DE1695839A1 - Neue Derivate des D-6-Methylergolin(I) und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Neue Derivate des D-6-Methylergolin(I) und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE1695839A1 DE19681695839 DE1695839A DE1695839A1 DE 1695839 A1 DE1695839 A1 DE 1695839A1 DE 19681695839 DE19681695839 DE 19681695839 DE 1695839 A DE1695839 A DE 1695839A DE 1695839 A1 DE1695839 A1 DE 1695839A1
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Norbert Dr Kucharczyk
Miroslav Dr-Ing Semonsky
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Spofa Vereinigte Pharma Werke
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    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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Description

Dipi.Phys.D.'.\7al*herJunius 15. j^rz 1968
Meine Akte: 1433
SPOI1A Vereinigte Pharmazeutische Werke, Praha
Neue Derivate des D-6-Methylergolin(l) und Verfahren zur Herstellung derselben.
Die Erfindung betrifft neue Derivate des D-6-Methylergolin (I) der allgemeinen Formel I
worin R ein Chloratom, die Gruppe -CN, -COOH, -COCl, -COOCH5, -CONHKH2 oder -CON3 und E1 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei im Falle, daß R für die Gruppe -COOH steht, R1 auch die Gruppe -CH, bedeuten kann und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
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Diese neuen Verbindungen, welche in ihrem Molekül den zyklischen Seil der D-lyserg-, bzw. D-Dihydrolysergsäure enthalten, eines der Grundbausteine der pharmakodynamisch und therapeutisch bedeutsamen Mutterkornalkaloide, besitzen interessante pharmakodynamische Wirkungen. Sie können auch als Ausgangsstoffe zur Synthese von weiteren wertvollen Derivaten dienen.
Erfindungsgemäß stellt man die neuen Derivate des D-6-thylergolin(I) der allgemeinen Formel I so her, daß man D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolin(l) der Formel II
CH2OH
H--
N-CH-
it
in D-e-Methyl-e-chlormethylergolin (I) überführt, dieses in D-6-Methyl-8-zyanmethylergolin (i) umsetzt, welches man zur D-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigeäure verseift, dieselbe gegebenenfalls in 1-Stellung methyliert oder in Ohlorid-Hydrochlorid überführt und zum Methylester verestert, den man in Hydrazid und in das entsprechende Azid umwandelt.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man D-ö-Methyl-S-hydroxymethylergolin in D-6-Methyl-8-chlormethylergolin(l) durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid, am besten bei Siedetemperatur des Reaktionsgemische s, in der Atmosphäre eines nicht oxydierenden Grases, vorteilhaft Stickstoff, überführen. Gewöhnlieh genügt eine Stunde kochen der Ausgangsverbindung mit etwa 70fachem Gewichtsüberschuß des Chlorierungsmittels, unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit und des direkten Lichtes« D-6-Methyl-8-chlormethylergolin(I) kann man ebenfalls gewinnen, jedoch in deutlich niedrigerer Ausbeute, durch Reaktion der Verbindung der Formel II mit t Moläquivalenten des Phosphorpentachlorids in einem Medium, welches beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Chloroform darstellt, gegebenenfalls durch Chlorierung mit einem Phosphortrichlorid-Phoephorpentachloridgemiseh, beispielsweise in Tetrahydrofuran·
Die Überführung τοη I>-6-Methyl-8-chlormethylergolin(l) in D-e-Methyl-e-zyanmethylergolinCl) kann durch Einwirkung von Hatriumssyanid, in Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von 80 bie 14O°C erfolgen. Es ist vorteilhaft diese Reaktion mit einem größeren Überschuß des Natriumzyanid und in der Atmosphäre eines nicht oxydierenden Grases und unter JBusSchluß des direkten Lichtes durchzuführen. Die erwähnt· Zyanmethylverbindung kann man ebenfalls durch Reaktionen von den Ausgangskomponenten in fflykolen, beispielsweise
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Ithylenglykol, bei erhöhter Temperatur, gewinnen, jedoch in erheblich niedrigerer Ausbeute. In Aceton, Methanol oder Pyridin verläuft die Reaktion überhaupt nicht oder bloß in sehr beschränktem Maße, und zwar sogar nach Zusatz von Natriumiodid, das sonst diese Reaktion erleichtert.
_ D-6-Methyl-8-zyanmethylergolin(I) kann man auch aus dem bekannten 0-Tosylderivat des D-e-Methyl-e-hydroxymethylergolin(I) durch Reaktion mit Alkalimetallzyaniden, z.B. mit Kaliumzyanid, in Dimethylsulfoxid oder wässrigem Dimethylformamid gewinnen. Dieses Verfahren bietet keine Torteile, weil es komplizierter ist und niedrigere Ausbeuten liefert.
Die Verseifung von D-6-Methyl-8-zyanmethylergolin(l) zur D-6-Methyl-8-ergolin(I)fessigsäure kann man am besten durch * Einwirkung einer wässrig-äthanolischen Kaliumhydroxidlösung im Überschuß bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Ausschluß des direkten Lichtes in der Atmosphäre eines nicht oxydierenden Gases, z.B. Stickstoff, durchführen. Die erwünschte Säure setzt man aus dem ausgeschiedenen Kaliumsalz durch schonendes Ansäuern in Freiheit, beispielsweise durch Einführen von Kohlendioxid in die wässrige Salzlösung.
Die Methylierung der vorstehenden Säure zum entsprechenden
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1-Methylderivat führt man am besten mit Methyl;)odid in einer Menge von 1-25 Moläquivalenten durch, und zwar im flüssigen Ammoniak, in Gegenwart eines Alkalimetallamids, z.B. Kaliumamid, in einer Menge von 1 - 25 Moläquivalenten, wobei man den Re akt ions verlauf durch Zusatz von wenig Ferrinitrat erleichtert. Das Reaktionsprodukt isoliert man durch Verdampfen von Ammoniak und reinigt es durch Lösen im wässrigen Ammoniak und durch Ausfällen mit Essigsäure.
Das Chlorid-HydrοChlorid der D-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigsäure stellt man vorzugsweise so her, daß man auf die D-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäure mit einem Phosphorpentachlorid-Phosphortrichloridgemisch in Tetrahydrofuran und Chloroform bei einer Temperatur von 0 - 50C einwirkt. Das entstandene Chlorid-Hydrochlorid scheidet man aus dem Reaktionsgemisch durch Zusatz eines Lösungsmittels, in welchem es praktisch unlöslich ist, z.B. Hexan, aus. Es ist zweckmäßig, das Produkt in Stickstoffatmosphäre unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit abzusaugen und nach dem Waschen, z.B. wiederum am besten mit Hexan, die Rest/der flüchtigen Anteile durch Trocknen in einem evakuierten Exikator zur entfernen. Das Rohprodukt, welches zur weiteren Aufarbeitung gut verwendbar ist, erhält man in einer Ausbeute von 90 - 95#; es ist etwa 60#Lg.
Zur Veresterung der D-6-Methyl-8-ergolin(l)yleeeigsäur· zum
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"* 6 —
Methylester kann man vorteilhaft Diazomethan "benutzen, und zwar in einer Menge von mindestens 1 Moläquivalenten, in einem inerten lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, bei 10 - 250O, unter Ausschluß des direkten lichtes. Den genannten Ester kann man auch durch Methenolyse von D-6-Methyl-8-zyanmethylergolin(I) durch Einwirkung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreier methanolischer Lösung und durch nachfolgendes kurzes Erwärmen der Lösung des Reaktionsproduktes mit Natriumhydrogencarbonat gewinnen, allerdings nur in niedriger Ausbeute.
In der nachfolgenden Stufe überführt man den D-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäure-methylester in das entsprechende Hydrazid durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. In diesem Falle ist es zweckmäßig, das Hydrazinhydrat in einem großen Überschuß zu verwenden und die Reaktion in Stickstoffatmosphäre durch zuführen.
Die Umwandlung des D-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigsäurehydrazids in das entsprechende Azid bzw. Azid-Hydrochlorid kann man durch Einwirkung eines Moläquivalenten der salpetrigen Säure auf die wässrige Lösung des Hydrazid-Hydroehlorids bei 0 bis 50C durchführen. Das gewünschte Azid kann man aus dem Reaktionsgemiech zweckmäßig in Form des Hydrochloride isolieren, das eich nach Zugabe von Salzsäure in kristalliner Form ausscheidet. Aus diesem Salz
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läßt sich die relativ wenig stabile freie Azid-Base durch Alkalisieren gewinnen, beispieleweise mit Natriumhydrogencarbonat oder mit einer organischen, wenig reaktionsfähigen Base, z.B. Triethylamin.
Die Herstellung der neuen .Derivate des D-6-Methyl-8-ergolin(I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verursacht keine Veränderung der sterischen Verhältnisse der im Molekül befindlichen Asymetriezentren. Das beweist die Tatsache, daß das D-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäureazid durch den Abbau nach Curtius das bekannte D-6-Methyl-8-aminomethylergolin(I) geliefert hat, das in die gleiche sterisehe Reihe wie das als Ausgangsmaterial dienende D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolin(I) gehört.
Beispiele
1. D-ö-Methyl-S-chlormethylergolinCl)
15 g D-e-Methyl-e-hydroxymethylergolinCl) kocht man eine Stunde unter Rückfluß, unter Ausschluß der luftfeuchtigkeit und unter Stickstoff mit 1000 ml frisch destilliertem PhosphoroxyChlorid. Aus dem Reaktionsgemisch entfernt man dann den flüchtigen Anteil durch Destillation bei 8 Torr, den Rückstand versetzt man unter äusserem Kühlen mit 200 ml Wasser, danach mit 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und erwärmt das Gemisch 30 Minuten auf 80 - 900C. Bach 16 Stunden Stehen des Ge-
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— O —
misch.es "bei 180O saugt man den ausgeschiedenen Stoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet bei 50°0/O,5 Torr. Man erhält 16 g des Rohproduktes, das man in 2000 ml wasserfreiem Chloroform (ohne Chlorwasserstoff) löst und nach Abfiltrieren des ungelösten Anteils an einer aus 120 g Silikagel hergestellten Säule chromatographiert. Durch Eluieren mit 1$ Äthanol enthaltendem Chloroform erhält man 8,5 g (53$) des Reinproduktes. Eine bei 200°C/0,2 Torr sublimierte Probe schmilzt bei 250 - 2520C (Zersetzung), %° * -92,5° (c = 0,4, Pyridin).
2. D-6-Methyl-8-zyanmethylergolin(l)
Ein Gemisch von 8,5 g 3>-6-Methyl-8-chlormethylergolin(I), 8 g Natriumzyanid und 200 ml Dimethylsulfoxid erhitzt man drei Stunden unter Stickstoff auf 1200C und nach 12 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur gießt man es in 800 ml Wasser ein. Nach 30 Minuten Stehen saugt man den ausgeschiedenen Stoff ab und erwärmt ihn 15 Minuten auf 600C mit 500 ml Wasser. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur saugt man das Rohprodukt ab und trocknet es bei 8O0C/ 10 Torr. Ausbeute 7,8 g (95$). Fast farbloses Produkt mit I. 282 - 2850C (Zersetzung). Eine bei 200°C/0,l Torr sublimierte Probe schmilzt bei 285 - 2870C (Zersetzung),
3. D-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäure
Ein Gemisch von 7,0 g D-6-Methyl-8-zyaniiiethylergolin(I) mit
;■ Π9 8 20 / ' '>"? .' .'■
einer Lösung von 35 g Kaliumhydroxid in 210 ml Ithanol und 70 ml Wasser kocht man 20 Stunden unter Rückfluß unter Stickstoff, danach verdünnt man es mit 210 ml Äthanol und stellt es über lacht bei O0O ab. Das ausgeschiedene Kaliumsalz saugt man ab und wäscht es mit Ithanol. Ausbeute 7,2 g (86$). Danach löst man das Salz in 120 ml Wasser und nach filtrieren, setzt man aus dem Piltrat die D-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäure durch Einführen von Kohlendioxid in Freiheit. Bach Abkühlen des Gemisches auf O0C saugt man die Säure ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet, sie bei 85°C/lO !Dorr. Die Ausbeute des ersten Anteils macht 4,6 g aus, aus der Mitterlauge nach Absaugen des Kalisalzes gewinnt man in derselben Weise noch 0,6 g, insgesamt 5,2 g (70$). Eine analytische Probe (umkristallisiert aus Wasser) 'schmilzt über 36O0C (Zersetzung), (ei )j-° = -62,5°, (c= 0,4, 0,1 H ITaOH).
4. D-I,6-Dimethyl-8-ergolin(l)ylessigsäure
In 200 ml wasserfreien flüssigen Ammoniak gibt man unter Stickstoff und unter Rühren nach und nach 2,0 g Kalium und nach 15 Minuten 250 mg zerriebenen fferrinitrat-Monohydrat, dann 1,0 g zerriebene D-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäure und nach 30 Minuten 11,4 g Methyljodid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei -60 bis -700O. Wach Verdampfen von Ammoniak digeriert man den Rückstand mit 20 ml einer 25#igen wässrigen Ammoniaklösung. Den ungelösten Anteil saugt man ab und aus dem Piltrat scheidet
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man durch Ansäuern mit Essigsäure auf pH 5-6 die IXL, 6-Mmethyl-8-ergolin(I)ylessigsäure aus in einer Ausbeute von 1,05 g. Man reinigt sie durch Umfällung ihrer ammoniakalischen Lösung mit Essigsäure. Sie bildet gelbliche Uadelchen, welche über 36O0C unter Zersetzung schmelzen» (o6)§° = 67,5° (c = 0,4, 0,1 ff UaOH).
5. D-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigsäurechlorid-Hydrochlorid
Zu einem Gemisch von 2,9 ml Tetrahydrofuran, 3,5 ml Chloroform und 0,9 ml Phosphortrichlorid, abgekühlt auf O0C, gibt man unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit 500 mg zerriebene wasserfreie D-6-Methyl-8~ergolin(I)ylessigsäure zu und danach unter Bohren bei 0 » §°G eine Lösung von 500 mg frisch sublimierten Phospfoo^pentaohlorid- in 15 ml Pho&p&ortriehlorid· Man rührt dieses Gemisch 3 Stunden bei derselben Temperatur* Nach-Zugabe von 20 ml n-Hexan und nach Umrühren saugt man das ausgeschiedene Säurechlorid-Hydrochlorid unter Stickstoff ab, wäscht es mit n-Hexan und trocknet bei 25°C/10 Torr. Ausbeute 560 mg (94^) eines etwa 60#igen Produktes.
6e D-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigsäuremethylester
Ein Gemisch von 280 mg D-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäure und einer Lösung von 280 mg Diazomethan in 22 ml Äther und 6 ml Methanol läset man 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei man es ab und zu umrührt. Wach Filtrieren
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dampft man das Piltrat ab und den Rückstand des Rohproduktes löst man in 5 ml Benzol. Nach. Erwärmen verdünnt man diese Lösung mit 5 ml η-Hexan. Das durch Abkühlen ausgeschiedene Produkt saugt man ab und trocknet es bei 40°C/l0 Torr. Ausbeute 220 mg, d»h. 75^. Eine bei 180°G/0,l Torr sublimierte Probe schmilzt bei 196 - 1980O. (oC)|° = -92,5° (c =0,4, Pyridin). .
7» IH6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigsäurehydrazid
Ein Gemisch von 240 mg D-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigeäuremethylester mit 5ml Hydrazinhydrat erhitzt man unter Stickstoff zwei Stunden zum Sieden unter Rückfluß, Nach Verdünnen des abgekühlten Reaktionsgemisches mit 5ml Wasser und nach Abkühlen auf O0C saugt man das ausgeschiedene Hydrazid ab, wäscht es mit Wasser und trocknet bei 900C/ 10 Torr. Ausbeute 200 mg (859»). Nach Umkristallisieren aus einem Methanol-Benzol-n-Hexan-Gemisch schmilzt das Produkt bei 240 - 245°0 (Zersetzung). (σό)|° = -82,5° (c = 0,29, Pyridin).
8. D-6-!iethyl-8-ergolin(I)ylessigsäureazid
150 mg 3K6-Methyl-8-ergolin(r)ylessigsäurehydrazid löst man in 6,5 ml 0,2 Ii HCl und diese Lösung versetzt man bei O0C mit 0,5 ml N NaKO2. Nach 5 Minuten Stehen des Reaktionsgemisches bei derselben Temperatur und nach Ansäuern mit 0,2 N HCl auf pH 1 - 2 saugt man das ausgeschiedene
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kristallinische Eydrochlorid des gewünschten Azide ab, wäscht es mit 0,2 H HOl und trocknet es über wasserfreiem Calciumchlorid in einem evakuierten Exikator. Ausbeute 170 mg, d.h. 98,
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Neue Derivate des D-6-Methylergolin(I) der allgemeinen Formel I
    worin E ein Chloratom, die Gruppe -CN, -COOH, -COCl, -COOCH-, -CONHNH2 oder -CON, und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei im lalle, daß E für die Gruppe -COOH steht, Ε, auch die Gruppe -CH bedeuten kann.
    2· Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des D-6-Methyl-ergolin(l),
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolin(l) der Formel II
    CH2OH
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    in D-ö-Methyl-S-chlormethylergolinCl) überführt, dieses in D-ö-Methyl-e-zyanmethylergolinCl) umsetzt, welches man zur D-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigsäure verseift, dieselbe gegebenenfalls in 1-Stellung methyliert oder in Chlorid-Hydrochlorid überführt und zum Methylester verestert, den man in Hydrazid und in das entsprechende Azid umwandelt.
    J. Verfahren nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man D-6-Methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolin(l) in IKö-Methyl-e-chlormethylergolinCl) durch Einwirkung von Phosphor^oxychlorid bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches überführt·
    4. Verfahren nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man 3>-6-Methyl-8-chlormethylergolin(I) in D-6-Methyl-8-zyanmethylergolin(l) durch.Einwirkung von einem Alkalimetallzyanid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 80 - 1400C überführt.
    5. Verfahren nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man D-e-Methyl-e-zyanmethylergolin (I) in D-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigsäure durch Einwirkung einer wassrig-
    109820/2207 - .' c
    alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxide "bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisehes überführt.
    β Verfahren nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man D-6-Methyl-8-ergqlin(l)ylesaigsäure in D-I,6-Dimethyl-8-ergolin(I)-ylessigsäure durch Methylierung mit Methyljodid in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallamids beispielsweise Kaliumamid überführt.
    7. Verfahren nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man D-6-liethyi-8-ergolin(l)ylessigsäure in Chlorid-Hydrochlorid durch Reaktion mit Phosphorpentaehlorid in einem Gemisch von Tetrahydrofuran, Chloroform und Phosphortrichlorid bei einer !Temperatur von 0 bis 50C überführt. '
    8. Verfahren nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man D-e-Methyl-S-ergolinClJylessigsäure in Methylester durch Reaktion mit Diazomethan überführt.
    9· Verfahren nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man 2)-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäuremethylester in
    10 9 8 2 0 7 ??Ti7
    -.16.-
    Hydrazid durch Erwärmen mit Hydrazin bei Siedetemperatur des ReaktionsgemiseheB überführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man D-6-Methyl-8-ergolin(I)yleBsigsäurehydrazid in Azid bzw. Azid-Hydrochlorid durch Einwirkung von salpetri- £ ger Säure in einer Menge von 1 Moläquivalenten, auf eine wässrige Lösung des Hydrazid-Hydrochlorids bei O bis 50C, überführt.
    11. E^6-Methyl-8-chlormethylergolin(I)
    12. D-6.-Methyl-8-zyanmethyle-rgolin(X) 13· D- 6-Me thyl-8-ergolin(I)ylessigsäure
    14·. I)-l,6-Dimethyl-8-ergolin(I)ylessigsäure
    15 · D-ö-Methyl-e-ergolinilJylessigsäurechlorid-^drochlorid
    16. 3>-6-Methyl-8-ergolin(l)ylessigsäur»methylester
    17. D-6-Methyl-8-ergolin(l)yleseigsäurehydrazid
    18. 3>-6-Methyl-8-ergolin(I)ylessigsäureazid.
    109820/2207
DE19681695839 1967-03-16 1968-03-15 Neue Derivate des D-6-Methylergolin(I) und Verfahren zur Herstellung derselben Pending DE1695839A1 (de)

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