NO311940B1 - Fremgangsmåte ved fremstillingen av tetraazamakrocykler - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstillingen av tetraazamakrocykler Download PDFInfo
- Publication number
- NO311940B1 NO311940B1 NO19994749A NO994749A NO311940B1 NO 311940 B1 NO311940 B1 NO 311940B1 NO 19994749 A NO19994749 A NO 19994749A NO 994749 A NO994749 A NO 994749A NO 311940 B1 NO311940 B1 NO 311940B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mol
- ratio
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical class O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 alkaline earth metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC=O NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- YSPZOYMEWUTYDA-UHFFFAOYSA-N cis-glyoxal-cyclen Chemical group C1CN2CCN(CC3)C2C2N3CCN21 YSPZOYMEWUTYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- XJFQPBHOGJVOHU-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrate Chemical compound O.NCCNCCNCCN XJFQPBHOGJVOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000956 solid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved syntesen av forbindelser med generell formel (I), nyttige intermediater for syntesen av tetraazamakrocykler med generell formel (II)
hvor
n, p og q uavhengig kan være 0 eller 1,
omfattende de følgende trinn i skjema 1:
hvor
trinn a): kondensasjon av polyaminet med formel (III) med glyoksalderivatet med formel (IV) , hvor Y er -0H (glyoksal-hydrat) eller [-S03"Na<+>] (Bertagninis salt) , i vann eller i vannløselige løsemidler eller i blandinger derav, ved en temperatur på 0-50°C, i nærvær av stoikiometriske mengder eller et svært overskudd kalsiumhydroksid for å gi forbindelsen med formel (V) ;
trinn b) : kondensasjon av forbindelsen med formel (V) med et alkyleringsmiddel X-CH2-(CH2)q-CH2-X, hvor q er som tid-ligere definert og X er Cl eller Br, i forhold 1 til 5 mol per mol av forbindelse (V) , i et dipolart aprotisk løsemid-del og i nærvær av en base valgt fra alkali eller alkal-jordmetallkarbonater, i forhold 5 til 10 mol per mol av forbindelse (V), og med tilsetningen av NaZ, hvor Z er I eller Br, som katalysator i forhold 0,1 til 2 mol per mol av forbindelse (V), hvor
X og Z ikke på samme til er Br, ved en temperatur fra 25 til 150°C for å gi forbindelsen med formel (I).
Forbindelsene med generell formel (I) er viktige intermediater for syntesen av tetraazamakrocykler med formel (II) i henhold til trinnene illustrert i skjema 2, som allerede beskrevet i italiansk patetnsøknad MI 96A001257 og eksemplifisert i den eksperimentelle delen av det foreliggende patent:
hvor
trinn c) : oksidasjon av forbindelsen med formel (II) med et oksidasjonsmiddel egnet for de alifatiske aminer, i vann
eller i et difasisk system bestående av vann og et organisk løsemiddel, motstandsdyktig mot oksidative betingelser, ved en temperatur på 0-100°C, for å gi en blanding av oksiderte produkter hvilket direkte underkastes
trinn d) : hydrolyse i surt vandig medium ved pH lavere enn 2 eller i basisk vandig medium ved pH høyere enn 12, ved en temperatur på 110-200°C, for å gi forbindelsen med formel
(II) .
Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er spesielt foretrukket for fremstillingen av dekahydro-2a, 4a, 6a, Så-tet raazacyklopent[fg]acenaftylen med formel (VI), et nyttig intermediat for syntesen av 1,4, 7,10-tetraazacyklododekan med formel (VII),
som tilsvarer tilfellet hvor n, p og q er 0 i forbindelsen med formel (I) .
1,4,7,10-tetraazacyklododekan (vanlig kjent som Cyklen) er forløperen for syntesen av makrocykliske chelaterende midler for metallioner, da disse chelaterende midler dannes svært stabile komplekser med slike ioner.
Spesielt kan kompleksene med de paramagnetiske metallioner, særlig gadoliniumionet, av nevnte chelater anvendes i det medsinsk diagnostisk feltet gjennom kjernemagnetisk resonansteknikk, som ellers er besværlig på grunn av det frie ions høye toksisitet.
For tiden er to kontrastmedier kommersielt tilgjengelig, nemlig Dotarem(<R>) og Prohance(<R>), to gadoliniumkomplekser der den kjemiske struktur er basert på Cyklen, mens andre frem-deles er under utforskning. Derfor er det viktig å utar-beide en syntetisk fremgangsmåte ved fremstillingen av nevnte "byggeblokk", hvilken er kostnadsbesparende og industrielt fordelaktig.
Det har overraskende blitt funnet, og dette er målet for den foreliggende oppfinnelse, at tilsetningen av NaZ i dan-nelsestrinnet til forbindelsen med formel (I) som starter fra intermediatet med formel (V), bemerkelsesverdig for-bedrer utbytter, som vist i den eksperimentelle del.
Spesielt foretrukket er anvendelsen av 1,2-dikloretan som (C-2)-alkyleringsmiddel, i tillegg til anvendelsen av NaBr som katalysator. Denne reaktive kombinasjon viste seg å være ekstremt fordelaktig både fra et økonomisk (økte utbytter, lave kostnader av startmaterialene), og et miljø-messig synspunkt.
Spesielt kan forbedringen i utbytter, sammenlignet med til-fellene som bare involverer anvendelsen av 1,2-dikloretan eller bare 1,2-dibrometan, forklares uttrykket i reaktivitet. l,2-Dikloretan er faktisk ikke særlig reaktiv, mens derimot 1,2-dibrometan er svært reaktiv mot intermediat (V): derfor er reaksjonen av 1,2-dikloretan generelt lang-somt, selv ved en høy temperatur (80°C) , mens derimot den med 1,2-dibrometan er hurtig og vanskelig å kontrollere selv ved mellomliggende temperaturer (50°C) , hovedsakelig på grunn av bi-reaksjoner, hvilke kan involvere kvaterni-seringen av nitrogenatomene.
Systemet hvilket består av 1,2-dikloretan pluss NaBr tillater økt selektiviteten med hensyn på hovedreaksjonen, ved at det tillater in situ fremstilling av alkyleringsmidlet hvilket er reaktivt nok til at cyklisering finner sted, men ikke for bi-reaksjoner. I realiteten er alkyleringsmidlet til stede i reaksjonsblåndingen i en konsentrasjon hvis reaktivitet aldri involverer utløsning av bi-reaksjonene. Likeså effektiv viste systemet bestående av 1,2-dibrometan og Nal seg å være, ved en temperatur lavere enn den anvendt for å utføre reaksjonen som bare bruker l,2-dibrometan som reagens.
Alkyleringsmidlet anvendes generelt i forhold av 1 til 5 mol per mol av forbindelse (V) .
Reaksjonen skjer i dipolare aprotiske løsemidler, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av: DMAC (dimetylacetamid) , DMF (dimetylformamid) , DMSO (dimetylsulfoksid) og N-metyl-pyrrolidon; og i nærvær av en uorganisk base, fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat, i forhold på minst 2 mol per mol av forbindelse (V) .
Temperaturen kan strekke seg fra 25 til 150°C, fortrinnsvis fra 3 0 til 80°C, avhengig av løsemidlet og typen alkyleringsmiddel. Reaksjonstiden er 1-48 timer.
Spesielt i tilfellet med kombinasjonen av 1,2-dikloretan med NaBr, strekker temperaturen seg fra 50 til 80°C og reaksjonstiden er fra 2 til 5 timer. Når det anvendes 1,2-dikloretan og Nal, strekker temperaturen seg fra 30 til 50°C og reaksjonstiden strekker seg fra 5 til 15 timer.
Noen fremstillingseksempler i henhold til fremgangsmåtene av foreliggende oppfinnelse rapporteres her.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2a, 4a, 6a, 8a- dekahydro- tetraazacyklopent-[ fg] acenaf tylen med formel ( VI) ( CAS RN 74199- 09- 0) uten tilsetning av katalysator
A) Trietylentetraminhydrat
520 g kommersiell trietylentetramin (62% GC i areal %) løses i 800 ml toluen. 80 ml vann tilsettes under omrøring, deretter avkjøles løsningen til 25°C og kimes med renset trietylentetramin. Suspensjonen holdes under omrøring i 45 minutter ved 20°C, og avkjøles deretter til 5-10°C i en time. Det krystalliserte faste stoff filtreres, og vaskes med noen toluen og tørkes ved 30°C under vakuum i 8 timer, for å gi 365 g av det ønskede produkt.
Utbytte: 91% av teoretisk
Vanninnhold: 17 %
GC-renhet: 97% (i areal%)
B) 3H, 6H- 2a, 5, 6, 8a- oktahydra- tetraazacenaftylen ( CAS Rn 78695- 52- 0)
En løsning av trietylentetraminhydrat (100 g, 0,54 mol) i vann (1 1) tilsettes 80 g (1,08 mol) kalsiumhydroksid. Den melkeaktige suspensjon avkjøles til 5°C, deretter tilsettes en 5% glyoksal vandig løsning (626 g, 0,54 mol) under om-røring. Etter 2 timer er reaksjonen fullstendig (ingen trietylentetramin, GC-analyse). Løsningen varmes til 20°C, deretter filtreres det uløselige uorganiske faste stoff fra og vaskes med vann. Filtratet konsentreres i rotasjonsinndamper under vakuum for å gi 100 g av det ønskede intermediat som en fargeløs oljeaktig væske.
C) 2a, 4a, 6a, 8a- dekahydro- tetraazacyklopent [ fg] acenaf tylen
( CAS RN 79236- 92- 3)
Residuet løse igjen ill DMAC, 101,4 g (0,54 mol) dibrometan tilsettes og den resulterende løsning tilsettes dråpevis til en grundig omrørt suspensjon av vannfri natriumkarbonat (600 g) og DMAC (1 1) , varmet til 100°C. Tilsetningen utføres i løpet av 20 minutter, deretter reageres blandingen i ytterligere 30 minutter. De uorganiske salter filtreres fra og filtratet konsentreres i en rotasjonsinndamper under vakuum til et residu, hvilket løses i 0,5 1 heksan. Uløste materialer filtreres fra og filtratet konsentreres til tørrhet, for å gi 48 g (0,24 mol) av det ønskede produkt.
Utbytte: 45%
GC: 98,5% (i areal%)
EKSEMPEL 2
Fremstilling av forbindelsen med formel ( VI) ved å bruke 1, 2- dikloretan i fravær av katalysator og løsemiddel
80 g (0,48 mol) 3H, 6H-2a, 5, 6, 8a-oktahydro-tetraazanaf tylen (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) løses i 0,4 1 1,2-diklormetan. 100 g vannfri natriumkrabonat tilsettes dertil og suspensjonen varmes til 50°C i 4 8 timer, og avkjøles deretter. Uløselige materialer filtreres fra og filtratet konsentreres til tørrhet. Tetracykelen ekstraheres med 0,4 1 heksan, uløselige materialer filtreres fra igjen og ekstraktet konsentreres for å gi 31,2 g (0,16 mol) av tetracykelen.
Utbytte: 33%
GC: 97,5% (i areal%)
EKSEMPEL 3
Fremstilling av forbindelsen med formel ( VI) ved å bruke
1, 2- dikloretan i løsemiddel med tilsetning av katalysatoren
266 g (1,58 mol) 3H,6H-2a,5,6,8a-oktahydro-tetraazanaftylen (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) tilsettes til 4,4 1 dimetylacetamid, 837 g Na2C03 (7,9 mol) og 81,3 g NaBr
(0,79 mol). Suspensjonen varmes til 58°C, deretter tilsettes 469 g 1,2-dikloretan (4,74 mol) løst i 800 ml DMAC under omrøring. Blandingen varmes til en temperatur på 80°C og reageres i 3 timer. Suspensjonen avkjøles, salter filtreres fra, 192 g celitt tilsettes til filtratet og løse-midlet destilleres av under redusert trykk. Residuet tas opp i heksan og 4 fast-flytende ekstråksjoner utføres. De organiske ekstrakter konsentreres til tørrhet for å oppnå 184 g av det ønskede produkt (0,94 mol) .
Utbytte: 59%
EKSEMPEL 4
Sammenligning av resultater oppnådd med eller uten katalysator, som følger prosedyren beskrevet i eksempel 3
Tabell 1 oppsummerer resultatene oppnådd ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 3, ved å bruke 1,2-dikloretan som alkyleringsmiddel og NaBr som katalysator.
I fravær av NaBr, gir reaksjonen mellom 3H,6H,2a,5,6,8a-oktahydro-tetraazanaftylen og 1,2-diklorroetan det ønskede produkt i 3 0% utbytte (linje 5), eller i 33% utbytte (eksempel 2), som er lavere enn både det oppnådd med 1,2-dibrometan (eksempel 1C, 45% utbytte), og det av reaksjonene utført i nærvær NaBr.
Kombinasjonen av 1,2-dikloretan/NaBr er en alkylerings-reaktant som er bedre enn 1,2-dibrometan selv, ved at den oppnår høyere utbytter. Fra det industrielle synspunkt er videre nevnte kombinasjon fordelaktig også av økonomiske årsaker. Den nærværende kostnaden av 1,2-dibrometan er faktisk 7 ganger den av 1,2-dikloretan og to ganger den av NaBr. Med en enkel aritmetisk beregning, kan en 72% be-sparelse per mol ønsket produkt estimeres.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av forbindelsen med formel ( VI) ved å bruke Nal som katalysator
Tabell 2 oppsummerer resultatene oppnådd ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 3, ved å reagere 1 mol 3H,6H-2a, 5, 6, 8a-oktahydro-tetraazacenaftylen (fremstilt som beskrevet i eksempel IB) og alkyleringsmidlet X-CH2-CH2-X, hvor X er Cl eller Br, i nærvær eller fravær av Nal.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 1, 4, 7, 10- tetraazacyklododekan med formel
( VII)
50,4 g (0,259 mol) 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetraazacyklopent-[fg] acenaftylen (oppnådd i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, 2), løses i 455 g deionisert vann. 557,5 g IN HC1 tilsettes til pH 4,5, deretter avkjøles løsningen til
en temperatur på 20°C og 104,4 g Br2 (0,651 mol) og 1,42 kg IN NaOH tilsettes dråpevis deri, på samme tid, for holde pH ved 4,5.
Etter reaksjon over natten ved romtemperatur, tilsettes 258,91 g NaOH i pelleter til pH 14, deretter plasseres løsningen i en autoklav og hydrolyseres ved 180-185°C i 5,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, konsentreres løsningen under redusert trykk. Den resulterende suspensjon holdes under omrøring ved romtemperatur i 24 timer, og deretter filtreres presipitatet. Det fuktige faste stoff tørkes i en vakuum-ovn for å oppnå 1,4,7,10-tetraazacyklododekan kontaminert med uorganiske salter. Det faste stoff suspenderes i 400 g toluen og reflukseres, hvilket fjerner vann azeotropisk og suspensjonen reintergreres med frisk toluen. De uorganiske salter fjernes ved å filtrere den varme blanding, og vaskes med forhåndsvarmet toluen. Filtratet konsentreres til 50 ml, avkjøles til 17°C i 2 timer og til 0°C i 1 time. Det krystalliserte stoff filtreres, vaskes med noen toluen og produktet tørkes ved 50°C under vakuum, for å gi 24,3 g av det ønskede produkt, med god renhet (99,23%, GC).
Totalt utbytte: 54%
Claims (6)
1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I)
hvor n# p og q uavhengig kan være 0 eller 1,
omfattende de følgende trinn i henhold til skjemaet:
hvor
trinn a) : kondensasjon av polyaminet med formel (III) med glyoksalderivatet med formel (IV), hvor Y er -0H (glyok-salhydrat) eller [-S03"Na<+>] (Bertagninis salt) , i vann eller i vannløselige løsemidler eller i blandinger derav, ved en temperatur på 0-50°C, i nærvær av stoikiometriske mengder eller et svært overskudd kalsiumhydroksid for å gi forbindelsen med formel (V) ;
trinn b): kondensasjon av forbindelsen med formel (V) med et alkyleringsmiddel X-CH2-(CH2)q-CH2-X, hvor q er som tid-ligere definert og X er Cl eller Br, i forhold 1 til 5 mol per mol av forbindelse (V), i et dipolart aprotisk løse-middel og i nærvær av en base valgt fra alkali eller alkal-jordmetallkarbonater, i forhold 5 til 10 mol per mol av forbindelse (V), og med tilsetningen av NaZ, hvor Z er I eller Br, som katalysator i forhold 0,1 til 2 mol per mol av forbindelse (V), hvor
X og Z ikke på samme til er Br, ved en temperatur fra 25 til 150°C for å gi forbindelsen med formel (I) .
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvor n, p og q er 0 i forbindelsen med formel (I).
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, hvor forbindelse X er Cl og Z er Br.
4 . Fremgangsmåte i henhold til krav 3, hvor det dipolare aprotiske løsemidlet velges fra dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, i nærvær av en base valgt fra alkalimetallkarbonater i forhold med minst 2 mol base per mol av forbindelse (V), alkyleringsmidlet er i forhold med 1 til 5 mol per mol av forbindelse (V), temperaturen strekker seg fra 50 til 80°C og reaksjonstiden strekker seg fra 2 til 5 timer.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, hvor X er Cl og Z er I.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, hvor det dipolare aprotiske løsemidlet velges fra dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, i nærvær av en base valgt fra alkalimetallkarbonater i et forhold på minst 2 mol per mol av forbindelse (V) , alkyleringsmidlet er i forhold 1 til 5 mol per mol av forbindelsen, temperaturen strekker seg fra 30 til 50°C og reaksjonstiden strekker seg fra 5 til 15 timer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000783A IT1290457B1 (it) | 1997-04-04 | 1997-04-04 | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| PCT/EP1998/001882 WO1998045296A1 (en) | 1997-04-04 | 1998-04-01 | A process for the preparation of tetraazamacrocycles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO994749D0 NO994749D0 (no) | 1999-09-29 |
| NO994749L NO994749L (no) | 1999-09-29 |
| NO311940B1 true NO311940B1 (no) | 2002-02-18 |
Family
ID=11376764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19994749A NO311940B1 (no) | 1997-04-04 | 1999-09-29 | Fremgangsmåte ved fremstillingen av tetraazamakrocykler |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150520A (no) |
| EP (1) | EP0973776B1 (no) |
| JP (1) | JP4320060B2 (no) |
| CN (1) | CN1101817C (no) |
| AU (1) | AU6832098A (no) |
| DE (1) | DE69806368T2 (no) |
| ES (1) | ES2178830T3 (no) |
| IT (1) | IT1290457B1 (no) |
| NO (1) | NO311940B1 (no) |
| WO (1) | WO1998045296A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| DE19856481C1 (de) * | 1998-12-02 | 2000-07-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Cyclen |
| CA2581639C (en) | 2004-09-30 | 2016-07-26 | Molecular Devices Corporation | Luminescent lanthanide complexes |
| US11473032B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-10-18 | Fuchs Petrolub Se | Constant velocity joint having a boot |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485818A (en) * | 1968-04-05 | 1969-12-23 | Jerome B Thompson | 1,4,7,10-tetraazacyclododecene and 1,4,7,10,13 - pentaazacyclopentadecene and process for their manufacture |
| US3932451A (en) * | 1973-11-27 | 1976-01-13 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | 1,4,7,10-Tetraazatetracyclo[5.5.1.04,13.010,13 ]tridecane and its conjugate acids |
| DE4229979A1 (de) * | 1992-09-08 | 1994-03-10 | Hoechst Ag | Neue Fulleren-Derivate, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
| GB9504922D0 (en) * | 1995-03-10 | 1995-04-26 | Nycomed As | Process |
| IT1284046B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-05-08 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
-
1997
- 1997-04-04 IT IT97MI000783A patent/IT1290457B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-01 AU AU68320/98A patent/AU6832098A/en not_active Abandoned
- 1998-04-01 ES ES98913744T patent/ES2178830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 DE DE69806368T patent/DE69806368T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 WO PCT/EP1998/001882 patent/WO1998045296A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-01 CN CN98803622A patent/CN1101817C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 JP JP54234498A patent/JP4320060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 EP EP98913744A patent/EP0973776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 US US09/367,221 patent/US6150520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-29 NO NO19994749A patent/NO311940B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0973776B1 (en) | 2002-07-03 |
| CN1101817C (zh) | 2003-02-19 |
| ITMI970783A1 (it) | 1998-10-04 |
| WO1998045296A1 (en) | 1998-10-15 |
| JP2001519794A (ja) | 2001-10-23 |
| DE69806368T2 (de) | 2003-04-03 |
| US6150520A (en) | 2000-11-21 |
| JP4320060B2 (ja) | 2009-08-26 |
| CN1251104A (zh) | 2000-04-19 |
| DE69806368D1 (de) | 2002-08-08 |
| ES2178830T3 (es) | 2003-01-01 |
| IT1290457B1 (it) | 1998-12-03 |
| EP0973776A1 (en) | 2000-01-26 |
| NO994749D0 (no) | 1999-09-29 |
| AU6832098A (en) | 1998-10-30 |
| NO994749L (no) | 1999-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310621B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av tetra-azamakrosykler | |
| NO311940B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstillingen av tetraazamakrocykler | |
| EP1824823B1 (en) | Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues | |
| US5922862A (en) | Process for the preparation of tetraazamacrocycles | |
| JP5000645B2 (ja) | ３，４−ジクロロイソチアゾールカルボン酸の調製方法 | |
| IE72493B1 (en) | Process for the preparation of 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoic acid | |
| KR100614535B1 (ko) | 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 | |
| EP0751945B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
| JP3390476B2 (ja) | ハロゲンアントラニル酸の製造方法 | |
| US3956340A (en) | Process for the production of polyhalogenated nicotinic acids | |
| BG62163B1 (bg) | Метод за получаване на 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид | |
| SU532340A3 (ru) | Способ получени 3-(5нитро-1-метил2-имидазолил)- -триазоло(4,3-в) пиридазинов или их солей | |
| US5905154A (en) | Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridinedicarboximide compounds | |
| US5633380A (en) | Substituted quinoline herbicide intermediates and process | |
| US4328160A (en) | Process for the preparation of 1-aminoanthraquinones | |
| NO158815B (no) | Fremgangsmaate for selektiv fjernelse av jern i ferritilstand fra en sulfatutlutningsopploesning. | |
| JPH0193561A (ja) | ｏ−ニトロ安息香酸類の製造法 | |
| CZ288287B6 (en) | Process for preparing 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridine dicarboximide compounds | |
| JPH04187667A (ja) | ２―置換ヒドロキシイミノプロパンジニトリルの製造法 | |
| CS226741B2 (en) | Method of preparing 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid | |
| GB1591697A (en) | Process for producing 3-amino-rifamycins s and sv | |
| JPH08208586A (ja) | ４′−シアノビフェニル−４−オールの製造方法 | |
| JPS61151165A (ja) | ポリチオビスフエノ−ルの製法 | |
| JPS63297354A (ja) | 芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法 | |
| JPS6051469B2 (ja) | ６−メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |