅｕ　。

（Ｂ４ｐ）　（２＋）Ｄ７　貰ｆｃはＭｎ　である。

金属アイソトープの中で、特に好ましいものは　Ｃｒ。

”Ｇａ　、　”’　Ｉｎ　、”ｌ１ｎＴＣ９＋４０：ｃ、、＋４＠Ｙｂである。

好ましい無機酸のアニオンは、たとえば塩化物、臭化物、Ｎつ化物のようなイオンまたはたとえば硫醒塩のような他のイオンからなる。

好ましい有機酸のアニオンは、一般に製薬上塩基物質と塩をつくるのに用いられる酸のアニオンからなシ、たとえばアセテート、サクシネート、シトレート、フマレート、マレエートのアニオンである。

好ましい無機塩基のカチオンは、アルカリ金属カチオンからなシ、たとえばリチウム、カリウムおよびナトリウムでめシ、後者は特に好ましい。

好ましい盾機塩基のカチオンは、篤１級アミン、第２級アミン、第５級アミンからな少、たとえばエタノールアミン、ジェタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミンおよびＮ−メチルグルカミンでるシ、後者が特に好ましい。

本発明のキレート・コンプレックスと結合するのに適した生体高分子は下記の如くであるが、これらの例に限定されるものではない。

たとえば、ホルモン類（インシュリン）のような生体分子、プロスタグランジン類、ステロイドホルモン類、アミノ糖類、ペプチド類、蛋白質類（アルブミン、ヒト血清アルブミン）、リピッド類、モノクローナル抗体のような抗体、ポリサッカライド鎖。

本発明のキレート・コンプレックス：１また、隼ラメラ小胞または多重ラメラ小胞の形態で用いられるリポソームの中に包含させることができる。

一般式ｌで表わされるキレート系およびその錯塩は、好ましくは次のようにして製造される。

すなわち、Ａｔ　ｋ　ｉ　ｎ　ｓ他の方法（ＪＡＣ８ｉ９６巻、第２２６８ページ（１９７４年）〕に従って製造された１、４，７．１０−テトラアザシクロドデカン■ を所望のα−ハロープロピオニル誘導体ｍ（式中、２にハロゲン原子でｓｂ、ＲおよびｘＦｉ前記の意義を写する。ンと反応させることによって、使用された誘導体量の逼剰の程度に従って、付加生成物■ または化合物菖の窒素原子において置換された、対応する多置換主成物を得ることができる。

化合物■はまた、次のようにして製造することもできる。

たとえば、適当な保護基Ｐ〔ここにおいて、ＰＦｉ、たとえは７タロイル基であってもよいし、また文献公知（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ著：’　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｊｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｉ　（１９８０年））のその他の適当な基でｈつてもよい。〕を用いて、ジエチレンアミン ■を保護し、Ｎ）１〜Ｎ）ｌ−きＨ７→ 生成した化合物■を、適当なハロ誘導体量を用いてアトシルジェタノールアミンを用いて脱保護をし、その後続いてトシル化した後、生成した化合物■を最後に縮合する。

化合物■またはその多置換同族体を、次に適当なα−ハローアセティツク誘誘導体色、またはその適当な前駆物質（たとえば、エステルまたはニトリル）と縮合させて、（式中、Ｚはハロゲンぷ子であシ、Ｒ４およびＹは前記の意義を有する。）一般式ｌで表わされる所望のキレート系を得ることができる。

最後に、でき得れば中和するのに必要な量の塩基または醗の存在下、好ましくは塩または酸化物の形態をした、化学量論量の金属と、式ｌで表わされる適当な誘導体とを反応させることによシ、所望の金属イオンについてキレート化を行なう。

化合物■と化合物Ｉとの縮合は、好１しくは水中、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）ｔたはそれらの混合物のような、双極アブロティツク有機溶媒中、３８〜１５０℃の温度で、特に好ましくは４０〜１００℃の温度で行なわれる。

続いて行なう化合物ｙと化合物■との縮合は、水性媒体中、または有機溶媒中、たとえば水酸化ナトリウム、水散化カリウム、炭酸カリウムまたはヒドロキシテトラブチルアンモニウム（ＴＥＡＯＨ）のような適当な無機塩基または有機塩基の存在下、ｐＨ８〜１２、好ましくはｐＨ９〜１１の場合が効果的である。温度範囲は４０〜１００℃でよいが、好ましくは５０〜７０℃である。

最後に、金属錯塩の製造は、水中または適当な水−アルコール混合液中で行なうことが好ましい。その場合、温度範囲は２５〜１００℃でよいが、好ましくは４０〜８０℃である。

金属イオンの選定および必要に応じて中和を行なうためのイオンの選定は、生成するコンプレックスの利用が太いに関係してくる。

実施例１２−　（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−５−ベンジルオキシプロピオン酸・三塩酸塩人）２−クロロ−３−ベンジルオキシプロピオネートナトリウム８５？（Ｑ２−り四ロー３−ペンジルオキシブロビオン酸（α３９６モル）を５５０−の水にサスペンドし、１０％水酸化す）ＩＪウムを用いてｐＨ７に中和した。１５分間攪拌した後、生成した水溶液をエチルエーテルで洗浄し、求める化合物を得るために真空下に蒸発乾個した。

９１４Ｆの２−クロロ−３−ペンジルオキシプロピオネ−）　（０４８３モル）を得た。

元素分析値計算値（至）：Ｃ５α７５：　Ｈ覗２６：Ｃｊ　Ｉ４９８；実測値Ｃ＠：Ｃｓｏ、６ａ；　Ｈ４５１Ｃｊ　１４ｈａ？Ｂ）　２−（１，４，７，１０−テトラアザドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシプロピオン酸・二塩酸塩１７．２ｒのｔ、　４．７．１０−テトラアザシクロドデカン（１１モル）と７１２の２−クロロ−３−ベンジルオキシプロピオン酸ナトリウム（α５モル）を７０ｄ水にサスベンジ璽ンしたものを５０℃に２４時間加熱した。

生成した溶液を水で４００−に希釈し、２００−の２ＮＨＣｊ中に滴下して塩化メチレンで数回抽出し、次いで真空下で蒸発乾個した。

粗製残渣をとって４００−の水に加え、これをａｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ１２０に吸着させ、５Ｎ水酸ナトリウムを用いてそれから溶出した。この塩基性溶液を濃縮することによシ、２９１の残渣を得た。これを６０℃で４００　ｗＪ（Ｄ無水アルコールに溶解し、この溶液を２００−の６Ｎ　ＨＣｊ／エタノールを用いて酸性となし、生成した沈殿を６０℃で１時間攪拌した。目的とする化合物を得るために、冷却後この固体物を濾過して乾燥した。

３五５ｔの２−　（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカｙ−１−イル） −３−ベンジルオキシプロピオン酸・二塩酸塩（ＣＬ０７２９モル）を得た。

収率：？瓜９チｍ、ｐ、２２１〜２２４℃ 力価：（ＮａＯＨ）：９ｔ？％（ＡｇＮ０Ｂ）　：　９　ｔ　ｏ％元素分析値計算値＆Ｑ：Ｃ４７，０１；　Ｈ７，２３；ＣＪ　２１９２；　Ｎ　１２ｙｔ８；実測値■：Ｃ４７，１３：　Ｈ７，５２；Ｃｊ　２２．９２；　Ｎ　１２．０？：ＴＬＣ：保持体ニジリカゲル・プレート（Ｍｅｒｃｋ　Ｇ６ｏ　）溶出液二ＣＨｃＪ、：　Ａｃ　：　Ｈ，０＝５：５：　１着色剤：Ｃｊｚ＋Ｏ−トルイジンＲｆ［、＝＝１１５５ ’Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは示された構造と一致した。

実施例２２−（１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ペンジルオキシプロビオン醗１２９の１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン（ＣＬＯ４？％ル）および実施例１（Ａ）に記載の方法に従りて製造し九８２−５２９の２−クロロ− ３−ベンジルオキシプロピオン酸ナトリウム（α５４Ｂモル）を１２０−のＤＭＦに溶解した溶液を密封容器にいれて５０℃で３０時間加熱した。

生成した塩を炉遇し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をとって３００ｄの水に加え、１０％塩ＷＲを用いてｐＨをλ５に調整した。次いで５Ｇ−の塩化メチレンを用いてこの混合物を４回抽出した。

有機相を蒸発乾個し、残渣を２００−の（ＬＯＩ　Ｎ　ＨＣＪに溶解し、エチルエーテルを用いて洗浄した。

１０囁水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６に調整し、その水溶液を蒸発乾個した。その粗製残渣をとって３０−の水に加え、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲｉ２０に吸着させ、５Ｎ水酸化アンモニウムを用いて溶出した。

この塩基性溶出液を濃縮することによシ、７ｆの残渣を得、これを水から晶出させた。

五８５ｔの２−（１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２− ベンジルオキシ−エチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ベンジルオキシプロピオン酸（（Ｌｏｆ１七ル）を得た。

収率：１６５ｍ、ｐ、：１７０〜１７５℃ 元素分析値計算値（イ）：Ｃ６五６１；　Ｈ７，４３；Ｎ　１（Ｌ６０実測（ｉ！（−二ＣＡＡ４８；　Ｈ７，８２；Ｎ　１α５１同様にして、下記の化合物を得た。

２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ベンジルオキシプロピオン酸；２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ジ（１−カルボキシ−２− ベンジルオキジ−エチル）−シクロトチカン−１−イルクー３−ベンジルオキシプロピン酸；実施例３２−［１，４，７，１Ω−テトラアザ−４，７−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕３−ベンジルオキシプロピオン酸（方法λ〕実施例１に記載の方法に従って製造した、２３ｆの２−　（ｉ、　４．７．１０ −テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシプロピオン識・三塩酸塩と２７．８ｔのブロモアセティツクアシド（（Ｌ２モル）を１００−の水に加えたサスベンジテンに、攪拌しながら６０ｍ１の６Ｎ　水酸化ナトリウムを加えるとｐＨが１０となった。この混合物を５０℃で１７時間加熱し、６Ｎ　水酸化ナトリウムを更に加えてｐＨを１０に維持した。

コノ溶液を冷却しテａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ１２０に適用し、５Ｎ　水酸化アンモニウムを用いて生成物を溶出した。この塩基性溶出液を蒸発乾個し、生成した粗製化合物を水に溶解し、その溶液を５Ｎ）ｉｃｊを用いてｐＨ５の酸性とした。

沈殿をＦ遇し請求めｂ化合物を得るために水から晶、出させた。

１５５ｔの２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，フ、１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルシー３−ペンジルオキシプロビオン酸（α０２９モル）を得た。

収率：５＆４ｊｍ、Ｐ、：１７３℃（分解）力価：（ＮａＯＨ）：９９．４％（Ｚｎ５Ｏａ）　二　９９．５　％（ＨＰＬＣ）：　９９．０粂元素分析値計算値優）二Ｃ５４９５；　Ｈ＆９２；Ｎ　１（ｔ４８ｉ実測値（４）：Ｃ５覗７７：　Ｈ＆９４；Ｎ　ＩＣＬ７７ ’Ｈ−ＮＭＲ，Ｃ−Ｎｈ化および１几スペクトルは示された構造と一致した。

実施例４２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ベンジルオキシプロピオン酸（方法Ｂ）実施例１に記載の方法に従って、但し塩酸塩を形成することなしに製造した、１０２の２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−５− ベンジルオキシプロピオン酸（ＣＬＯ２モル）および１ａ５７Ｐのブロモアセティツクアシド（α１１２モ／−）を６０＠ｌの水に加えた混合物を請求める化合物を得るために実施例５におけると同じ方法に従りて処理した。

７、？３Ｆノ２−　［１，４，７，１０−ｆトラアザ−４，７，１〇−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル］−５−ベンジルオキシプロビオン酸（（Ｌ　０１５　モル）を得た。

収率：５４囁ｍ、ｐ、：１４９〜１７２℃（分解）力価：（ＮａＯＨ）：　９９．５　％（ＺｎＳＯ，）：　９９．５　％元素分析値計算値■：Ｃ５，Ｌ９５：　Ｈ瓜９２；Ｎ　１（Ｌ６Ｂ実測値（４）：Ｃ５４７１；　Ｈ７，００；Ｎ　１α６４：その他の化学物理学的特性は、（実施例３）の方法人に従って製造した化合物のそれと一致した。

同様にして下記の化合物を得た。

２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（１−カルボキシ− エチル）−シクロドデカン−１−イルシー３−ペンジルオキシプロビオン酸。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−７，１０−ジ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１− イルシー３−ペンジルオキシプロビオン酸。

２−　［１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−７，１０−ジ（カルボキシメチルンーシク誼ドデカン−１− イル）−３−ベンジルオキシプルピオン酸。

２−（ｔ、４，７．１０−テトラアザ−４，７−ジ（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−１０−カルボキシメチル−シクロドデカン−１−イルクー５−ベンジルオキシプロピオン酸。

実施例５Ｇｄ　／２−　〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル）　−５−ベンジルオキシプロピオン酸コンプレックスのＤ　（−）　−Ｎ−メチルグルカミン塩実施例３に記載した方法に従って製造した、１００Ｆの２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ペンジルオキシブロビオン酸（α１９モル）ヲ１５０ｉｄの水に加えたサスベンジ１ノに３＆６ｆのＤ　Ｃ−）　−Ｎ　−メチルグルカミン（ＣＬｔ８７モル）を加えた。この溶液に１９．４７２のＧｄ、０．（α０９５モル）を加え、生成したサスベンジ璽ンを５０℃に４時間加熱した。この反応混合物をＦ遇し、１０％ＤＣ−）　−Ｎ−メチルグルカミン水溶液を用いてｐＨを＆５に調整した請求める化合物を得るために生成した溶液を蒸発乾個した。

１５９ｔのＧｄ　／２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４、７，ｔ　Ｏ− ）す（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−４ｋ　）　−３−ベンジルオキシプロピオン酸コンプレックスのＤ　（−）　−Ｎ−メチルグルカミン塩（００１８２モル）を得次。

収率：９五８％（ｎ、ｐ、：　１５７℃ 力価二（ＨＰＬＣ）：　９９．３％元素分析値計算値（イ）Ｃ４２，５４；　Ｈｓ、７６；Ｇｄ　１７．９？；　Ｎ　＆０１実測値（６）Ｃ４１４２；　ＨＡ９６；Ｇｄ　ＩＺ６３；　Ｎ　７．９２（Ｃ＝５％Ｈ２０）同様にして下記の化合物を得た。

Ｄｙ　／２−　［１，４，７，１０−ｆ　）７７ｆ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチルクーシクロドデカン−１−イルクー３−ベンジルオキシプロピオン酸のＤ　（−）　−Ｎ　−メチルグルカミン塩＜ＤＹｔＯｓ　を用いて製造）。

Ｌａ　／２−（１，４，７，１０−テ）７７ｆ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ベンジルオキシプロピオン酸のＤ　（−）　−Ｎ　−メチルグルカミン塩（Ｌａ、０．を用いて製造）。

’ｙｂ　／２−　（１，４，７，１０−テ）？７　ｆ−４，７，ＩＱ−トリ（カルボキシメチル〕−シク四ドデカン−１−イル）−５−ベンジルオキシプロピオン酸のＤ　（−）　−Ｎ　−メチルグルカミン塩（ｙｂ、ｏ、を用いて製造）。

実施例６Ｇｄ　／２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシプロピオン版コンプレックスのＤＣ−）−Ｎ−メチルグルカミン塩実施例５に記載の方法に従って製造した、１２１の（１＋）Ｇｄ　／２−　［１，４，７，１０−チトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ベンジルオキシプロピオン酸コンプレックスのＤ　（−）　−Ｎ−メチルグルカミン塩（α１０５モル）を５５０−の水に溶屏した溶液に１５３２の５％パラジウム炭を加え、室温で５時間水素添加した。

触媒を濾過によシ除去し、その水溶液を真空下、５０℃で蒸発した請求める脱ベンジル化合物を得るために、残渣を恒量となるまで乾燥した。

６７１のＧｄ　／２−　［１，４，７，１０−テトラアザ−４、７，１０−）す（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ヒドロキシプロピオン酸コンプレックスのＤ　（−）　−Ｎ−メチルグルカミン塩（［１０Ｂ４モル〕を得た。

収率：８０チｒｎ、ｐ、：１ａｏ℃（分解）元素分析値計算値■ ＣＡ４７７；　Ｈ＆６５；Ｇｄ　２（ＬＯ６；　Ｎ　＆？３実測値（６）Ｃ３＆４７：　Ｈ！ａ４７；Ｇｄ　２１２？；　Ｎ　Ａ８３（ｃ　＝　ｓ　Ｓ　Ｈ２Ｏ）同様にして下記の化合物を得た。

２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イ／Ｉ／）−３−ヒドロキシプロピオン酸。

２−　（ｉ、　４．７．１０−テトラアザ−４−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−シクロト°デカンー１−イル〕−３−ヒドロキシプロピオン酸。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−シクロト°デカンー１−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸。

２−　［１，４，７，ｉｏ−テトラアザ−嶋７−ジ（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−シクロト°デカンー１−イル］−３−ヒドロキシプロピオン酸。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−７，１０−ジ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ヒドロキシプロピオン散。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−４，１０−ジ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ヒドロキシプロピオン酸。

２−［１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ジ〔１−カルボキシ−２−エチル）−１０−カルボキシメチル−シクロトチカン−１−イルクー３−ヒドロキシプロピオン酸。

２−［１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−）す（カルボキシメチル）−シクロドデカ／−１−イルツー３−ヒドロキシプロピオン醗。

実艶例７２−　（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，５−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミドＡ）！１−ヘンシルオキシー２−クロロプロピオニルクロライド１０７、５　ｆの３−ベンジルオキシ−２−クロロプロピオン酸（１５モル）に１１９ｔの塩化チオニルを滴水した。

この反応混合物を２時間還流した後、更にＳＳｔの塩化チオニル（（Ｌ２７７モル）を加え、更に５０分還流した。

減圧下に過剰の塩化チオニルを留去し、真空下でめる化合物を蒸留した。

？５．８Ｆの３−ベンジルオキシ−２−クロロプロピオニルクロライドを得た。

収率　二　８２％ｂ、ｐ、：１２５〜１３１℃：１０５ミリバール力価：（亜鉛還元）：？？、？チ（Ｉｉｉ！滴定）　：？＆Ｏ惨元素分析値計算値（６）：Ｃ５ｔｓｌ　Ｈ４Ｌ５２；Ｃｊ　５ｒＬ４２実測値■：Ｃ５ｔｓＯ：　Ｈ４４６；ＣＪ　２９．４８ ’Ｈ−ＮＭＲ，Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは示された構造と一致した。

Ｂ）　２−クロｃ！−３−ベンジルオキシ−Ｎ　−（１，Ｓ−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミド１５０ｓｔのテトラヒドロ７ランに７（Ｊｔの３ −ベンジルオキシ−２−クロロプロピオニルクロライド（α３６モル）を溶解した溶液を、１５０−の水と２５０　ｄテトラヒドロ７ランに２−アミノ−１，３ −ジヒドロキシインプロパンを溶解した溶液に約２時間かけて滴水した。この塩化物の滴水の間、６Ｎ　塩化ナトリウムを加えることによって、この溶液のｐＨを常に１０に維持した。

この反応混合物に２５０−の水に加えた。これを４５０ｄに濃縮すると、白色の生成物が沈殿した請求める化合物を得るためにＣａｒｂｏｐｕｒｏｎ　４　Ｎを用いて処理した後、この沈殿を炉遇して水から晶出した。

６２−２１の２−クロロ−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１゜３−ジヒドロキシイノプロピル）−プロピオンアミド（［１２１８モル）を得た。

収率ニア２．６％ｍ、ｐ、：１３３〜１３５℃ 力価：（銀滴定）：？９．８チ元素分析値計算値−二Ｃ５４２７；　Ｈｔ３ｇ；Ｃｊ　１２．３２；　Ｎ　４８７実測値（イ）：Ｃ５１１９；Ｈ瓜３８；Ｃｊ　１２．２４；　Ｎ　４．８４；Ｈ，ＯｃＬ２２ＨＰＬＣ：　？　９％ ’Ｈ−ＮＭＲ，Ｃ−ＮＭＲおよび工３スペクトルは示された構造と一致した。

Ｃ）　２−　（１，４，７，１Ｇ−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３ −ベンジルオキシ−Ｎ−（１，５−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミド・三基酸塩５ｔ６ｙの１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン（０３モル）および実施ｆｌ１７（Ｂ）に記載の方法に従って製造した、２５ａ７５Ｆの２−クロロ− ３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミド（α９モル）を、　ＤＭＰ中、７０℃で２４時間反応させた。

真空下で溶媒を蒸発させた後、その残渣をとって水に加え、イオン交換樹脂ＩＲ１２Ｇに吸着させ、　５Ｎ　水酸化アンモニウムを用いてそれから溶出した。

このアンモニア溶液を蒸発乾個し、実施例１に記載の如く、相当する三基酸塩に変えた。

６五８４９の２−（１，４，７，１０−ナト２アザシクロドデカンー１−イル） −３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシインプロピル）−プロピオンアミド・三基酸塩（ｃＬ１２０モル）を得た。

収；４−；　二　４（ＬＯ％ｍ、ｐ、：１２５℃（分解）元素分析値計算値（イ）：Ｃ４Ｚ３１　ＨＺ５１ＣＩ　１９．９４；　Ｎ　１五１４実測値（４）：Ｃ４７，４１；　ＨＺ４８；Ｃｊ　１９．８５；　Ｎ　ＩＡＯ８）ＬＰＬＣ：　？　７．４チ　− 同様にして下記の化合物を得た。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシプロピオンアミド。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド。

２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−プロピオンアミド。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシ−Ｎ、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド。

実施例８！−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクーミーベンジルオキシ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミド実施例７に記載の方法に従って製造した、１６１の２−　（１，４，７，１０− テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，３− ジヒドロキシイソプロビルンープ四ピオンアミド（αΩ３８モルンおよＵ２ｔ１５ｔのブロモアセティツクアシド（α１５２モル）の混合物を、１００ｗＬｔの水の中で、実施例３に記載したのと同じ方法によりて反応させ請求める化合物を製造した。

１２４Ｆノ２−　（ｔ、　４．７．１Ｏ−７−）う７サー　４．７．１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３ベンジルオキシ−Ｎ− （１，３−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミド（（ＬＯ２０７モル）を得たＯ収率　二　５４４　％ｍ、ｐ、：　１５７℃（分解）力価：（ＮａＯＨ）　：　？　１ｌＬ８％元素分析値計算値Ｓ）　：０　５Ａ？８；　ｌ−１７，７１Ｎ　１ｔ４４実測値（４）：Ｃ５五９１；　）ｌ　７．８５；Ｎ　１ｔ、５？同様にして下記の化合物を得た。

２−　（１，４，７，１０−ｆトラアザ−４，７，１０−）す（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルシー３−ペンジルオキシープロビオンアミド。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−）す（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ベンジルオキシ−Ｎ、−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド。

２−　［１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル］−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−プロピオンアミド。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ベンジルオキシ−Ｎ、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド。

実施例９（５＋）Ｇｄ　／２−（１，４，７，ｉｏ−？）う７ザー４．７．１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，３ −ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミド実施例８に記載の方法に従って製造した、８ｔの２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，！−ジヒドロキシイノプロビル）−プロピオンアミド（１０１３モル）を３０−の水に加えたサスベンジ璽ンにＧｄ、Ｏ，（ＣＬＯＯ６５モル）を加え、実施例５の方法に従ってこの混合物を５０℃で反応させた。

求める化合物を得るために、その生成した溶液を蒸発乾個した。

？　’　ＯＧｄ　／　２−（１，４＊　７　＊　１０−７　ドア　７　ｆ−４゜７．１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー５−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，５−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミド（ α０１２七ル）を得穴。

収率二９２．５％元素分析値計算値（４）：Ｃ４２，９５；　Ｈ五７４：Ｎ　９．２８実測値（！＠：Ｃ４２，８７：　Ｈ５，８０；）（ＰＬＣ：　？　７．５チ実施例１０Ｇｄ　／２−　（１，４，７，１０−ｆトラフｆ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ヒドロキシ−Ｎ−（１，３− ジヒドロキシインプロビル〕−プロピオンアミド。

実施例９に記載の方法に従って製造した、？ｔのＧｄ”＋）／２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１ｔＪ−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオ／アミド（（ＬＯ１２モル）ヲ６０ｄの水に溶解した。１５ｔの５％パラジウム炭を加えた後、求める化合物を得るために実施例６に記載の方法に従りて、その溶液に水素添加を行なった。

と２２ｔのＧｄ　／２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４、７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ヒドロキシ−へ− （１，３−ジヒドロキシイソプロビル）−プロピオンアミド（α００９６モル）を得た。

収＄：８０チ元素分析値計算値（４）：Ｃ３４１３；　Ｈ５Ｊ１；Ｎ　１α５３実測値（４）：Ｃ３＆０４；　Ｈ５，６４；Ｎ　１（１４Ｂ同様にして下記の化合物を得た。

２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イルクー５−ヒドロキシ−プロピオンアミド。

２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−プロピオンアミド。

２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシメチル）−プロピオンアミド。

２−［１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー５−ヒドロキシーグロピオンアきド。

２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド。

２−　［１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−）す（カルボキンメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−プロピオンアミド。

２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシーＮ、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド。

実施例１１本発明の化合物の緩和度の測定操作条件Ａ）装＠　：　ＭＩＮＩＳＰＥＣＰＣ１２０（ＢＲＵＫＥＲ社製）Ｂ）測定周波数：２０λＬＨｚ　（プロトン）Ｃ）温に：３９℃ 操作温度で１０分間、ＮＭＲ試鋏管を予め恒温とする。

Ｄ）　？！１度二〇〜５ｍＭの範囲０／α１　／　（Ｌ　２　／α５／ｌＯ／ＺΩ／＆ΩｍＭｌｃ特定掬定点を有する。

Ｅ）溶ｇ　：　（Ｌ　１５４Ｍ　Ｎａ０Ｈ（α９％）、水Ｆ）ｐＨニア、３緩和度測定前に電位差計で再度チェックされる。

測定値がとられるＭＩＮＩＳＰＥＣ１２０ＢＲＵＫＥＲ装置のために用意されたプログラムに従って、反転回復法を利用して、順次８ミニマム・ポイントおよび３パラメーター・フィツトについて縦緩和度（Ｒ，）の測定値を計算した。

測定値がとられるＭＩＮＩＳＰＥＣ１２０ＢＲＵＫＥ几装置のために用意されたプログラムに従って、一連のＣａｒｒ。

Ｐｕｒｃｅｌｌ、　ＭｅｉｂｏｏｍおよびＧ１１ｌを用いて横緩和！（Ｒｚ）の測定値を計算した。その際、スコア・す、ソバ−１０以上および２パラメーター・フィツトについて、シグナルの減衰が初期値の約にとなるように装置を調整した。

Ｎ−メチルグルカミンで中和したＧｄ／ＤＴＰＡと比較して、化合物人および化合物Ｂについて計算した凡、およびＲ１の値を第１表に示すが、これに限定されるものではない・第　１　表釦Ａ＝Ｎ−メチルグルカミンを用いて中和したＧｄ　／２−　（１，４，７，１０ −チトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１ −イル〕−３−ベンジルオキシプロピオン酸。

Ｂ＝Ｎ−メチルグルカミンを用いて中和したＧｄ　／２−（１，４，７，１０− テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１１ル〕−３−ヒドロキシプロピオン酸。

４　＝　Ｎ−メチルグルカミンを用いて中和した。Ｒ１および凡、の値は水性溶媒中で測定された。

実施例１２Ｎ−メチルグルカミンを用いて中和した、Ｇｄ０＋）／２−（１，４，７，ＩＱ −ｆト５７ｆ−４，７，１０−）リー（カルボキシメチル）−シクロドデカン− １−イルクー３−ペンジルオキシプロビオン醒コンプレックスヲ保持させたリボソームの製造ＲＥＶ法［Ｆ、　８ｚｏｋａ他、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃｍｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、人。

第７５巻、第４１９４ページ（１９７８年）］を用いて、卯ホス７アチジルコリン　７５モル囁およびコレステロール２５％モルの組成を有する無水脂質混合物を調製した。

、４０ＯＭＩの前記混合物を５５ｇｊのクロロホルムに溶解した。コノ溶液に、Ｇｄ　／２−（１，４，７，１Ｏ−７−）ラアザー４．７．１０−　）す（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー５−ベンジルオキシプロビン酸コンプレックスのＮ−メチルグルカミン塩の（ＬＯ５Ｍ溶液１０ゴを、音波処理しながら滴水した。この添加終了後もなお５分間、音波処理を続け、次いで粗製化合物を５０℃に加熱し、溶媒を真空下で蒸発した。生成したゼリー状残渣を１％ＮａＣＪ溶液にサスペンドし、５回の逐次遠心分離と再すスベンジｌン処理（２４００（１／１０分）によってリポソームに保持されなかったキレートを取シ除いた。

実施例１３本発明の化合物の静脈内投与によるマウスのＬＤ、口の測定Ｇｄ　Ｃｊ□との比較において、お：びＮ−メチルグルカミンで中和されたＧｄ／ＤＴＰ人との比較において、本発明の化合知人および化合物ＢについてのＬＤ、。値を第２表に示す。但し、この例に限定されるものではない。

第２表釦４冨雄性および雌性のマウスを使用した。

系統：　ＣｒＩ　：　ＣＤＩ（ＩＣＲ）ＢＲ■＝Ｎ−メチルグルカミン塩Ａ＝Ｎ−メチルグルカミンを用いて中和した、Ｇｄｃ！＋）／２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ベンジルオキシプロビオン散Ｂ冨Ｎ−メチルグルカミンを用いて中和した、Ｇｄ”／２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ヒドロキシプロピオン酸第２表は、との薬理試鋏において、本発明のマクロサイクリック・キレート薬とのガドリニウム・コンプレックスが、Ｇｄ　Ｃ１，およびＧｄ／ＤＴＰＡの両者の毒性を十分に減少させたことを示す。

実施例１４Ｇｄ　／２−　（１，４，７，１０−ｆトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ペンジルオキシプロビオン酸コンプレックスのＤ　（−）　−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造実施ｆ１１５に記載の方法に従って製造した、４．５６８？（α５００モルンの化合物を３００−の注射用水に溶解した。

この溶液に注射用水を添加して容積を５００ｄにし、次いでこれを濾過し、バイアルに詰めて殺菌した。

実施例１５Ｇｄ　／２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ヒドロキシプロピオン酸コンプレックスのＤ（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造実施例６に記載の方法に従って製造した、５９＆Ｂｔ（ＣＬ５００α５００モル物を３００ｗＪの注射用水に溶解した。

この溶液に注射用水を添加して容積を５ＯＯ−にし、次いでこれを炉遇してバイアルに詰め、殺菌した。

実施例１６Ｇｄ　／２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルツー３−ペンジルオキシブロビオン酸コンプレックスのＤ　（−）　−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造実施例１４に挙げた、２１＆４１Ｆ　（ｌ：α２５０モル）の塩を２６０ｍ１の注射用水に溶解し、ＣＬ６ｔのアスコルビンａｔ加えた、この溶液に注射用水を加えて５００−に希釈した。

この溶液を一過によシ無菌とし、バイアルに詰めた。

実施例１７Ｇｄ　／２−（１，４，）、１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イルクー３−ペンジルオキシプロビオン酸コンプレックスのＤ　（−）　−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造実施Ｎ１４に挙けた、２１＆４ｔ　（（１２５０モ、ｂ）（Ｄ塩を２０ローの注射用水に溶解し、　（Ｌ４５　ｆの垣酸トロメタミンを添加した。この溶液に注射用水を加えて５ＯＯ−に希釈した。この溶液を濾過し、バイプルに詰めて殺菌した。

実施例１８Ｇｄ　／２−　（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕〜３−ヒドロキシプロピオン酸コンプレックスのＤＣ−）−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造実施例１５に挙けた、１９ＳＬ４１Ｆ（α２５０モル）の塩を２００−の注射用水に溶解し、α６ｆの７スコルビン酸を添加した。この溶液を濾過によシ無菌とし、バイアルに詰めた。

実施例１９Ｇｄ　／２−（１，４，７，１Ｏ−７−）う７ｆ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチルンーシク党ドデカン−１−イルツー３−ヒドロキシプロピオン酸コンプレックスのＤＣ−）−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造実施例１５に挙げた、１９９．４ｆ　（（１２５０％ル）　（Ｑ塩を２００−の注射用水に溶解し、（Ｌ４Ｓ　ｔの塩酸トロメタミンを添加した。この溶液に注射用水を加えて５ＧＣ１ａｊに希釈した。この溶液を濾過し、バイアルに詰めて殺菌した。

平成２年７月６日２９発明の名称　マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所イタリア国２０１３４ミラノ　ヴイアエフオッリ５０名称ブラッコインドウストリアキミカエッセピア４、代理人住所　〒１７０東京都豊島区東池袋１丁目２８番１号グローリア初穂池袋７０８号５、補正命令の日付　自発特表千３−５０１８４８　（１６）７、補正の対象　（１）浄書した明細書の翻訳文（２）浄書した請求の範囲の翻訳文８、補正の内容　（１）別紙のとおり（２）別紙のとおり国際調査報告卓＋＋１１ｍ１４＋１ａｌ＾ル−Ｉ□ｌｌｌ＋ｌ＋１ｌＮ）−・ＰＣＴ／ＥＰ８８１０１１６６２

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式Ｉで表わされる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）および必要に応じて適当な有機塩基または無機塩基との塩並びに無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基により中和されることがある、式Ｉで表わされる化合物との、適当な金属イオンとのキレート前記式中、Ａは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。〔式中、Ｒ１は、水素原子または炭素原子が１〜５の、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、サルファモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基、ヒドコキシアシル基によって芳香族環をモノ置換もしくはポリ置換されることがあるべンジル基」、または式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−４−、Ｍｅ（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−４−、もしくはＥｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−４− で表わされる基を示す。Ｘは、Ｏ−Ｒ１基（式中、Ｒ１は水素原子または炭素原子数が１〜５のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシヒドロキシアルキル基もしくは「１〜１５の酸素原子および３〜４５の炭素原子を有するポリオキサアルキル基」を示す。）または−ＮＲ２Ｒ３基（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは異なって、５以下のヒドロキシ基を有する、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基またはアルコキシヒドロキシアルキル基を示す。）を示す。〕Ｂ１，Ｂ２およびＢ３は、同一または異なって、Ａと同義であるか、または水素原子もしくは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基を示す。〔式中、Ｒ４は、水素原子または炭素原子数が１〜５の、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す。Ｙは、Ｏ−Ｒ５基（式中、Ｒ５は水素原子または炭素原子数が１〜５のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシヒドロキシアルキル基、もしくは１〜１５の酸素原子および３〜４５の炭素原子を有するポリオキサアルキル基を示す。）または−ＮＲ６Ｒ７基（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なって、水素原子または炭素原子数が１〜６の、５以下のヒドロキシ基を有する、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基もしくはアルコキシヒドロキシアルキル基を示す。）を示す。〕２）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１，Ｒ４，ＸおよびＹは請求項１の定義を有する。〕で表わされる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体および原子番号が２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９または５７〜８３である、適当な金属元素の２価のイオンまたは３価のイオンとのキレート３）一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、ＲおよびＸは請求項１の定義を有する。〕で表わされる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体および原子番号が２０〜３１、３９、４２、４５、４４、４９または５７〜８３である、適当な金属元素の２価のイオンまたは３価のイオンとのキレート４）一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ８は水素原子またはベンジル基を示す。Ｘ１は、ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ基、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２基、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＣＨ３基または−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ基を示す。〕で表わされるセリン誘導体および原子番号が２０〜３１、３８、４２、４３、４４、４９または５７〜８３である、適当な金属元素の２価のイオンまたは３価のイオンとのキレート５）キレート金属イオンが、Ｆｅ（２＋）、Ｆｅ（３＋）、Ｃｕ（２＋）、Ｇｄ（３＋）、Ｅｕ（３＋）、Ｄｙ（３＋）またはＭｎ（２＋）である請求項１〜４に記載のキレート化合物６）ラジオアイソトープ５１Ｃｒ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃ、１４９Ｌａまたは、１４８Ｙｂのイオンとの、請求項２に記載のキレート７）下記の化合物からなる群から選ばれた、請求項１〜６に記載の化合物２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロドデカン− １−イル〕−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−シクロドデカン− １−イル〕−３−ヒドロキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロドデカン− １−イル〕−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−シクロドデカン− １−イル〕−３−ヒドロキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ジ（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０ −テトラアザ−４，７−ジ（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−シクロドデガン−１−イル〕−３−ヒドロキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−７，１０−ジ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシ−プロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ −エチル）−７，１０−ジ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕 −３−ヒドロキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−４，１０−ジ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−７−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ −エチル）−４，１０−ジ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕 −３−ヒドロキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ジ（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）−１０−カルボキシメチル−シクロドデカン−１−イル〕 −３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ジ（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−１０−カルボキシメチル−シクロドデカン−１−イル〕−３ −ヒドロキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシプロピオン酸、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシプロピオンアミド、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド、２−（１，４，７，１０− テトラアザシクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−プロピオンアミド、２ −（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−プロピオンアミド、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−プロピオンアミド、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−プロピオンアミド、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド、２−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシ−プロピオンアミド、２ −〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル） −シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシプロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−プロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−プロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−プロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−プロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシ）−プロピオンアミド、２−〔１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリ（カルボキシメチル）−シクロドデカン−１−イル〕−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシ）−プロピオンアミド、Ｆｅ（３＋）、Ｃｕ（２＋）、Ｍｎ（２＋）、Ｇｄ（３＋）、Ｄｙ（３＋）、Ｉｎ（３＋）、Ｌａ（３＋）またはＹｂ（３＋）との、それぞれのキレート・コンブレックスおよびＤ（−）−Ｎ−メチルグルカミンとの、そのそれぞれの相当する塩８）でき得れば中和に必要な量の酸または塩基の存在下、原子番号が２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９または５７〜８３である金属から選ばれたその塩または金属酸化物と請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物とを反応させることからなる請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の金属キレートの製造方法９）（ａ）キレート薬が請求項１〜４に記載の一般式Ｉで表わされる化合物であり、且つ金属イオンが、原子番号が２０〜３１、３８、４２〜４４、４９または５７〜８３である元素の群から選ばれたものである、生理学的に許容できる錯塩、（ｂ）必要に応じては、無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基、（ｃ）生理学的に許容できる適当たキャリヤー、（ｄ）生理学的に許容できる添加剤からなる診断製剤１０）錯塩を０．００２〜１モル／ｌの濃度で配合した、請求項９に記載の診断製剤１１）錯塩が、金属イオンとして請求項５に記載の金属イオンのーを含有する請求項９に記載の診断組成物を患者に投与するＮ．Ｍ．Ｒ．診断方法１２）錯塩が、金属イオンとして請求項６に記載のラジオアイソトープを含有する請求項９に記載の診断組成物を患者に投与する、核医学に利用可能な診断方法。