DE69823662T2

DE69823662T2 - 1,4,7,10-tetraazabicyclo(8.2.2)tetradecan-2-on, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung für die herstellung von tetraazamacrocyclen

Info

Publication number: DE69823662T2
Application number: DE69823662T
Authority: DE
Inventors: Maria Argese; Giorgio Ripa
Original assignee: Bracco SpA; Bracco Imaging SpA
Current assignee: Bracco SpA; Bracco Imaging SpA
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-09
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2018-07-10
Also published as: AU8974298A; WO1999005145A1; EP0998476B1; EP0998476A1; IN187722B; US6020485A; ATE266030T1; US6162912A; JP2002511884A; US6028194A; JP4386471B2; IT1293778B1; US5977353A; US6048980A; ITMI971766A1; DE69823662D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verbindung, 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-2-on der Formel (I), deren Herstellung und die Verwendung davon für die Herstellung von Tetraazamakrozyklen.
Die Verbindung der Formel (I) wurde überraschend synthetisiert ausgehend von der Verbindung der Formel (II), 2α,4α,6α,8α-Decahydrotetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, die bereits als Zwischenprodukt für die Herstellung von polyazamakrozyklischen Derivaten bekannt ist.
Die Verbindung der Formel (II) kann selbst hergestellt werden ausgehend von geradkettigen Polyaminen, wie in der WO-A-97/49691 beschrieben, und sie kann in 1,4,7,10-Tetraazacyclodocean (üblicherweise als Cyclen bezeichnet) gemäß folgendem Schema überführt werden:
worin Schritt a) die Kondensation von Triethylentriamin mit einem Glyoxal-Derivat (Glyoxalhydrat oder Bertagnini-Salz) in Wasser oder in wasserlöslichen Lösungsmitteln oder in Mischungen davon bei Temperaturen von 0 bis 50°C in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen oder einem geringen Überschuss von Calciumhydroxid ist;
Schritt b) die Kondensation der resultierenden Verbindung aus Schritt a) mit einem X-CH₂-CH₂-X Alkylierungsmittel, worin X ein Halogenatom ist, oder einem reaktiven Sulfonsäure-Derivat, in mindestens stöchiometrischen Mengen, in Gegenwart von mindestens zwei Mol einer Base, ausgewählt aus Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten pro Mol des Substrates, bei einer Temperatur von 25 – 150°C, um eine Verbindung der Formel (II) zu ergeben, ist;
Schritt c) die Oxidation der Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Oxidationsmittel für aliphatische Amine, in Wasser oder in einem biphasischen System, das aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel besteht, das solchen Bedingungen widersteht, bei Temperaturen von 0 bis 100°C, um eine Mischung von oxidierten Produkten zu ergeben, die direkt Schritt d) unterworfen werden, ist, wobei Schritt d) aus der Hydrolyse entweder in einem wässrigen sauren Medium bei einem pH von weniger als 2 oder in einem wässrigen alkalischen Medium bei einem pH von höher als 12 bei Temperaturen von 110 – 200°C ist, um die Verbindung der Formel (III) zu ergeben.
Die Verbindung (III) ist das Ausgangsmaterial für die Synthese von mehrzähnigen Derivaten, die fähig zur Kornplexierung verschiedener Metalle sind, wovon einige Anwendung auf dem Biomedizingebiet finden, wie Gadolinium-Komplexe der genannten Derivate, die auf dem Gebiet der medizinischen Diagnose als Kontrastmittel für die Resonanztechnik (magnetische Resonanzbildgebung, MRI) verwendet werden.
Gegenwärtig sind zwei Kontrastmedien erhältlich, nämlich Dotarem^® (Gadolinium-Komplex von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-Megluminsalz) und ProHance^® [Gadoteridol, Gadolinium-Komplex von 10-(2-Hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure]; auf der anderen Seite ist Gadobutrol ein Kontrastmedium, das gegenwärtig entwickelt wird (Gadolinium-Komplex von [10-[2,3-Dihydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure])
Die möglichen Verfahren für die Umwandlung der Verbindung (II) in 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (III) wurden in der WO 96/28432 und in der WO 97/49691 beschrieben, und sie basieren auf geeigneten optimierten hydrolytischen oder oxidierenden Bedingungen für die Herstellung der Verbindung (III).
Diese neuen Syntheserouten für die Herstellung der Verbindung (III) stellen eine bedeutende Verbesserung der konventionellen Synthese durch Richman-Atkins (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2268) dar, die auf der Verwendung von Tosyl-Derivaten beruht, in dem sie einen einfacheren, ökonomischeren und unter Umweltgesichtspunkten sichereren industriellen Prozeß bereitstellen.
Ausgenommen für Gd-DOTA, erhältlich aus 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (III) durch Alkylierung der vier Stickstoffatome und anschließende Komplexierung des Zwischenproduktes 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, kann der Makrozyklus (III) als Regel jedoch nicht direkt für die Herstellung von Gadolinium-Komplexen verwendet werden, worin die makrozyklischen Stickstoffatome verschieden substituiert sind.
In diesen Fällen ist es in der Tat notwendig einen selektiven Schutz der Stickstoffatome zu verwenden, um die nachfolgenden Funktionalisierungen des Makrozyklus in die gewünschten Positionen zu steuern.
Z.B. ist das Schlüsselzwischenprodukt für die Synthese von Gadoteridol und Gadobutrol die 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (DO3A), herstellbar ausgehend von (III) (siehe z.B.: Tweedle et al., Inorg. Chem., 1265, 1991) durch das tricyclische Zwischenprodukt der Formel (IV) gemäß dem folgenden Schema:
Wenn solche zweifach substituierten Derivate der Verbindung (III) gewünscht sind, wie z.B. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure (1,7-DO2A), ist die Syntheseroute ausgehend vom Makrozyklus (III) extrem komplex wie z.B. beschrieben durch Sherry in dem Papier (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 185) und basiert auf einer Reihe von selektiven Einführungen von Schutzgruppen, die von Reagenzien Gebrauch machen, die für mögliche industrielle Anwendungen äußerst ungeeignet sind, hauptsächlich unter ökonomischen und Umweltgesichtspunkten;
oder wie durch den gleichen Autor in WO 93/12097 beschrieben, was jedoch die Verwendung von Cyaniden beinhaltet.
Das obige zeigt deutlich, dass irgend eine direkte Syntheseroute für die Herstellung von DO3A oder 1,7-DO2A oder allgemein von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (III) trisubstituierten oder disubstituierten Derivaten auf der einen Seite eine deutliche Verbesserung der Verfahren für die Synthese von Gadoteridol und Gadobutrol darstellen würde und auf der anderen Seite den Weg für die Herstellung von möglichen neuen Komplexen für die MRI eröffnen würde, die gegenwärtig nur unter Schwierigkeiten aufgrund der oben erwähnten Syntheseprobleme erhältlich sind.
Es wurde nun überraschend gefunden, und dies stellt die Aufgabe der vorliegenden Erfindung dar, dass die neue Verbindung (I) synthetisiert ausgehend von der Verbindung (II) gemäß dem folgenden Schema 1: Schema 1
worin Verbindung (II) mit Piperazin bei einem kontrollierten pH-Wert umgesetzt wird, um die Verbindung (I) zu ergeben, ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-Derivaten ist.
Im Gegensatz zu dem was in der Literatur durch Weisman (Tetrahedron Letters, 1980, 21, 335) und durch Kolinski (Tetrahedron Letters, 1981, 22, 2217) beschrieben ist, ist die Verbindung (II) auch unter hydrolytischen Bedingungen hochreaktiv.
Die Umwandlung von (II) zu (I) beinhaltet das Erwärmen von (II) in einer wässrigen Lösung bei Temperaturen von 80 bis 100°C bei schwach saurem, neutralen oder schwach basischem pH (pH 5 – 9) in Gegenwart von Piperazin, das in Mengen im Bereich von 2 bis 20 Mol/Mol (II) zugegeben wird.
Am Ende der Reaktion wird die Mischung alkalisch gemacht, bis zur Trockene eingeengt und mit Toluol extrahiert. Die toluolische Lösung wird partiell eingeengt und abgekühlt, um das Piperazin abzutrennen, das filtriert wird und gereinigt und recycelt werden kann.
Die Toluolmutterlaugen werden weiter eingeengt, um (I) zu erhalten, das z.B. aus Toluol umkristallisiert werden kann.
Alternativ können am Ende der Reaktion die anorganischen Anionen durch Ionenaustausch entfernt werden. Eluate werden geeignet eingeengt und mit Orthophosphorsäure auf pH 6,5 versetzt, um Piperazin • H₃PO₄-Salz auszufällen. Nach der Filtration können zurückgebliebene Phosphationen aus den Mutterlaugen durch einen zweiten Ionenaustausch entfernt werden, die Eluate werden zu einem Rückstand eingeengt, der aus Toluol umkristallisiert wird, um (I) mit hoher Reinheit zu erhalten.
Die Verbindung (I) zeigte eine extrem interessante Reaktivität, insbesondere kann sie verwendet werden für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (III), verschieden substituierten Derivaten, wobei der Schritt der Bildung von (III) selbst vermieden wird, was im Gegensatz dazu obligatorisch ist, wenn man den Verfahren folgt, die gegenwärtig in der Literatur verfügbar sind.
Die Verbindung (I) ist ein Lactam mit einem 6 atomigen Zyklus und sollte daher bemerkenswert stabil unter Hydrolysebedingungen sein.
Überraschend wird die Verbindung (I) durch basische Hydrolyse umgewandelt unter nicht sehr drastischen Bedingungen zur 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-essigsäure der Formel (V), d.h. zu einem N-monofunktionalisierten Derivat der Verbindung (III), gemäß dem folgenden Schema 2:
Schema 2
Die Verbindung (I) kann in einer wässrigen basischen Lösung durch Erwärmen auf Temperaturen von 60 bis 100°C bei einem pH von mehr als 12 hydrolysiert werden.
Es stellt eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung dar, ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (VII) ausgehend von der Verbindung (V), erhalten gemäß dem Prozeß, der in Schema 2 dargestellt wird, durch Alkylierung gemäß bekannter Verfahren mit einem Überschuss eines R-CH(X)-COY-Alkylierungsmittels der Formel (VI), wahlweise gefolgt durch Hydrolyse der vorhandenen Estergruppen, dargestellt im folgenden Schema 3, bereitzustellen:
worin
worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, die ihrerseits substituiert sind mit Hydroxygruppen oder durch Sauerstoffatome unterbrochen sind oder eine (C₁-C₂₀)Alkylgruppe, wahlweise unterbrochen durch Phenylen, Phenyloxy oder Phenylendioxy, ihrerseits substituiert mit einer geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)Alkylgruppe und wahlweise substituiert durch Halogen oder Carboxy-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Aminogruppen ist;
X Halogen oder ein reaktiver Sulfonsäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe von Mesylat (MeSO₂O^–), Benzolsulfonyloxy (PhSO₂O^–), Nitrobenzolsulfonyloxy (p-NO₂PhSO₂O^–), Tosylat (TsO^–), Triflat (CF₃SO₃ ^–);
Y eine -OH- oder -OR₁-Gruppe ist, worin R₁ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₄)Alkylgruppe ist, wenn Y das gleiche ist wie -OR₁, sind die Estergruppen auch hydrolysiert gemäß bekannter Verfahren, um Verbindungen der Formel (VII) zu ergeben.
Die Alkylierungsmittel (VI) entsprechend der Verbindung R-CH(X)-COOH der Formel (VIII) und worin X Brom oder Chlor ist, sind bevorzugt, insbesondere sind die Alkylierungsmittel der Formel (VIII) bevorzugt, worin R ein Wasserstoffatom ist, entsprechend der Verbindung der Formel (VIIIa), XCH₂COOH, worin X Brom oder Chlor ist.
In den anderen Fällen kann das Alkylierungsmittel (VI) ausgewählt werden aus Verbindungen, die entweder bereits kommerziell erhältlich sind oder die hergestellt werden können wie bereits in der Literatur beschrieben (siehe z.B. WO 93/24469 oder EP 325 762 ) oder durch Verwendung von z.B. bekannten Verfahren für die Herstellung geeigneter Vorläufer (z.B. für Säurechloride α-Halogen-Derivate siehe: Harpp et al., J. Org. Chem., 40, 3420, 1975) und nachfolgende Umwandlung in das gewünschte Produkt.
Bevorzugt kann die Gruppe R ausgewählt werden aus der Gruppe die besteht aus: H oder einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, die ihrerseits mit Hydroxygruppen substituiert sind oder durch Sauerstoffatome unterbrochen sind wie oben definiert.
Wenn in R eine aromatische Gruppe vorhanden ist, sind besonders bevorzugt: Phenyl, Benzyl, Phenylmethoxymethylgruppen.
Bevorzugt sind reaktive 3-(Phenylmethoxy)propansäure-Derivate, die 2-Brom-3-(phenylmethoxy)propansäure, deren Herstellung beschrieben ist in Grossmann et al., Chem. Ber., 91 , 538, 1958 und 2-Chlor-3-(phenylmethoxy)propansäure (CAS RN 124628-32-6), die analog den bromierten Derivaten hergestellt sind.
Auf der anderen Seite wird die R₁-Gruppe bevorzugt ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl.
Die reaktive Gruppe X kann ausgewählt werden z.B. aus der Gruppe die besteht aus: Halogenen (Cl, Br, I) oder es ist eine Mesylatgruppe (MeSO₂O^–), eine Benzolsulfonyloxygruppe (PhSO₂O^–), eine Nitrobenzolsulfonyloxygruppe (p-NO₂PhSO₂O^–), eine Tosylatgruppe (TsO^–), eine Triflatgruppe (CF₃SO₃ ^–).
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin X Halogen ist, noch bevorzugter ein Bromid oder ein Chlorid.
Die Alkylierung der Verbindung (V), wenn Y Hydroxyl ist, kann bequem durchgeführt werden mit reaktiven Derivaten von sekundären Carbonsäuren, wie 2-Brompropionsäure, in wässrigen alkalischen Lösungen, bei Temperaturen von 25 bis 55°C.
Besonders bevorzugt sind Alkylierungsmittel der Formel (VI), worin Y Hydroxyl ist, wie Bromessigsäure (ein kommerziell erhältliches Produkt), 2-Brompropionsäure (kommerziell erhältliches Produkt), 2-Brombutansäure (kommerziell erhältliches Produkt) entsprechend.
Wenn die Alkylierungsreaktion mit einem Ester-Derivat der Verbindung (VIII) durchgeführt wird, kann das Reaktionslösungsmittel geeignet ausgewählt werden aus dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, insbesondere aus Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril (CH₃CN) und N-Methylpyrrolidon, und die Reaktion wird in Gegenwart einer organischen Base, bevorzugt einem aliphatischen tertiären Amin, ausgewählt aus Triethylamin (TEA), Diisopropylethylamin (DIPEA) und Tributylamin durchgeführt.
In diesem Fall ist es bequem auch die Säuregruppe, die in der Verbindung (V) vorhanden ist, in die Estergruppe -OR, zu überführen, um die Alkylierungsreaktion zu fördern, abhängig von der Reaktivität des Alkylierungsmittels selbst.
Die Reaktionstemperatur kann in diesem Fall im Bereich von 0 bis 80°C liegen, in jedem Fall abhängig von der Reaktivität des ausgewählten Alkylierungsmittels.
In diesem Fall wird die Alkylierungsreaktion gefolgt durch eine basische Hydrolyse des resultierenden Triesters unter konventionellen Bedingungen, um die gewünschte Verbindung der Formel (VII) zu erhalten.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung für die Herstellung der Derivate (VII), die drei Substituenten, entsprechend der Formel -CH(R)COOH), und ein -CH₂COOH-Substituent tragen, ist eine brilliante, ökonomisch vorteilhafte Lösung des Problems der Differenzierung der vier äquivalenten Stickstoffplätze.
Verbindungen dieses Typs, die nützlich für die Herstellung von Kontrastmitteln für die Diagnose durch kernmagnetische Resonanz sind, wurden bereits beschrieben z.B. in der EP 325 762 .
Die Herstellung dieser Verbindungen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ökonomisch günstiger und industriell effizienter, da sie nicht die Verwendung der Verbindung (III) als Ausgangssubstrat beinhaltet, das einen unerschwinglichen Preis hat (im Bereich von 67000 bis 98000 Italienische Lire pro Gramm, abhängig vom Hersteller).
Als Beispiel des enormen Potentials dieser synthetischen Route ist im experimentellen Teil die Synthese der neuen Verbindung α,α',α"-Tris(methyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure beschrieben;
ebenso wie die von α,α',α"-Tris[(phenylmethoxy)methyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
das durch katalytische Hydrierung wie in Beispiel 6 des erwähnten Patentes beschrieben α,α',α"-Tris(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure ergibt.
Bevorzugt ist das Verfahren gemäß Schema 4 für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure durch Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel (VIIIa), um direkt DOTA ausgehend von Verbindung (I) gemäß dem folgenden Schema zu synthetisieren: Schema 4
worin X, Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindung (V) kann in der Tat leicht mit Chlor- oder Bromessigsäure in wässrigen alkalischen Lösungen bei Temperaturen von 25 bis 55°C alkyliert werden.
Es ist weiterhin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein alternatives Verfahren für die Herstellung der Verbindung (VII) wie in Schema 5 dargestellt, ausgehend von der Verbindung (I) Schema 5
durch selektive Monoalkylierungsreaktion gemäß bekannter Verfahren bei kontrolliertem pH mit einem Alkylierungsmittel (VI) wie oben definiert bereitzustellen, um die Verbindung (X) zu ergeben, die nachfolgend mit dem Alkylierungsmittel (VI) alkyliert werden kann, um Verbindungen (VII) zu ergeben, Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung das Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel (XII) bereitzustellen, wie in Schema 6 dargestellt, ausgehend von der Verbindung (X), erhalten gemäß dem Verfahren, dargestellt in Schema 5. Schema 6
worin die Verbindung (X) alkyliert wird gemäß bekannter Verfahren mit dem Alkylierungsmittel (XI), worin R' unabhängig von R die gleiche Bedeutung wie R besitzt.
Ein Beispiel der Möglichkeiten, die dieses neue Verfahren mit sich bringt, ist die Herstellung von α1,α7-Bis[(phenylmethoxy)methyl)-α4-methyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, das nach katalytischer Hydrierung das debenzylierte Analoge ergibt,
Besonders bevorzugt ist die Herstellung von 1,7-DO2A gemäß Schema 5 durch die Bildung der neuen Verbindung 12-Oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.2.]tetradecan-4-essigsäure der Formel (XIII), das der basischen Hydrolyse unterworfen wird, um 1,7-DO2A, d.h. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure, wie in Schema 7 dargestellt, zu ergeben
Schema 7
Verbindung (I) kann selektiv carboxymethyliert werden in wässriger Lösung z.B. mit Bromessigsäure (1 Mol) bei pH 12,5 und bei Temperaturen von 15 bis 25°C oder in Dimethylacetamid in Gegenwart von Natriumcarbonat (1 Mol) oder von Diisopropylethylamin oder in Ethanol und Natriumhydroxid: das resultierende Zwischenprodukt (XIII) kann transformiert werden in 1,7-DO2A durch basische Hydrolyse bei pH von mehr als 1 3 und bei Temperaturen von 80 bis 100°C.
1,7-DO2A kann seinerseits überführt werden in DOTA durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VIIIa).
Die Bedingungen, die z.B. für das Alkylierungsmittel (VIIIa) verwendet werden, umfassen die Reaktion in wässriger Lösung bei pH 10 – 12 und bei Temperaturen von 25 bis 50°C.
Gemäß dem Verfahren, dargestellt in Schema 6, können, wenn das Alkylierungsmittel (VI) dem Alkylierungsmittel (VIII) entspricht, die Verbindungen der Formel (XIV) hergestellt werden wie in Schema 8 dargestellt: Schema 8
worin R, X und Y die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen.
Wenn R in dem Alkylierungsmittel (VI) eine Phenylmethoxymethylgruppe ist, ist es möglich unter Verwendung der Alkylierungsmittel, bevorzugt dieses Typs von Substituent, wie oben definiert, α1,α7-Bis[(Phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, das bereits beschrieben in der EP 325 762 ist, herzustellen und dessen debenzyliertes Analoge nach katalytischer Hydrierung.
Erneut ausgehend von der Verbindung (I) ist es auch möglich die vollständige Differenzierung der vier Stickstoffatome des Tetraazacyclododecans durchzuführen, um die Verbindungen (XVIII) gemäß dem folgenden Schema 9 zu ergeben: Schema 9
worin X, Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R, R' und R" unabhängig die gleichen Bedeutungen besitzen.
Ein Beispiel des genannten synthetischen Ansatzes ist die Herstellung von α1-[(Phenylmethoxy)methyl]-α4-methyl-α7-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure und dessen debenzyliertem Analogen, nach katalytischer Hydrierung.
Besonders bevorzugt ist das Verfahren gemäß Schema 9, worin R und R' die gleichen Bedeutungen besitzen, dargestellt in dem folgenden Schema 10.
Schema 10
Auch ist ein Verfahren bevorzugt gemäß Schema 10, wenn R, R' und R" zur selben Zeit ein Wasserstoffatom sind für die Herstellung von DO3A, erhalten durch Alkylierung der Verbindung (I), mit dem Alkylierungsmittel (VIIIa), XCH₂COOH, worin X die Bedeutung wie oben definiert besitzt, um die neue Verbindung 11-Oxo-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7-diessigsäure der Formel (X) zu ergeben, die dann in DO3A, 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-diessigsäure durch basische Hydrolyse gemäß Schema 11 überführt wird.
Schema 11
Das resultierende DO3A kann verwendet werden als Ausgangsprodukt für die Synthese von Gadoteridol oder von Gadobutrol, wie bereits in den oben erwähnten Dokumenten beschrieben.
Die Verbindung (I) kann direkt in das Zwischenprodukt (X) durch Umsetzung mit 2 Mol des Alkylierungsmittels (VIIIa) in wässriger Lösung bei pH 13 und bei einer Temperatur von 25 bis 45°C überführt werden.
Die Verbindung (X) kann in DO3A durch basische Hydrolyse bei pH von mehr als 13 und bei Temperaturen von 80 bis 100°C überführt werden.
Ein weiterer Aspekt des Verfahrens gemäß Schema 9, worin das Alkylierungsmittel (XVII) dem der Formel (VIII) entspricht betrifft die Möglichkeit selektiv 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure-Derivate der Formel (XXII) zu erhalten, wie im folgenden Schema 12 dargestellt.
Schema 12
Ein Beispiel dieses Syntheseschemas ist die Herstellung von α4-Methyl-α7-methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.
Auch ist ein Verfahren bevorzugt gemäß Schema 9 für die Herstellung der Verbindung der Formel (XXIII), worin R und R' die gleiche Bedeutung besitzen und das Alkylierungsmittel (XVII), das der Formel (VIIIa) entspricht, entsprechend dem folgenden Schema 13.
Schema 13
Z.B. ist gemäß dem Verfahren von Schema 13 eine alternative Synthese von α1,α4-Bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, bereits beschrieben in EP 325 762 , möglich, ebenso wie seines debenzylierten Analogen, das durch katalytische Hydrierung hergestellt werden kann.
Im wesentlichen ist die Verbindung (I) ein Synthon, das nützlich ist, um 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (TAZA)-Derivate sowohl mono-, und di-, tri- oder tetrasubstituiert (symmetrisch oder asymmetrisch) ohne die mühsame Verwendung des Makrozyklus selbst als Ausgangsmaterial zu erhalten.
Im folgenden werden einige Beispiele der Herstellung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Experimenteller Teil Beispiel 1 Synthese von 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2.]tetradodecan-2-on (I)
500 g (2,54 Mol) von 2α,4α,6α,8α-Decahydrotetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, hergestellt wie in MI96A001257 beschrieben, werden in 4 L Wasser gelöst. 3,9 kg (20,0 Mol) Piperazinhexahydrat werden hinzugegeben und der pH wird auf 6 mit konz. HCl (ungefähr 2,86 kg) eingestellt. Die Lösung wird für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, über 22 L anionisches Austauscherharz Relite 3AS/FB (Resindion) gegeben, und die Säule wird mit entionisiertem Wasser gewaschen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingeengt bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 8 L, anschließend auf 5°C abgekühlt und langsam mit 2,34 kg (20,0 Mol) 84 %ige (Gew./Gew.) Orthophosphorsäure auf pH 6,5 versetzt. Nach 1 h wird der ausgefallene Niederschlag (Piperazin • H₃PO₄) filtriert und auf einem Filter mit auf 5°C vorgekühltem Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden dem Filtrat zugegeben, das über 2 L Anionenaustauscherharz Relite 3AS/FB (Resindion) gegeben, anschließend zur Trockene bei vermindertem Druck eingeengt und erneut in heißem Toluol gelöst. Das unlösliche wird abfiltriert. Die Toluollösung wird auf 1 kg Gewicht eingeengt und auf 5°C abgekühlt. Nach 12 h wird der kristallisierte Feststoff filtriert und auf einem Filter mit etwas kaltem Toluol gewaschen. Das resultierende Produkt nach Trocknen bei 50°C unter Vakuum wiegt 388 g.

Ausbeute: 72 %.
Feuchtes Piperazin • H₃PO₄ wird bei 50°C im Vakuum getrocknet, um 3,8 kg Piperazin • H₃PO₄ (Wassergehalt: 9 %) zu ergeben.
Rückgewinnungsausbeute: 95 %.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 2 Synthese von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-essigsäure (V)
10 g von 1,4,7,10-Tetraazbicyclo[8.2.2]tetradodecan-2-on (0,047 Mol), hergestellt gemäß Beispiel 1 werden in 30 g 10 % (Gew./Gew.) NaOH gelöst. Die Lösung wird bei 100°C für 8 h erwärmt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 70 g Wasser verdünnt und auf eine Kolonne gegeben, die 150 ml kationisches Austauscherharz Duolite C20MB (Rohm & Haas) enthält, wobei mit 2N Ammoniak eluiert wurde, um ungefähr 1 L Eluat zu isolieren das zur Trockene eingeengt wird unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur von 50°C. Das Rohprodukt wird in 30 g Wasser erneut gelöst und mit 11 g konz. Schwefelsäure behandelt. Die Lösung wird auf 5°C abgekühlt und mit 60 g Aceton versetzt. Nach 6 h wird die Mischung filtriert und der Feststoff wird mit Aceton/Wasser = 2/1 Gew./Gew.-Mischung gewaschen. Nach Trocknen bei 50°C im Vakuum wurden 18,2 g 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-essigsäure 2H₂SO₄ erhalten.

Ausbeute: 90,8
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 3 Synthese von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure (DOTA)
10 g 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[2.2.2]tetradodecan-2-on (0,047 Mol), hergestellt gemäß Beispiel 1 werden in 30 g 10 % (Gew./Gew.) NaOH gelöst. Die Lösung wird bei 100°C für 8 Stunden erwärmt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 30 g Wasser verdünnt und langsam mit einer Lösung versetzt, die hergestellt wird durch Lösen von 22,68 g (0,165 Mol) Bromessigsäure in 40 ml Wasser. Die Mischung wird bei 45°C für 5 Stunden umgesetzt, wobei der pH bei 10,5 – 11 durch Zugabe von 2N NaOH gehalten wird, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert. Nach 1 h wird der ausgefallene Feststoff filtriert und auf dem Filter mit entionisiertem Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird erneut in 400 ml entionisiertem Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wird über eine Säule gegeben, die 400 ml Polyvinylpyridinharz (PVP) enthält, wobei schließlich mit Wasser eluiert wurde. Die nützlichen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, anschließend in einem statischen Trockner bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um 17,7 g DOTA zu ergeben.

Ausbeute: 93 %.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren waren mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 4 Synthese von α,α',α"-Tris(methyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
16 g (0,075 Mol) 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8,2,2]tetradodecan-2-on, hergestellt gemäß Beispiel 1, wurden mit 50 g 10 % (Gew./Gew.) NaOH gelöst. Die Lösung wurde auf 100°C für 8 h erwärmt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 45 g Wasser verdünnt und langsam mit einer Lösung versetzt, die hergestellt wurde durch Lösen von 45,89 g (0,300 Mol) 2-Brompropionsäure in 40 ml Wasser. Die Mischung wurde bei 45°C für 12 h umgesetzt, wobei der pH bei 10,5 – 11 durch Zugabe von 2N NaOH gehalten wurde, anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert. Nach 1 h wurde der ausgefallene Feststoff filtriert und auf dem Filter mit entionisiertem Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde in 600 ml Polyvinylpyridinharz (PVP) erneut gelöst, wobei schließlich mit Wasser eluiert wurde. Die brauchbaren Fraktionen wurden vereinigt und zur Trocknung im Vakuum eingeengt, anschließend in einem statischen Trockner bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um 29,2 g des gewünschten Produktes zu erhalten.

Ausbeute: 87 %.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren waren mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 5 Synthese von α,α',α"-Tris[(phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 4 wurde unter Verwendung von 1,4,7,10-Tetracyclododecan-1-essigsäure (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) und 2-Brom-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester oder 2-Trifluormethansulfonat-2-(phenylmethoxy)-propansäuremethylester in DMF und in Gegenwart von Triethylamin. Der Methylester wurde hydrolysiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 6 Synthese von α,α',α"-Tris(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Das Produkt erhalten in Beispiel 5 wurde der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 5 %igem Palladium auf Aktivkohle unterworfen, um nach Absorption der notwendigen Menge Sauerstoff das gewünschte Produkt zu ergeben.

Beispiel 7 Synthese von 12-Oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8,2.2]tetradecan-4-essigsäure (XIII)
50 g (0,235 Mol) 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradodecan-2-on, hergestellt gemäß Beispiel 1 , wurden in 500 ml entionisiertem Wasser gelöst. 36 g (0,259 Mol) Bromessigsäure wurden hinzugegeben, der pH auf 12,5 durch Zugabe von 1N NaOH eingestellt, und die Mischung bei Raumtemperatur für 12 h umgesetzt, wobei der pH bei 12,5 durch allmähliche Zugabe von 1N NaOH gehalten wurde. Die Mischung wurde dann abgekühlt und über eine Säule, die 1 L kationisches Austauscherharz Duolite C20MB (Rohm & Haas) enthielt, gegeben. Die Säule wurde wiederholt mit entionisiertem Wasser gewaschen und anschließend mit 2N Ammoniak eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt unter vermindertem Druck zu einem festen Rückstand, der erneut in 500 ml entionisiertem Wasser gelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde über eine Säule gegeben, die 5 L des Harzes Amberlite XAD 1600 enthielt und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthalten, wurden vereinigt und zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in einem statischen Trockner bei 50°C im Vakuum getrocknet, um 49,5 g (0,1 83 Mol) 12-Oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-4-essigsäure zu ergeben.

Ausbeute; 78 %.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 8 Synthese von α1,α7-Bis[(phenylmethoxy)methyl]-α4-methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
A) Herstellung von 12-Oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-α4-methyl-4-essigsäure
Das Produkt wird analog zum Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von 2-Brompropionsäure anstelle von Bromessigsäure hergestellt um das gewünschte Produkt zu erhalten.

B) α4-Methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure
Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 2 wurde das gewünschte Produkt erhalten durch basische Hydrolyse des Produktes, das im vorhergehenden Schritt erhalten wurde.

C) α1,α4-Bis[(phenylmethoxy)methyl)-α7-methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 5 wird das Produkt, das im vorhergehenden Schritt erhalten wurde, alkyliert mt 2-Brom-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester oder mit 2-Trifluormethansulfonat-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester. Der Diester wird hydrolysiert um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Beispiel 9 Synthese von α1,α7-Bis(hydroxymethyl)-α4-methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7,1 0-tetraessigsäure
Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 6 wird das Produkt beschrieben in Beispiel 8 der katalytischen Hydrierung unterworfen, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Beispiel 10 Synthese von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure (1,7-DO2A)
20 g (0,074 Mol) 12-Oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-4-essigsäure, hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, wurden in 88,8 g 10 %ige NaOH gelöst. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt, anschließend abgekühlt und auf pH 12 durch Zugabe von konz. HCl angesäuert. Die resultierende Lösung wurde auf eine Säule gegeben, die 600 ml anionisches Austauscherharz IRA420 (Rohm & Haas) enthielt, das wiederholt mit Wasser gewaschen wurde und anschließend mit 1 N HCl eluiert wurde. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt bei vermindertem Druck, auf ein Volumen von ungefähr 500 ml. Die Lösung wird auf eine Säule gegeben, die 2 L Polyvinylpyridinharz (PVP) enthielt, wobei mit Wasser eluiert wurde, die Fraktionen, die das entsalzte Produkt enthielten, wurden isoliert, vereinigt und im Vakuum und zur Trockene eingeengt. Der Rohfeststoff wird aus Methanol/Aceton = 8 / 2 umkristallisiert und schließlich in einem statischen Trockner bei 50°C im Vakuum getrocknet, 18,5 g (0,064 Mol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure wurden erhalten.

Ausbeute: 86 %.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 11 Synthese von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure (1,7 DO2A)
50 g (0,235 Mol) 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradodecan-2-on, hergestellt gemäß Beispiel 1, wurden in 500 ml entionisiertem Wasser gelöst. 36 g (0,259 Mol) Bromessigsäure wurden hinzugegeben, der pH auf 12,5 durch Zugabe von 1N NaOH eingestellt, und die Mischung bei Raumtemperatur für 12 h umgesetzt, wobei der pH bei 12,5 durch allmähliche Zugabe von 1N NaOH gehalten wurde. Der pH wird auf 14 mit NaOH in Pellets eingestellt, und die Lösung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Wasser verdünnt. Die resultierende Lösung wird über eine Säule gegeben, die 1 L Kationenaustauscherharz C20MB (Rohm & Haas) enthält, wobei wiederholt mit Wasser gewaschen wurde, anschließend wurde das Produkt mit 2N Ammoniak eluiert. Die nützlichen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene bei vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Feststoff wird erneut in 1 L entionisiertem Wasser gelöst und die resultierende Lösung auf eine Säule gegeben, die 5 L des Harzes Amberlite XAD1600 enthält gegeben, wobei mit entionisiertem Wasser eluiert wurde. Die nützlichen Fraktionen wurden eingeengt bei vermindertem Druck zu einem festen Rückstand, der schließlich aus Methanol / Aceton = 8 : 2 umkristallisiert wurde, um 54,9 g (0,1 90 Mol) 1,4,7,10-Tetraazcyclododecan-1,7-diessigsäure zu ergeben.

Ausbeute; 81 %.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 12 Synthese von α1,α7-Bis[(phenylmethoxy)methyl))-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 8C wird 1,7-DO2A-Säure umgesetzt mit 2-Brom-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester oder mit 2-Trifluormethansulfonat-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester. Der Diester wird hydrolysiert um das gewünschte Produkt zu erhalten,

Beispiel 13 Synthese von α1,α7-Bis(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 6 wird das Produkt beschrieben in Beispiel 12 der katalytischen Hydrierung unterworfen, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Beispiel 14 Synthese von α1-[(Phenylmethoxy)methyl)]-α4-methyl-α7-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
A) α4-Ethyl-α7-methyl-11-oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8,2.2]tetradecan-4,7-diessigsäure
12-Oxo-1,4,7,10-tetraazbicycio[B.2,2]tetradecan-4α-methyl-4-essigsäure, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 8A, wird mit 2-Brombutansäure gemäß dem gleichen Verfahren umgesetzt.

B) α1-Methyl-α4-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
α4-Ethyl-α7-methyl-11-oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-4,7-essigsäure, hergestellt im obigen Schritt, wird gemäß dem im Verfahren beschriebenen Beispiel 2 hydrolysiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

C) α1-[(Phenylmethoxy)methyl)]-α4-methyl-α7-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 8C wurde α1-Methyl-α4-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-triessigsäure mit 2-Brom-3-(Phenylmethoxy)propansäuremethylester in DMF und in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt. Der resultierende Ester wird hydrolysiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Beispiel 15 Synthese von α1-Ethyl-α4-methyl-α7-(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetraazcyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 6 wurde das Produkt beschrieben in Beispiel 14 der katalytischen Hydrierung unterworfen, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Beispiel 16 Synthese von α4-Ethyl-α7-methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
α1-Methyl-α4-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, hergestellt gemäß dem Verfahren in Beispiel 14B, wird mit Bromessigsäure umgesetzt, gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 3, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Beispiel 17 Synthese von 11-Oxo-1,4,7,10-tetradecan-4,7-diessigsäure (X)
50 g (0,235 Mol) 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8,2.2,]tetradodecan-2-on, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in 500 ml entionisiertem Wasser gelöst, 78 g (0,564 Mol) Bromessigsäure wurden hinzugegeben, der pH auf 13 durch Zugabe von 1N NaOH eingestellt, und die Mischung bei Raumtemperatur für 12 h umgesetzt, wobei der pH bei 13 durch allmähliche Zugabe von 1N NaOH gehalten wurde. 500 ml Wasser wurden hinzugegeben, und die resultierende Lösung auf eine Säule gegeben, die 2,5 L kationisches Austauscherharz Duolite C20MB (Rohm & Haas) enthielt, wobei wiederholt mit Wasser gewaschen wurde und anschließend mit 2N Ammoniak eluiert wurde. Die nützlichen Fraktionen wurden unter vermindertem eingeengt zu einem Rückstand, der in 300 ml entionisiertem Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde auf eine Säule gegeben, die 4 L des Harzes Amberlite XAD1600 enthielt und nachfolgend mit entionisiertem Wasser eluiert. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt unter vermindertem Druck, schließlich in einem statischen Trockner bei 50°C im Vakuum getrocknet, um 60,2 g (0,183 Mol) des gewünschten Produktes zu erhalten.

Ausbeute: 78 %
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 18 Synthese von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (DO3A)-Natriumsalz
50 g (0,1 52 Mol) 11-Oxo-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-4,7-diessigsäure, hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, wurden in 240 g 10 %iger NaOH gelöst. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, anschließend abgekühlt und der pH durch Zugabe von konz. HCl auf 12 eingestellt. Die resultierende Lösung enthielt 52,6 g (0,152 Mol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure wie Trinatriumsalz, das direkt für die Synthese der Tetraessigsäureliganden, die an der 1-Position differenziert sind, verwendet werden kann.
Beispiel 19 Herstellung von Gadoteridol
Die Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-Natriumsalz wird direkt umgesetzt wie in EP 292 689 beschrieben mit Propylenoxid, um das alkylierte Produkt zu ergeben, das leicht mit Gadolinium komplexiert werden kann, um das Endprodukt Gadoteridol zu ergeben.
Beispiel 20 Herstellung von Gadobutrol
Die Lösung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-Natriumsalz wird direkt umgesetzt wie in der EP 448 191 beschrieben mit 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo(5.1.0]octan, um das alkylierte Produkt zu ergeben, das leicht mit Gadolinium komplexiert werden kann, um das Endprodukt Gadobutrol zu ergeben.
Beispiel 21
50 g (0,235 Mol) 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8,2.2]tetradodecan-2-on, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in 500 ml entionisiertem Wasser gelöst. 78 g (0,5646 Mol) Bromessigsäure wurde hinzugegeben, der pH auf 13 durch Zugabe von 1 N NaOH eingestellt, und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 2 h umgesetzt, wobei der pH bei 1 3 durch allmähliche Zugabe von 1 N NaOH gehalten wurde. Der pH wird eingestellt auf 14 mit NaOH in Pellets, und die Lösung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, anschließend mit 500 ml entionisiertem Wasser verdünnt und auf eine Säule gegeben, die 3 L kationisches Austauscherharz Duolite C20MB (Rohm & Haas) enthielt. Die Säule wird wiederholt mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2N Ammoniak eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt bei vermindertem Druck, um einen Rückstand zu ergeben, der erneut in 300 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wird mit Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert, abgekühlt und allmählich mit Aceton (600 ml) versetzt. Nach 3 h Kristallisation wird der Feststoff abfiltriert, mit Wasser / Aceton = 1 : 2-Mischung gewaschen, anschließend in einem statischen Trockner bei 50°C im Vakuum getrocknet, um 78 g (0,1 76 Mol) DO3A, ausgesalzt als Sulfat, zu ergeben.

Ausbeute: 75 %.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 22 Synthese von α4,α7-Bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
A) α1,α4-Bis[(Phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradodecan-2-on wird mit 2-Brom-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester oder mit 2-Trifluormethansulfonat-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester in DMF in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt. Der Ester wird hydrolysiert, wobei das Lactam geöffnet wird, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

B) α1,α4-Bis[(Phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
α1,α4-Bis[(Phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, hergestellt im obigen Schritt, wird mit Bromessigsäure umgesetzt gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 3, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Beispiel 23 Synthese von α1,α4-Bis(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Das Produkt, beschrieben in Beispiel 22, wird der katalytischen Hydrierung unterworfen gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 6, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Beispiel 24
Synthese von 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradodecan-2-on (I) mit Piperazin bei verschiedenen pH, Temperatur und Stöchiometrie-Bedingungen
Das Verfahren, beschrieben in Beispiel 2, wird nachgestellt, wobei die Bedingungen in der nachfolgenden Tabelle beschrieben sind.
Beispiel 25
Synthese von 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradodecan-2-on (I) mit Piperazin ohne Isolierung des Piperazin • H₃PO₄.
50 g (0,254 Mol) 2α,4α,6a,8α-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]-acenaphthylen, hergestellt wie in WO-A-97/49691 beschrieben, wurden in 500 ml Wasser gelöst. 173 g (2 Mol) Piperazin wurden hinzugegeben, und der pH mit konz. HCl auf 6 eingestellt (ungefähr 286 g). Die Lösung wird für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit NaOH alkalisch gemacht und auf ein kleines Volumen im Rotationsverdampfer bei Restdruck eingeengt. Methanol wird hinzugegeben, und die organischen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene bei vermindertem Druck eingeengt, anschließend mit heißem Toluol extrahiert und das unlösliche wurde abfiltriert. Die Toluolextrakte wurden vereinigt, eingeengt und abgekühlt. Nach Kristallisation bei 5°C über Nacht wurde der Rückstand filtriert und aus Toluol umkristallisiert, anschließend in einem statischen Trockner bei 50°C im Vakuum getrocknet, um 145 g Piperazin zu ergeben.

Rückgewinnungsausbeute: 83 %.

Die Toluolmutterlaugen wurden weiter eingeengt auf ein kleines Volumen, anschließend kristallisieren gelassen bei 5°C für 24 h, filtriert und aus Toluol umkristallisiert, um 31 g (III) zu erhalten.

Ausbeute: 57 %.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Claims

1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-2-on der Formel (I)

Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-2-on (I), ausgehend von 2α, 4α, 6α, 8α-Decahydro-tetraazacyclopent[fg)acenaphthylen der Formel (II) nach folgendem Schema.

worin die Verbindung (II) mit Piperazin umgesetzt wird unter Bildung der Verbindung (I), wobei der pH-Wert des Reaktionsmediums im Bereich von 5 bis 9 liegt.

Verfahren nach Anspruch 2, worin (II) in (I) umgewandelt wird durch Erwärmen von (II) in einer wässrigen Lösung bei Temperaturen von 80 bis 100 °C in Anwesenheit von Piperazin, das in Mengen von 2 bis 20 Mol/Mol von (II) zugesetzt wird.

1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-2-on, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3.

Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-essigsäure der Formel (V), ausgehend von der Verbindung (I) durch basische Hydrolyse nach folgendem Schema:

Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Hydrolysereaktion durchgeführt wird in einer basischen wässrigen Lösung durch Erwärmen auf Temperaturen von 60 bis 100 °C und bei einem pH-Wert von über 12.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) aus einer Verbindung der Formel (V), dargestellt durch folgendes Schema:

worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe ist, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, die ihrerseits substituiert sind mit Hydroxygruppen oder durch Sauerstoffatome unterbrochen sind oder eine C₁-C₂₀ Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Phenylen, Phenyloxy oder Phenylendioxy unterbrochen ist, die ihrerseits substituiert ist mit einer geraden oder verzweigten C₁-C₆ Alkylgruppe und gegebenenfalls substituiert durch Halogene oder Carboxy-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Aminogruppen; X ein Halogen oder ein reaktiver Sulfonsäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe von Mesylat (MeSO₂O^–), Benzolsulfonyloxy (PhSO₂O^–), Nitrobenzolsulfonyloxy (p-NO₂PhSO₂O^–), Tosylat (TsO^–), Triflat (CF₃SO₃ ^–); Y eine -OH oder -OR, Gruppe ist, worin R₁ eine gerade oder verzweigte C₁-C₄ Alkylgruppe ist, wobei das Verfahren umfasst; die Herstellung der Verbindung (V) nach den Verfahren der Ansprüche 5–6; die Alkylierung der Verbindung (V) mit einem Überschuss an R-CH(X)-COY Alkylierungsmittel der Formel (VI), nach bekannten Methoden; das Entfernen der Gruppe Y der Hydrolyse, wenn die Gruppe Y eine -OR₁ Gruppe ist.

Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Alkylierungsmittel (VI) der Verbindung der Formel (VIII), R-CH(X)-COOH entspricht, worin X Brom oder Chlor ist.

Verfahren nach Anspruch 8, worin die Gruppe R des Alkylierungsmittels (VIII) ausgewählt wird aus: H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl.

Verfahren nach Anspruch 9, worin das Alkylierungsmittel (VIII) der Formel (VIIIa), XCH₂COOH, entspricht.

Verfahren nach Anspruch 8–10, worin die Alkylierungsreaktion in einer wässrigen alkalischen Lösung bei Temperaturen von 25 bis 55 °C durchgeführt wird.

Verfahren nach den Ansprüchen 8–11, worin das Alkylierungsmittel (VI) Bromessigsäure, Chloressigsäure, 2-Brompropionsäure oder 2-Brombuttersäure ist.

Verfahren nach Anspruch 1 2 zur Herstellung von α, α', α"-Tris(methyl)-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure und von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.

Verfahren nach Anspruch 7, worin die Gruppe R in dem Alkylierungsmittel (VI) ausgewählt wird aus Phenyl, Benzyl, Phenylmethoxymethyl und die Gruppe R, ausgewählt wird aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl.

Verfahren nach Anspruch 14, bei dem das Reaktionslösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe von Dimethylfomamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und N-Methylpyrrolidon; in Anwesenheit einer organischen Base, ausgewählt aus der Gruppe von Triethylamin, Diisopropylethylamin und Tributylamin; auf die Alkylierungsreaktion eine basische Hydrolyse des resultierenden Triesters unter üblichen Bedingungen folgt, zur Erzielung der Verbindungen der Formel (VII).

Verfahren nach Anspruch 15, bei dem das Alklyierungsmittel (VI) ausgewählt wird aus 2-Brom-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester und 2-Trifluormethansulfonat-3-(phenylmethoxy)-propansäure-methylester.

Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von α, α', α"-Tris[(phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VII), dargestellt durch das folgende Schema:

worin R, X und Y die in Anspruch 7 definierten Bedeutungen aufweisen, wobei das Verfahren umfasst: – die Monoalkylierungsreaktion der Verbindung (1) mit dem Alkylierungsmittel (VI) zur Bildung des Zwischenprodukts der Formel (IX); – die Hydrolyse der Verbindung (IX) unter Bildung des Zwischenprodukts der Formel (X); – die Alkylierung des Zwischenprodukts (X) mit dem Alkylierungsmittel (VI); – die Entfernung der Gruppe Y durch Hydrolyse, wenn Y die Bedeutung von -OR₁ hat.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XII) umfassend: – die Synthese der Verbindung (X) nach dem Verfahren von Anspruch 18 – die Alkylierung der Verbindung (X) mit dem Alkylierungsmittel (XI) dargestellt in dem folgenden Schema:

worin R' unabhängig von R die gleiche Bedeutung hat wie R wie in Anspruch 7 definiert.

Verfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung von 1,7-Bis[(phenylmethoxy)methyl)-4-methyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.

Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure(1,7-DO2A) durch Alkylierung der Verbindung (I) mit dem Alkylierungsmittel (VIII) durch die Bildung des Zwischenprodukts 12-Oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-4-essigsäure, das durch basische Hydrolyse 1,7-DO2A ergibt.

12-Oxo-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-4-essigsäure als Zwischenprodukt in dem Verfahren gemäß Anspruch 21.

Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure (DOTA), worin das Alkylierungsmittel (VI) dem Alkylierungsmittel (VIII) entspricht und die Alkylierungsreaktion in wässriger Lösung beim pH-Wert 10–12 und bei Temperaturen von 25 bis 50 °C durchgeführt wird.

Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XIV), dargestellt durch das folgende Schema:

worin R, X und Y die in Anspruch 7 definierten Bedeutungen haben,

Verfahren nach Anspruch 24 zur Herstellung von α1,α7-Bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XVIII), ausgehend von der Verbindung (I) durch Alkylierungsreaktion mit den Alkylierungsmitteln der Formeln (VI), (XI) und (XVII), dargestellt durch das folgende Schema:

worin R, X und Y die in Anspruch 7 definierten Bedeutungen haben; R' die in Anspruch 19 definiert Bedeutung hat und R" unabhängig von R und R' die gleichen Bedeutungen wie R und R' hat.

Verfahren nach Anspruch 26 zur Herstellung von α1-[[Phenylmethoxy)methyl]-α4-methyl-α7-ethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.

Verfahren nach Anspruch 26 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XXI) nach folgendem Schema:

worin R, X, Y wie in Anspruch 7 definiert sind und R" wie in Anspruch 26 definiert ist.

Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-triessigsäure (DO3A) nach dem folgenden Schema:

worin X wie in Anspruch 7 definiert ist.

11-Oxo-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-diessigsäure der Formel (X) als Zwischenprodukt in dem Verfahren gemäß Anspruch 29.

Verwendung von 11-Oxo-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-diessigsäure der Formel (X) zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-triessigsäure.

Verfahren nach Anspruch 29 bei dem das Zwischenprodukt (X) gebildet wird aus der Verbindung (I) durch Reaktion mit dem Alkylierungsmittel (VIIIa) in einer wässrigen Lösung bei basischem pH-Wert und bei Temperaturen von 25 bis 45 °C.

Verfahren nach Anspruch 32 bei dem die Verbindung (X) umgewandelt werden kann in DO3A durch basische Hydrolyse bei einem pH-Wert über 13 und bei Temperaturen von 80 bis 100 °C.

Verfahren nach Anspruch 28 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XXII), worin das Alkylierungsmittel (XVII) dem der Formel (VIIIa) entspricht, wie durch das folgende Schema dargestellt:

worin R, R', X und Y die gleichen Bedeutungen haben wie in Anspruch 28 definiert.

Verfahren nach Anspruch 34 zur Herstellung von 4-Methyl-7-methyl-1,4,7,10-tetraaza-cyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure,

Verfahren nach Anspruch 28 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XXIII), worin das Alkylierungsmittel (XVII)) dem der Formel (VIIIa) entspricht nach folgendem Schema

worin R und X die in Anspruch 28 definierten Bedeutungen haben,

Verfahren nach Anspruch 36 zur Herstellung von α1,α4-Bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.