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Die Erfindung betrifft ein neues industrielles Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihydroxycineol der Formel
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dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt Pinol der Formel
EMI1.2
mit einer Reinheit von mindestens 98% mit einem Bromierungsmittel, insbesondere Brom, dem Bromid des Bromidrates des Pyridin, N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid, zu 2, 6-Dibromcineol der Formel
EMI1.3
umgesetzt wird, welches mit Natriumacetat und Essigsäure in das Diacetat des 2, 6-Dibromcineols der Formel
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drolyse unterworfen wird, das so erhaltene Reaktionsgemisch gekühlt, gewaschen und mit Chloroform extrahiert wird und dass aus der Chloroformlösung das gewünschte 2, 6-Dihydroxycineol durch Abdampfen und Kristallisation abgetrennt wird.
Die Bromierung des Pinols führt zum Dibromderivat des 2,6-Cineols infolge der dabei stattfindenden
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Verschiebung der inneren Brücke. (Früher wurde das 2, 6-Dibromcineol in der Literatur als Pinoldibromid bezeichnet.)
Aus dem 2, 6-Dibromcineol wird das Diacetylderivat hergestellt, aus dem schliesslich 2,6-Dihydroxycineol durch Hydrolyse gewonnen wird.
Ein möglicher Weg zur direkten Bromierung des Pinols bestünde darin, in einem Essigsäure-Chloroform-oder Tetrachlorkohlenstoff-Medium, worin das Pinol gelöst ist, die Bromierung vorzunehmen. Das Brom wird dabei in dem für die Reaktion bestimmten Lösungsmittel gelöst und dazu wird die Lösung bei 0 bis 100C zugetropft. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das abgetrennte 2, 6-Dibromcineol umkristallisiert. Diese Vorgangsweise liefert aber nur relativ geringe Ausbeuten (60-70%).
Gemäss der Erfindung erfolgt die Bromierung jedoch durch indirekte Bromierung, es wird also das 2,6Dibromcineol durch Reaktion des Pinols mit organischen Bromierungsmitteln hergestellt.
Vorteilhaft dabei ist, dass man sehr reine Produkte mit Ausbeuten in der Grössenordnung von 80 bis 90% erhält, welche die bei direkter Bromierung erzielten Ausbeuten bei weitem übertreffen.
Vorteilhafterweise geht man so vor, dass man im ersten Schritt das Pinol mit einer Reinheit von mindestens 98%, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, mit dem organischen Bromierungsmittel, welches in Mengen eingesetzt wird, dass auf jedes Molekül des behandelten Pinols zwei Bromatome entfallen, durch 8 - 24stündiges Kochen am Rückfluss umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch heiss filtriert und kristallisiert, dass man das so gewonnene 2, 6-Dibromcineol mit einem Schmelzpunkt von 940C und einer Reinheit von mehr als 98% durch Umsetzung mit wasserfreiem Natriumacetat und Essigsäure in das Diacetat des 2, 6-Dibromcineols überführt,
welches nach Filtration und Umkristallisation in kochendem Wasser in der verdünnten Lösung von Schwefelsäure bei 1000C einer Hydrolyse unterworfen wird, das so erhaltene Reaktionsgemisch kühlt, wäscht und mit Chloroform extrahiert und aus der Chloroformlösung das gewünschte Dihydroxycineol durch Abdampfen und Kristallisation abtrennt.
Wolinski schlägt die Herstellung des Dibromids durch Behandlung mit Bleihydroxyd vor. Diese Reaktion muss jedoch offensichtlich für pharmazeutische Zwecke ausgeschlossen werden, da hier die Möglichkeit der Kontamination des Endproduktes mit Bleisalzen besteht. Aus ähnlichen Gründen und wegen der hohen Kosten muss auch die Diacetylierung mit Silberacetat ausgeschlossen werden.
Die Identität des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Hydroxycineols wurde durch IR- Spektrum bestätigt :
Das IR-Spektrum des 2, 6-Dihydroxycineols in einer Lösung von 10% in CHCI ergibt die folgenden ma- ximalen Absorptionswerte :
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<tb>
<tb> 3360 <SEP> cm-1 <SEP> (=2,97 ) <SEP> 1453 <SEP> cm-1 <SEP> (=6,88 )
<tb> 1370 <SEP> cm-1 <SEP> (=7,3 ) <SEP> 1107 <SEP> cm-1 <SEP> (=9,03 )
<tb> 1075 <SEP> cm-1 <SEP> (=9,30 <SEP> 1010 <SEP> cm-1 <SEP> (=9,90 )
<tb>
EMI2.2
EMI2.3
<tb>
<tb> :3340 <SEP> i <SEP> (=2, <SEP> 99jn) <SEP> 1456cm' <SEP> (= <SEP> 6, <SEP> 87 <SEP> jn) <SEP>
<tb> 1368 <SEP> cm-1 <SEP> (=7,31 <SEP> ) <SEP> 1116 <SEP> cm-1 <SEP> (=8,96 )
<tb> 1080 <SEP> cm" <SEP> (=9, <SEP> 26 <SEP> t) <SEP> 1017 <SEP> cm' <SEP> (=9, <SEP> 83jLt) <SEP>
<tb>
Die Nützlichkeit der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besteht vor allem in ihrer ausserordentlich geringen Toxizität, welche durch toxikologische Untersuchungen ermittelt wurde, während auf Grund pharmakodynamischer Untersuchungen die choleretische Wirkung dieser Verbindungen erwiesen wurde,
welche bei 2, 6- Dihydroxycineol besonders stark ist.
Die nachstehend angeführten Tabellen geben die wichtigsten Kenndaten der an 2, 6-Dihydroxycineoldurch- geführten pharmakotoxikologischen Untersuchungen wieder.
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Vergleich zwischen der choleretischen Wirkung von 2,6-Dihydroxycineol und anderer herkömmlicher pharma- zeutischer choleretischer Produkte bei Ratten
Tabelle I :
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<tb>
<tb> choleretische <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> mg/kg
<tb> Substanzen <SEP> 25 <SEP> sc <SEP> 50 <SEP> so <SEP> 100 <SEP> so <SEP> 200 <SEP> 100
<tb> per <SEP> os <SEP> per <SEP> os <SEP>
<tb> Dehydrocholsäure <SEP> 22 <SEP> 25 <SEP> 70 <SEP> 36 <SEP> 6
<tb> Hymechromon <SEP> 35
<tb> 2-a- <SEP> (1-hydroxy-4- <SEP>
<tb> phenyl-cyclohexyl)buttersäure <SEP> 17 <SEP> 11
<tb> Dihydroxydibutyläther <SEP> 4 <SEP> 24
<tb> 2, <SEP> 6-Dihydroxycineol <SEP> 46 <SEP> 88 <SEP> 61 <SEP> 87 <SEP> 62
<tb>
(sc = subkutan)
Aus Tabelle I ist ersichtlich, dass das 2,6-Dihydroxycineol bei Ratten choleretische Wirkungen hervorruft, welche jener der Dehydrocholsäure, des Hymechromons,
der 2-a- (1-hydroxy-4-cyclohexyl) buttersäure und des Dihydroxydibutyläthers bei parenteraler und peroraler Verabreichung weit überlegen ist, obgleich die genannten Wirkstoffe die Grundlage der im Handel erhältlichen pharmakologischen Produkte mit choleretischer Wirkung bilden.
Tabelle II :
EMI3.2
<tb>
<tb> Spitzentoxizität <SEP> des <SEP> 2, <SEP> 6-Dihydrocineols <SEP>
<tb> Substanz <SEP> DL <SEP> mg/kg
<tb> Maus <SEP> Ratte
<tb> per <SEP> os <SEP> ggf. <SEP> ip. <SEP> per <SEP> os <SEP> ggf. <SEP> ip.
<tb>
2,6-Dihydroxycineol <SEP> 1500 <SEP> 600 <SEP> 1000 <SEP> 2000
<tb>
(iv. = intravenös ; ip. = intraperitoneal) Die Verbindung verursacht selbst bei maximalen Dosierungen praktisch keine toxische Wirkung.
Tabelle Il :
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<tb>
<tb> Wirkung <SEP> auf <SEP> Gallenfeststoffe
<tb> Substanz <SEP> Dosierungen <SEP> Pigmente <SEP> Salze <SEP> Cholesterol
<tb> mg/kg
<tb> 2,6-Dihydroxycineol <SEP> 100 <SEP> sc <SEP> +24 <SEP> -60% <SEP> -80%
<tb>
Das 2, 6-Dihydroxycineol wirkt auf die Gallenfeststoffe, indem es die prozentuelle Pigmentkonzentration erhöht und jene der Salze und des Cholesterols herabsetzt.
Man kann es daher als ein teilweises Hydrocholeretikum bezeichnen.
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Choleretische Wirkung bei Hunden
Es wurden Hunde von Mischrasse beider Geschlechter mit einem Gewicht von 11 bis 14 kg verwendet.
Unter allgemeiner Anästhesie mit Natriumpentobarbital (35 mg/kg intravenös) wurden die Tiere einer zentralen Laparatomie unterzogen, der Gallengang wurde isoliert und abgebunden. Dann wurde ein Kautschukkatheter in die Gallenblase eingeführt, In situ befestigt und in ventraler Stellung aus dem Unterleib herausgeführt (die Galle wurde frei fliessen gelassen). 3-4 Tage nach der Operation wurden die Tiere zur Ermittlung der choleretischen Wirkung der zu untersuchenden pharmazeutischen Produkte verwendet.
Aus Tabelle IV gehen die Ergebnisse im Vergleich zu Dehydrocholsäure hervor :
Tabelle IV :
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<tb>
<tb> Gallenfluss <SEP> (ml) <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> mg/kg/os <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> 2, <SEP> 6-Dihydroxy- <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 7,5
<tb> cineol, <SEP> Variation <SEP> -55 <SEP> +34 <SEP> +40 <SEP> + <SEP> 40 <SEP> +42 <SEP>
<tb> % <SEP> des <SEP> Gallenflusses
<tb> 2, <SEP> 6-Dihydroxy- <SEP> 100 <SEP> 1,5 <SEP> 3,2 <SEP> 4,7 <SEP> 4,8 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 6,7
<tb> cineol <SEP> +113 <SEP> +213 <SEP> +220 <SEP> +400 <SEP> +346
<tb> Variation <SEP> %
<tb> Dehydrocholsäure <SEP> 50 <SEP> 6,2 <SEP> 5 <SEP> 6,9 <SEP> 7,9 <SEP> 7,9 <SEP> 8,
2
<tb> Variation <SEP> % <SEP> - <SEP> 20 <SEP> +11 <SEP> + <SEP> 28 <SEP> + <SEP> 28 <SEP> +32
<tb> Dehydrocholsäure <SEP> 100 <SEP> 6,3 <SEP> 6,6 <SEP> 9,8 <SEP> 11,4 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 16,2
<tb> Variation <SEP> % <SEP> +5 <SEP> +56 <SEP> + <SEP> 82 <SEP> +158 <SEP> +158
<tb>
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Tabelle V :
Wirkung des 2,6-Dihydroxycineols und der Dihydrocholsäure bei peroraler Verabreichung an Hunde Bilirubin (B) und Cholesterol (C) und Gallenstoffe bzw. -Salze (S)
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosierung <SEP> mg/kg <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden
<tb> bei <SEP> peroraler
<tb> Verabreichung <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> 2, <SEP> 6-Dihydroxycineol <SEP> 50 <SEP> Bjug/ml <SEP> 275 <SEP> 363 <SEP> 300 <SEP> 200 <SEP> 188 <SEP> 188
<tb> B <SEP> mg/h <SEP> 1,473 <SEP> 1,234 <SEP> 2,130 <SEP> 1,280 <SEP> 1, <SEP> 391 <SEP> 1, <SEP> 410 <SEP>
<tb> C <SEP> mg/ml <SEP> 1,550 <SEP> 2, <SEP> 540 <SEP> 1,680 <SEP> 0, <SEP> 818 <SEP> 0,545 <SEP> 0,545
<tb> C <SEP> mg/h <SEP> 8,215 <SEP> 8, <SEP> 636 <SEP> 12, <SEP> 432 <SEP> 6,153 <SEP> 4,033 <SEP> 4,037
<tb> S <SEP> mg/h <SEP> 79, <SEP> 5 <SEP> 64,6 <SEP> 95,85 <SEP> 81, <SEP> 4 <SEP> 51,8 <SEP> 52,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> 2,6-Dihydroxycineol <SEP> 100 <SEP> B <SEP> g/ml <SEP> 243 <SEP> 519 <SEP> 362 <SEP> 223 <SEP> 187 <SEP> 194
<tb> B <SEP> mg/h <SEP> 0,364 <SEP> 1, <SEP> 661 <SEP> 11, <SEP> 701 <SEP> 1,070 <SEP> 1,402 <SEP> 1,300
<tb> C <SEP> mg/ml <SEP> 3, <SEP> 290 <SEP> 2, <SEP> 200 <SEP> 1, <SEP> 228 <SEP> 0, <SEP> 683 <SEP> 0, <SEP> 342 <SEP> 0, <SEP> 386 <SEP>
<tb> C <SEP> mg/h <SEP> 49,35 <SEP> 70, <SEP> 40 <SEP> 57,71 <SEP> 32, <SEP> 78 <SEP> 25,65 <SEP> 25,86
<tb> S <SEP> mg/ml <SEP> 58 <SEP> 22 <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 4
<tb> S <SEP> mg/h <SEP> 87 <SEP> 70, <SEP> 4 <SEP> 42,3 <SEP> 43,2 <SEP> 37,5 <SEP> 26,8
<tb> Dehydrocholsäure <SEP> 50 <SEP> B <SEP> g <SEP> glml <SEP> 400 <SEP> 475 <SEP> 425 <SEP> 425 <SEP> 375 <SEP> 375
<tb> B <SEP> mg/h <SEP> 2, <SEP> 480 <SEP> 2,375 <SEP> 2, <SEP> 932 <SEP> 3, <SEP> 357 <SEP> 2,962 <SEP> 3,075
<tb> C <SEP> mg/ml <SEP> 2,
73 <SEP> 3,63 <SEP> 1,31 <SEP> 0,835 <SEP> 0,782 <SEP> 0,782
<tb> C <SEP> mg/h <SEP> 16,926 <SEP> 18,150 <SEP> 9,039 <SEP> 6,912 <SEP> 6,177 <SEP> 6, <SEP> 412 <SEP>
<tb> S <SEP> mg/ml <SEP> 15 <SEP> 19 <SEP> 6 <SEP> 4,30 <SEP> 3,50 <SEP> 3,50
<tb> S <SEP> mg/h <SEP> 93 <SEP> 95 <SEP> 41, <SEP> 4 <SEP> 33,9 <SEP> 27,6 <SEP> 28,7
<tb> Dehydrocholsäure <SEP> 100 <SEP> B <SEP> Ju <SEP> g/ml <SEP> 313 <SEP> 313 <SEP> 237 <SEP> 156 <SEP> 117 <SEP> 113
<tb> B <SEP> mg/h <SEP> 19, <SEP> 71 <SEP> 20,65 <SEP> 23,22 <SEP> 17,78 <SEP> 18,95 <SEP> 18,30
<tb> C <SEP> mg/ml <SEP> 4, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 64 <SEP> 1,73 <SEP> 1,27 <SEP> 1 <SEP> 0,910
<tb> C <SEP> mg/h <SEP> 29,169 <SEP> 24,02 <SEP> 16, <SEP> 95 <SEP> 14, <SEP> 47 <SEP> 16,2 <SEP> 14,74
<tb> S <SEP> mg/ml <SEP> 40 <SEP> 25 <SEP> 12 <SEP> 8 <SEP> 4,5 <SEP> 1,8
<tb> S <SEP> mg/h <SEP> 252 <SEP> 165 <SEP> 117 <SEP> 91,
<SEP> 2 <SEP> 72, <SEP> 9 <SEP> 29, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
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Beispiel : a) 1. Verfahrensstufe : Herstellung von 2, 6-Dibromcineol
Variante 1 : Herstellung von 2, & -Dibromcineol durch direkte Bromierung des Pinols :
31,3 g Pinol mit einer Reinheit von 98%, welches wie in den Beispielen 1 und 2 der AT-
PS Nr. 334348 beschrieben, hergestellt wurde, werden in 200 g Chloroform gelöst. Die Bromierung erfolgt mittels Zutropfen einer Lösung von 16 g Brom in 100 g Chloroform bei 50C und das bromierte Produkt wird durch teilweises Abdampfen des Lösungsmittels in Form von Kristallen erhalten, die Ausbeute beträgt etwa
70% der Theorie.
Variante 2 : Herstellung von 2, 6-Dibromcineol durch Bromierung mit N-Bromsuccinimid : 31, 3 g des in Beispiel 6 der AT-PS Nr. 334348 beschriebenen Pinolswerdenin400g was- serfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, dann werden unter heftigem Rühren 36 g N-Bromsuccinimid zuge- geben und man kocht, bis die Reaktion des Broms beendet ist. Danach wird durch Heiss-Filtrieren das aus- gefällte Succinimid abgetrennt und man erhält das bromierte Produkt durch Kristallisation nach teilweisem
Abdampfen. Die Ausbeute entspricht praktisch der Theorie.
Variante 3 : Herstellung von 2, 6-Dibromcineol durch Bromierung mit N-Bromacetamid : 31, 3 g Pinol werden in 400 g Tetrachlorkohlenstoff mit 28 g N-Bromacetamid umgesetzt.
Es wird wie in Variante 1 vorgegangen, nur mit dem Unterschied, dass das Lösen erst nach dem Abkühlen mit 500 ml Äther erfolgt, um die Abtrennung des Acetamids zu ermöglichen. Das organische Filtrat ergibt nach Abdampfen der Lösungsmittel die dibromierte Verbindung mit einer Ausbeute von mehr als 90% der
Theorie.
Variante 4 : Herstellung von 2, 3-Dibromcineol mit N-Bromsuccinimid in industriellem Umfang :
In ein emalliertes, mit Rührwerk, Rücklauf und Kondensator versehenes Reaktionsgefäss mit einem Fassungsraum von 1000 l werden 50, 1 kg Pinol mit einer Reinheit von 99% eingebracht und das
Ganze wird in 300 l Tetrachlorkohlenstoff gelöst.
Dann werden unter heftigem Rühren allmählich 50 kg N-Bromsuccinimid zugetropft, das Gemisch wird etwa 1 h am Rückfluss gekocht. Nach etwa 8 h ist keine Reaktion des Broms mehr festzustellen.
Das heisse Reaktionsgemisch wird aus dem Reaktionsgefäss auf eine Filterpresse abgesaugt, um das Suc- cinimid zu entfernen.
Die Flüssigkeitwird erneut in den Bromierungsreaktor eingebracht und unter Vakuum auf 1/3 ihres Vo- lumens eingedampft.
Das konzentrierte Produkt wird in ein von aussen gekühltes Reaktionsgefäss mit einem Fassungsraum von
500 l eingebracht und auskristallisieren gelassen. Auf diese Weise erhält man 100 kg praktisch reines
2, 6-Dibromcineol mit einem Schmelzpunkt von 94oC. b) 2. Verfahrensstufe : Industrielle Herstellung von 2, 6-Dihydroxycineol aus 2, 6-Dibromcineol
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Vakuum von 50 mm Druck angelegt und bei einer Temperatur von 600C die Destillation der Essigsäure (des Eisessigs) durchgeführt, welche (r) bis zu 90% rückgewonnen wird.
Der Rückstand wird mit 100 l Wasser verdünnt, welches das Brom und die Essigsäure löst. Das Diacetat des rohen 2, 6-Dihydroxycineols wird abfiltriert ; wenn man es reinigen will, kann es kristallisiert werden. In diesem Fall erhält man 35 kg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 97-980C.
Diese Reinigung ist jedoch zur Herstellung des 2,6-Dihydroxycineols nicht erforderlich. Die erhaltenen etwa 40 kg Paste werden in einem mit Rücklauf versehenen, emaillierten Reaktionsgefäss mit 200 l einer Lösung von 5%igemH SO 4 umgesetzt, dann wird 10-12 h lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung, welche teilweise abgedampft wird, trennt man das 2, 6-Dihydroxycineol mittels Kristallisation ab. Man erhält 15 kg Produkt mit einem Schmelzpunkt von 125 C.