JP2001519794A - テトラアザ大環状体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本特許は、式（Ｉ）の化合物で、式中ｎ、ｐおよびｑが独立に０または１であり得るものを、式(III)、(IV)、(Ｖ)、ｂ）および（Ｉ）によって製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラアザ大環状体の製造方法 本発明は、一般式（II）のテトラアザ大環状体を合成するための有用な中間体 である、一般式(Ｉ)： （式中、ｎ、ｐ、およびｑは独立に０または１であることができる）の化合物の 合成方法に関し、それは、 反応式1： に示す下記の工程： 上記式において、 工程ａ)：式（III）のポリアミンと、Ｙが−ＯＨ（グリオキサールヒドラート ） または［−ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺］(Bertagniniの塩)である式（ＩＶ）のグリオキサール 誘導体とを、水中もしくは水溶性溶媒中、またはそれらの混合液中で、温度０〜 ５０℃において、水酸化カルシウムの化学量論量またはわずかな過剰量の存在下 で縮合させて、式（Ｖ）の化合物とし； 工程ｂ)：式（Ｖ）の化合物と、アルキル化剤Ｘ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_q−ＣＨ₂ −Ｘ（式中、ｑは、先の定義と同じであり、Ｘは、Ｃ１またはＢｒである）とを 、化合物（Ｖ）のモルあたり後者が１〜５モルの比率で、極性非プロトン溶媒中 において、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩から選択された塩基を、化 合物（Ｖ）のモルあたり５〜１０モルの比率で存在させ、ＮａＺ(式中、Ｚは、 ＩまたはＢｒであり、ＸおよびＺが同時にはＢｒでない)を触媒として、化合物( Ｖ)のモルあたり０．１〜２モルの比率で添加し、温度２５〜１５０℃において 縮合させて、式（Ｉ）の化合物にすること、 を含む合成方法に関する。 一般式（Ｉ）の化合物は、反応式２： に図示されている工程によって、式（II）のテトラアザ大環状体を合成するため の重要な中間体であるが、このことは、すでにイタリア特許出願MI 96A001257に 記載され、また本特許の実験の項に例示されている。 上記式において、 工程ｃ)：式(Ｉ)の化合物を、該脂肪族アミンに適する酸化剤で、水中、また は水と有機溶媒からなり、酸化条件に対して耐性の二相系中において、温度０〜 １００℃で酸化して酸化生成物の混合物とし、それを直接、 工程ｄ)：pH２未満の酸性の水性媒体中、またはpH１２を越える塩基性の水性 媒体中において、温度１１０〜２００℃で加水分解に付して、式（II）の化合物 とするものである。 本発明の方法は、式（VII）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン を合成するための有用な中間体である、式(VI)のデカヒドロ−２ａ,４ａ,６ａ, ８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン： の製造に特に好ましく、これは、式（Ｉ）の化合物中のｎ、ｐおよびｑが０であ る場合に相当する。 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（一般にシクレンとして公知） は、金属イオン類の大環状キレート化剤を合成するための前駆体であり、これら キレート化剤がこの種のイオン類ときわめて安定な錯体を形成する。 特に、当該キレート化合物の、常磁性金属イオン類、特にガドリニウムイオン との錯体は、核磁気共鳴技法による医学的診断の分野で使用することができるが 、錯体でない場合には、遊離イオンの高い毒性のために厄介な分野である。 現在では、２種の造影剤、すなわちDotarem（登録商標）およびProhance（登 録商標）と称する、化学構造がシクレンに基づく２種のガドリニウム錯体が商業 的に入手可能である反面、他はまだ研究の段階にある。したがって、コストを低 減する、また工業的に有利である、いわゆる“構築用ブロック”を製造するため の合成方法を創出することは、重要なことである。 驚くべきことに、またこれが本発明の目的であるが、式（Ｖ）の中間体から出 発して式（Ｉ）の化合物を形成させる工程において、ＮａＺの添加が、実験の項 で実証するように、著しく収率を向上させることが見出された。 特に好ましいのは、触媒としてのＮａＢｒの使用に加えて、（Ｃ−２）−アル キル化剤として１，２−ジクロロエタンを使用することである。この反応性組合 せにより、経済的視点（収率の向上、出発原料の低コスト）および環境的視点の 両面から、きわめて有利な結果を生ずる。 特に、収率の改善については、１，２−ジクロロエタンのみの使用、または１ ，２−ジブロモエタンのみの使用を包含する場合と比較して、反応性によって説 明できる。１，２−ジクロロエタンは、実際に、中間体（Ｖ）に対する反応性は あまり高くないが、一方、１，２−ジブロモエタンは非常に反応性である：した がって、１，２−ジクロロエタンの反応は、高温（８０℃）においても一般に遅 く、一方、１，２−ジブロモエタンの反応は、中程度の温度（５０℃）において も速くて、制御が困難であるが、これは主に、窒素原子の第四級化反応をも包含 し得る副反応のためである。 １，２−ジクロロエタンとＮａＢｒからなる系では、環化のためには十分に反 応性であるが、副反応には反応性でないアルキル化剤を、その場で生成させ得る ことで、主反応を起こすことについての選択性を向上させることが可能になる。 事実上、アルキル化剤は、その反応性が決して副反応を引き起こさないような濃 度で、反応混合物中に存在する。同様に、１，２−ジブロモエタンとＮａＩから なる系は、試薬として１，２−ジブロモエタンのみを使用して反応を実行すると きに用いる温度よりも低い温度において、効率的であることが判明した。 アルキル化剤は、一般に化合物（Ｖ）のモルあたり１〜５モルの比率で使用さ れる。 この反応は、好ましくはＤＭＡＣ(ジメチルアセトアミド)、ＤＭＦ(ジメチル ホルムアミド)、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）およびＮ−メチルピロリド ンからなる群より選択された極性非プロトン溶媒中で、また無機塩基、好ましく はアルカリ金属炭酸塩が、化合物（Ｖ）のモルあたり少なくとも２モルの比率で 存在する中で進行する。 温度は、溶媒およびアルキル化剤の種類に応じて、２５〜１５０℃、好ましく は３０〜８０℃の範囲であり得る。反応時間は１〜４８時間である。 特に、１，２−ジクロロエタンとＮａＢｒの組合せの場合、温度は５０〜８０ ℃、反応時間は２〜５時間の範囲である。１，２−ジクロロエタンとＮａＩを使 用す る場合には、温度は３０〜５０℃、反応時間は５〜１５時間の範囲である。 本発明の方法によったいくつかの製造例を、ここに報告する。 例１ 触媒添加なしでの、式（ＶＩ）の２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テト ラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン（CAS RN 74199-09-0）の製造 Ａ）トリエチレンテトラミンヒドラート 市販のトリエチレンテトラミン（ＧＣ面積％で６２％）５２０ｇを、トルエン ８００ml中に溶解した。撹拌しながら水８０mlを加え、ついでこの溶液を２５℃ に冷却し、精製されたトリエチレンテトラミンの結晶を、種結晶として加えた。 懸濁液を撹拌しながら２０℃に４５分間保持し、ついで５〜１０℃に１時間冷却 した。結晶化した固形物をろ過して、少量のトルエンで洗浄し、減圧下、３０℃ で８時間乾燥して、目的の生成物３６５ｇを得た。 収率：理論量の９１％ 含水量：１７％ ＧＣ純度：９７％（面積％で） Ｂ）３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−テトラアザアセナフチ レン（CAS RN 78695-52-0） トリエチレンテトラミンヒドラート（１００ｇ、０．５４モル）の水（１リッ トル）中の溶液に、水酸化カルシウム８０ｇ（１．０８モル）を加えた。乳状の 懸濁液を５℃に冷却し、ついで撹拌しながら５％グリオキサール水溶液（６２６ ｇ、０．５４モル）を加えた。２時間後、反応が完結した(ＧＣ分析で トリエチレンテトラミンなし)。溶液を２０℃に加温し、ついで不溶性無機固形 物をろ過し、水で洗浄した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃 縮して、無色の油状液体として、目的の中間体１００ｇを得た。 Ｃ）２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］ アセナフチレン（CAS RN 79236-92-3） 残留物をＤＭＡＣ１リットルに再溶解し、ジブロモメタン１０１．４ｇ（０． ５４モル）を加えた。この溶液を、無水炭酸ソーダ（６００ｇ）とＤＭＡＣ（１ リットル）の懸濁液を１００℃に加熱した中に、十分に撹拌しながら滴下した。 添加は２０分間で実施し、その後、混合物をさらに３０分間反応させた。無機塩 をろ過して除き、ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃縮し、その 残留物をヘキサン０．５リットルに溶解した。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃 縮乾固して、目的の生成物４８ｇ（０．２４モル）を得た。 収率：４５％ ＧＣ：９８．５％（面積％） 例２ 触媒および溶媒の不存在下で１，２−ジクロロエタンを用いる、式（VI）の化 合物の製造 ３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−テトラアザナフチレン（例 １記載の方法で製造）８０ｇ（０．４８モル）を、１，２−ジクロロエタン０． ４リットル中に溶解した。これに無水炭酸ソーダ１００ｇを加え、この懸濁液を ５０℃で４８時間加熱し、ついで冷却した。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮 乾固した。四環状体をヘキサン０．４リットルで抽出し、不溶物を再度ろ過して 除き、抽出物を濃縮して、四環状体３１．２ｇ（０．１６モル）を得た。 収率：３３％ ＧＣ：９７．５％（面積％） 例３ 溶媒中、触媒を添加して１，２−ジクロロエタンを用いる、式（VI）の化合物 の製造 ３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−テトラアザナフチレン(例 １記載の方法で製造)２６６ｇ(１．５８モル)を、ジメチルアセトアミド４．４ リットル、Ｎａ₂ＣＯ₃８３７ｇ（７．９モル）およびＮａＢｒ８１．３ｇ（０． ７９モル）に加えた。この懸濁液を５８℃に加熱し、ついで、ＤＭＡＣ８００ml に溶解した１，２−ジクロロエタン４６９ｇ（４．７４モル）を、撹拌しながら 加えた。この混合物を温度８０℃に加熱し、３時間反応させた。懸濁液を冷却し 、塩をろ過して除き、ろ液にセライト１９２ｇを加え、そして溶媒を減圧下で留 去した。残留物をヘキサンで採集し、固液抽出を４回実施した。有機抽出物を濃 縮乾固して、目的の生成物１８４ｇ（０．９４モル）を得た。 収率：５９％ 例４ 例３記載の方法に従い、触媒の有無によって得られた結果の比較 アルキル化剤として１，２−ジクロロエタン、および触媒としてＮａＢｒを用 い、例３記載の方法に従って得られた結果を、表１に要約した。 ＮａＢｒが存在しない場合には、３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒ ドロ−テトラアザナフチレンと１，２−ジクロロエタンの間の反応では、目的生 成物が、収率３０％（５行目）または収率３３％（例２）で得られたが、これは １，２−ジブロモエタンを用いて得られた収率(例１Ｃ、収率４５％)、およびＮ ａＢｒの存在下で実施した反応の収率のいずれよりも低い。 １，２−ジクロロエタン／ＮａＢｒの組合せは、より高い収率を達成する点で 、 １，２−ジブロモエタンそれ自体よりもいっそう優れたアルキル化剤である。そ のうえ、工業的視点から、上記の組合せは、経済的な理由においても有利である 。 １，２−ジブロモエタンの現在コストは、事実、１，２−ジクロロエタンのコス トの７倍、またＮａＢｒのコストの２倍である。簡単な算術計算で、目的の生成 物のモルあたりにして、７２％の節減を見積もることができる。 例５ 触媒としてＮａＩを使用する、化学式（VI）の化合物の製造 例３記載の方法に従い、３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−テ トラアザアセナフチレン（例１Ｂ記載の方法で製造）１モルとアルキル化剤Ｘ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｘを反応させて、ＸがＣｌまたはＢｒのものを、ＮａＩの存在下 または不存在下で反応させて得られた結果を、表２に要約した。 例６ 式（VII）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造 ２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセ ナフチレン（例１、２記載の方法で得られた）５０．４ｇ（０．２５９モル）を 、脱イオン水４５５ｇに溶解した。１ＮＨＣｌを５５７．５ｇ加えて、pHを４． ５に し、ついでこの溶液を温度２０℃に冷却し、この中にＢｒ₂の１０４．４ｇ（０ ．６５１モル）および1NＮａＯＨの１．４２kgを、pHを４．５に保ちながら滴下 した。 室温で一晩反応させた後、ペレット状ＮａＯＨを２５８．９１ｇ加えてpHを１ ４まで上げ、ついで溶液をオートクレーブに入れて、１８０〜１８５℃で５．５ 時間加水分解させた。室温に冷却後、その溶液を減圧下で濃縮した。生成した懸 濁液を撹拌しながら室温に２４時間保ち、ついで沈殿物をろ過した。この湿潤し た固形物を真空炉で乾燥して、無機塩が混ざった１，４，７，１０−テトラアザ シクロドデカンを得た。この固形物をトルエン４００ｇ中に懸濁させ、還流させ て水を共沸で除去し、新鮮なトルエンと再混合した。高温の混合物をろ過するこ とによって無機塩を除去し、予熱したトルエンで洗浄した。ろ液を５０ｍｌまで 濃縮し、ついで１７℃に２時間、０℃に１時間冷却した。結晶化した固形物をろ 過し、少量のトルエンで洗浄し、生成物を減圧下、５０℃で乾燥して、良好な純 度（９９．２３％、ＧＣ）の、目的の生成物２４．３ｇを得た。 全収率：５４％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヴァルレ，ヴィットリオ イタリア国、イ―20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.式(Ｉ)： （式中、ｎ、ｐ、およびｑは独立に０または１であることができる）で示される 化合物の製造方法であって、 反応式： に従う下記の工程： 上記式において、 工程ａ)：式（III）のポリアミンと、Ｙが−ＯＨ（グリオキサールヒドラート ）または［−ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺］(Bertagniniの塩)である式（IV）のグリオキサール 誘導体とを、水中もしくは水溶性溶媒中、またはそれらの混合液中で、温度０〜 ５０℃において、水酸化カルシウムの化学量論量またはわずかな過剰量の存在下 で縮合させて、式（Ｖ）の化合物とし； 工程ｂ)：式（Ｖ）の化合物と、アルキル化剤Ｘ−ＣＨ₂−(ＣＨ₂)_q−ＣＨ₂− Ｘ（式中、ｑは、先の定義と同じであり、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）とを、 化合物（Ｖ）のモルあたり後者が１〜５モルの比率で、極性非プロトン溶媒中に おいて、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩から選択された塩基を、化合 物（Ｖ）のモルあたり５〜１０モルの比率で存在させ、ＮａＺ(式中、Ｚは、Ｉ またはＢｒであり、ＸおよびＺが同時にはＢｒでない)を触媒として、化合物（ Ｖ）のモルあたり０．１〜２モルの比率で添加し、温度２５〜１５０℃において 縮合させて、式（Ｉ）の化合物にすること： を含む製造方法。 ２．式（Ｉ）の化合物において、ｎ、ｐおよびｑが０である、請求項１記載の方 法。 ３．化合物のＸがＣｌであり、そしてＺがＢｒである、請求項１または２記載の 方法。 ４．極性非プロトン溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンから選択され、アルカリ金属炭酸塩 から選択された塩基が、化合物（Ｖ）のモルあたり少なくとも塩基２モルの比率 、アルキル化剤が、化合物（Ｖ）のモルあたり１〜５モルの比率で存在し、温度 が５０〜８０℃の範囲であり、そして反応時間が２〜５時間の範囲である、請求 項３記載の方法。 ５．ＸがＣｌであり、そしてＺがＩである、請求項１または２記載の方法。 ６．極性非プロトン溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンから選択され、アルカリ金属炭酸塩 から選択された塩基が、化合物（Ｖ）のモルあたり少なくとも２モルの比率、ア ルキル化剤が化合物のモルあたり１〜５モルの比率で存在し、温度が３０〜５０ ℃の範囲であり、そして反応時間が５〜１５時間の範囲である、請求項５記載の 方法。