NO310621B1

NO310621B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av tetra-azamakrosykler

Info

Publication number: NO310621B1
Application number: NO19985992A
Authority: NO
Inventors: Maria Argese; Giorgio Ripa; Alessandro Scala; Vittorio Valle
Original assignee: Bracco Spa
Priority date: 1996-06-21
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2001-07-30
Also published as: NO985992L; EP0914320B1; EP0914320A1; ATE223389T1; JP4308323B2; CN1083442C; HUP9903380A3; CN1222147A; ITMI961257A1; NO985992D0; US6013793A; CA2258768A1; WO1997049691A1; CZ421098A3; ES2183185T3; DE69715211T2; ITMI961257A0; CZ295406B6; IT1284046B1; ZA975425B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av tetra-aza-makrosykler med en generell formel (I)

hvori

n, p og q uavhengig kan være 0 eller 1,

hvilken fremgangsmåte omfatter de følgende trinn i reaksjonsskjema 1:

trinn a) : er kondensasjon av polyaminer med formel (III) med glyoksalderivat med formel (IV), hvori Y er -0H (glyoksalhydraf) » eller [-S03"Na<+>] (Bertagninis1■ * salt), i vann eller i vannløselige løsningsmiddel eller blanding derav, ved 0-50°C, i nærvær av ;støkiometriske mengder eller av et lite overskudd av kalsiumhydroksid, for å gi forbindelsen med formel (V); ;trinn b): er kondensasjon av forbindelsen med formel (V) ;med et alkyleringsmiddel X-CH2-(CH2) q-CH2-X, hvori q er som tidligere definert, og X er et halogen eller et reaktivt sulfonsyrederivat, i i det minste støkiometriske mengder i nærvær av minst 2 mol av en base valgt fra akali- eller alkaliske ;jordmetallkarbonater pr. mol av forbindelse (V), ved 25-150°C for å gi forbindelsen med formel (II) ; ;trinn c): er oksidasjon av forbindelsen med formel (II) med et oksidasjonsmiddel i vann eller i et difase-system konstituert av vann og et organisk løs-ningsmiddel som er motstandsdyktig mot oksidasjon, ved 0-100°C, for å gi en blanding av ;oksiderte produkter som underkastes for ;trinn d) : hydrolyse i sur vandig løsning ved en pH lavere enn 2 eller i en basisk vandig løsning ved en pH høyere enn 12, ved 110-200°C, for å gi forbindelsen med formel (I), ;og, spesielt, fremgangsmåten ved fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan (kjent som Cyclen) med formel (VIII), hvori n, p og q i forbindelsen med formel (I) er 0, i henhold til trinnene i reaksjonsskjerna 2. ;;1, 4,7,10-tetra-aza-cyklododekan er forløperen for syntese av makrosykliske chelateringsmiddel for metallioner da disse chelateringsmidlene danner stabile komplekser med slike ioner. ;Spesielt er kompleksene med paramagnetiske metallioner, spesielt gadoliniumion, av slike chelater anvendelige i det medisinske diagnostiske felt ved magnetisk resonansav-bildning (MRI), hvilket ellers er vanskelig grunnet det frie ions høye toksisitet. For tiden er to kontrastmedia tilgjengelige på markedet, Dotarem<®>, og Prohance®, to gadoliniumkomplekser hvis kjemiske struktur er basert på syklen, mens ytterligere andre fortsatt er under ut-prøvning . ;Derfor er det viktig å utarbeide en syntetisk fremgangsmåte basert på denne "byggeblokk", hvilken fremgangsmåte er kostnadseffektiv også fra et industrielt synspunkt. ;Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvender lineære polyaminer, glyoksal, alkyldihalider, som er generelt økonomiske, og et egnet oksidasjonsmiddel som utgangsmaterialer. ;Følgelig er den syntetiske fremgangsmåte på samme tid fordelaktig fra et økonomisk og et miljømessig synspunkt da det ikke krever fremstilling av amintosylderivater som hyppig anvendes i den tradisjonelle Richman-Atkins-syntesen (se J. Am. Chem. Soc, 96, 2268, 1974). ;Nøkkelintermediatet i den nye fremgangsmåten er det tetrasykliske derivat med generell formel (II): ;hvori n, p og q er som tidligere definert, og de to hydro-genatomer bundet til karbonatomene i broen kan gi cis-eller trans-konfigurasjoner, i henhold til størrelsen på det tetrasykliske derivat. ;Spesielt anvendelig er intermediatet med formel (VII) ved fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan. ;Slike produkter har allerede blitt beskrevet i litteraturen. For eksempel har syntesen av de følgende tetra-sykler (tabell 1), blitt beskrevet i G.R. Weisman, S.C.H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335) uten å nevne dets anvendelse, men med den hensikt å studere stereokjemien for den sentrale binding. ;I tillegg siterer de bibliografiske referanser andre syn-teser med utgangspunkt i poly-aza-makrosykler og glyoksal i vandig løsning eller i dipolare aprotiske løsningsmiddel, så som acetonitril, se for eksempel de følgende publika-sjoner : W. Choinski, R.A. Kolinski, Polysh. Pat. 101075, ;Chemical Abstracts. 1980, 92, 94444X; ;R.A. Kolinski, F.G. Riddel, Tetrahedron Lett. 1981, ;22, 2217. ;En prinsipiell karakteristikk for forbindelsene med formel (II), også sitert i arbeidene over, er den ekstraordinære stabilitet under basiske eller sure hydrolytiske betingelser og med hensyn på reduksjonsmiddel, hvilket skiller seg fra ikke-sykliske aminaler. Denne stabilitet har frem til nå ekskludert muligheten for å anvende tetrasyklene over som direkte forløpere for poly-aza-makrosykler og i noen referanser er anvendelsen av det samme tetra-aza-makrosykel med formel (I) påkrevet som råmateriale (G.R. Weisman, S.C.H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335). ;Mer nylig beskriver W096/28432 en synteseprosess for forbindelse (VII) i henhold til det følgende reaksjonsskjerna: ;Strukturen av intermediatet med formel (IX) skiller seg" fra intermediatet med formel (VI), hvis syntese tidligere har blitt illustrert og er en del av denne oppfinnelse (jf. eksempel IB i den eksperimentelle del). Faktisk har dette en struktur som utgjøres av tre sirkler 5,6,5 (numrene står for antall atomer som utgjør ringen i det trisykliske system). ;Faktisk korresponderer ikke de syntetiske betingelser for forbindelsen med formel (IX) beskrevet i W096/28432 til de for intermediatet (VI) ifølge oppfinnelsen, hvilket krever anvendelsen av kalsiumhydroksid. ;W096/28432 hevder også at intermediatet (VII) kan omdannes til 1, 4 , 7,10-tetra-aza-syklododekan (VIII) ved sur hydrolyse, for eksempel med hydrobromsyre, eller ved oppvarming med hydroksylamin i etanol. ;Den hydrolytiske behandlingen med hydrobromsyre, beskrevet i den eksperimentelle seksjon av W096/28432, synes å være i konflikt med det som er beskrevet i litteraturen, hvilket indikerer den uventede stabilitet av (II) i sure vandige løsninger (cfr. Weisman, Tetr. Lett., 1980, 21, 335). ;Reaksjonen med hydroksylamin i etanol ifølge WO 96/28432 krever anvendelsen av sterkt overskudd av hydroksylamin som fri base. Disse betingelsene, som er implementerbare på laboratorieskala, er ikke egnet for en industriell prosess på grunn av faren forbundet med hydroksylamin, som krever ekstremt forsiktig behandling, anvendelse og utslipp. ;Nå har det overraskende blitt funnet at forbindelsene med formel (II), som undergikk oksidasjon med et egnet oksidas jonsmiddel , gir en blanding av produkter som, trass i utgangsmaterialet, kan omdannes til tetra-aza-makrosykel med formel (I) ved en enkel hydrolyse. ;Disse betingelsene er ekstremt fordelaktig selv på en industriell skala da de kan utnytte økologiske, økonomiske prosesser med lav risiko. ;Følgelig vedrører denne foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte ved fremstilling av tetra-aza-makrosykler med generell formel (I) . ;hvori ;n, p og q uavhengig kan være 0 eller 1, ;hvilke fremgangsmåte omfatter de følgende trinn i reaksjonsskjerna 1: ;;hvori ;trinn a) : er kondensasjon av polyaminer med formel (III) med glyoksalderivata av formel (IV) , hvori Y er -0H (glyoksalhydrat) eller [-S03"Na<*>] (Bertagninis' salt), i vann eller i vannløselige løsningsmiddel eller blanding derav, ved 0-50°C, i nærvær av støkiometriske mengder eller av et lite overskudd av kalsiumhydroksid, for å gi forbindelsen med formel (V);

trinn b) : er kondensasjon av forbindelsen med formel (V)

med et alkyleringsmiddel X-CH,- (CH2) q-CH2-X, hvori q er som tidligere definert og X er et halogen eller et reaktivt sulfonsyrederivat, i i det minste støkiometriske mengder i nærvær av minst 2 mol av en base valgt fra akali- eller alkaliske

jordmetallkarbonater pr. mol av forbindelse (V), ved 25-150°C, for å gi forbindelsen med formel (II) ;

trinn c) : er oksidasjon av forbindelsen med formel (II) med et oksidasjonsmiddel i vann eller i et difase-system konstituert av vann og et organisk løs-ningsmiddel som er motstandsdyktig mot oksidasjon, ved 0-100°C, for å gi en blanding av

oksiderte produkter som underkastes for

trinn d) : hydrolyse i sur vandig løsning ved en pH lavere enn 2 eller i en basisk vandig løsning ved en pH høyere enn 12, ved 110-200°C, for å gi forbindelsen med formel (I),

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er foretrukket for fremstilling av: 1.4.7.10- tetra-aza-syklotridekan, hvori n er 1, p og q begge er 0 i forbindelsen med formel (I) ;

1.4.8.11- tetra-aza-syklotetradekan, hvori n er 0, p er 1 og q er 0 i forbindelsen med formel (I);

1.4.8.12- tetra-aza-syklopentadekan, hvor n er 1, p er 1 og q er 0 i forbindelsen med formel (I).

Spesielt foretrukket er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan (kjent som Cyclen) med formel (VIII), hvori n, p og q er lik 0 i forbindelsen med formel (I), i henhold til følgende reaksjonsskjema ved fremstilling av intermediat 3H,6H-2a,5,6, 8a-oktahydrotetra-aza-cenaftylen med formel (VI) med utgangspunkt i trietylentetra-amin (TETA; korresponderende til forbindelsen med formel (III) når n=p=0) og den følgende fremstilling av intermediat 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-azasyklopent[fg]acenaftylen med formel (VII). Foreliggende oppfinnelse vedrører også en syntetisk fremgangsmåte anvendelig ved fremstilling av tetrasykliske forbindelser med formel (II), hvilken fremgangsmåte omfatter kun trinnene a) og b) i reaksjonsskjerna 1, i henhold til følgende reaksjonsskjerna 3:

Fremgangsmåten er foretrukket ved fremstilling av forbindelse valgt fra gruppen som utgjøres av: 2a, 4a, 6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]acenaftylen, hvori n, p og q er 0 i forbindelsen med formel (II);

7H-2a,4a,6a,9a-dekahydro-tetra-aza-syklohept[jkl] -as-indaken, hvor n er 1, p og q er begge 0 i forbindelsen med formel (II) ;

1H,6H-3a,5a,8a,10a-dekahydro-tetra-aza-pyren, hvori n er 0 , p er 1 og q er 0 i forbindelsen med formel (II);

1H,6H,9H-3a,5a,8a,lla-dekahydro-tetra-aza-syklohepta[def ] - fenantrene, hvor n er 1, p er 1 og q er 0 i forbindelsen med formel (II).

Spesielt foretrukket er syntesen av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent [fg]acenaftylen anvendelig for syntese av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan.

Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er en alternativ syntese av forbindelsen med formel (II), når n er lik q, for å gi forbindelse med formel (X) med utgangspunkt i lineære diaminer med formel (XI) hvori n ikke foreligger, som i reaksjonsskjerna 4:

> hvilken syntese omfatter trinnene a) og b), som i reaksjonsskjema 1, men med en forskjell i mengden reaktive stoffer som settes til som indikert i reaksjonsskjerna 4 eller i svakt overskudd.

Såvidt det angår trinn b) , i henhold til prosessen i reaksjonsskjema 1 og 4, og i tilfelle hvor q er 0, kan løs-ningsmiddelet også være 1,2-dikloretan (som også virker som et reaktivt stoff).

Alkyleringsmiddelet i trinn b) , som nevnt tidligere er et dihalid eller et diol, hvori hydroksylgruppen har blitt derivatisert som reaktive estere av sulfonsyre (for eksempel tosylater, mesylater, nosylater).

Alkyleringsmiddelet doseres i mengder på minst 1 mol pr. mol intermediat med formel (V) eller minst 2 mol pr. mol intermediat med formel (XII).

Reaksjonen utføres i nærvær av en uorganisk base, fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat, dosert i mengder på minst 2 mol pr. mol alkyleringsmiddel.

Temperaturen, i henhold til løsningsmiddelet og alkyleringsmiddelet, kan variere mellom 25°C og 150°C, fortrinnsvis i området 50-80°C. Reaksjonstiden er 1-48 timer.

Når sykliseringen ender, avkjøles suspensjonen, og de uløselige saltene filtreres bort.

Filtratet konsentreres til et residu, og forbindelsen med formel II eller den analoge forbindelse med formel (X) ekstraheres ved anvendelse av et apolart løsningsmiddel,

så som heksan eller toluen). Produktet konsentreres til et fast residu for å gi forbindelsene med formel (II) for reaksjonsskjerna 1 eller formel (X) for reaksjonsskjerna 4.

For oksidasjon av forbindelsene med formel (II) og (X) ifølge trinn c) i reaksjonssk jerna 1 kan alminnelig oksidasjonsmiddel sitert i litteraturen anvendes for oksidasjon av alifatiske aminer (J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience) så som: derivater av overgangsmetaller med et høyt oksida- sjonsnivå så som kaliumpermanganat;

derivater av halogener med positiv oksidasjonstilstand så som natriumhypokloritt;

halogener så som brom og klor;

peroksider så som hydrogenperoksid;

persyresalter så som natriumpersulfat;

oksygen: i sur løsning og spesielt i konsentrert

svovelsyreløsning.

Andre muligheter er anvendelsen av metallsalter så som jerntriklorid, kombinert med oksygen.

I tillegg til de alminnelige oksidasjonsmiddel kan substanser som er kjent som reduksjonsmiddel, anvendes. Med hensyn på forbindelser (II) og (X) virker disse substanser overraskende som oksidasjonsmiddel. Et typisk eksempel er anvendelsen av natriumbisulfitt i svakt sur eller nøytral løsning.

Vanligvis utføres oksidasjonen i vann, men med visse oksidas jonsmiddel kan et organisk løsningsmiddel settes til (for eksempel eddiksyre med brom), under betingelsene beskrevet i litteraturen (for eksempel Deno et al., J. Am. Chem. Soc, 1968, 3502). pH avhenger av oksidasjonsmiddelet: for eksempel reagerer permanganat generelt i nøy-trale eller svakt basiske løsninger mens jerntriklorid og oksygen reagerer i sure eller svært sure løsninger.

Sågar temperaturer og reaksjonstider avhenger av oksidasjonsmiddelet. De mildeste betingelser involverer anvendelse av permanganat i vann (1-2 t ved 0-10°C) mens anvendelsen av hydrogenperoksid eller hypokloritt (om lag 48 t, 100°C) krever drastiske betingelser.

Oksidasjon av forbindelser (II) og (X) genererer vanligvis et ekstremt ustabilt dihydroksylderivat, hvilket medfører en omdannelse til andre produkter ved rearrangeringsreak-sjoner og andre mulige oksidasjoner som illustrert i det følgende reaksjonsskjema 5 i tilfelle for 2a,4a, 6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]acenaftylen (VII):

Spesielt omdannes dihydroksylatderivater til et produkt med en dikationisk struktur med formel (XIII) under oksidasjoner av forbindelse (VII) med brom i svakt sur løsning, hvilket produkt isoleres som et perkloratsalt med formel (XIV), tilnærmet vannuløselig, ved tilsats av perklorat-ioner til oksidasjonsløsningen (se eksperimentell del) :

Andre salter kan fremstilles fra forbindelsen med formel (XIV) ved ionebytteprosesser: for eksempel vedeluering av en vandig løsning av forbindelse (XIV) på en kolonne av en anionebytteharpiks (Cl"-form), for eksempel Amberlite 4200, og det erholdes en løsning inneholdende forbindelse (XV) som kan isoleres fra isopropanol.

I det første oksidative trinn spiller 4 elektroner en defi-nitiv rolle selv om antall elektroner som tar del i andre oksidasjonsprosesser er ukjent.

For en fullstendig oksidasjon av det tetrasykliske intermediat bør mengden av oksidasjonsmiddel gi ekstraksjon av minst 4 elektroner, pluss et mulig overksudd, som kan be-stemmes eksperimentelt. Da målet for reaksjonen ikke er den fullstendige tetrasykliske oksidasjon, men den høyeste produksjon av de effektive tet ra-aza-makrosykelf or løpere, er det i noen tilfeller nødvendig å stoppe oksidasjonen før tetrasykel forsvinner fullstendig.

Tabell 2 illustrerer noen eksempler på oksidasjon av 2a,4a, 6a, 8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent [f g] acenaf tylen for å gi 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan.

Tabell 2 - Fremstilling av 1,4, 7,10-tetra-aza-syklododekan ved oksidasjon av 2a, 4a, 6a, 8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]acenaftylen i vandig løsning.

De siste to kolonnene fra høyre viser tetrasykeloksida-sjons-prosent og det endelige utbyttet av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan isolert etter hydrolyse av blandingen som fulgte fra den endelig oksidasjon (uløselige uorganiske forbindelser, så som mangandioksid, fjernes ved filtrering).

Når oksidasjon utføres under nøytrale eller svakt basiske betingelser, utføres hydrolysen i en svært basisk vandig løsning (pH > 12) ved en temperatur i området 110-200°C og i løpet av 3 og 24 timer.

Isolering av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan utføres ved krystallisering av denne fra den egnede konsentrerte hydro-lyserte løsning.

Når oksidasjon utføres i sur løsning, kan syrehydrolyse ut-føres som alternativ til betingelsene ved basisk hydrolyse ved å operere for eksempel i 5-48 t i svovel syre vann ved 100-150°C.

Når syrehydrolysen er fullstendig, alkaliniseres løsningen, og etter konsentrasjon isoleres 1, 4, 7,10-tetra-aza-syklododekan ved krystallisasjon. Produktet kan rekrystal-liseres fra vann, toluen eller etylacetat.

Spesielt foretrukket er den fremstillingen av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan, i henhold til det tidligere viste reaksjonsskjerna 2, som anvender brom som oksidasjonsmiddel i trinn c) i vandig løsning ved pH i området 4-6, fortrinnsvis 4,5 i et forhold på 2,0-3,0 mol pr. molfor-bindelse (VII), fortrinnsvis 2,5 og en temperatur på 17-3 0°C.

Da en rekke endringer kan »gjøres i sammensetningene og fremgangsmåtene over uten å gå bort fra oppfinnelsens ramme, er det tilsiktet at alt som er nevnt i eksemplene over skal tolkes som illustrerende og ikke begrensende.

Den følgende gasskromatografiske fremgangsmåte har blitt anvendt for å overvåke reaksjonene (unntatt for forbindelsen med formel (XIII)).

Utstyr: gasskromatografisk enhet av typen Hewlett-Packard serier 5890 II pluss utstyrt med selvprøvetakende enhet 7673 og enhet HP-3365.

Kolonne: silikakapillær 25 m, indre diameter 0,32 mm, sta-sjonær fase CP Sil 19CB, filmtykkelse 0,2 mm

(Chrompakk art. 7742)

Ovnstem- første isoterm ved 120°C i 5 min; rampe 15°C/min;

peratur: endelig isoterm ved 260°C i 2 min Injisert lmL

volum:

Detektor: FID; temperatur 275°C.

Eksempel 1

Fremstilling av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg]acenaftylen (CAS RN 74199-09-0) i henhold til reak-sjons skjema 1.

A) Trietylentetraaminhydrat 520 g trietylentetraamin (GC 62% % i areal) oppløses i 800 ml toluen. 80 ml vann settes til under omrøring, og deretter avkjøles løsningen til 25°C og germineres med

renset trietylentetraamin. Suspensjonen holdes under om-

i røring i 45 min ved 20°C og avkjøles til 5-10°C ilt. Det krystalliserte faststoff filtreres, vaskes med litt toluen og tørkes ved 30°C under vakuum i 8 t for å gi 3 65 g av det ønskede produkt.

B) 3H,6H-2a,5,6,8a-0ktahydro-tetra-aza-cenaftylen

(CAS RN 78695-52-0)

En løsning av trietylentetraaminhydrat (100 g, 0,54 mol) i vann (1 1) tilsettes 80 g (1,08 mol) kalsiumhydroksid. Suspensjonen avkjøles til 5°C, og deretter tilsettes en 5%-ig vandig glyoksalløsning (626 g, 0,54 mol) under omrøring. Etter 2 t er reaksjonen fullstendig (intet trietylentetra-amin, GC-analyse) . Løsningen bringes til 20°C og det uløselige uorganiske faststoff filtreres bort og vaskes med vann. Filtratet konsentreres i en roterende fordamper under vakuum for å gi 100 g av det ønskede intermediat i form av fargeløs oljeaktig væske. (GC-renhet: > 75%).

Bemerkning: intermediatet med formel (VI) kan renses ved fremstilling av salter. For eksempel oppløses 15 g (0,09 mol) av forbindelsen (VI) i 100 g toluen. 5,5 g 96%-ig eddiksyre settes til. Etter 10 min under omrøring filtreres bunnfallet av og vaskes med litt toluen og tørkes til 30°C under vakuum for å gi 14,1 g (V) monoacetat.

Utbytte: 70%

GC: > 98%

^-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spektra er i overensstemmelse med strukturen. C) 2a, 4a, 6a, 8a-Dekahydro-tetra-aza-cyklopent [fg] acenaf-tylen (CAS RN 79236-92-3).

Det ubehandlede intermediat (VI) løses igjen opp ill" DMAC. 101,4 g (0,54 mol) 1,2-dibrometan settes til. Den resulterende løsning settes dråpevis til en suspensjon bestående av vannfritt natriumkarbonat (600 g) og DMAC (1 1) , og deretter varmes det opp til 100°C. Når den 20 min. lange tilsatsen ender, reagerer suspensjonen ytterligere i 30 min. De uorganiske salter kan filtreres av, og filtratet konsentreres til et residu i en roterende fordamper under vakuum, og residuet oppløses i 0,5 1 heksan. De uløselige biprodukter filtreres bort, og filtratet konsentreres til tørrhet for å gi 48 g (0,24 mol) av det ønskede produkt.

Utybtte: 45%

GC: 98,5% (% i areal)

^-NMR-, "C-NMR-, IR- og MS-spektra er i overensstemmelse med strukturen.

Eksempel 2

Fremstilling av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg] acenaftylen i henhold til reaksjonsskjerna 1, ved anvendelse av 1,2-dikloretan

80 g (0,48 mol) av ubehandlet 3H,6H-2a,5,6,8a-tetra-aza-naftylen-oktahydrat (fremstilt ifølge eksempel 1) oppløses i 0,4 1 1,2-diklorotan. 100 g vannfritt natriumkarbonat settes til, og suspensjonen oppvarmes til 50°C i 48 t og avkjøles. Det uløselig produkt filtreres, og filtratet konsentreres til tørrhet. Forbindelsen med formel (VII) ekstraheres med 0,4 1 heksan. Det uløselige produkt filtreres, og filtratet konsentreres for å gi 31,2 g (0,16 mol) av det ønskede produkt.

Utbytte: 33%

GC: 97,5% (% i areal) <1>H-NMR-, "C-NMR-, IR- og MS-spektra er i overensstemmelse med strukturen.

I henhold til prosedyren i eksempelet ble de følgende tetra-aza-sykler fremstilt:

7H-2a,4a,6a,9a-Dekahydro-tetra-aza-syklohept[jkl]-as-indacen (CAS RN 74199-11-4) med utgangspunkt i N,N'-bis (2-aminoetyl)-1,3-propandiamin (kommersielt produkt, CAS RN 4605-14-5) 1H,6H-3a, 5a,8a,10a-Dekahydro-tetra-aza-pyren (CAS RN 72738-47-7) med utgangspunkt i N,N'-bis(3-aminopropy 1) - etylendiamin (kommersielt produkt, CAS RN 10563-26-5)

1H,6H,9H-3a,5a,8a,lla-Dekahydro-tetra-aza-syklohepta [def]-fenantren med utgangspunkt i N,N'-bis-(3-aminopropy 1)-1,3-propandiamin (kommersielt produkt, CAS RN 4741-99-5).

Eksempel 3

Fremstilling av 2a,4a,6a,8a-Dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg]acenaftylen i henhold til reaksjonsskjerna 4

v

En vandig løsning etylendiamin (60,1 g, korresponderende til 1 mol) i vann (300 ml) 72,6 g (0,5 mol) 40%-ig vandig glyoksalløsning settes til og holdes ved romtemperatur (25°C) hele natten. Løsningen konsentreres til et residu i en roterende fordamper under vakuum. Det faste residu suspenderes i 900 ml DMAC, og 500 g vannfritt natriumkarbonat settes til og en løsning av 187,87 g (1 mol) 1,2-dibrometan i DMAC (500 ml) settes dråpevis til. Suspensjonen opp-varmes til 40°C og holdes under reaksjon i 48 t. De ulø-selige salter filtreres, og filtratet konsentreres til et residu i en roterende fordamper under vakuum, hvilket tilsettes 0,5 1 heksan. Det uløselig produkt filtreres av og konsentreres til tørrhet for å gi 38 g (0,19 mol) av det ønskede produkt.

Utbytte: 38%

GC: 98,0% (% i areal)

<1>H-NMR-, <13>C-NMR-, IR- og MS-spektra er i overensstemmelse med strukturen.

Eksempel 4

Fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan ved permanganatoksidasj on. 30 g (0,15 mol) 2a,4a,6a,8a-Dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg] acenaftylen (fremstilt ifølge eksempler 1, 2 eller 3) oppløses i 200 ml vann. Løsningen avkjøles til 0°C og en vandig 5%-ig kaliumpermanganatløsning (750 g løsning, 0,30 mol) settes dråpevis til. Deretter filtreres mangandiok-sidet på en seng av celitt under vakuum. Filtratet over-føres til autoklaven, 48 g natriumhydroksid settes til, og løsningen oppvarmes til 180°C i 24 t og avkjøles deretter. Innholdet i autoklaven overføres til en vanlig reaktor. Suspensjonen oppvarmes til ebullisjon og behandles med aktivt karbon ved å filtrere den varme løsningen på en seng av celitt under vakuum. Filtratet konsentreres til 50°C under redusert trykk for å gi en turbid løsning som avkjøles til 25°C under omrøring. Etter én natt filtreres det krystalliserte faststoff og tørkes i en ovn under vakuum til en konstant vekt for å gi 10,9 g svært rent 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan (1. avling) (99,6%, GC) som et hvitt, nåleformet krystallinsk produkt.

Moderlutene konsentreres til 50°C under redusert trykk for å gi en turbid løsning som krystalliserer under de samme betingelser som for 1. avling og gir således 2,8 g 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan (2. avling) (98,5%, GC). Totalt utbytte: 52%

^-NMR-, "C-NMR-, IR- og MS-spektra er i overensstemmelse med strukturen.

I henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempelet fremstilles de følgende tetra-aza-makrosykler fra tetrasyklene fremstilt ifølge eksempel 1, 2 eller 3:

-1,4,7,10-tetra-aza-syklotridekan

-1,4,8,ll-tetra-aza-syklotetradekan -1,4,8,12-tetra-aza-syklopentadekan

Eksempel 5

Fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan ved oksidasjon av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]-acenaftylen med hypokloritt

30 g (0,15 mol) 2a,4a,6a,8a-Dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg]acenaftylen oppløst i 300 g vann behandles med 550 g (0,89 mol) natriumhypokloritt (omlag 12%-ig vandig løsning) i 24 t ved 80°C. Den endelige løsning avkjøles og hydrolyseres under betingelser som er analoge med de beskrevet i eksempel 4. 9,8 g (1. og 2. avling) av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan erholdes.

Utbytte: 38%.

Eksempel 6

Fremstilling av 1,4,7,10-Tetra-aza-syklododekan ved oksidasjon av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]-acenaftylen med persulfat. 30 g (0,15 mol) 2a,4a,6a,8a-Dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg] acenaftylen oppløst i 700 g vann behandles med 620 ml 2N NaOH. Den resulterende løsning, avkjølt til 0°C, tilsettes 71,4 g (0,3 mol) natriumpersulfat oppløst i 700 ml vann. Etter 1 t hydrolyseres løsningen i henhold til prosedyren gitt i eksempel 4 for å gi 8,7 g (0,5 mol) 1,4,7,10-tetraaza-syklododekan.

Utbytte: 33%.

Eksempel 7

Fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan ved oksidasjon av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]-acenaftylen med brom i eddikbuffer. 26 g (0,13 mol) 2a,4a, 6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg]acenaftylen oppløses i 1,3 1 natriumhydroksid 2N. Løsningen bufres til pH 5 ved tilsats av 300 g eddiksyre, og deretter tilsettes 43,8 g (0,27 mol) brom dråpevis og holdes ved 2 t ved 25°C. 200 g natriumhydroksid settes til, og løsningen varmes opp i autoklaven ved 150°C i 24 t, og deretter avkjøles løsningen og konsentreres til 400 ml. Produktet krystalliserer ved romtemperatur (25°C) i én natt for å gi 8,7 g 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan.

Utbytte: 38%

Eksempel 8

Fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan ved oksidasjon av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]-acenaftylen med luft. 20 g (0,10 mol) 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg]acenaftylen oppløses i 100 g svovelsyre (vanninnhold= 50%). Luft bobles inn i løsningen som oppvarmes til ebullisjon (T=112°C) i 24 t og avkjøles deretter. 170 g 30%-ig vann natriumhydroksid settes langsomt til, og suspensjonen holdes ved en temperatur på 17°C i en hel natt.

Ubehandlet 1,4,7,10-tetrasyklododekan filtreres og tørkes i ovn under vakuum. De resulterende 5,6 g ubehandlet produkt oppløses igjen i 50 ml vara toluen. De uløselige salter filtreres, filtratet konsentreres opp til et volum på 10 ml og holdes til 17°C i 2 t for å gi 3,8 g renset 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan.

Utbytte: 22%.

Eksempel 9

Fremstilling av 1,4,7,10-Tetra-aza-syklododekan ved oksidasjon av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]acen-aftylen med brom.

1,66 kg (8,55 mol) 2a,4a,6a,8a-Dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg] acenaftylen (fremstilt i henhold til eksempler 1 og 2) oppløses i 15 kg deionisert vann. 18,5 kg IN HC1 settes til inntil pH 4,5, deretter avkjøles løsningen til 20°C, og 3,42 kg brom (21,48 mol) og 46,7 kg IN NaOH settes dråpevis til for å holde pH 4,5.

Etter én natt ved romtemperatur settes 8,4 kg NaOH til inntil pH 14. Løsningen overføres til autoklaven og hydrolyseres ved 180-150°C i 5,5 t og avkjøles deretter til romtemperatur. Løsningen konsentreres under redusert trykk. Den resulterende suspensjon holdes under omrøring ved romtemperatur i 24 t, og presipitatet filtreres deretter ut. Det våte faststoff tørkes i en ovn under vakuum for å gi 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan som er kontaminert av uorganiske salter. Faststoffet suspenderes i 16 kg toluen og opp-varmes under tilbakeløp, vannet fjernes ved azeo-tropisk destillasjon og deretter reintegreres suspensjons-volumet med frisk toluen. De uorganiske salter fjernes ved filtrering ved å filtrere den varme løsning og vaske med toluen forhåndsvarmet til 60°C. Filtratet konsentreres opp til en residual vekt på 3 kg og avkjøles deretter til 17°C i 2 t og opp til 0°C ilt. Det krystalliserte faststoffet filtreres og vaskes med litt kald toluen, produktet tørkes ved 50°C under vakuum for å gi 0,9 kg (5,22 mol) 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan (GC: 99,23%). Fra toluen-moderlutene konsentrert til 250 ml erholdes 108 g (0,63 mol) som en andre avling.

Totalt utbytte: 68%.

Eksempel 10

Fremstilling og isolering av forbindelsen med formel (XIV)

50.4 g (0,259 mol) 2a,4a,6a,8a-Dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]acenaftylen oppløses i 955 g deionisert vann. 311 g IN HCl settes til inntil pH 4,5, og deretter avkjøles løsningen til 20°C, og 91,44 g (0,66 mol) brom og 1,026 kg IN NaOH settes dråpevis til for å holde pH på 4,5. Etter én natt ved romtemperatur konsentreres løsningen under redusert trykk og 50°C opp til 1,38 kg. Deretter avkjøles den til 25°C, og 144 g vandig løsning inneholdende 50% vekt/vekt natriumperklorid monohydrat settes til under omrøring. Etter 15 t filtreres presipitatet og vaskes med vann. Etter tørking i ovn under vakuum ved 50°C erholdes 50.5 g av produktet.

Utybtte: 50%.

Elektroforetisk metode

Kapillær: kondensert silika 0,56 m x 75 mm Spenning: 12kV

Buffer: 0,05 M fosfat pH 4,5

Temperatur: 4 0°C

Stoppetid: 20 min

Deteksjon: (UV) 200-220 nm

Injeksjon: hydrostatisk (50mbar, 3s)

Prøve kons.: lmg/ml

Instrumentasjon: Hewlett Packard 3D HPCE

Forhåndsbetinget

Eksempel 11

Fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan ved hydrolyse of produktet fra eksempel 10. 45 g (0,115 mol) av forbindelse (XIV) (fremstilt i henhold til eksempel 10) suspenderes i 1,1 1 vann. NaOH settes til inntil pH 14, suspensjonen overføres til autoklaven og saponifiseres til 185°C i 5,5 t. Løsningen avkjøles til 50°C og konsentreres under redusert trykk inntil 0,75 1 og holdes i 24 t ved romtemperatur og filtreres. Det presi-piterte faststoff filtreres og tørkes for å gi 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan som er kontaminert med uorganiske salter, og renses deretter ved rekrystallisering fra toluen som beskrevet i eksempel 9, for å gi 16,8 g (0,098 mol, 1. avling) 1,4,7,10-tetra-aza-syklododeakn (GC: 99,5%).

Eksempel 12

Oksidasjon av 2a,4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent-[fg] acenaftylen med natriumbisulfitt. 40 g (0,206 mol) 2a,4a,6a,8a-Dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]acenaftylen oppløses i 500 g vann. 86 g natrium-bisulf itt (0,824 mol) settes til, løsningen oppvarmes til 95°C i 17 t og avkjøles deretter til romtemperatur. NaOH settes til inntil 14, deretter utføres prosedyren i henhold til eksempel 9 for å gi 15,9 g (0,093 mol) 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan (GC: 98,5%).

Utbytte: 45%.

Eksempel 13

Fremstilling av forbindelse (XV)

4,12 g (XIV) (se eksempel 10) oppløses i 410 ml deionisert vann. Løsningen perkoleres på en kolonne inneholdende 136 ml Amberlite 4200 harpiks (Cl"-form) og vaskes deretter med vann. De anvendelige fraksjoner inneholdende produktet (TLC-analyse (silika gel): eluent: kloroform: eddiksyre: vann =4:5:1 (v/v/v)) samles opp og konsentreres til et lite volum ved 50°C under vakuum og deretter settes isopropanol til. Etter 4 t filteres presipitatet og vaskes på et filter med litt isopropanol. Etter å ha tørket produktet i en ovn under vakuum ved 50°C erholdes 2,14 g av det ønskede produkt.

Analytiske karakteristikker:

Vanninnhold (Karl Fischer): 11,8%

AgN03 (Cl") : 99% (beregnet for den vannfrie variant) .

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av tetra-aza-makrosykler med den generelle formel (I) hvori n, p og q uavhengig kan være 0 eller 1, hvilken fremgangsmåte omfatter de følgende trinn i det følgende reaksjonsskjerna: hvori trinn a): er kondensasjon av polyaminer med formel (III)- med glyoksalderivat med formel (IV), hvori Y ér -0H (glyoksalhydrat) eller [-S03"Na<+>] (Bertagninis<1 >salt) , i vann eller i vannløselige løsningsmiddel eller blanding derav, ved 0-50°C, i nærvær av støkiometriske mengder eller av et lite overskudd av kalsiumhydroksid for å gi forbindelsen med formel (VI); trinn b): er kondensasjon av forbindelsen med formel (V) et alkyleringsmiddel X-CH2-(CH2) q-CH2-X, hvori med q er som tidligere definert og X er et halogen eller et reaktivt sulfonsyrederivat, i i det minste støkiometriske mengder i nærvær av minst 2 mol av en base valgt fra akali- eller alkaliske jordmetallkarbonater pr. mol av forbindelse (V), ved 25-150°C, for å gi forbindelsen med formel (II) ; trinn c): er oksidasjon av forbindelsen med formel (II) med et oksidasjonsmiddel i vann eller i et difase-system konstituert av vann og et organisk løs-ningsmiddel som er motstandsdyktig mot oksidasjon, ved 0-100°C, for å gi en blanding av oksiderte produkter som underkastes for trinn d) : hydrolyse i sur vandig løsning ved en pH lavere enn 2 eller i en basisk vandig løsning ved en pH høyere enn 12, ved 110-200°C, for å gi forbindelsen med formel (I),

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori oksidasjonsmiddelet anvendt i trinn c) velges fra gruppen bestående av: over-gangsmetallderivater i høy oksidasjonstilstand; halogen-derivater med positiv oksidasjonstilstand; halogener; peroksider; persyresalter; oksygen i sur løsning.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori oksidasjonsmiddelet anvendt i trinn c) velges fra gruppen bestående av: kaliumpermanganat; natriumhypokloritt; brom og klor; hydrogenper-peroksid; natriumpersulfat; oksygen i løsning av konsen-. trert svovelsyre, natriumbisulfitt.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det anvendte oksidas jonsmiddelet er brom i svakt sur vandig løsning.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori alkyleringsmiddelet anvendt i trinn b) velges fra 1,2-dibrometan og 1,2-dikloretan.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter trinn a) og b), som definert i krav 1, for fremstilling av tetrasykliske forbindelser med formel (II) i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av 2a, 4a, 6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]acenaftylen, hvori n, p og q er 0 i forbindelsen med formel (II) ; 7H-2a, 4a,6a,9a-dekahydro-tetra-aza-syklohept[jkl] -as-indacen, hvori n er 1, p og q og begge 0 i forbindelsen med formel (II); 1H, 6H-3a,5a,8a,10a-dekahydro-tetra-aza-pyren, hvori n er 0 , p er 1 og q er 0 i forbindelsen med formel (II); 1H,6H, 9H-3a,5a,8a,lla-dekahydro-tetra-aza-syklohepta[def]-fenantren, hvori n er 1, p er 1 og q er 0 i forbindelsen med formel (II).

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7 ved fremstilling av: 1, 4 , 7,10-tetra-aza-syklotridekan, hvori n er 1 p og q er begge 0 i forbindelsen med formel (I) ; 1, 4,8,11-tetra-aza-syklotetradekan, hvori n er 0 , p er 1 og q er 0 i forbindelsen med formel (I); 1, 4,8,12-tetra-aza-syklopentadekan, hvori n er 1 p er 1 og q er 0 i forbindelsen med formel (I).

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7 ved fremstilling av 1,4,7,10-tetra-aza-syklododekan med formel (VIII), i henhold til det følgende skjema: hvori trinn a), b), c) og d) er som definert i kravene 1-5.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9 hvori oksidas jonsmiddelet anvendt i trinn c) er brom i vandig løsning ved pH 4-5 i et forhold på 2-3 mol brom pr. mol av forbindelse (VII) ved en temperatur i området 17-3 0°C.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 hvori pH i den vandige<* >bromløsning er 4,5, og brom settes til i et forhold på 2,5 mol pr. mol av forbindelse (VII).

12. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (X), korresponderende til intermediatene med formel (II) i krav 1, hvori n er lik q, i henhold til det følgende reaksj onsskj erna: hvilken fremgangsmåte omfatter de følgende trinn: trinn a): kondensasjon av polyaminer med formel (VI) med glyoksalderivat med formel (IV), hvori Y er -0H (glyoksalhydrat) eller [-S03" Na<+>] (Bertagninis' salt), i et 2:1 molart forhold under reaksjonsbetingelsene ifølge krav 1 for å gi forbindelsen med formel (XII); trinn b) : kondensasjon av forbindelse med formel (XII) med minst 2 mol av et alkyleringsmiddel X-CH2- (CH2) q-CH2-X under reaksjonsbetingelsene ifølge krav 1 for å gi forbindelsen med formel (X);

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 ved fremstilling av 2a, 4a,6a,8a-dekahydro-tetra-aza-syklopent[fg]acenaftylen hvori n, p og q er 0 i forbindelsen med formel (X).

14. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvilken fremgangsmåte i oksidasjonstrinnet omfatter dannelse av intermediatet med formel (XIII) i henhold til det følgende reaksjonsskjema:

15. Intermediat med formel (XIII) i fremgangsmåten ifølge krav 14.

16. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse (XIV) ifølge krav 14, hvori et perkloratsalt settes til løsningen etter at oksidasjonen er ferdig for å gi forbindelsen med formel (XIV)

17. Forbindelse med formel (XIV) som kan fås i henhold til fremgangsmåten ifølge krav 14.

18. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse (XV) ved eluering av en vandig løsning av forbindelse (XIV), fremstilt i henhold til krav 15 på en kolonne av en anione-bytte-harpiks (Cl"-form) for å gi en løsning inneholdende forbindelse (XV) som kan isoleres fra isopropahol.

19. Forbindelse med formel (XV) som kan fås ved fremgangsmåten ifølge krav 18.