DE2317770A1 - Verfahren zur herstellung von adenosin5'-carboxamiden - Google Patents

Description

Patentanwälte

Dr. !πα Wolter Abltz

Dr. Diäter r.:.*orf *■ ^{April l973}

Dl Hans-Α. Brauns ²⁸⁹⁸

ABBOTT IABORATORIES
North Chicago, Illinois 6θθ64, V.St,A.

Verfahren zur Herstellung iron
-5^f-carboxamlden

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von Adenosin-S'-carboxaiiiMen.

Aus der deutschen Patentschrift 2 03^ 785 ist es bekannt, dass bestimmte Adenosin-5'-carboxamide ausgezeichnete
cardiovasculare Aktivitäten aufweisen. Es sind zwar Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bekannt, jedoch sind diese Verfahren im allgemeinen nur in kleinen Laboratoriumsansätzen durchführbar und in einigen Fällen ist es ausserordentlich schwierig, die gewünschten Verbindungen zu erhalten.

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren xur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

309842/T1SSV

NC

¹S

iB

;Hv

JL· |

hydroxyalkyl» HiedrigeyeloaJJtyl, Mledrigallcy !cycloalkyl,, MiedpIgalfejBjiyl:,. .Niedrigtiai-Ogaiaailcepyl ,v Miedrighydroic^ .·. ,.;, alkeiiyl₃ Uiedrigalkyny 1, Mieiirigiialogepalkynyla Benizylamluo,; Pheayl a NieärigalkyIphejiyl., Mi-edrigalkoxy-niedrig— alkyl, sjobstitiiiertee Phenyl, 2-H«thyIfurmn, DiiG^-G^)-all^laJninoi^-C^)-alkyl, Adamantyl ocl«r R₁ und R₂ bilden zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist gans allgemein beschrieben dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Ädenosin-5'-carbonsäure oder ein Säureadditionssalz eines Esters der Adenosin-5'-carbonsäure mit einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel

2889 ■ '' ' ^h

HN oder HNN

in Gegenwart eines geeigneten Alkohols umsetzt.

Vorzugsweise wird der Ester oder das Estersalz in einem geeigneten Alkohol, wie Methanol^ Äthanol oder Isopropanol suspendiert und das Amin wird zu der alkoholischen Suspension gegeben. Die Umsetzung verläuft am besten oberhalb 70 ; es ist jedoch bevorzugt die Umsetzung eine genügend lange Zeit, vorzugsweise wenigstens 16 Stunden und im allgemeinen 16 bis 18 Stunden, unter Rückfluss durchzuführen. Selbstverständlich kann die Umsetzung auch über längere Zeiten als 18 Stunden vorgenommenwrden.

Das Amid wird einfach gewonnen, indem man beispielsweise die Reaktionslösung zur Trockne konzentriert und den Rückstand dann mit einem geringen Volumen an Wasser aufnimmt. Das Amid kann gewünschtehfalls aus Wasser umkristallisiert werden.

Vorzugsweise wird der Ester oder das Estersalz mit einem Überschuss des jeweiligen Amins umgesetzt. Obwohl ein überschuss an Amin bevorzugt wird, soll das Verhältnis der Reaktanten wenigstens 1 : 1 im Falle des Esters und des Amins,und wenigstens 1 : 2 im Falle des Estersalzes und des Amins betragen.

Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die Art

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_ -Jr _

ORIGINAL INSPECTED

2889

des jeweiligen. Amins in dem Ester oder in dem Alkohol das fertige Amid bestimmt. Obwohl eine Anzahl von Estern beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden kann-, wendet man vorzugsweise den Methyl- oder Äthylester der Adenosin-5'-carbonsäure oder ein Salz davon an» Nach einer besonders bevorzugten Verfahrensweise wird der Äthylester von Adenosin-5'-carbonsäure-hydrochlorid verwendet.

Das Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben:

NH,

ROC

+ HN

Neu

OH OH (oder ein Salz davon)

Alkohol

NH,

-N.

.N

O -

^X^^NC

OH OH

Worin R₁ und R₂ die vorgenannte Bedeutung haben und R eine aliphatische oder araliphatische Gruppe ist.

Das bevorzugte Verfahren wird durch das folgende

3 0 9 8 4 2 η ■ 1 9 5

2898

Reaktionsschema wiedergegeben:

NH₂-HCl

Il

CH₃CH₂OC

OH OH

+ROH + HN

is

Νχ ^

Il

NC

OH OH.

Der Ester kann beispielsweise nach dem in dem deutschen Patent 2 03^ 784 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Säureadditionssalze des Esters können nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Die Amide können in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man das Amid mit einer geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Isopropanol umsetzt.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.

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Herstellung von Äthyl-5'-(adenosincarboxylat)-hydrochlorid

Thionylchlorid (5 ml) wird bei 0°C tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Adenosin-5'-carbonsäure (5,62 g, 0,02 Mol) in absolutem Äthanol (400 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 25 Minuten gerührt. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird mit Eiswasser gekühlt und filtriert, wobei man 6,7 g des gewünschten Produktes erhält. Beim Umkristallisieren aus absolutem Äthanol zeigt das Produkt die folgenden Eigenschaften:

P. 174° (Zers.); /5^726 -22°.

Analyse berechnet für C₁₂H₁₅N₅O-HCl: C, 4l,67; H₃ 4,63,

Cl, 10,27; N, 20,26;

gefunden: C, 41,91$ H₉ 4,91;

Cl, 10_s07; N, 19,8l.

Beispiel 2

Herstellung von Adenosin-5'-/^N-allyl)carboxamid_7

Zu 150 ml absolutem Äthanol gibt man 26 g Äthyl-5'-(adenosincarboxylat)-hydrochlorid. Zu dieser Mischung gibt man 35 ml Allylamin. Die Reaktion lässt man über Nacht (17

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bis 18 Stunden) unter Rückfluss verlaufen. Die erhaltene bernsteinfarbene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, wobei schnell eine Kristallisation stattfindet. Der Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen, wobei man 23 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137 C erhielt, welches bei 137°C wieder fest wurde und dann bei 223 bis 224°C wieder schmilzt. Das Produkt wurde in siedendem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, zweimal filtriert und dann kristallisisrt. Der Niederschlag wurde auf einem Trichter gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 84 C über Nacht getrocknet, wobei man 21,05 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 224°C bis 225°C erhielt. Kernresonanzspektrum und Dünnschichtchromatographie bestätigen die Identität des Produktes.

Beispiel

Herstellung von Adenosin-5'-/(N~cyclopropyl)carboxamid_7

Zu 60 ml absolutem Äthanol gibt man 5_S5 g Äthyl-5'-<adenosincarboxylat)-hydrochlorid. Zu der alkoholischen Mischung gibt man 10 ml Cyclopropylamin. Die Mischung wird erhitzt bis zu einem geringen Rückfluss, 24 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann auf Raumtemperatur gekühlt, wobei ein Feststoff kristallisiert. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem festen Rückstand unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Eiswasser aufgenommen, wobei ein Feststoff kristallisierte. Der Feststoff wird auf einem

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Filter gesammelt und mit Eiswasser gewaschen, wobei man 4j9 g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 2<49°C erhält. Das Rohprodukt wird in 200 ml heissem Wasser gelöst und die heisse Lösung mit Aktivkohle behandelt und dann zweimal filtriert. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und das Produkt auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und über Nacht bei 84⁰C im Vakuum getrocknet, wobei man Ί,3 g des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 252,5 bis 253°C erhält. Kernresonanzspektrum stimmt mit der Struktur der Verbindung überein.

B_e_i_s_p_i_e_l 4

Herstellung von Adenosin-5^f-/lN-isopropyl)carboxamid_7

10 g fithyl-5'-(adenosincarboxylat)-hydrochlorid werden zu 125 ml Äthanol gegeben. Zu der äthanolischen Mischung gibt man 25 ml Isopropylamin. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 C erhitzt und etwa 18 Stunden geschüttelt. Dann gibt man weitere 25 ml Isopropylamin hinzu und erhitzt die Mischung 24 Stunden auf 70°C. Die Reaktionsmischung wird dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet, wobei man 6,28 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2O5°C erhält. Durch Kernresonanz wird die Identität des Produktes bestätigt.

-30 9842/1195

Herstellung von Adenoain-S'-Z^iN-propargyDcarboxamid?

Zu 120 ml absolutem Äthanol gibt man 10 g Xthyl-5¹-(adenosincarboxylat)-hydrochlorid. Dazu gibt man Propargylarain (15 ml) und hält die Mi· ellung annlhtrnd 18 Stunden unter Rüekflus», Di« erhaltent röfclicht töeung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert» Der Rückstand wird in einer geringen Menge kalten Wasser aufgenommen, wobei sehr bald ein Peststoff kristallisiert. Der Peststoff wird gekühlt und auf einem Filter gesammelt, wobei man 7_i7 g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 100 C erhält. Das Rohprodukt wird in annähernd 100 ml siedendem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wird auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuumofen 48 Stunden bei 65⁰C getrocknet, wobei man 6,^9 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 121°C erhält. Die Kernresonanz bestätigt die Identität des Produktes.

Beispielö

Herstellung von N-(ß-Hydroxyäthyl)adenosin-5^f-carboxamid

Äthyladenosin-S'-carboxylat-hydrochlorid (10 g) gibt man zu einer Lösung von 20 ml Äthanolamin in 150 ml absolutem

309842M195

Äthanol. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gehalten, dann unter vermindertem Druck zu e^nem festen Rückstand konzentriert und der Rückstand mit einer geringen Menge Wasser aufgenommen und mit NaHCO, alkalisch gemacht. Die Lösung wird «ur frockn® konventplert und zweimal mit heissem, absolutem Äthanol extrahiert. Di© Filtrat© werden vereint, zum Sieden erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt, wobei sich langsam ein Peststoff bildet. Der Feststoff wird umkristailiaiert. aus ¹ISO ml Äthanol, wobei man sehr langsam ein festes Produkt erhält in einsr Meng© von 4,75 g> das bei 199 bis 200⁰C schmilzt. Durch Messung der' Kernresonanz wird die Identität des Produktes bestätigt.

30 9842/119 5 - .10 -

Claims (1)

1. Patentansprüche

   |· IJL Verfahren zur Herstellung eines Adenosin-5'-carboxamids der allgemeinen Formel

   NH,

   -N

   L/⁰ Nl

   ι/

   OH OH

   worin R₁ und Rp Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighalogenalkyl, Niedrighydroxyalkyl, Niedrigcycloalkyl, Niedrigalkylcycloalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrighalogenalkenyl, Niedrighydroxyalkenyl, Niedrigalkynyl, Niedrighalogenalkynyl, Benzylamino₃ Phenyl, Niedrigalkylphenyl, Niedrigalkoxy-niedrigalkyl, substituiertes Phenyl, 2-Methylfuran, Di(C₁-G^)alkylamino(C₁-C₁J)-alkyl, Adamantyl bedeuten oder R. und Rp zusammen einen 5~oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest formen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Adenosin-5'-carbonsäure oder ein Säureadditionssalz davon der allgemeinen Formel

   303842/1195

   - ii -

   NH

   ti

   RO-C

   Al

   OH OH

   worin R eine aliphatische oder araliphatische Gruppe mit einem Amin der allgemeinen Formel. -

   HN

   X₁

   worin R^ und R₂ die vorgenannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels umsetzt und das Amid aus dem Reaktionsgemiseh gewinnt.

   2. Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein geeigneter Alkohol verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet₃ dass der Ester oder das Estersalz in einem Alkohol suspendiert und das Amin dazugegeben wird.

   M. Verfahren nach Anspruch 3₅ dadurch gekennzeichnet_s dass das Reaktionsgemiseh wenigstens 16 Stunden auf wenigstens 70 C erhitzt wird.

   30 984 2/1 T 9-5

   12 -

   5. Verfahren nach Anspruch M, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch wenigstens 16 Stunden unter Rückfluss gehalten wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol Äthanol und der Ester Adenosin-5'-carbonsäureäthylester ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol Äthanol und der Ester Adenosin-5'-carbonsäuremethylester ist.

   8. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol Äthanol und der Ester Adenosin-5^f-carbonsäureäthylester-hydrochlorid ist.

   9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amid aus dem Reaktionsgemisch durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches bis zur Trockne, Auflösen des Rückstandes in einem kleinen Volumen Wasser und Entfernen des kristallisierten Amids daraus, gewinnt.

   ₁₃ 309842/1195