DE69715211T2

DE69715211T2 - Verfahren zur herstellung von tetraazamakroringen

Info

Publication number: DE69715211T2
Application number: DE69715211T
Authority: DE
Inventors: Maria Argese; Giorgio Ripa; Alessandro Scala; Vittorio Valle
Original assignee: Bracco International BV
Current assignee: Bracco International BV
Priority date: 1996-06-21
Filing date: 1997-06-09
Publication date: 2003-08-07
Anticipated expiration: 2017-06-10
Also published as: ATE223389T1; HU223439B1; NO310621B1; US5880281A; EP0914320B1; ITMI961257A0; CN1083442C; CN1222147A; CA2258768A1; US6013793A; JP4308323B2; ES2183185T3; US6114521A; CA2258768C; ITMI961257A1; NO985992D0; IN183348B; JP2000512642A; EP0914320A1; WO1997049691A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetraaza-Makrocyclen der allgemeinen Formel (I)
worin
n, p und q unabhängig voneinander den Wert 0 oder 1 haben,
umfassend die folgenden Schritte des Schemas 1: Schema 1
wobei
Schritt a): Kondensation von Polyaminen der Formel (III) mit dem Glyoxalderivat der Formel (IV), worin Y eine -OH-Gruppe (Glyoxalhydrat) oder [-SO&sub3;&supmin;Na&spplus;] (Bertagnini's Salz) ist, in Wasser oder in wasserlöslichen Lösungsmitteln oder deren Gemischen bei 0-50ºC in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen oder eines leichten Überschusses an Calciumhydroxid, um die Verbindung der Formel (V) zu erhalten;
Schritt b): Kondensation der Verbindung der Formel (V) mit einem Alkylierungsmittel X- CH&sub2;-(CH&sub2;)qCH&sub2;-X, worin q wie vorstehend definiert und X ein Halogenatom oder ein Sulfonsäure-reaktives Derivat ist, in zumindest stöchiometrischen Mengen in Gegenwart von mindestens 2 mol einer Base, ausgewählt aus Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten pro Mol der Verbindung (V) bei 25- 150ºC, um die Verbindung der Formel (II) zu erhalten;
Schritt c): Oxidation der Verbindung der Formel (II) mit einem Oxidationsmittel in Wasser oder einem diphasischen System bestehend aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, beständig gegenüber Oxidation bei 0-100ºC, um ein Gemisch der Oxidationsprodukte zu erhalten, das unterworfen wird
Schritt d): einer Hydrolyse in einer sauren wässrigen Lösung bei einem pH-Wert kleiner als 2 oder in einer basischen wässrigen Lösung bei einem pH-Wert höher als 12 bei 110-200ºC, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten;
und insbesondere das Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (bekannt als Cyclen) der Formel (VIII), wobei in der Verbindung (I) n, p und q 0 sind, gemäß den Schritten des Schemas 2. Schema 2
1,4,7,10-Tetraazacyclododecan ist der Vorläufer für die Herstellung von makrocyclischen Chelatbildnern für Metallionen, da diese Chelatbildner stabile Komplexe mit solchen Ionen ausbilden.
Insbesondere die Komplexe mit paramagnetischen Metallionen, besonders mit dem Gadolinium-Ion, solcher Chelate sind für das Gebiet der medizinischen Diagnostik mittels Magnetischem Resonanz Bildgebungsverfahren (MRI) geeignet, was ansonsten wegen der hohen Toxizität des freien Ions mit Schwierigkeiten verbunden ist. Gegenwärtig sind zwei Kontrastmittel auf dem Markt erhältlich, Dotarem® und Prohance®, zwei Gadolinium-Komplexe, deren chemische Struktur auf Cyclen basiert, während andere noch erforscht werden.
Somit ist es wichtig, ein auf diesem "Baustein" beruhendes Syntheseverfahren auszuarbeiten, das sogar aus industrieller Sicht rationell ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren benutzt als Ausgangsmaterialien lineare Polyamine, Glyoxal, Dihalogenalkyl-Verbindungen, die im Allgemeinen preisgünstig sind, und ein geeignetes Oxiationsmittel.
Somit ist das Syntheseverfahren gleichzeitig vorteilhaft vom Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit und des Umweltschutzes, da es nicht die Herstellung von Amintosylderivaten benötigt, die allgemein in der herkömmlichen Herstellung nach Richman-Atkins verwendet werden (vgl. J. Am. Chem. Soc. 96, 2268, 1974).
Das wichtigste Zwischenprodukt des neuen Verfahrens ist das tetracyclische Derivat der allgemeinen Formel (II):
worin n, p und q wie vorstehend definiert sind und die zwei Wasserstoffatome, die an den Kohlenstoffatomen der Brücke gebunden sind, cis- oder trans-Konfigurationen bilden können, gemäß der Größe des tetracyclischen Derivats.
Insbesondere ist das Zwischenprodukt der Formel (VII) für die Herstellung von 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan geeignet.
Solche Produkte wurden bereits in der Literatur beschrieben. Zum Beispiel wurde in G. R. Weisman, S. C. H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335, die Herstellung der nachstehenden Tetracyclen (vgl. Tabelle 1), ohne deren Verwendung zu erwähnen, aber mit dem Ziel, die Stereochemie der zentralen Bindung zu untersuchen, beschrieben. Tabelle 1
Weiterhin zitieren die bibliographischen Literaturangaben andere Herstellungen, ausgehend von Polyaza-Makrocyclen und Glyoxal in wässriger Lösung oder in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. Acetonitril; vgl. z. B. die nachstehenden Veröffentlichungen:
- W. Choinski, R. A. Kolinski, Polysh. Pat. 101075, Chemical Abstracts, 1980, 92, 94444x;
- R. A. Kolinski, F. G. Riddel, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2217.
Ein grundlegendes Merkmal der Verbindungen der Formel (II), auch in den vorstehenden Arbeiten erwähnt, ist die zu nicht-cyclischen Aminalen verschiedene außergewöhnliche Stabilität unter basischen oder sauren hydrolytischen Bedingungen und gegenüber Reduktionsmitteln. Diese Stabilität schloss bis jetzt die Möglichkeit der Verwendung der vorstehenden Tetracyclen als direkte Vorstufen der Polyaza-Makrocyclen aus und in manchen Literaturangaben ist die Verwendung des gleichen Tetraaza-Makrocyclus der Formel (I) als Ausgangsmaterial nötig (G. R. Weisman, S. C. H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335).
Erst kürzlich beschrieb die WO 96/28432 ein Syntheseverfahren für die Verbindung (VII) gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:
Die Struktur des Zwischenprodukts der Formel (IX) unterscheidet sich von der des Zwischenprodukts der Formel (VI), dessen Herstellung vorher gezeigt wurde und Teil dieser Erfindung ist (vgl. Beispiel 1B, experimenteller Abschnitt). Tatsächlich besitzt es eine Struktur bestehend aus drei Zyklen 5,6,5 (die Nummern stehen für die Atomanzahl, aus denen der Ring des tricyclischen Systems besteht).
Tatsache ist, dass die Herstellungsbedingungen der Verbindung der Formel (IX), beschrieben in der WO 96/28432, nicht mit denjenigen des erfindungsgemäßen Zwischenprodukts (VI), die die Verwendung von Calciumhydroxid benötigen, übereinstimmen.
Die WO 96/28432 gibt weiterhin an, dass das Zwischenprodukt (VII) in 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (VIII) mittels saurer Hydrolyse, z. B. mit Bromwasserstoffsäure, oder mittels Erhitzen mit Hydroxylamin in Ethanol umgewandelt werden kann.
Die Hydrolysebehandlung mit Bromwasserstoffsäure, beschrieben in dem experimentellen Abschnitt der WO 96/28432, scheint im Gegensatz zu der Lehre der Literatur zu stehen, die die unerwartete Stabilität von (II) in sauren wässrigen Lösungen aufzeigt (vgl. Weisman, Tetr. Lett., 1980, 21, 335).
Die Umsetzung mit Hydroxylamin in Ethanol gemäß der WO 96/28432 benötigt die Verwendung eines großen Überschusses an Hydroxylamin als freie Base. Diese Bedingungen, ausführbar im Labormaßstab, sind nicht geeignet für ein industrielles Verfahren aufgrund der Gefährlichkeit von Hydroxylamin, das extrem vorsichtige Handhabung, Verwendung und Entsorgung erforderlich macht.
Nun wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel (II), die eine Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel erfuhren, ein Gemisch aus Produkten ergeben, die ungeachtet der Ausgangsverbindung in Tetraaza-Makrocyclen der Formel (I) durch eine einfache Hydrolyse umwandelbar sind. Diese Bedingungen sind hochgradig vorteilhaft sogar im industriellen Maßstab, da sie ökologische, ökonomische und risikoarme Verfahren ausnutzen können.
Somit betrifft diese Erfindung ein neues Verfahren für die Herstellung von Tetraaza-Makrocyclen der allgemeinen Formel (I)
worin n, p und q unabhängig voneinander 0 oder 1 sein können, umfassend die folgenden Schritte des Schemas 1: Schema 1
wobei
Schritt a): Kondensation von Polyaminen der Formel (III) mit dem Glyoxalderivat der Formel (IV), worin Y eine -OH-Gruppe (Glyoxalhydrat) oder [-SO&sub3;&supmin;Na&spplus;] (Bertagnini's Salz) ist, in Wasser oder in wasserlöslichen Lösungsmitteln oder deren Gemischen bei 0-50ºC in Gegenwart stöchiometrischer Mengen oder eines leichten Überschusses an Calciumhydroxid, um die Verbindung der Formel (V) zu erhalten;
Schritt b): Kondensation der Verbindung der Formel (V) mit einem Alkylierungsmittel X- CH&sub2;-(CH&sub2;)q-CH&sub2;-X, worin q wie vorstehend definiert und X ein Halogenatom oder ein Sulfonsäure-reaktives Derivat ist, in zumindest stöchiometrischen Mengen, in Gegenwart von mindestens 2 mol einer Base, ausgewählt aus Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten pro Mol der Verbindung (V), bei 25- 150ºC, um die Verbindung der Formel (II) zu erhalten;
Schritt c): Oxidation der Verbindung der Formel (II) mit einem Oxidationsmittel in Wasser oder in einem diphasischen System bestehend aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, beständig gegen Oxidation, bei 0-100ºC, um ein Gemisch von Oxidatonsprodukten zu erhalten, das unterworfen wird
Schritt d): einer Hydrolyse in saurer wässriger Lösung bei einem pH-Wert kleiner als 2 oder in einer basischen wässrigen Lösung bei einem pH-Wert größer als 12, bei 110-200ºC, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung von:
1,4,7,10-Tetraazacyclotridecan, wobei in der Verbindung der Formel (I) n 1, p und q beide 0 sind;
1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan, wobei in der Verbindung der Formel (I) n 0, p 1 und q 0 ist;
1,4,8,12-Tetraazacyclopentadecan, wobei in der Verbindung der Formel (I) n 1, p 1 und q 0 ist.
Insbesondere bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (bekannt als Cyclen) der Formel (VIII), wobei in der Verbindung der Formel I n, p und q alle gleich 0 sind, gemäß dem nachstehenden Schema mittels der Herstellung des Zwischenprodukts 3H,6H-2a,5,6,8a-Octahydro-tetraazacenaphthylen der Formel (VI) ausgehend von Triethylentetraamin (TETA; entsprechend der Verbindung der Formel (III), wenn n = p = 0 ist) und der anschließenden Herstellung des Zwischenprodukts 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen der Formel (VII). Schema 2
Die Erfindung betrifft auch ein Syntheseverfahren geeignet für die Herstellung von tetracyclischen Verbindungen der Formel (II), umfassend nur die Schritte a) und b) von Schema 1 gemäß dem nachstehenden Schema 3: Schema 3
Bevorzugt ist das Verfahren für die Herstellung von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
2a,4a,6a,8a-Decahydrotetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, wobei in der Verbindung der Formel (II) n, p und q 0 sind;
7H-2a,4a,6a,9a-Decahydro-tetraazacyclohept[jkl]-as-indacen, wobei in der Verbindung der Formel (II) n 1 ist, p und q beide 0 sind;
1H,6H-3a,5a,8a,10a-Decahydrotetraazapyren, wobei in der Verbindung der Formel (II) n 0, p 1 und q 0 ist;
1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-Decahydrotetraazacyclohepta[def]phenantren, wobei in der Verbindung der Formel (II) n 1, p 1 und q 0 ist.
Insbesondere bevorzugt ist die Herstellung von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, geeignet für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist eine alternative Herstellung der Verbindungen der Formel (II), wenn n gleich q ist, um die Verbindungen der Formel (X) zu erhalten, ausgehend von linearen Diaminen der Formel (XI), wobei n nicht vorhanden ist, gemäß Schema 4: Schema 4
umfassend die Schritte a) und b) gemäß Schema 1 mit einem Unterschied in den Mengen der Reaktanten, die, wie in Schema 4 angegeben, oder in einem kleinen Überschuss zugesetzt werden.
Soweit Schritt b) betroffen ist, gemäß dem Verfahren nach Schema 1 und 4 und in dem Fall, dass q 0 ist, kann das Lösungsmittel sogar 1,2-Dichlorethan (das auch als Reaktant fungiert) sein.
Das Alkylierungsmittel in Schritt b), wie vorstehend beschrieben, ist ein Dihalogenid oder ein Diol, in dem die Hydroxygruppen zu reaktiven Sulfonsäureestern (z. B. Tosylate, Mesylate, Nosylate) derivatisiert wurden.
Das Alkylierungsmittel wird in Mengen von mindestens 1 mol pro Mol des Zwischenprodukts der Formel (V) oder zumindest 2 mol pro Mol des Zwischenprodukts der Formel (XII) dosiert.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer anorganischen Base, bevorzugt eines Alkalimetallcarbonats, dosiert in Mengen von mindestens 2 mol pro Mol des Alkylierungsmittels durchgeführt.
Die Temperatur kann abhängig von dem Lösungsmittel und dem Alkylierungsmittel 25 bis 150ºC, bevorzugt 50-80ºC betragen. Die Umsetzungszeit beträgt 1-48 Stunden.
Wenn die Zyklisierung beendet ist, wird die Suspension abgekühlt und die unlöslichen Salze werden abfiltriert.
Das Filtrat wird bis zu einem Rückstand konzentriert und die Verbindung der Formel (II) oder die analoge Verbindung der Formel (X) wird mittels eines apolaren Lösungsmittels (wie Hexan oder Toluol) extrahiert. Das Produkt wird bis zu einem festen Rückstand konzentriert, um die Verbindungen der Formel (II) für Schema 1 oder der Formel (X) für Schema 4 zu erhalten.
Für die Oxidation der Verbindungen der Formel (II) und (X) gemäß dem Schritt c) von Schema 1 kann das herkömmliche, in der Literatur beschriebene Oxidationsmittel für die Oxidation von aliphatischen Aminen (J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience) benutzt werden, z. B.:
- Derivate von Übergangsmetallen mit einem hohen Oxidationspotential, z. B. Kaliumpermanganat;
- Derivate von Halogenen mit einer positiven Oxidationszahl wie Natriumhypochlorit;
- Halogene wie Brom und Chlor;
- Peroxide wie Wasserstoffperoxid;
- Persäurensalze wie Natriumpersulfat;
- Sauerstoff: in saurer Lösung und insbesondere in konzentrierter Schwefelsäurelösung.
Andere Möglichkeiten sind die Verwendung von Metallsalzen wie Eisentrichlorid zusammen mit Sauerstoff.
Zusätzlich zu den herkömmlichen Oxidationsmitteln können Substanzen, die als Reduktionsmittel bekannt sind, benutzt werden. Diese Substanzen verhalten sich hinsichtlich der Verbindungen (II) und (X) überraschenderweise als Oxidatonsmittel. Ein typisches Beispiel ist die Verwendung von Natriumhydrogensulfit in leicht saurer oder neutraler Lösung.
Gewöhnlich wird die Oxidation in Wasser durchgeführt, aber mit bestimmten Oxidationsmitteln kann unter den in der Literatur beschriebenen Bedingungen (z. B. Deno et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, 3502) ein organisches Lösungsmittel zugesetzt werden (z. B. Essigsäure mit Brom). Der pH-Wert hängt von dem Oxidationsmittel ab: zum Beispiel reagiert Permanganat im Allgemeinen in neutralen oder leicht basischen Lösungen, während Eisentrichlorid und Sauerstoff in sauren oder hochsauren Lösungen reagieren.
Sogar die Temperaturen und Umsetzungszeiten hängen von dem Oxidationsmittel ab. Die mildesten Bedingungen schließen die Verwendung von Permanganat in Wasser (1-2 Stunden bei 0-10ºC) ein, wobei die Verwendung von Wasserstoffperoxid oder Hypochlorid (etwa 48 Stunden, 100ºC) drastische Bedingungen benötigt.
Die Oxidation der Verbindungen (II) und (X) liefert gewöhnlich ein hochgradig unstabiles Dihydroxylderivat, was eine Umwandlung in andere Produkte über Umlagerungsreaktionen und andere mögliche Oxidationen nach sich zieht, wie es in dem nachstehenden Schema 5 im Falle von 2a,4a,6a,8a-Decahydrotetraazacyclopent[fg]acenaphthylen (VII) gezeigt ist: Schema 5
Insbesondere wird während der Oxidationen der Verbindung (VII) mit Brom in leicht saurer Lösung das Dihydroxylatderivat in ein Produkt mit einer dikationischen Struktur der Formel (XIII) umgewandelt, das als durch die Zugabe von Perchlorat-Ionen zu der Oxidationslösung nahezu wasserunlösliches Perchloratsalz der Formel (XIV) isoliert wird (vgl. experimenteller Abschnitt):
Andere Salze können aus der Verbindung der Formel (XIV) durch Ionenaustauschverfahren hergestellt werden: zum Beispiel durch Elution einer wässrigen Lösung der Verbindung (XIV) von einer Säule eines Anionenaustauscherharzes (Cl&supmin;-Form), z. B. Amberlite 4200, wird eine Lösung erhalten, die die Verbindung (XV) enthält, die aus Isopropanol isoliert werden kann.
Im ersten oxidativen Schritt spielen 4 Elektronen eine definierte Rolle, während die Anzahl der Elektronen, die in einem weiteren Oxidationsschritt teilnehmen, unbekannt ist.
Für eine vollständige Oxidation des tetracyclischen Zwischenprodukts sollte die Menge an Oxidationsmittel die Abgabe von mindestens 4 Elektronen plus einem möglichen Überschuss, der experimentell bestimmt werden kann, gewähren. Da das Ziel der Umsetzung nicht die Vervollständigung der Tetracyclus-Oxidation, sondern die höchste Produktion an wirksamen Tetraaza-makrocyclischen Vorläufern ist, ist es notwendig, in manchen Fällen die Oxidation vor dem vollständigen Verschwinden des Tetracyclus zu stoppen.
Tabelle 2 zeigt einige Beispiele der Oxidation von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, um 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan zu erhalten. Tabelle 2 - Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Oxidation von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen in wässriger Lösung
* nach Rekristallisation aus Toluol (1. Kristallisat)
Die letzten zwei Spalten von rechts zeigen die Tetracyclus-Oxidationsprozente und die Endausbeute von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan, das nach Hydrolyse des aus der Endoxidation resultierenden Gemisches isoliert wurde (unlösliche anorganische Verbindungen wie Mangandioxid werden durch Filtration abgetrennt).
Im Falle der Oxidation, die unter neutralen oder leicht basischen Bedingungen ausgeführt wird, wird die Hydrolyse in einer stark basischen wässrigen Lösung (pH größer 12) bei einer Temperatur im Bereich von 110 bis 200ºC und während 3 bis 24 Stunden durchgeführt.
Die Isolierung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan wird mittels Kristallisation desselben aus einer geeigneten konzentrierten hydrolysierten Lösung durchgeführt.
Im Fall der Oxidation, die in saurer Lösung durchgeführt wird, kann als Alternative zu den Bedingungen der basischen Hydrolyse eine saure Hydrolyse durchgeführt werden, z. B. durch Reaktion für 5-48 Stunden in schwefelsaurem Wasser bei 100-150ºC.
Wenn die saure Hydrolyse vollständig ist, wird die Lösung alkalisch gemacht und nach Konzentration wird 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Kristallisation isoliert. Das Produkt kann aus Wasser, Toluol oder Ethylacetat rekristallisiert werden.
Insbesondere bevorzugt ist die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan gemäß dem vorstehend beschriebenen Schema 2 unter Verwendung von Brom als Oxidationsmittel in Schritt c) in wässriger Lösung bei einem pH-Wert von 4-6, bevorzugt 4,5, bei einem Verhältnis von 2,0-3,0 mol pro Mol der Verbindung (VII), bevorzugt 2,5 und bei einer Temperatur von 17-30ºC.
Da verschiedene Veränderungen in den vorstehenden Zusammensetzungen und Verfahren gemacht werden könnten, ohne den erfindungsgemäßen Rahmen zu verlassen, ist es beabsichtigt, dass der gesamte, in den vorstehenden Beispielen enthaltende Gegenstand als erläuternd und nicht als begrenzend angesehen werden soll.
Das nachstehende gaschromatographische Verfahren wurde zur Überwachung der Umsetzungen (außer für die Verbindung der Formel (XIII)) benutzt.
Ausstattung: Gaschromatograph Hewlett-Packard, Serie 5890 II Plus, ausgestattet mit einem Autosampler, Serie 7673 und der Einheit HP-3365
Säule: Silica-Kapillarsäule 25 m, innerer Durchmesser 0,32 mm, stationäre Phase CP Sil 19CB, Filmdicke 0,2 mm (Chrompack Art. 7742)
Ofentemperatur: erste Isotherme 5 min bei 120ºC; Steigung 1500/min; Endisotherme 2 min bei 260ºC
Injektionsvolumen: 1 ml
Detektor FID; Temperatur 275ºC BEISPIEL 1 Herstellung von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen (CAS RN 74199-09-0) gemäß Schema 1.

A) Triethylentetraminhydrat

520 g Triethylentetramin (62% GC in Flächen-%) werden in 800 ml Toluol gelöst. 80 ml Wasser werden unter Rühren hinzugefügt, dann wird die Lösung auf 25ºC abgekühlt und mit gereinigtem Triethylentetramin entwickelt. Die Suspension wird unter Rühren 45 min bei 20ºC gehalten und dann 1 Stunde auf 5-10ºC abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird filtriert, mit wenig Toluol gewaschen und 8 Stunden bei vermindertem Druck bei 30ºC getrocknet, um 365 g des gewünschten Produkts zu erhalten.
Ausbeute: 91%
Wassergehalt: 17%
GC: 97% (in Flächen-%) B) 3H,6H-2a,5,6,8a-Octahydro-tetraazacenaphthylen (CAS RN 78695-52-0)
Eine Lösung aus Triethylentetraminhydrat (100 g, 0,54 mol) in Wasser (1 l) wird mit 80 g (1,08 mol) Calciumhydroxid versetzt. Die Suspension wird auf 5ºC abgekühlt und dann wird eine 5%ige wässrige Glyoxallösung (626 g, 0,54 mol) unter Rühren hinzugefügt. Nach 2 Stunden ist die Umsetzung vollständig (kein Triethylentetramin, GC-Analyse). Die Lösung wird auf 20ºC erwärmt, sodann der unlösliche anorganische Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck konzentriert, um 100 g des gewünschten Zwischenprodukts als farblose, ölige Flüssigkeit zu erhalten. GC-Reinheit: > 75%)
Beachte: Das Zwischenprodukt der Formel (VI) kann mittels Herstellung der Salze gereinigt werden. Zum Beispiel werden 15 g (0,09 mol) der Verbindung (VI) in 100 g Toluol gelöst. 5,5 g einer 96%igen Essigsäure werden hinzugefügt. Nach 10 min unter Rühren wird das Präzipitat abfiltriert und mit wenig Toluol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 30ºC getrocknet, um 14,1 g von (V) als Monoacetat zu erhalten.
Ausbeute: 70%
GC: > 98%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der Struktur überein.

C) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen (CAS RN 79236-92-3)

Das unbehandelte Zwischenprodukt (VI) wird wieder in 1 l DMAC gelöst, 101,4 g (0,54 mol) 1,2-Dibromethan werden hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension aus wasserfreiem Natriumcarbonat (600 g) und DMAC (1 l) hinzugefügt und dann auf 100ºC erhitzt. Wenn die 20-minütige Zugabe beendet ist, wird die Suspension weitere 30 min umgesetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer bis zu einem Rückstand konzentriert, der in 0,5 l Hexan gelöst wird. Die unlöslichen Nebenprodukte werden abfiltriert und das Filtrat wird bis zur Trockne konzentriert, um 48 g (0,24 mol) des gewünschten Produkts zu erhalten.
Ausbeute: 45%
GC: 98,5% (in Flächen-%)
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der Struktur überein. BEISPIEL 2 Herstellung von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen gemäß Schema 1 unter Verwendung von 1,2-Dichlorethan
80 g (0,48 mol) des unverarbeiteten 3H,6H-2a,5,6,8a-Tetraazacenaphthylenoctahydrats (hergestellt gemäß Beispiel 1) werden in 0,4 l 1,2-Dichlorethan gelöst. 100 g wasserfreies Natriumcarbonat werden hinzugefügt und die Suspension wird 48 Stunden auf 50ºC erhitzt und dann abgekühlt. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne konzentriert. Die Verbindung der Formel (VII) wird mit 0,4 l Hexan extrahiert. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert, um 31,2 g (0,16 mol) des gewünschten Produkts zu erhalten.
Ausbeute: 33%
GC: 97,5% (in Flächen-%).
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der Struktur überein.
Gemäß dem Verfahren des Beispiels werden nachstehende Tetraazacyclen hergestellt: 7H-2a,4a,6a,9a-Decahydro-tetraazacyclohept[jkl]-as-indacen (CAS RN 74199-11-4) ausgehend von N,N'-Bis(2-aminoethyl)-1,3-propandiamin (käufliches Produkt, CAS RN 4605-14- 5) 1H,6H-3a,5a,8a,10a-Decahydro-traazapyren (CAS RN 72738-47-7) ausgehend von N'- Bis-(3-aminopropyl)-ethylendiamin (käufliches Produkt, CAS RN 10563-26-5) 1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-Decahydro-tetraazacyclohept[def]phenantren ausgehend von N,N'- Bis-(3-aminopropyl)-1,3-propandiamin (käufliches Produkt, CAS RN 4741-99-5) BEISPIEL 3 Herstellung von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen gemäß Schema 4
Zu einer wässrigen Lösung von Ethylendiamin (60,1 g, entsprechend 1 mol) in Wasser (300 ml) werden 72,6 g (0,5 mol) einer 40%igen wässrigen Glyoxallösung hinzugefügt und für die ganze Nacht bei Raumtemperatur (25ºC) gehalten. Die Lösung wird in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck bis zu einem Rückstand konzentriert. Der feste Rückstand wird in 900 ml DMAC suspendiert, 500 g wasserfreies Natriumcarbonat werden hinzugefügt und eine Lösung aus 187,87 g (1 mol) 1,2-Dibromethan in DMAC (500 ml) wird tropfenweise hinzugefügt. Die Suspension wird auf 40ºC erhitzt und 48 Stunden unter Reaktion gehalten. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck bis zu einem Rest konzentriert, dem 0,5 l Hexan zugefügt werden. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und bis zur Trockne konzentriert, um 38 g (0,19 mol) des gewünschten Produkts zu erhalten.
Ausbeute: 38%
GC: 98,0% (in Flächen-%)
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der Struktur überein. BEISPIEL 4 Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Permanganat-Oxidation
30 g (0,15 mol) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen (hergestellt gemäß Beispiel 1, 2 oder 3) werden in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt und eine 5%ige wässrige Kaliumpermanganatlösung (750 g Lösung, 0,30 mol) tropfenweise hinzugefügt. Dann wird Mangandioxid auf einem Celite-Bett unter vermindertem Druck abfiltriert. Das Filtrat wird in einen Autoclaven gegeben, 48 g Natriumhydroxid werden hinzugefügt und die Lösung wird 24 Stunden auf 180ºC erhitzt und dann abgekühlt.
Der Inhalt des Autoclaven wird dann in einen herkömmlichen Reaktor gegeben. Die Suspension wird bis zum Sieden erhitzt und dann mit Aktivkohle durch Filtern der heißen Lösung durch ein Celite-Bett unter vermindertem Druck behandelt. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck und 50ºC konzentriert, um eine trübe Lösung zu erhalten, die unter Rühren auf 25ºC abgekühlt wird. Nach einer Nacht wird der kristalline Feststoff abfiltriert und in einem Ofen unter vermindertem Druck bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet, um 10,9 g eines hochgradig reinen 1,4,7,10-Tetraazacyclododecans (1. Kristallisat) (99,6%, GC) als weißes nadelförmiges kristallines Produkt zu erhalten.
Die Mutterlaugen werden bei vermindertem Druck bei 50ºC konzentriert, um eine trübe Lösung zu erhalten, die unter den gleichen Bedingungen wie bei dem ersten Kristallisat kristallisiert, wodurch weitere 2,8 g an 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (2. Kristallisat) (98,5%, GC) erhalten werden.
Gesamtausbeute: 52%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren stimmen mit der Struktur überein.
Gemäß dem in dem Beispiel beschriebenen Verfahren werden die nachstehenden Tetraaza- Makrocyclen, ausgehend von den gemäß Beispiel 1, 2 oder 3 hergestellten Tetracyclen hergestellt: -1,4,7,10-Tetraazacyclotridecan -1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan -1,4,8,12-Tetraazacyclopentadecan BEISPIEL 5 Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Oxidation von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen mit Hypochlorit
30 g (0,15 mol) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, gelöst in 300 g Wasser, werden mit 550 g (0,89 mol) Natriumhypochlorit (etwa 12%ige wässrige Lösung) 24 Stunden bei 80ºC behandelt. Die endgültige Lösung wird abgekühlt und unter Bedingungen hydrolysiert, die zu denen in Beispiel 4 analog sind. 9,8 g (1. und 2. Kristallisat) 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan werden erhalten. Ausbeute: 38%. BEISPIEL 6 Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Oxidation von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen mit Persulfat.
30 g (0,15 mol) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, gelöst in 700 g Wasser, werden mit 620 ml 2 N NaOH behandelt. Zu der erhaltenen Lösung, abgekühlt auf 0ºC, werden 71,4 g (0,3 mol) Natriumpersulfat gelöst in 700 ml Wasser hinzugefügt. Nach 1 Stunde ist die Lösung hydrolysiert, worauf das Verfahren aus Beispiel 4 folgt, um 8,7 g (0,5 mol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan zu erhalten. Ausbeute: 33%.

BEISPIEL 7

Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Oxidation von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen mit Brom in Acetatpuffer.

26 g (0,13 mol) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen werden in 1,3 l 2 N Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird mittels Zugabe von 300 g Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 gepuffert, dann werden 43,8 g (0,27 mol) Brom tropfenweise hinzugefügt und 2 Stunden bei 25ºC gehalten. 200 g Natriumhydroxid werden zugesetzt und die Lösung wird in einem Autoclaven 24 Stunden auf 150ºC erhitzt, dann wird die Lösung abgekühlt und auf 400 ml konzentriert. Das Produkt kristallisiert über Nacht bei Raumtemperatur (25ºC) aus, um 8, 7 g 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan zu ergeben.
Ausbeute: 38%

BEISPIEL 8

Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Oxidation von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen mit Luft.

20 g (0,10 mol) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen werden in 100 g Schwefelsäure (Wassergehalt = 50%) gelöst. Luft wird durch die Lösung geleitet, die 24 Stunden bis zum Sieden (T = 112ºC) erhitzt und dann abgekühlt wird. 170 g einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung werden langsam hinzugefügt und die Suspension wird über Nacht bei einer Temperatur von 17ºC gehalten.
Das unverarbeitete 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan wird abfiltriert und in einem Ofen bei vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltenen 5,6 g Rohprodukt werden wieder in 50 ml warmem Toluol gelöst. Die unlöslichen Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird bis zu einem Volumen von 10 ml konzentriert und 2 Stunden bei 17ºC gehalten, um 3,8 g des gereinigten 1,4,7,10-Tetraazacyclododecans zu erhalten.
Ausbeute: 22%

BEISPIEL 9

Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Oxidation von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen mit Brom.

1,66 kg (8,55 mol) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen (hergestellt gemäß den Beispielen 1 und 2) werden in 15 kg deionisiertem Wasser gelöst. 18,5 kg 1 N HCl werden bis zu einem pH-Wert von 4,5 hinzugefügt, dann wird die Lösung auf 20ºC abgekühlt und 3,42 kg Brom (21,48 mol) und 46,7 kg 1 N NaOH werden tropfenweise hinzugefügt, um einen pH-Wert von 4,5 zu halten.
Nach einer Nacht bei Raumtemperatur werden 8,4 kg NaOH bis zu einem pH-Wert von 14 hinzugefügt. Die Lösung wird in einen Autoclaven gegeben und 5,5 Stunden bei 180-185ºC hydrolysiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Suspension wird 24 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, dann wird das Präzipitat abfiltriert. Der feuchte Feststoff wird in einem Ofen unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan, verunreinigt mit anorganischen Salzen, zu erhalten. Der Feststoff wird in 16 kg Toluol suspendiert und unter Rückfluss erhitzt, das Wasser wird mittels azeotroper Destillation abgetrennt und dann wird das Suspensionsvolumen mit neuem Toluol ergänzt. Die anorganischen Salze werden durch Filtration der heißen Lösung abgetrennt und mit auf 60ºC vorgeheiztem Toluol gewaschen. Das Filtrat wird bis zu einem Rückstandsgewicht von 3 kg konzentriert, dann 2 Stunden auf 17ºC und 1 Stunde auf bis zu 0ºC abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert und mit wenig kaltem Toluol gewaschen und das Produkt wird bei vermindertem Druck und 50ºC getrocknet, um 0,9 kg (5,22 mol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (GC: 99,23%) zu erhalten. Aus den Toluol-Mutterlaugen, konzentriert auf 250 ml, werden 108 g (0,63 mol) als 2. Kristallisat erhalten.
Gesamtausbeute: 68% BEISPIEL 10 Herstellung und Isolierung der Verbindung der Formel (XIV)
50,4 g (0,259 mol) 2a,4a,6a,Ba-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen werden in 955 g deionisiertem Wasser gelöst. 311 g 1 N HCl werden bis zu einem pH-Wert von 4,5 hinzugefügt, dann wird die Lösung auf 20ºC abgekühlt und 91,44 g (0,66 mol) Brom und 1,026 kg 1 N NaOH werden gleichzeitig tropfenweise hinzugefügt, um einen pH-Wert von 4,5 zu haften. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck und bei 50ºC bis auf 1,38 kg konzentriert. Danach wird sie auf 25ºC abgekühlt und 144 g einer wässrigen Lösung mit 50% w/w Natriumperchloratmonohydrat werden unter Rühren hinzugefügt. Nach 15 Stunden wird das Präzipitat abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Ofen unter vermindertem Druck bei 50ºC werden 50,5 g des Produkts erhalten.
Ausbeute: 50%. Elektrophoretisches Verfahren

BEISPIEL 11

Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mittels Hydrolyse des Produkts aus Beispiel 10

45 g (0,115 mol) der Verbindung (XIV) (hergestellt gemäß Beispiel 10) werden in 1,1 l Wasser suspendiert. NaOH wird bis zu einem pH-Wert von 14 hinzugefügt, die Suspension wird in einen Autoclaven gegeben und 5,5 Stunden bei 185ºC verseift. Die Lösung wird auf 50ºC abgekühlt und unter vermindertem Druck auf 0,75 l konzentriert und 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und filtriert. Der präzipitierte Feststoff wird filtriert und getrocknet, um 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan, verunreinigt mit anorganischen Salzen, zu erhalten, und dann mittels Rekristallisation aus Toluol wie in Beispiel 9 beschrieben gereinigt, um 16,8 g (0,098 mol, 1. Kristallisat) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (GC: 99,5%) zu erhalten.

BEISPIEL 12

Oxidation von 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen mit Natriumhydrogensulfit

40 g (0,206 mol) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen werden in 500 g Wasser gelöst. 86 g Natriumhydrogensulfit (0,824 mol) werden hinzugefügt und die Lösung wird 17 Stunden auf 95ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. NaOH wird bis zu einem pH-Wert von 14 hinzugefügt und dann wird das Verfahren gemäß Beispiel 9 durchgeführt, um 15,9 g (0,093 mol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (GC: 98,5%) zu erhalten. Ausbeute: 45%. BEISPIEL 13 Herstellung der Verbindung (XV)
4,12 g von (XIV) (vgl. Beispiel 10) werden in 410 ml deionisiertem Wasser gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule mit 136 ml Amberlite 4200-Harz (CF-Form) gefiltert und dann mit Wasser gewaschen. Die geeigneten Produkt-enthaltenden Fraktionen (TLC-Analyse (Silicagel): Eluent: Chloroform : Essigsäure : Wasser = 4 : 5 : 1 (v/v/v)) werden gesammelt und unter vermindertem Druck bei 50ºC bis zu einem kleinen Volumen konzentriert und dann wird Isopropanol hinzugesetzt. Nach 4 Stunden wird das Präzipitat abfiltriert und auf einen Filter mit wenig Isopropanol gewaschen. Nach Trocknen des Produkts in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 50ºC werden 2,14 g des gewünschten Produkts erhalten.
Analytische Merkmale:
Wassergehalt (Karl Fischer): 11,8%
AgNO&sub3; (Cl&supmin;): 99% (berechnet für das Anhydrid)

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung von Tetraazamakrocyclen der allgemeinen Formel (I)

worin

n, p und q unabhängig den Wert 0 oder 1 haben,

das die nachstehenden Schritte gemäß dem nachstehenden Schema umfasst:

worin

Schritt a) eine Kondensation von Polyaminen der Formel (III) mit dem Glyoxalderivat der Formel (IV), worin Y eine -OH-Gruppe (Glyoxalhydrat) oder [-SO&sub3;&supmin;Na&spplus;] (Bertagnini's Salz) ist, in Wasser oder in wasserlöslichen Lösungsmitteln oder in einem Gemisch davon bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC ist, und zwar in Gegenwart stöchiometrischer Mengen (2 mol) oder eines geringen Überschusses von Calciumhydroxid, wobei die Verbindung der Formel (V) erhalten wird;

Schritt b) die Kondensation der Verbindung der Formel (V) mit einem Alkylierungsmittel X- CH&sub2;-(CH&sub2;)q-CH&sub2;-X, worin q die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder ein reaktives Sulfonsäurederivat ist, in mindestens stöchiometrischen Mengen in Gegenwart von mindestens 2 mol einer Base pro Mol der Verbindung (V), die aus Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten ausgewählt ist, bei einer Temperatur von 25 bis 150ºC ist, wobei die Verbindung der Formel (II) erhalten wird;

Schritt c) die Oxidation der Verbindung der Formel (II) mit einem Oxidationsmittel in Wasser oder einem Zweiphasensystem ist, das aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist und das oxidationsstabil ist, bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, wobei ein Gemisch von oxidierten Produkten erhalten wird, das

Schritt d) einer Hydrolyse in einer sauren wässrigen Lösung bei einem pH-Wert von weniger als 2 oder in einer basischen wässrigen Lösung bei einem pH-Wert von mehr als 12 unterworfen wird, bei einer Temperatur von 110 bis 200ºC, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das in Schritt c) verwendete Oxidationsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Derivaten von Übergangsmetallen mit hoher Oxidationsstufe, Halogenderivaten mit positiver Oxidationsstufe, Halogenen, Peroxiden, Persäuresalzen und Sauerstoff in saurer Lösung.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das in Schritt c) verwendete Oxidationsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kaliumpermanganat, Natriumhypochlorit, Brom und Chlor, Wasserstoffperoxid, Natriumpersulfat, Sauerstoff gelöst in konzentrierter Schwefelsäure und Natriumhydrogensulfit.

4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das verwendete Oxidationsmittel Brom in schwach saurer wässriger Lösung ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das in Schritt b) verwendete Alkylierungsmittel aus 1,2-Dibromethan und 1,2-Dichlorethan ausgewählt ist.

6. Verfahren zur Herstellung der tetracyclischen Verbindungen der Formel (II), das die Schritte a) und b) gemäß Anspruch 1 umfasst, gemäß dem nachstehenden Schema:

7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von

2a,4a,6a,8a-Decahydrotetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, bei der in der Verbindung der Formel (II) n, p und q den Wert 0 haben;

7H-2a,4a,6a,9a-Decahydrotetraazacyclohept[jkl]-as-indacen, bei der in der Verbindung der Formel (II) n den Wert 1 hat und sowohl p als auch q den Wert 0 haben;

1H,6H-3a,5a,8a,10a-Decahydrotetraazapyren, bei der in der Verbindung der Formel (II) n den Wert 0, p den Wert 1 und q den Wert 0 hat;

1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-Decahydrotetraazacyclohepta[def]phenanthren, bei der in der Verbindung der Formel (II) n den Wert 1, p den Wert 1 und q den Wert Q hat.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von

1,4,7,10-Tetraazacyclotridecan, bei der in der Verbindung der Formel (I) n den Wert 1 hat und sowohl p als auch q den Wert 0 haben;

1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan, bei der in der Verbindung der Formel (I) n den Wert 0, p den Wert 1 und q den Wert 0 hat;

1,4,8,12-Tetraazacyclotetradecan, bei der in der Verbindung der Formel (I) n den Wert 1, p den Wert 1 und q den Wert 0 hat.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan der Formel (VIII) gemäß dem nachstehenden Schema:

worin die Schritte a), b), c) und d) die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung haben.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das in Schritt c) verwendete Oxidationsmittel Brom in wässriger Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5 in einem Verhältnis von 2 bis 3 mol Brom pro Mol der Verbindung (VII) ist, bei einer Temperatur im Bereich von 17 bis 30ºC.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem der pH-Wert der wässrigen Bromlösung 4,5 beträgt und das Brom in einem Verhältnis von 2,5 mol pro Mol der Verbindung (VII) zugegeben wird.

12. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X), die den Zwischenprodukten der Formel (II) von Anspruch 1 entsprechen, worin n gleich q ist, gemäß dem nachstehenden Schema

das die nachstehenden Schritte umfasst:

Schritt a) eine Kondensation von Polyaminen der Formel (VI) mit dem Glyoxalderivat der Formel (IV), worin Y eine -OH-Gruppe (Glyoxalhydrat) oder [-SO&sub3;&supmin;Na&spplus;] (Bertagnini's Salz) ist, in einem molaren Verhältnis von 2 : 1 unter den Reaktionsbedingungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (XII) erhalten wird;

Schritt b) die Kondensation der Verbindung der Formel (XII) mit mindestens 2 mol eines Alkylierungsmittels X-CH&sub2;-(CH&sub2;)q-CH&sub2;-X, unter den Reaktionsbedingungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (X) erhalten wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 2a,4a,6a,8a-Decahydrotetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, bei der in der Verbindung der Formel (X) n, p und q den Wert 0 haben.

14. Verfahren nach Anspruch 10, das in dem Oxidationsschritt die Bildung des Zwischenprodukts der Formel (XIII) gemäß dem nachstehenden Schema umfasst:

15. Ein Zwischenprodukt der Formel (XIII) in dem Verfahren nach Anspruch 14.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (XIV) gemäß Anspruch 14, bei dem ein Perchloratsalz der Lösung nach dem Ende der Oxidation zugesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel (XIV) erhalten wird:

17. Eine Verbindung der Formel (XIV), die durch das Verfahren nach Anspruch 16 erhältlich ist.

18. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (XV)

durch Eluieren einer wässrigen Lösung von Verbindung (XIV), die gemäß Anspruch 16 hergestellt worden ist, in einer Säule mit einem Anionenaustauscherharz (Cl&supmin;-Form), wobei eine Lösung erhalten wird, welche die Verbindung (XV) enthält, die aus Isopropanol isoliert werden kann.

19. Eine Verbindung der Formel (XV), die durch das Verfahren nach Anspruch 18 erhältlich ist.