JP2002509546A - テトラアザ大員環の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）及び（II）の化合物を製造する方法であって、以下のスキーム： （式中、Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、Ｒ₁は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ₂であり、Ｒ₂は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ又はフェニレンジオキシ（これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基若しくは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₇基で置換されている直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる）によって中断されているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基であり、Ｘは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ₃基（Ｒ₃は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である）であり、工程ａ）は、式（II）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHで、式（VII）の酸を用いる、化合物（III）のアルキル化反応であり、工程ｂ）は、既知の方法に従った、化合物（Ｉ）を得るための、式（VIII）のＲ₁−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤を用いた、式（II）の化合物のアルキル化反応、及びそれに引き続く、存在するエステル基を加水分解反応である）に示す工程を含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラアザ大員環の製造方法 本発明は、式（III）の２ａ，４ａ，６ａ，８ａ，−デカヒドロテトラアザシ クロペント［ｆｇ］アセナフチレンから出発して、一般式（Ｉ）の１，４，７， １０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸誘導体及び一般式 （II）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸誘導体 を製造するための新規な方法に関する。 式中、 Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換 されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、 Ｒ₁は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ₂であり、 Ｒ₂は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオ キシ（これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基若しくは １〜３個のＣ₁〜Ｃ₇基で置換されている直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル 基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲ ン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒ ドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換 されていることができる）によって中断されているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基である 。 これらの化合物は、医療診断の分野で磁気共鳴断層撮影用の造影剤として使用 される大環状錯体を製造するための、常磁性金属イオンのキレート化剤として有 用である。 特に好ましいものは、以下のスキームに従った、式（IV）の１，４，７，１０ −テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸及び（Ｖ）の１，４， ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸（ＤＯ２Ａとも呼ばれる ）を製造するための本発明の方法である。 式（IV）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０ −四酢酸は、その多様な合成応用の中でも、磁気共鳴断層撮影用の市販の造影剤 であるドータレン（Dotarem^(R)）(１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ ン−１，４，７，１０−四酢酸メグルミン塩のガドリニウム錯体)を製造するた めに用途を有し、それは、式（VI）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ カンから出発して、ハロ酢酸との反応によって製造することができる。 この合成は、特に複雑なわけではないが、製造することが容易ではない化合物 （VI）を出発原料として使用する。例えば、１，４，７，１０−テトラアザシク ロドデカンは、一般的に、トシル誘導体の使用に基づくリッチマン−アトキン ス（Richman-Atkins）(例えば米国特許第4,085,106号を参照)による手順にした がって合成することができる。この方法は、多量のｐ−トルエンスルホン酸及び 無機塩を含有する、処分しなければならない廃棄物のタイプに起因して、主に経 済的及び環境的な理由から魅力に乏しい。 リッチマン−アトキンス（Richman-Atkins）の合成に代わる可能な方法は、ト リエチレンテトラアミンから出発する合成手法、例えばWO95/14726に記載の方法 又はWO96/28432による方法並びにイタリア国特許出願MT 96A001257に記載された 方法である。 これらの合成は、ポリアミンのトシル誘導体を使用せず、以下に要約するよう に、加水分解条件（WO95/14726、WO96/28432）又は酸化条件（MI 96A 001257） で目的の大員環に転化することができる多環式中間体の製造に基づく。 WO95/14726 WO96/28432 MI 96A 001257 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン二置換誘導体、例えば式（Ｖ） の酸が望まれるとき、大員環（VI）から出発する合成手法は、例えばWO93/12097 に記載されているようにきわめて複雑であり、とりわけ経済的及び環境的理由か ら工業的用途への適性に乏しい反応体を使用する一連の選択的保護に基づく。 WO93/12097 上述したことは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（VI）の使用 を要しない、化合物（IV）又は化合物（Ｖ）に至る合成経路が、一方で、ドータ レン（Dotarem^(R)）の合成法における顕著な改善となり、他方で、化合物（VI） から化合物（Ｖ）への転化を特徴づける上述した選択性の問題のために、現在で は困難さをもって利用されている磁気共鳴断層撮影用の新規な造影剤を製造する 道を切り開くであろうことを明示する。 今、驚くべきことに、スキーム１に示す工程を含む、一般式（Ｉ）の化合物を 製造する方法が見いだされ、これこそが本発明の目的である。 スキーム１ 式中、 Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換 されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、 Ｒ₁は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ₂であり、 Ｒ₂は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオ キシ（これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基若しくは １〜３個のＣ₁〜Ｃ₇基で置換されている直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル 基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲ ン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒド ロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換さ れていることができる）によって中断されているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基であり、 Ｘは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、 Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ₃基（Ｒ₃は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基 である）であり、 工程ａ）は、一般式（II）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHでの、 一般式（VII）の酸を用いた化合物（III）のアルキル化反応であり、 工程ｂ）は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための、既知の方法に従った、一般 式（VIII）のＲ₁−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤を用いた式（II）の化合物 のアルキル化反応、及び引き続く、存在するエステル基の加水分解反応である。 Ｙが−ＯＲ₃であるとき、式（Ｉ）の化合物を得るため、既知の方法によるエ ステル基の加水分解工程が含まれる。この場合、アルキル化剤そのものの反応性 に依存しながら、化合物（II）中に存在する酸基をエステル基−ＯＲ₃に転化し てアルキル化反応を促進することもまた好都合であるかもしれない。 使用される一般式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤の量は、工程ａ）では 基質１mol当たり試薬２〜２．３molの範囲であり、工程ｂ）では基質１mol当た り試薬２〜３molの範囲である。 Ｒ₁がＲと同じものであるとき、工程ａ）及び工程ｂ）における反応温度は、 選択されるアルキル化剤の反応性に依存して、指示される条件では室温から８０ ℃の範囲である。 式（VIII）のアルキル化剤が酸である場合、工程ａ）及び工程ｂ）における塩 基性pHは、好ましくは、化合物（III）及び（II）の水溶液にアルカリ金属又は アルカリ土類金属の水酸化物を加えることによって得られる。 特に好ましいものは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。 他方、化合物（VIII）のエステル誘導体を使用してアルキル化反応を実施する とき、反応溶剤は、双極性非プロトン性溶剤、特にジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、 アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）及びＮ−メチルピロリドンから選択することが適 当であり、反応は、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン(ＴＥＡ)、ジイソプ ロピルエチルアミン及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級アミンの 存在下で実施される。 この場合、反応温度は、いずれの場合にも選択されるアルキル化剤の反応性に 依存して、０〜８０℃の範囲であることができる。 この場合、アルキル化反応の後、得られたジエステルを従来条件で塩基性加水 分解して、一般式（Ｉ）の目的化合物を得る。 一般式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤は、すでに市販されているか、す でに文献（例えば、WO93/24469又はEP325762を参照）に記載のようにして製造す ることができる化合物、又は例えば適当な前駆体を製造するための既知の方法（ 例えば酸塩化物の場合、α−ハロゲン誘導体、Harppら、J．Org．Chem.，40，34 20，1975を参照）を使用した後、目的生成物に転換することによって合成される はずである化合物から選択することができる。 好ましくは、Ｒは、Ｈ又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基（先に定義したよ うに、転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断さ れている）からなる群より選択することができる。 Ｒ₂は、好ましくは、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる 群より選択することができる。 Ｒ₃は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル からなる群より選択することができる。 反応性基Ｘは、例えば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選択する ことができるか、メシラート基(ＭｅＳＯ₂Ｏ−)、ベンゼンスルホニルオキシ基( ＰｈＳＯ₂Ｏ−)、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基(ｐ−ＮＯ₂ＰｈＳＯ₂Ｏ−) 、トシラート基(ＴｓＯ−)、トリフラート基（ＣＦ₃ＳＯ₃−）である。 特に好ましいものは、Ｘがハロゲン、特に臭化物である化合物である。 特に好ましいものは、ブロモ酢酸(市販品)、２−ブロモプロピオン酸(市販品) 、２−ブロモ酪酸（市販品）に対応する、式（VII）又は（VIII）のアルキル化 剤である。 Ｒ₂が一般式（VIII）のアルキル化剤中に存在するとき、特に好ましいものは 、３−（フェニルメトキシ）プロパン酸反応性誘導体、例えば、グロスマン（Gr ossman）らのChem．Ber.，91，538，1958にその製造が記載されている２−ブロ モ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸及びこの臭素化誘導体と同様に製造さ れる２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸（CAS RN 124628-32-6） 又はそれらの対応するエステル並びに２位置におけるそのトリフラート誘導体で あり、もっとも好ましいものは、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパ ン酸又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロ パン酸メチルエステルである。 特に好ましいものは、以下のスキーム２に示すように、化合物（IX）１，４， ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸誘導体を製造するための 、スキーム１に従った方法である。 スキーム２ 式中、Ｒ及びＸは、先に定義した意味を有し、 工程ｂ）は、化合物（IX）を得るための、水溶液中、塩基性pHで、過剰量のア ルキル化剤Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＨを用いる、化合物（II）のアルキル化反応である 。 スキーム２に従ったその製造が試験の部に報告されている、一般式（II）及び （IX）の化合物の例は以下のとおりである。 α，α’−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７ −二酢酸 α，α’−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７ −二酢酸 α１，α７−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−四酢酸 α１，α７−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−四酢酸 特に好ましいものは、スキーム３に示すように、化合物（III）のアルキル化 によって化合物（Ｖ）を製造するためのスキーム１に従った方法であり、ここで 、式（VII）のアルキル化剤は酢酸誘導体ＸＣＨ₂ＣＯＯＨに対応する。 スキーム３ 化合物（III）から化合物（Ｖ）への転換は、（III）を、水溶液中、２５〜５ ０℃の範囲の温度、塩基性pH（好ましくはpH１０〜１１）で、化合物（III）１m ol当たり２molの量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することを含む。反応 の終点にて、混合物を中和し、濃縮乾固する。 残渣は、イオン交換によって無機アニオンから精製することができる。溶離液 を適当に濃縮乾固して、高品質の生成物（ＨＰＬＣ検定＞９７％）を得、場合に よってはそれをアセトン−メタノールから再結晶させて、９９％を超える純度（ ＨＰＬＣ検定）を得ることもできる。 そして、スキーム４に示すように、得られた式（Ｖ）の化合物を、前記条件に 従い、化合物（VIII）でアルキル化して、化合物（IX）を得ることが好ましい。 スキーム４ この方法は、化合物（VIII）中、Ｒ₁がＲ₂に対応する場合に特に好ましい。実 際、式（III）の四環式化合物をアルキル化剤そのものと反応させるよりも、式 （VIII）のアルキル化剤を事前に調製した１，７−ＤＯ２Ａ酸と反応させる方が より都合がよい。 特に好ましいものは、式（VIII）のアルキル化剤として２−ブロモ−３−（フ ェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスル ホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルを使用する、 α１，α７−ビス［(フェニルメトキシ)メチル］−１，４，７，１０−テトラア ザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するためのスキーム４に従 った方法である。 これは、適当な常磁性金属イオン、好ましくはガドリニウムとで錯体形成させ た後、EP325762に記載のように、磁気共鳴断層撮影用の造影剤を得ることに有用 である。 本発明の更なる目的は、スキーム５に示すように、一般式（VII）の酸を用い た完全なアルキル化反応によって一般式（Ｘ）の化合物を製造する方法である。 スキーム５ 式中、Ｒ及びＸは、先に定義した同じ意味を有する。 式（VII）のアルキル化剤の量は、基質１mol当たり試薬４〜４．３molの範囲 である。 反応温度は、指示される条件での選択されたアルキル化剤の反応性に依存して 、室温から８０℃と異なることができる。 反応における塩基性pHは、好ましくは、化合物（III）の水溶液にアルカリ金 属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることによって得られる。 特に好ましいものは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。 特に好ましいものは、Ｒ基が、Ｈ又は直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル基（先に定義したように、転じて、ヒド ロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって遮られている）からなる群 より選択することができる、式（VII）のアルキル化剤である。 反応性基Ｘは、上記のように、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選 択することができるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベ ンゼンスルホニルオキシ又はトシラート基である。 特に好ましいものは、Ｘがハロゲン、特に臭化物である化合物、及びブロモ酢 酸又は２−ブロモプロピオン酸から誘導される一般式（VII）の化合物である。 特に好ましいものは、スキーム６に示すように、化合物（III）を、塩基性pH で、酢酸反応性誘導体を用いて、アルキル化することによって化合物（IV）を製 造する方法である。 スキーム６ 化合物（III）から化合物（IV）への転換は、（III）を、水溶液中、２５〜５ ０℃で、塩基性pH（好ましくはpH１０〜１１）で、化合物（III）１mol当たり少 なくとも４molの量で加えられる酢酸反応性誘導体、好ましくはハロ酢酸の存在 下で加熱することを要する。 反応の終点にて、粗生化合物（IV）を酸処理によって沈殿・分離し、その後、 それを、イオン交換法及び水再結晶法によって精製することができる。 試験の部において、化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と反応させる、 スキーム５に従った、α，α’，α”，α２−テトラメチル−１，４，７，１０ −テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成を報告する。 実質的に、中間体（III）は、大員環そのものを合成するための高価な出発原 料として使用することなく、式（VI）の化合物の１及び７の位置で二置換された 、また、四置換された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体を得 る ための主要な中間体である。 以下、本発明の方法による製造の例をいくつか報告する。 反応の進行は、ＨＰＬＣにより、以下の方法を使用してモニタした。 カラム：ポリマーラボ（Polymer Labs）PLRP-S ２５０×４mm 溶離：アイソクラチック 移動相：Ａ／Ｂ＝９９／１ Ａ：８５％Ｈ₃ＰＯ₄でpH４に調節した５０mM ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄ Ｂ：メタノール 温度：３０℃ 検出：２７０nm 流量：０．５ml/min サンプルの製造：生成物約２mgを２０mlビーカに入れた後、ＣｕＣｌ₂・２Ｈ₂ Ｏの約０．１M溶液０．５mlを加え、３５℃で１５分間誘導体化した。その後、 溶出液を所要量まで加えた。 試験の部 例１ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の製造 化合物（III）(MI 96A 001257及びMI 97A 000783に記載のようにして製造)２ ２５ｇ（１．１６mol）を水２００ｇに溶解した。温度を２０〜２５℃に維持し ながら、ブロモ酢酸（８０％溶液）(４０３ｇ、２．３２mol)及び３０％ＮａＯ Ｈ（pH１０．３まで）を同時に加えた。溶液を５０℃に加熱し、pH１０．３で５ 時間攪拌した。反応が完了した時に、３４％ＨＣｌでpHを６に調節し、混合物を 濃縮乾固した。残渣を脱イオン水２５０mlに溶解し、０．０３BV/hの流量でIRA 420樹脂（６Ｌ）上に浸透させ、水で、次いで1NＨＣｌで溶離した。生成物を含 有する画分を濃縮し、０．０７BV/hの流量で ＰＶＰ樹脂（５Ｌ）上に浸透させた。水で溶離した後、生成物を含有する画分を 合わせ、濃縮乾固して、目的生成物を白色固体（３１０ｇ、１．０７５mol）と して得た。 収率：９３％ 生成物をメタノール：アセトン８：２容量混合物から結晶化させた。 結晶化収率：８５％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と 一致していた。 例２ α，α’−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７ −二酢酸の製造 例１に記載の手順と同様にして、化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と 反応させて、目的生成物を得た。 収率：８５％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と 一致していた。 例３ α，α’−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７ −二酢酸の製造 例１に記載の手順と同様にして、化合物（III）を２−ブロモ酪酸と反応させ て、目的生成物を得た。 収率：８２％¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と 一致していた。 例４ α１，α７−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−四酢酸の製造 例２に記載のようにして製造したα，α’−ジメチル−１，４，７，１０−テ トラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の塩基性水溶液をブロモ酢酸と反応さ せて、目的生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と 一致していた。 例５ α１，α７−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−四酢酸の製造 例３に記載のようにして製造したα，α’−ジエチル−１，４，７，１０−テ トラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の塩基水溶液をブロモ酢酸と反応させ て、目的生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と 一致していた。 例６ α１，α７−ビス［(フェニルメトキシ)メチル］−１，４，７，１０−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造 例１に記載のようにして製造した１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ ン−１，７−二酢酸を、アセトニトリル中、１０℃の不活性雰囲気下、及びジイ ソプロピルエチルアミンの存在下で、２−トリフルオロメタンスルホネート−３ −（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル（対応するヒドロキシ誘導 体から出発して製造）と反応させた。反応の終点にて、混合物を濃縮して残渣 を得、それをＮａＯＨ水溶液に溶解し、そしてクロロホルムで洗浄して過剰のア ルキル化剤及びジイソプロピルエチルアミンを除去した。アルカリ性の水相に含 まれている生成物のエステル基を、文献で既知の手順に従って加水分解した。加 水分解の終点にて、pH３．５までの酸処理によって生成物を沈殿・分離した。固 体をろ過し、フィルタ上で水洗し、減圧下に乾燥させて、目的生成物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と 一致していた。 例７ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の 製造 水１００ｇ中に（III）(２２．５ｇ、０．１１６mol）を含む溶液を入れた反 応器に、ブロモ酢酸（８０％溶液）(８０．６ｇ、０．４６４mol)と３０％Ｎａ ＯＨ（pH１１まで）とを、同時に、室温で滴下した。溶液を４５℃に加熱し、pH １１で５時間攪拌した。反応が完了したときに、３４％ＨＣｌでpHを２に調節し 、白色固体を沈殿・分離し、それを多孔質フィルタに通してろ過し、水／アセト ン１．５／１混合物で洗浄し、乾燥した。粗生成物を水に溶解し、０．５BV/hの 流量でＰＶＰ樹脂（０．５Ｌ）上に浸透させた。水で溶離した後、生成物を含有 し、無機塩を含まない画分を合わせ、濃縮乾固して、目的生成物を白色固体とし て得た(４４．４ｇ、０．１１０mol)。 収率：９５％（ＨＰＬＣ検定９８％） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と 一致していた。 例８ α，α’，α”，α”−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造 例７に記載の手順と同様にして、化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と 反応させて、目的生成物を得た。 収率：８０％（ＨＰＬＣ検定９７％） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と 一致していた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年７月９日（１９９９．７．９） 【補正内容】 本発明は、式（III）の２ａ，４ａ，６ａ，８ａ，−デカヒドロテトラアザシ クロペント［ｆｇ］アセナフチレンから出発して、一般式（Ｉ）の１，４，７， １０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸誘導体及び一般式 （II）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸誘導体 を製造するための新規な方法に関する。 式中、 Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換 されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、 Ｒ₁は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ₂であり、 Ｒ₂は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオ キシ（これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基で置換さ れている直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換され、芳香族基は、非 置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル 、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシ ルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる）に よって中断されているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基である。 これらの化合物は、医療診断の分野で磁気共鳴断層撮影用の造影剤として使用 される大環状錯体を製造するための、常磁性金属イオンのキレート化剤として有 用である。 特に好ましいものは、以下のスキームに従った、式（IV）の１，４，７，１０ −テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸及び（Ｖ）の１，４， ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸（ＤＯ２Ａとも呼ばれる ）を製造するための本発明の方法である。 式（IV）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０ −四酢酸は、その多様な合成応用の中でも、磁気共鳴断層撮影用の市販の造影剤 であるドータレン（Dotarem^(R)）(１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ ン−１，４，７，１０−四酢酸メグルミン塩のガドリニウム錯体)を製造するた めに用途を有し、それは、式（VI）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ カンから出発して、ハロ酢酸との反応によって製造することができる。 この合成は、特に複雑なわけではないが、製造することが容易ではない化合物 （VI）を出発原料として使用する。例えば、１，４，７，１０−テトラアザシク ロドデカンは、一般的に、トシル誘導体の使用に基づくリッチマン−アトキン ス（Richman-Atkins）(例えば米国特許第4,085,106号を参照)による手順にした がって合成することができる。この方法は、多量のｐ−トルエンスルホン酸及び 無機塩を含有する、処分しなければならない廃棄物のタイプに起因して、主に経 済的及び環境的な理由から魅力に乏しい。例えば、この方法は、EP-A-232751に 開示された１−置換−１，４，７−trisカルボキシメチル−１，４，７，１０− テトラアザシクロドデカンの製造のために用いられている。 リッチマン−アトキンス（Richman-Atkins）の合成に代わる可能な方法は、ト リエチレンテトラアミンから出発する合成手法、例えばWO95/14726に記載の方法 又はWO96/28432による方法並びにイタリア国特許出願MI 96A001257に記載された 方法である。 これらの合成は、ポリアミンのトシル誘導体を使用せず、以下に要約するよう に、加水分解条件（WO95/14726、WO96/28432）又は酸化条件（MI 96A 001257） で目的の大員環に転化することができる多環式中間体の製造に基づく。 今、驚くべきことに、スキーム１に示す工程を含む、一般式（Ｉ）の化合物を 製造する方法が見いだされ、これこそが本発明の目的である。 スキーム１ 式中、 Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換 されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、 Ｒ₁は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ₂であり、 Ｒ₂は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオ キシ（これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基で置換さ れている直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換され、芳香族基は、非 置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル 、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシ ルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる）によっ て中断されているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基であり、 Ｘは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、 Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ₃基（Ｒ₃は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル 基である）であり、 工程ａ）は、一般式（II）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHでの、 一般式（VII）の酸を用いた化合物（III）のアルキル化反応であり、 工程ｂ）は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための、既知の方法に従った、一般 式（VIII）のＲ₁−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤を用いた式（II）の化合物 のアルキル化反応、及び引き続く、存在するエステル基の加水分解反応である。 請求の範囲 １．一般式（Ｉ）及び（II）の化合物を製造する方法であって、 以下のスキーム：（式中、 Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換 されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、 Ｒ₁は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ₂であり、 Ｒ₂は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ又はフェニレンジオキシ （これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基で置換されて いる直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換され、芳香族基は、非置換 であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、ア ルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルア ミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる）によって中 断されているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基であり、 Ｘは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、 Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ₃基（Ｒ₃は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基 である）であり、 工程ａ）は、式（II）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHで、式（VI I）の酸を用いる、化合物（III）のアルキル化反応であり、 工程ｂ）は、既知の方法に従った、化合物（Ｉ）を得るための、式（VIII）の Ｒ₁−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤を用いた、式（II）の化合物のアルキル 化反応、及びそれに引き続く、存在するエステル基を加水分解反応である） に示す工程を含む方法。 ２．使用する式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤の量が、工程ａ）では基質 １mol当たり試薬２〜２．３molの範囲であり、工程ｂ）では基質１mol当たり試 薬２〜３molの範囲である、請求項１記載の方法。 ３．式（VIII）のアルキル化剤が酸であるとき、化合物（III）及び（II）の水 溶液にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることにより、工程 ａ）及び工程ｂ）における塩基性pHを得る、請求項１又は２記載の方法。 ４．アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を水酸化ナトリウム及び水酸 化カリウムから選択する、請求項３記載の方法。 ５．式（VIII）のアルキル化剤がエステル誘導体であるとき、反応溶剤が、ジメ チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト リル及びＮ−メチルピロリドンから選択することができ、トリエチルアミン、ジ イソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級ア ミンの存在下で反応を実施する、請求項１記載の方法。 ６．アルキル化反応の後、得られたジエステルを従来条件で塩基性加水分解して 式（Ｉ）の目的化合物を得る、請求項５記載の方法。 ７．式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤において、Ｒが、Ｈ又は直鎖状若し くは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル基（これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又 は酸素原子によって中断されている）からなる群より選択され、Ｒ₂が、フェニ ル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる群より選択され、Ｒ₃が、メチ ル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルからなる群より選択され、反 応性基Ｘが、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選択されるか、又はメ シラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシ ラート若しくはトリフラート基である、請求項１〜６記載の方法。 ８．Ｘが臭化物又はトリフラート基である、請求項７記載の方法。 ９．式（VII）及び（VIII）のアルキル化剤が、ブロモ酢酸、２−ブロモプロピ オン酸、２−ブロモ酪酸からなる群より選択される、請求項７記載の方法。 １０．式（VIII）のアルキル化剤が、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プ ロパン酸のメチルエステル及び２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フ ェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルから選択される、請求項７記載の 方法。 １１．以下のスキーム （式中、Ｒ及びＸは、請求項１に定義した意味を有し、 工程ｂ）は、化合物（IX）を得るための、水溶液中、塩基性pHで、アルキル化 剤Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＨを用いた、化合物（II）のアルキル化反応である） に示すように、化合物（II）から出発して、式（IX）の１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸誘導体を製造するための、請 求項１記載の方法。 １２．以下の化合物： α，α’−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７ −二酢酸； α，α’−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７ −二酢酸； α１，α７−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−四酢酸； α１，α７−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−四酢酸； を製造するための、請求項１１記載の方法。 １３．以下のスキーム： （式中、Ｘ及び工程ａ）は、請求項１に定義した意味を有する） に示すように、酢酸反応性誘導体を用いた化合物（III）のアルキル化によって 式（Ｖ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸を製 造するための、請求項１又は２記載の方法。 １４．化合物（III）を、水溶液中、２５〜５０℃の温度、pH１０〜１１で、化 合物（III）１mol当たり２molの量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱するこ とにより、化合物（III）から化合物（Ｖ）への転化を実施する、請求項１３記 載の方法。 １５．以下のスキーム：（式中、Ｘ、Ｒ₁及び工程ａ）は、請求項１〜１０で定義した意味を有する） に示すように、請求項１３〜１４記載の方法に従って得た化合物（Ｖ）を化合物 （VIII）でアルキル化して化合物（IX）を得る、請求項１〜１０記載の方法。 １６．Ｒ₁がＲ₂と同じである、請求項１５記載の方法。 １７． （式中、アルキル化反応の後、得られたジエステル中間体を従来条件で塩基性加 水分解する） 式（VIII）のアルキル化剤として２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパ ン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニ ルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルを使用する、α１，α７−ビス［(フ ェニルメトキシ)メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１５記載の方法。 １８．以下のスキーム：（式中、Ｒ及びＸは、請求項１に定義した同じ意味を有する） に示すように、化合物（III）を、水溶液中、塩基性pHで、式（VII）のアルキル 化剤によって完全にアルキル化することによって化合物（Ｘ）を製造するための 、請求項１記載の方法。 １９．式（VII）のアルキル化剤の量が、基質１mol当たり試薬４〜４．３molの 範囲である、請求項１８記載の方法。 ２０．反応における塩基性pHを、請求項３及び４に記載のようにして得る、請求 項１８記載の方法。 ２１．式（VII）のアルキル化剤において、Ｒ基が、Ｈ又は直鎖状のアルキル基 、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基（これらは転じて 、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている）か らなる群より選択され、Ｘが、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選択 されるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホ ニルオキシ、トシラート基である、請求項１８記載の方法。 ２２．式（VII）のアルキル化剤がブロモ酢酸又は２−ブロモプロピオン酸誘導 体である、請求項１８〜２１記載の方法。 ２３．以下のスキーム：に示すように、塩基性pHでの、酢酸反応性誘導体を用いた化合物（III）のアル キル化によって、式（IV）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１８〜２２記載の方法。 ２４．化合物（III）を、水溶液中、２５〜５０℃、pH１０〜１１で、請求項１ ９記載の量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することにより、化合物（III ）から化合物（Ｖ）への転換を実施する、請求項２３記載の方法。 ２５．化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と反応させる、α，α’，α” ，α”−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４ ，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項２２記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベルトラミ，アンドレア イタリア国、イ―20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 (72)発明者 リパ，ジョルジオ イタリア国、イ―20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 【要約の続き】 Ｒ₂であり、Ｒ₂は、場合によってはフェニレン、フェニ ルオキシ又はフェニレンジオキシ（これらは転じて、非 置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基若しくは１ 〜３個のＣ₁〜Ｃ₇基で置換されている直鎖状又は分岐鎖 状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換され、芳香族基は、非置 換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カル ボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルフ ァモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミ ノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていること ができる）によって中断されているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル 基であり、Ｘは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基で あり、Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ₃基（Ｒ₃は、直鎖状又は分 岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である）であり、工程ａ） は、式（II）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性 pHで、式（VII）の酸を用いる、化合物（III）のアルキ ル化反応であり、工程ｂ）は、既知の方法に従った、化 合物（Ｉ）を得るための、式（VIII）のＲ₁−ＣＨ （Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤を用いた、式（II）の化合 物のアルキル化反応、及びそれに引き続く、存在するエ ステル基を加水分解反応である）に示す工程を含む方 法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）及び（II）の化合物を製造する方法であって、 以下のスキーム： （式中、 Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換 されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、 Ｒ₁は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有するか、又は基Ｒ₂であり、 Ｒ₂は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ又はフェニレンジオキシ （これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基若しくは１〜 ３個のＣ₁〜Ｃ₇基で置換されている直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で 置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、 カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキ シアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されて いることができる）によって中断されているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基であり、、 Ｘは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、 Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ₃基（Ｒ₃は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₄アルキル 基である）であり、 工程ａ）は、式（II）の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHで、式（VI I）の酸を用いる、化合物（III）のアルキル化反応であり、 工程ｂ）は、既知の方法に従った、化合物（Ｉ）を得るための、式（VIII）の Ｒ₁−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤を用いた、式（II）の化合物のアルキル 化反応、及びそれに引き続く、存在するエステル基を加水分解反応である） に示す工程を含む方法。 ２．使用する式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤の量が、工程ａ）では基質 １mol当たり試薬２〜２．３molの範囲であり、工程ｂ）では基質１mol当たり試 薬２〜３molの範囲である、請求項１記載の方法。 ３．式（VIII）のアルキル化剤が酸であるとき、化合物（III）及び（II）の水 溶液にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることにより、工程 ａ）及び工程ｂ）における塩基性pHを得る、請求項１又は２記載の方法。 ４．アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を水酸化ナトリウム及び水酸 化カリウムから選択する、請求項３記載の方法。 ５．式（VIII）のアルキル化剤がエステル誘導体であるとき、反応溶剤が、ジメ チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト リル及びＮ−メチルピロリドンから選択することができ、トリエチルアミン、ジ イソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級ア ミンの存在下で反応を実施する、請求項１記載の方法。 ６．アルキル化反応の後、得られたジエステルを従来条件で塩基性加水分解して 式（Ｉ）の目的化合物を得る、請求項５記載の方法。 ７．式（VII）又は（VIII）のアルキル化剤において、Ｒが、Ｈ又は直鎖状若し くは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル基（これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又 は酸素原子によって中断されている）からなる群より選択され、Ｒ₂が、フェニ ル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる群より選択され、Ｒ₃が、メチ ル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルからなる群より選択され、反 応性基Ｘが、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選択されるか、又はメ シラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシ ラート若しくはトリフラート基である、請求項１〜６記載の方法。 ８．Ｘが臭化物又はトリフラート基である、請求項７記載の方法。 ９．式（VII）及び（VIII）のアルキル化剤が、ブロモ酢酸、２−ブロモプロピ オン酸、２−ブロモ酪酸からなる群より選択される、請求項７記載の方法。 １０．式（VIII）のアルキル化剤が、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プ ロパン酸のメチルエステル及び２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フ ェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルから選択される、請求項７記載の 方法。 １１．以下のスキーム （式中、Ｒ及びＸは、請求項１に定義した意味を有し、 工程ｂ）は、化合物（IX）を得るための、水溶液中、塩基性pHで、アルキル化 剤Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＨを用いた、化合物（II）のアルキル化反応である） に示すように、化合物（II）から出発して、式（IX）の１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸誘導体を製造するための、請 求項１記載の方法。 １２．以下の化合物： α，α’−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７ −二酢酸； α，α’−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７ −二酢酸； α１，α７−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−四酢酸； α１，α７−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７，１０−四酢酸； を製造するための、請求項１１記載の方法。 １３．以下のスキーム： （式中、Ｘ及び工程ａ）は、請求項１に定義した意味を有する） に示すように、酢酸反応性誘導体を用いた化合物（III）のアルキル化によって 式（Ｖ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸を製 造するための、請求項１又は２記載の方法。 １４．化合物（III）を、水溶液中、２５〜５０℃の温度、pH１０〜１１で、化 合物（III）１mol当たり２molの量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱するこ とにより、化合物（III）から化合物（Ｖ）への転化を実施する、請求項１３記 載の方法。 １５．以下のスキーム：（式中、Ｘ、Ｒ₁及び工程ａ）は、請求項１〜１０で定義した意味を有する） に示すように、請求項１３〜１４記載の方法に従って得た化合物（Ｖ）を化合物 （VIII）でアルキル化して化合物（IX）を得る、請求項１〜１０記載の方法。 １６．Ｒ₁がＲ₂と同じである、請求項１５記載の方法。 １７． （式中、アルキル化反応の後、得られたジエステル中間体を従来条件で塩基性加 水分解する） 式（VIII）のアルキル化剤として２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパ ン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニ ルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルを使用する、α１，α７−ビス［(フ ェニルメトキシ)メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１５記載の方法。 １８．以下のスキーム：（式中、Ｒ及びＸは、請求項１に定義した同じ意味を有する） に示すように、化合物（III）を、水溶液中、塩基性pHで、式（VII）のアルキル 化剤によって完全にアルキル化することによって化合物（Ｘ）を製造するための 、請求項１記載の方法。 １９．式（VII）のアルキル化剤の量が、基質１mol当たり試薬４〜４．３molの 範囲である、請求項１８記載の方法。 ２０．反応における塩基性pHを、請求項３及び４に記載のようにして得る、請求 項１８記載の方法。 ２１．式（VII）のアルキル化剤において、Ｒ基が、Ｈ又は直鎖状のアルキル基 、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基（これらは転じて 、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている）か らなる群より選択され、Ｘが、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選択 されるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホ ニルオキシ、トシラート基である、請求項１８記載の方法。 ２２．式（VII）のアルキル化剤がブロモ酢酸又は２−ブロモプロピオン酸誘導 体である、請求項１８〜２１記載の方法。 ２３．以下のスキーム：に示すように、塩基性pHでの、酢酸反応性誘導体を用いた化合物（III）のアル キル化によって、式（IV）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１８〜２２記載の方法。 ２４．化合物（III）を、水溶液中、２５〜５０℃、pH１０〜１１で、請求項１ ９記載の量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することにより、化合物（III ）から化合物（Ｖ）への転換を実施する、請求項２３記載の方法。 ２５．化合物（III）を２−ブロモプロピオン酸と反応させる、α，α’，α” ，α”−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４ ，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項２２記載の方法。