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Verfahren zur Herstellung neuer 4-Oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazoline, deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-0xo-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazoline der Formel I :
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sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
In der Formel I bedeuten : R einen gegebenenfalls in p-Stellung zur Verknüpfungsstelledurchein Halogenatom, die Methyl-oder Methoxygruppe substituierten Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 und R4 Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteile eines Ringes bilden können und x die Zahl 2 oder 3.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung eines N-Dialkylaminoalkyl-anthranilsäureamids der Formel II :
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wobei R-R und x die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säurehalogenid R. COHaI, wobei R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein
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Hydrierung des so erhaltenen 4-Oxochinazolins der Formel In :
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worin R--R und x die angegebene Bedeutung besitzen.
Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Alkohol, Benzol, Toluol, Xylol usw., vorteilhaft unter Zusatz eines basischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin.
Man lässt die Reaktionskomponenten, gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen, einige Stunden aufeinander einwirken und erhält nach Entfernung des Lösungsmittels das N-Dialkylaminoalkyl-N-acylanthranilsäureamid, das beim Erhitzen auf etwa 130 -1500 C unter Wasserabspaltung in das in l-und 2-Stellung entsprechend substituierte 4-Oxochinazolin umgewandelt wird.
Die Hydrierung des 4 -Oxochinazolins gelingt nach den üblichen Methoden unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren oder Natriumborhydrid bzw. Lithiumaluminiumhydrid. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt. Durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wird das
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2, 3, 4-tetrahydro-chinazolinacetylchlorid, Picolinsäurechlorid, 5-Methoxypicolinsäurechlorid, 5-Chlorpicolinsäurechlorid, Nicotin- säurechlorid, 6-Fluornicotinsäurechlorid, 6-MethyInicotinsäurechlorid, Isonicotinsäurechlorid.
Gegebenenfalls können die so hergestellten, in 1- und 2-Stellung substituierten 4-Oxo-1, 2, 3, 4-te- trahydro-chinazoline der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quater- nären Ammoniumverbindungen umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen : Chlorid, Nitrat, Sulfat, Orthophosphat, Oxalat,
Citrat. Tartrat, Fumarat, Maleat, Propionat, Butyrat, Acetat, Methansulfat, Natriumdisulfat, Hemi- succinat.
Die Herstellung der quaternären Ammoniumverbindung kann erfolgen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder mit Dialkylsulfat.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten N-Dialkylaminoalkylanthranilsäureamide der Formel II sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Sie können z. B. auf folgende Weise hergestellt werden :
Ein Alkalisalz der o-Chlorbenzoesäure wird mit einem Dialkylaminoalkylamid in wässeriger oder alkoholischer, vorzugsweise amylalkoholischer Lösung mit Kupferpulver etwa 48 h gekocht, wobei man das entsprechende Alkalisalz der o-Dialkylaminoalkylamino-benzoesäure in etwa 80-90%iger Ausbeute erhält. Nach saurer und alkalischer Extraktion der wässerigen Lösung des Alkalisalzes wird dasselbe in 'schwach saurer Lösung mit Phosgen umgesetzt, wobei sich zunächst das sehr instabile Isatosäureanhydrid bildet. Durch Behandlung des Isatosäureanhydrids mit ammoniak bei Temperaturen von 20 bis 40 C erhält man das N-Dialkylaminoalkyl-anthranilsäureamid.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika, die sich insbesondere durch eine sehr gute Antihistaminwirkung auszeichnen. So zeigt beispielsweise das 4-Oxo-l- (dimethylaminoäthyl)-2-K-py- ridyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-hydrochylorid bei Versuchen in vivo eine drei-bis achtmal stärkere Antihistaminwirkung als der bekannte ss-Dimethylaminoäthyl-benzhydryläther; zudem ist es erheblich weniger toxisch und frei von unerwünschten sedativen Nebenwirkungen.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in allen üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen anwenden und können beispielsweise in Pillen, Tabletten, Dragees, Salben, Suppositorien, Lösungen und Injektionslösungen eingearbeitet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel l : a) N-Dimethylaminoäthyl-N-p-chlorbenzoyI-anthranilsäureamid.
20 g 2-Dimethylaminoäthyl-anthranilsäureamid werden in 250 ml Benzol und 8, 7 g Pyridin gelöst.
Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18, 6 g p-Chlor-benzoesäurechlorid in 30 ml Benzol gegeben und das Reaktionsgemisch 8 h bei 500 C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird vom ausgefallenen Pyridinhydrochlorid abgesaugt, das Benzol vorsichtig im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Kolbenrückstand mit 2n-Natronlauge in der Kälte digeriert und die Substanz mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kohle filtriert und das Chloroform im Vakuum
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81500 C erwärmt. Unter starkem Aufschäumen spaltet sich Wasser ab und es bildet sich eine klare Schmelze. Nach dem Abkühlen wird diese in Isopropanol gelöst und durch Zugabe von wenig Äther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute : 10, 5 g (91ufo), Fp. 1360 C. e) 1-Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin.
2 g 1-Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl-4-oxo-chinazolin werden in 30 ml Isopropanol gelöst und zu der Lösung 0, 19 g Natriumborhydrid gegeben. Die alkoholische Lösung wird 3-4 h bei 20 - 230 C gerührt. Nach Zerlegung des Überschusses an Natriumborhydrid wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Kolbenrückstand in Wasser gelöst und zur Freisetzung der Base Ammoniak zugegeben. Die wässerige Lösung wird sodann mit Benzol extrahiert, das Benzol mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kohle filtriert und das Benzol im Vakuum abdestilliert.
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