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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des D-6-Methylergolins (I)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuenDerivaten des D-6-Methylergolins (I) der allgemeinen Formel
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worin R ein Chloratom, die Gruppe -CN, -COOH, -COOCH3, -CONHNH2 oder -CON3 bedeu tet.
Diese neuen Verbindungen, welche in ihrem Molekül den zyklischen Teil der D-Lyserg-bzw. D-Dihydrolysergsäure enthalten, eines der Grundbausteine der pharmakodynamisch und therapeutisch bedeutsamen Mutterkornalkaloide, besitzen interessante pharmakodynamische Wirkungen. Sie können auch als Ausgangsstoffe zur Synthese von weiteren wertvollen Derivaten dienen.
Erfindungsgemäss stellt man die neuen Derivate des D-6-Methylergolins (I) der allgemeinen Formel I so her, dass man D -6-Methyl-S-hydroxymethylergolin (I) der Formel
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mit an sich bekannten Chlorierungsmitteln in D-6-Methyl-8-chlormethylergolin (I) überführt, dieses mit Cyaniden zu D-6-Methyl-8-cyanmethylergolin (I) umsetzt, welches man zur D-6-Methyl-8-ergo- lin (I) ylessigsäure verseift, und diese zum Methylester verestert, den man mit Hydrazin oder dessen Derivaten in das Hydrazid und letzteres mit salpetriger Säure in das entsprechende Azid umwandelt.
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bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in der Atmosphäre eines nicht oxydierenden Gases, vorteilhaft Stickstoff, überführen.
Gewöhnlich genügt 1 h Kochen der Ausgangsverbindung mit etwa dem 70fachen Gewichtsüberschuss des Chlorierungsmittels, unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit und des direkten Lichtes.
Die Überführung von D-6-Methyl-8-chlormethylergolin (I) in D-6-Methyl-S-cyanmethylergolin (I) kann durch Einwirkung von Natriumcyanid in Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur von 80 bis 1400C erfolgen. Es ist vorteilhaft, diese Reaktion mit einem grösseren Überschuss des Natriumcyanid und in der Atmosphäre eines nicht oxydierenden Gases und unter Ausschluss des direkten Lichtes durchzuführen.
Unter diesen Bedingungen beträgt die Ausbaute des Rohproduktes etwa 90 bis 95%. Die Reaktion kann zwar auch in Glykolen, beispielsweise Äthylenglykol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, jedoch die Ausbeute ist bei dieser Methode erheblich niedriger als im vorstehenden Falle, etwa
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zw.leichter
Die Verseifung von D-6-Methyl-8-cyanmethylergolin (I) zur D-6-Methyl-8-ergolin (I) ylessigsäure kann man am besten durch Einwirkung einer wässerig-äthanolischen Kaliumhydroxydlösung im Überschuss bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Ausschluss des direkten Lichtes, in der Atmosphäre eines nicht oxydierenden Gases, z. B. Stickstoff, durchführen.
Die erwünschte Säure setzt man aus dem ausgeschiedenen Kaliumsalz durch schonendes Ansäuern in Freiheit, beispielsweise durch Einführen von Kohlendioxyd in die wässerige Salzlösung.
Zur Veresterung der D-6-Methyl-8-ergolin (I) ylessigsäure kann man vorteilhaft Diazomethan benutzen, u. zw. in einer Menge von mindestens 1 Moläquivalent, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, bei 10 bis 25 C, unter Ausschluss des direkten Lichtes.
In der nachfolgenden Stufe überführt man den D-6-Methyl-8-ergolin (I) ylessigsäure-methylester in das entsprechende Hydrazid durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. In diesem Fall ist es zweckmässig, das Hydrazinhydrat in einem grossen Überschuss zu verwenden, und die Reaktion in Stickstoffatmosphäre durchzuführen.
Die Umwandlung des D-6-Methyl-8-ergolin (I) ylessigsäurehydrazids in das entsprechende Azid bzw.
Azid-Hydrochlorid kann man durch Behandlung einer wässerigen Lösung des Hydrazid-Hydrochlorids bei 0 bis 50C mit 1 Moläquivalent salpetriger Säure durchführen. Das gewünschte Azid kann man aus dem Reaktionsgemisch zweckmässig in Form des Hydrochlorids isolieren, das sich nach Zugabe von Salzsäure in kristalliner Form ausscheidet. Aus diesem Salz lässt sich die relativ wenig stabile freie AzidBase durch Alkalisieren gewinnen, beispielsweise mit Natriumhydrogencarbonat oder mit einer organischen, wenig reaktionsfähigen Base, z. B. Triäthylamin.
Bei der Herstellung der neuen Derivate des D-6-Methyl-8-ergolin (I) nach dem erfindungsgemässen Verfahren tritt keine Veränderung der sterischen Konfiguration der im Molekül befindlichen Asymme-
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15 g D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolin (I) kocht man 1 h unter Rückfluss unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit und unter Stickstoff mit 1000 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid. Aus dem Reaktionsgemisch entfernt man dann den flüchtigen Anteil durch Destillation bei 8 Torr, den Rückstand versetzt man unter äusserem Kühlen mit 200 ml Wasser, danach mit 500 ml einer gesättigten wasserigen Natriumhydrogencarbonatlösung und erwärmt das Gemisch 30 min auf 80 bis 900C.
Nach 16 h Stehen des Gemisches bei 18 C saugt man den ausgeschiedenen Stoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet bei 50 C/0, 5 Torr. Man erhält 16 g des Rohproduktes, das man in 2000 ml wasserfreiem Chloroform (ohne Chlorwasserstoff) löst und nach Abfiltrieren des ungelösten Anteiles an einer aus 120 g Silikagel hergestellten Säule chromatographiert. Durch Eluieren mit 1% Äthanol enthalten-
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dem Chloroform erhält man 8, 5g (53%) des Reinproduktes. Eine bei 2000C/0, 2 Torr sublimierte Probe schmilzt bei 250 bis 2520C (Zersetzung), [a] = -92, 50 (c = 0, 4, Pyridin).
Beispiel2 :D-6-Methyl-8-cyanmethylergolin(I).
Ein Gemisch von 8, 5 g D-6-Methyl-8-chlormethylergolin (I), 8 g Natriumcyanid und 200 ml Dimethylsulfoxyd erhitzt man 3 h unter Stickstoff auf 120OC, und nach 12 h Stehen bei Zimmertemperatur giesst man es in 800 ml Wasser ein. Nach 30 min Stehen saugt man den ausgeschiedenen Stoff ab und erwärmt ihn 15 min lang mit 500 ml Wasser auf 600C. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur saugt man das Rohprodukt ab und trocknet es bei 800C/10 Torr. Ausbeute 7, 8g (95%). Fast farbloses Produkt mit F. 282 bis 2850C (Zersetzung). Eine bei 200 C/0, l Torr sublimierte Probe schmilzt bei 285 bis
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ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie bei 85 C/10 Torr.
Die Ausbeute des ersten Anteiles macht 4, 6 g aus, aus der Mutterlauge nach Absaugen des Kalisalzes gewinnt man in derselben Weise noch 0, 6 g, insgesamt 5, 2 g (70%). Eine analytische Probe (umkristallisiert aus Wasser) schmilzt über 3600C (Zersetzung). [a] B = -62,5 (c = 0,4, 0,1n-NaOH).
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azomethan in 22 ml Äther und 6 ml Methanol lässt man 48 h bei Zimmertemperatur stehen, wobei man es ab und zu umrührt. Nach Filtrieren dampft man das Filtrat ab, und den Rückstand des Rohproduktes löst man in 5 ml Benzol. Nach Erwärmen verdünnt man diese Lösung mit 5 ml n-Hexan. Das durch Abkühlen ausgeschiedene Produkt saugt man ab und trocknet es bei 40 C/10 Torr. Ausbeute 220 mg, d. h.
75%. Eine bei 180 C/0, 1 Torr sublimierte Probe schmilzt bei 196 bis 1980C. [a] = -92, 50 (c = 0, 4, Pyridin).
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erhitzt man unter Stickstoff 2h zum Sieden unter Rückfluss. Nach Verdünnen des abgekühlten Reaktions- gemisches mit 5 ml Wasser und nach Abkühlen auf 00C saugt man das ausgeschiedene Hydrazid ab, wäscht es mit Wasser und trocknet bei 900C/10 Torr. Ausbeute 200 mg (83go). Nach Umkristallisieren
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stalline Hydrochlorid des gewünschten Azids ab, wäscht es mit 0, 2n-HCl und trocknet es über wasserfreiem Calciumchlorid in einem evakuierten Exsikkator. Ausbeute 170 mg, d. h. 98, ff'/o.
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