AT238209B - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazoline, deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung neuer   4-Oxo-11   2, 3, 4-tetrahydro-chinazoline, deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   4-0xo-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazoline   der Formel I : 
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 sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen. 
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 gen, Methyl oder Methoxy substituierten Aryl-oder Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest,   1)   ein Wasserstoff- oder Halogenatom,   R   und R4 Alkylreste mit   1-3   Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteile eines Ringes bilden können, und x die Zahl 2 oder 3. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss auf an sich bekannte Weise durch Kondensation eines   N-Dialkylaminoalkyl-anthranilsäureamids   der Formel II : 
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 wobei   1) "R4   und x die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aldehyd   R CHO,   wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt. 



   Die Kondensation erfolgt vorteilhaft durch Erhitzen einer Lösung der Reaktionskomponenten in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Alkohol, Benzol, Toluol, Xylol oder einem Gemisch derselben, zweck- 

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 mässig in Anwesenheit eines basischen Katalysators, wie z. B. Piperidin oder Trimethylamin. 



   Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen etwa   1 - 8   h, die angewendeten Temperaturen liegen zwischen   800C   und Rückflusstemperatur. Es hat sich als günstig erwiesen, das sich bei der Kondensation bildende Wasser azeotrop zu entfernen, z. B. durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Xylol, was zu einer erheblichen Ausbeutesteigerung führt. 



   Als Aldehyde kommen   z. B.   in Betracht : Benzaldehyd,   p-Chlorbenzaldehyd,   p-Brombenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd, p-Toluylaldehyd, Anisaldehyd, Phenylacetaldehyd,   p-Toluylacetaldehyd,   Picolinaldehyd, Nicotinaldehyd, Isonicotinaldehyd, 5-Methylpicolinaldehyd, 6-Chlomicotinaldehyd, 5-Brompicolinaldehyd, 5-Methoxypicolinaldehyd, 2-Thiophenaldehyd, 4-Bromthiophenaldehyd,   2-und 3-Pi-   
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Gegebenenfalls können die so hergestellten, in   l-und   2-Stellung substituierten 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazoline der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen umgewandelt werden. 



   Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. 



  Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen : Chlorid, Nitrat, Sulfat, Orthophosphat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Propionat, Butyrat, Acetat, Methansulfat, Natriumdisulfat, Hemisuccinat. 



   Die Herstellung der quaternären Ammoniumverbindung kann erfolgen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,   z. B.   mit   Alkyl-oder Aralkylhalogeniden   oder mit Dialkylsulfat. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten   N-Dialkylaminoalkyl-anthranilsäureamide   der Formel II sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Sie können   z. B.   auf folgende Weise hergestellt werden :
Ein Alkalisalz der   o-Chlorbenzoesäure   wird mit einem Dialkylaminoalkylamid in wässeriger oder alkoholischer, vorzugsweise amylalkoholischer Lösung mit Kupferpulver etwa 48 h gekocht, wobei man das entsprechende Alkalisalz der o-Dialkylaminoalkylamino-benzoesäure in etwa   80-bis 90 iger   Ausbeute erhält. Nach saurer und alkalischer Extraktion der wässerigen Lösung des Alkalisalzes wird dasselbe in schwach saurer Lösung mit Phosgen umgesetzt, wobei sich zunächst das sehr instabile Isatosäureanhydrid bildet.

   Durch Behandlung des Isatosäureanhydrids mit Ammoniak bei Temperaturen von 20 bis   400C   erhält man   das N-Dialkylaminoalkyl-anthranilsäureamid.   



   Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika, die sich insbesondere durch eine sehr gute Antihistaminwirkung auszeichnen. So zeigt beispielsweise das   4-0xo-l- (dimethylaminoäthyl)-2-cx-pyri-     dyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolin-hydrochlorid   bei Versuchen in vivo eine drei-bis achtmal stärkere Antihistaminwirkung als das bekannte Diphenhydramin ; zudem ist es erheblich weniger toxisch und frei von unerwünschten sedativen Nebenwirkungen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in allen üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen anwenden und können beispielsweise in Pillen, Tabletten, Dragees, Salben,   Supposi-   torien, Lösungen und Injektionslösungen eingearbeitet werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 
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    10 g 2-Dimethylaminoäthyl-4-chlor-anthranilsäureamid werden mit 30 g Benzaldehyd und 12 Tropfen Piperidin 4 h auf 110 C und 3 h auf 1200C erwärmt. Der Kolbenrückstand wird sodann in 200 ml   2n-Salzsäure eingerührt, die salzsaure Lösung mit Äther extrahiert, über Kohle filtriert und mit Ammoniak neutralisiert. Die ausgefallene Base wird abgenutscht.   Ausbeute : 14, 2   g, Fp.   150-153 C.   



   Die Rohbase wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kohle filtriert und das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropyl- äther kristallisiert. Ausbeute : 11, 7 g   (90go),   Fp. 155-1560C. 



    Beispiel 2 : l-Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl-'7-chlor-4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazo- lin.   



   10 g   2-Dimethylaminoäthyl-4-chlor-anthranilsäureamid   werden in 250 ml Xylol gelöst. Dazu gibt man 7 g p-Chlorbenzaldehyd und 0,5 ml Piperidin. Die Lösung wird zunächst einige Zeit auf   1000C   erwärmt und sodann 2 h unter Rückfluss am Wasserabscheider gekocht. Im Verlaufe von 2 h scheiden sich etwa 1, 6 ml Feuchtigkeit am Wasserabscheider ab. Die Xylollösung wird sodann im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 2n-Salzsäure digeriert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, in Wasser suspendiert, mit Ammoniak alkalisch gemacht und die freie Base in Chloroform aufgenommen. 



  Die Chloroformlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kohle filtriert und im Vakuum einge- 

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 engt. Der Kolbenrückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute : 13,2 g   =     88%,   Fp. 153 bis   154 C.   



   Analog Beispiel 2 erhält man durch Kondensation von 2-Dimethylaminoäthyl-anthranilsäureamid mit p-Chlorbenzaldehyd das 1-Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolin vom Schmelzpunkt   133-134 C.   



     Beispiel   3   : 1-Dimethylaminoäthyl-2-&alpha;-pyridyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin,  
20, 7 g 2-Dimethylaminoäthyl-anthranilsäureamid vom Schmelzpunkt   122 - 1240C   werden in einem Dreihalskolben in 300 ml Xylol gelöst. Zu dieser Lösung werden 10,7 g frisch   destillierter   Pyridinaldehyd und 0, 5 ml Piperidin zugefügt. Unter kräftigem Rühren wird das Gemisch zunächst 30 min auf 1000C und sodann 2 h zum Sieden erhitzt. Während des Kochens unter Rückfluss scheiden sich am Wasserabscheider 1, 8 ml Wasser ab. 



   Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die benzolische Lösung mehrere Male mit wenig Wasser ausgewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Filtrieren über Kohle wird die Benzollösung im Vakuum eingeengt. 



  Durch Kristallisation aus'Benzol können 26,8 g   (900/o)     1"Dimethylaminoäthyl-2-a-pyridyl-4-oxo-   -1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolin vom Schmelzpunkt   120 - 1210C   isoliert werden. 



   Nach der obigen Arbeitsweise können die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen erhalten werden : 

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Claims (1)

1. derPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 4-0xo-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazoline der Formel I : EMI5.1 worin Rl einen gegebenenfalls. in p-Stellung zur Verknüpfungsstelle durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 und R4 Alkylreste mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteile eines Ringes bilden können und x die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Dialkylami- noalkyl-anthranilsäureamid der Formel n :

   EMI5.2 worin R,"R und x die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem araliphatischen, aromatischen oder EMI5.3 eine Methyl-oder Methoxygruppe tragen kann und in welcher Formel R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, kondensiert, und dass man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze oder ihre quaternären Ammoniumverbindungen überführt.