ITMI971766A1 - 1,4,7,10-tetraazabiciclo(8.2.2.)tetradecan-2 one, sua preparazione e suo uso per la preparazione di tetraazamacrocicli - Google Patents

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Maria Argese
Giorgio Ripa
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Description

1,4,7,10-TETRAAZABICICLO[8.2.2JTETRADECAN-2-0NE, SUA PREPARAZIONE E SUO USO PER LA PREPARAZIONE DI TETRAAZAMACROCICLI
Descrizione
La presente invenzione riguarda il nuovo composto, 1,4,7,10-tetraazabiciclo-[8.2.2]tetradecan-2-one di formula (I), la sua preparazione e il suo utilizzo per la preparazione di tetraazamacrocicli.
Il composto di formula (I) è stato sorprendentemente sintetizzato a partire dal composto di formula (II), 2a,4a,6a,8a-decaidro-teatraazaciclopent[fg]acenaftilene, già noto come intermedio per la preparazione di derivati di poliazamacrocicli.
Il composto di formula (II) è a sua volta ottenibile a partire da poliammine lineari, come descritto nelle domanda di brevetto italiana MI 96A 001257, e convertibile nell’1,4,7,10-tetraazaciclododecano (comunemente detto Cyclen) secondo lo schema seguente:
in cui il passaggio a) rappresenta la condensazione della trietilentriammina con un derivato del gliossale (il gliossale idrato, o il sale di Bertagnini), in acqua o in solventi idrosolubili o in loro miscele, a una temperatura variabile tra 0-5CTC, in presenza di quantità stechiometriche o in leggero eccesso di idrossido di calcio; il passaggio b) rappresenta, invece, la condensazione del composto ottenuto nel passaggio a) con un alchilante X-CH2-CH2-X, in cui X corrisponde a un alogeno oppure a un derivato reattivo dell’acido solfonico, in quantità al minimo stechiometriche, in presenza di almeno due moli di una base scelta fra i carbonati dei metalli alcalini o alcalino-terrosi per mole di substrato, a una temperatura tra 25-150°C, a dare il composto di formula (II); il passaggio c) rappresenta, invece, la ossidazione del composto di formula (II) con un agente ossidante indicato per le ammine alifatiche, in acqua o in un sistema bifasico costituito da acqua e da un solvente organico, resistente alle condizioni, a una temperatura compresa tra 0-100°C, a dare una miscela di prodotti ossidati che viene sottoposta direttamente al passaggio d), costituito datridrolisi in ambiente acido acquoso a un pH inferiore a 2, oppure in un ambiente basico acquoso a un pH superiore a 12, a una temperatura compresa fra 110-200°C, a dare il composto di formula (III).
Il composto di formula (III) è la materia prima per la sintesi di derivati polidentati in grado di complessare diversi metalli, alcuni dei quali hanno applicazioni in campo biomedico come i complessi di tali derivati con il gadolinio, utilizzati in campo diagnostico come agenti di contrasto per l'applicazione della tecnica della risonanza (Magnetic Resonance Imaging, MRI).
Sono attualmente in commercio due agenti di contrasto per Risonanza Magnetica: Dotarem® (sale di meglumina del complesso di gadolinio dell'acido 1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7, 10-tetraacetico), e ProHance® [Gadoteridolo, complesso con il gadolinio dell’acido 10-(2-idrossipropil)-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico]; Gadobutrolo invece è un agente di contrasto attualmente in fase di sviluppo (complesso di gadolinio dell'acido [10-[2,3-diidrossi-1 -(idrossimetil)propil]-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7-triacetico])
Le possibili procedure per la conversione del composto (II) in 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (III) sono state descritte in WO 96/28432 e in MI 96A 001257, e si basano su condizioni idrolitiche od ossidative, ottimizzate per l’appunto, per la preparazione del composto di formula (III).
Queste nuove vie di sintesi del composto (III) costituiscono un importante miglioramento della sintesi tradizionale di Richman-Atkins (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2268) basata suH’utilizzo di tosilderivati, in quanto consentono di delineare processi di produzione industriale più semplici, più economici e più ecologici.
Tuttavia ad eccezione di Gd-DOTA, ottenibile da 1,4,7,10-tetraazaciclododecano di formula (III) per alchilazione dei quattro atomi di azoto e successiva complessazione dell'intermedio 1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7, 10-tetraacetico, il macrociclo (III) non è, in genere, direttamente utilizzabile per la preparazione di complessi di gadolinio nei quali gli atomi di azoto del macrociclo siano variamente sostituiti.
In questi casi, infatti, è necessario ricorrere a sistemi di protezione selettiva degli atomi di azoto per indirizzare la successiva funzionalizzazione del macrociclo verso le posizioni desiderate.
Ad esempio, per la sintesi di Gadoteridolo e di Gadobutrolo, l’intermedio chiave è l’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico (D03A), prepararle a partire da (III) (vedi ad es.: Tweedle et al., Inorg. Chem., 1265, 1991) attraverso l’intermedio triciclico di formula (IV) secondo lo schema qui di seguito riportato.
Nel caso si vogliano ottenere derivati del composto di formula (III) disostituiti, come ad esempio, l’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico (1,7-D02A), la via sintetica a partire dal macrociclo (III) è estremamente laboriosa, come descritto, ad esempio, da Sherry in un articolo (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 185) e si basa su una serie di protezioni selettive, che prevedono ['utilizzo di reattivi poco indicati per eventuali applicazioni industriali, soprattutto per ragioni economiche ed ambientali;
oppure dallo stesso autore in una domanda di brevetto intemazionale in WO 93/12097, coinvolgente però l'uso di cianuri.
Da quanto esposto appare evidente che vie tìi sintesi dirette di D03A o di 1,7-D02Ao, in generale, di derivati isostituiti odisostituiti di 1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano (iii)da un lato costituirebbero un notevole migliorarnento dei processi di sintesi diGadoteridolo e di Gadobutrolo,e dall'altro aprirebberola strada alla preparazione di nuovi potenziali complessi per MRI, fino ad oggi poco accessibili a causa dei sopracitati problemi sintetici.
E' stato, ora, sorprendentemente trovato, ed è l'oggetto della presente invenzione, che il nuovo composto di formula (I), sintetizzato a partire dal composto di formula (II), secondo il seguente Schema 1:
Schema 1
in cui il composto di formula (II) è fatto reagire con piperazina a pH controllato a dare il composto di formula (I), è un utile intermedio per la preparazione di derivati dell’acido 1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico.
Contrariamente a quanto descritto in letteratura da Weisman (Tetrahedron Lettere, 1980, 21, 335) e da Kolinski (Tetrahedron Lettere, 1981, 22, 2217), il composto di formula (II) presenta una particolare reattività anche in condizioni idrolitiche.
La conversione di (II) in (I) implica il riscaldamento di (II) in soluzione acquosa a temperature comprese tra 80 e 100°C, a pH debolmente acido, neutro o debolmente basico (pH 5-9), ed in presenza di piperazina, dosata in quantità compresa tra 2 e 20 mol/mol di (II).
Al termine della reazione si alcalinizza, si concentra a residuo e si estrae con toluene. Per concentrazione parziale e raffreddamento della soluzione toluenica si separa la piperazina, che è filtrata e può essere purificata e riciclata.
Dalle acque madri tolueniche, ulteriormente concentrate, si ottiene (I), che può essere ricristallizzato, ad esempio, da toluene.
In alternativa, al termine della reazione si possono eliminare gli anioni inorganici mediante processi di scambio ionico. Degli eluati, opportunamente concentrati, si precipita a pH 6,5 il sale piperazina H3P04, mediante aggiunta di acido ortofosforico. Dopo filtrazione, si eliminano dalle acque madri gli ioni fosfati residui tramite un secondo processo di scambio ionico, si concentrano a residuo gli eluati, e si ricristallizza da toluene, ottenendo (I) di elevata purezza.
Il composto (I) ha rivelato una reattività estremamente interessante, in particolare è utilizzabile per la preparazione di derivati variamente sostituiti di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (III), senza passare attraverso la formazione dello stesso (III), come invece risulta d'obbligo seguendo le procedure attualmente disponibili in letteratura.
Il composto di formula (I) è un lattarne con ciclo a 6 atomi e come tale dovrebbe risultare particolarmente stabile in condizioni di idrolisi.
Sorprendentemente il composto di formula (I) si converte per idrolisi basica, in condizioni non eccessivamente drastiche, nell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 -acetico di formula (V), vale a dire in un derivato del composto (III) monofunzionalizzato all’azoto, secondo il seguente Schema 2:
Schema 2
Il composto di formula (I) risulta idrolizzabile in soluzione acquosa basica per riscaldamento a temperature comprese tra 60 e 100°C, a pH superiore a 12. E’ ulteriore oggetto della presente invenzione il processo di preparazione dei composti di formula generale (VII) a partire dal composto di formula (V), ottenuto secondo il processo rappresentato nello Schema 2, per reazione di alchilazione, secondo metodi noti, con un eccesso di un alchilante R-CH(X)-COY di formula (VI), eventualmente seguita da una reazione di idrolisi dei gruppi esterei presenti, rappresentato dal seguente Schema 3:
Schema 3
in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6 lineare o ramificato o ciclico, sostituito o meno da 1 a 10 atomi di ossigeno, o un gruppo alchile C1-C20, interrotto o meno da un fenilene, un fenilenossi o fenilendiossi, a sua volta sostituito da un gruppo alchile C1-C6, lineare o ramificato, sostituito o meno da 1 a 7 gruppi idrossili o da 1 a 3 gruppi C1-C7 ;
il gruppo aromatico può essere sostituito o meno da gruppi alcossi o da alogeni, carbossi, carbamoile, alcossicarbonile, sulfamoile, idrossialchile, animino, acilammino, acile, idrossiacile;
X è un alogeno o un residuo reattivo di un acido solfonico e, Y è un gruppo -OH, 0 -OR1, dove Rn rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, lineare o ramificato, quando Y è eguale a -OR1 si ha anche un passaggio di idrolisi, secondo metodi noti, dei gruppi esterei in modo da ottenere i composti di formula (VII). Preferiti sono gli alchilanti di formula (VI) corrispondenti al composto R-CH(X)-COOH di formula generale (Vili), e in cui X corrisponde a bromo o cloro e particolarmente preferiti gli alchilanti di formula (Vili), in cui R è l’atomo di idrogeno, corrispondenti al composto di formula generale (Villa), XCH2COOH, in cui X corrisponde a bromo e a cloro.
Negli altri casi l’alchilante di formula (VI) può essere scelto fra i composti già disponibili sul mercato 0 la cui preparazione è già stata descritta in letteratura ' (vedi ad esempio WO 93/24469 o EP 325762), oppure fra quelli ancora da sintetizzare, utilizzando ad esempio metodi noti per la preparazione di adatti precursori (ad es. per gli α-alogeno derivati di cloruri acilici vedi: Harpp et al.. J. Org. Chem., 40, 3420, 1975), e successiva trasformazione nel prodotto desiderato.
Preferibilmente il gruppo R può essere scelto nel gruppo costituito da: H o un gruppo alchile lineare o ramificato, come un gruppo metile, etile, propile, isopropile, bufile, isobutile a sua volta sostituito da gruppi idrossili o interrotti da atomi di ossigeno, come definito in precedenza.
Quando in R sia presente un gruppo aromatico particolarmente preferiti sono i gruppi: fenile, benzile, fenilmetossimetile.
Particolarmente preferiti sono i derivati reattivi dell’acido 3-(fenilmetossi)-propanoico, come ad esempio l’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico, la cui preparazione è descritta in Grossman et al., Chem. Ber., 91, 538, 1958, e l’acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propanoico (CAS RN 124628-32-6), preparato in analogia al derivato bromurato.
Il gruppo R-ι è invece preferibilmente scelto nell’insieme costituito da: metile, etile, isopropile, bufile, terbutile.
Il gruppo reattivo X può essere selezionato, a titolo di esempio, nel gruppo costituito dagli alogeni (CI, Br, I), oppure è il gruppo mesilato (MeS020<~>), il gruppo benzensolfonilossi (PhS020<‘>), il gruppo nitrobenzenesolfonilossi (p-N02PhS020 ), il gruppo tosilato (TsO'), il gruppo triflato (CF3S03<'>).
Sono particolarmente preferiti i composti in cui X è un alogeno e in particolare è un bromuro o un cloruro.
L’alchilazione del composto di formula (V), quando Y corrisponde al gruppo ossidrile, può essere convenientemente eseguita con derivati reattivi di acidi carbossilici secondari, come ad esempio l'acido 2-bromopropionico, in soluzione acquosa alcalina, a temperature comprese tra 25 e 55°C.
Particolarmente preferiti sono gli alchilanti di formula generale (VI), in cui Y è un gruppo ossidrile, corrispondenti all'acido bromoacetico (prodotto commercialmente disponibile), l’acido 2-bromopropionico (prodotto commercialmente disponibile), l’acido 2-bromobutirrico (prodotto commercialmente disponibile).
Nel caso in cui la reazione di alchilazione venga invece effettuata con un estere derivato del composto di formula generale (Vili), il solvente di reazione può essere opportunamente scelto tra i solventi aprotici dipolari, in particolare fra dimetilfomnammide (DMF), dimetilacetammide (DMA), dimetilsolfossido (DMSO), acetonitrile (CH3CN) e N-metilpirrolidone, e la reazione viene condotta in presenza di una base organica, preferibilmente una ammina terziaria alifatica scelta fra la trietilammina (TEA), la diisopropiletilammina (DIPEA) e la trìbutilammina.
In questo caso può essere conveniente trasformare anche II gruppo acido presente nel composto di formula (V), nel gruppo estereo -OR1, al fine di favorire la reazione di alchilazione, in dipendenza dalla reattività dell’alchilante stesso. La temperatura di reazione potrà variare in questo caso fra 0-80°C, dipendendo in ogni caso dalla reattività dell'alchilante scelto.
In tal caso alla reazione di alchilazione seguirà una idrolisi basica, in condizioni classiche, del triestere ottenuto per conseguire il composto desiderato di formula generale (VII).
Il processo della presente invenzione per ottenere i derivati di formula (VII), recanti tre sostituenti corrispondenti alla formula -CH(R)COOH ed un sostituente -CH2COOH, rappresenta una soluzione brillante ed economicamente conveniente, al problema di differenziare i quattro siti equivalenti azotati.
Composti di questo tipo utili per preparare agenti di contrasto per diagnosi mediante la risonanza magnetica nucleare sono già stati descrìtti, ad esempio, nel brevetto EP 325762.
La preparazione di questi composti mediante il processo oggetto della presente invenzione risulta essere economicamente più conveniente e più efficiente dal punto di vista industriale, non comportando l'utilizzo come substrato di partenza del composto di formula (III), il cui costo è assolutamente proibitivo (variabile tra 67000 o 98000 £ al grammo a seconda del catalogo).
A titolo puramente esemplificativo delle enormi potenzialità offerte da questa via di sintesi è riportata nella Parte Sperimentale la sintesi del nuovo composto, acido α,α',α’ '-tris(metil)-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico:
e quella dell'acido α,α',α"-tris[(fenilmetossi)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico
il quale per idrogenazione catalitica, come descrìtto nell’esempio 6 del citato brevetto, porta alla formazione dell’acido a,a',a''-tris(idrossimetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico.
Particolarmente preferito è il processo secondo lo Schema 4 per la preparazione dell’acido 1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico per alchilazione con l’alchilante di formula (Villa), in modo tale da conseguire una sintesi diretta del DOTA a partire dal composto di formula (I), secondo lo schema seguente: Schema 4
in cui X, Y hanno i significati visti precedentemente.
Infatti il composto di formula (V) può essere facilmente alchilato con acido cloroo bromoacetico, in soluzione acquosa alcalina, a temperature comprese tra 25 e 55°C.
E' ulteriore oggetto dell'invenzione un processo alternativo per la preparazione dei composti di formula generale (VII) come rappresentato nello Schema 5, a partire dal composto di formula (I)
Schema 5
attraverso la reazione selettiva di monoalchilazione, secondo metodi noti, a pH controllato con l’alchilante di formula (VI), come definito in precedenza a dare il composto di formula (X), che può essere successivamente alchilato con l’alchilante di formula (VI) a dare i composti di formula (VII).
E’ ugualmente oggetto della presente invenzione il processo di preparazione dei composti di formula generale (XII), come rappresentato nello Schema 6, a partire dal composto di formula (X), ottenuto secondo il processo rappresentato nello Schema 5
Schema 6
in cui il composto di formula (X) viene alchilato, secondo metodi noti, con l'alchilante di formula (XI) in cui R’, indipendentemente da R, ha gli stessi significati di R.
Un esempio delle possibilità offerte da questo nuovo processo è dato dalla preparazione dell’acido al ,a7-bis[(fenilmetossi)metil)-a4-nnetiM,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico, che dopo idrogenazione catalitica, conduce alla formazione dell'analogo debenzilato.
Particolarmente preferita è la preparazione, secondo lo Schema 5, di 1.7-D02A attraverso la formazione del nuovo composto acido 12-osso-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-4-acetico di formula (XIII), che per idrolisi basica genera 1.7-D02A, cioè l’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico, come rappresentato nello Schema 7
Schema 7
il composto (I) può essere selettivamente carbossimetilato in soluzione acquosa, ad esempio con acido bromoacetico (1 mol) a pH 12,5 ed a temperature compresè tra 15 e 25°C, oppure in dimetilacetammide in presenza di sodio carbonato (1 mol) o di diisopropilètilammina, o ancora in etanolo e soda acquosa: il risultante intermedio (XIII) è trasformabile in 1.7-DO2A per idrolisi basica a pH superiore a 13 ed a temperature comprese tra 80 e 100°C.
A sua volta, 1.7-D02A può essere trasformato in DOTA per reazione con l'alchilante di formula (Villa).
Le condizioni utilizzate ad esempio per l’alchilante di formula (Villa) prevedono la conduzione della reazione in soluzione acquosa, a pH 10-12 e a temperature comprese tra 25 e 50°C.
Secondo il processo rappresentato nello schema 6, quando l’alchilante di formula (VI) corrisponde all’alchilante di formula (Vili), è possibile preparare i composti di formula generale (XIV), come rappresentato nello Schema 8:
Schema 8
in cui R, X e Y hanno i significati precedentemente definiti.
Quando R nell'alchilante di formula (VI) assume il significato di gruppo fenilmetossimetile è possibile preparare, utilizzando gli alchilanti preferiti per questo tipo di sostituente definiti precedentemente, l’acido al ,a7-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7, 10-tetraacetico, già descritto nel brevetto EP 325762, e il suo analogo debenzilato dopo idrogenazione catalitica.
Risulta inoltre possibile, sempre a partire dal composto di formula (I), la differenziazione totale dei quattro atomi di azoto del tetraazaciclododecano, a dare i composti di formula generale (XVIII), secondo il seguente Schema 9: Schema 9
in cui X, Y hanno i significati precedentemente definiti e R, R’, R", indipendentemente l'uno dall'altro, hanno gli stessi significati.
Un esempio di tale approccio sintetico consiste nella preparazione dell’acido al -[(fenilmetossi)metil]-a4-metil-a7-etil-1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico, e dell'analogo debenzilato dopo idrogenazione catalitica.
Particolarmente preferito risulta il processo secondo lo Schema 9, in cui R ed R' hanno lo stesso significato, rappresentato nel seguente Schema 10
Schema 10
Ugualmente preferito è il processo secondo lo Schema 10, nel caso in cui R, R’ ed R" corrispondono contemporaneamente all'atomo di idrogeno, per la preparazione di D03A, ottenuto per reazione di alchilazione del composto (I) con l’alchilante di formula (Villa), XCH2COOH, in cui X ha i significati precedentemente definiti, a dare il nuovo composto, acido 11-osso-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-4,7-diacetico di formula (X), che è trasformato in D03A, acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico per idrolisi basica, secondo lo Schema 11
Schema 11
Il risultante D03A può essere utilizzato come prodotto di partenza per la sintesi di Gadoteridolo o di Gadobutrolo, come già descritto nei precedenti riferimenti citati.
Il composto (I) può essere trasformato direttamente nell’intermedio (X) per reazione con 2 moli dell’alchilante di formula (Villa), in soluzione acquosa, a pH 13 e a temperature comprese tra 25 e 45°C.
Il composto di formula (X) è convertibile in D03A per idrolisi basica a pH superiore a 13 ed a temperature comprese tra 80 e 100°C.
Un altro aspetto del processo secondo lo Schema 9, in cui lalchilante di formula (XVII) corrisponde a quello di formula (Vili), concerne la possibilità di ottenere in modo selettivo dei derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico, di formula generale (XXII), come rappresentato nel seguente Schema 12.
Schema 12
Esempio di questo schema di sintesi è la preparazione dell’acido a4-metil-a7-metil-1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico.
E
Ugualmente preferitoè ilprocesso secondo loSchema 9, per preparare i composti di formula generalè(XXIII), in cui R ed R' hanno lo stesso s sjigg^nifflficcaattoo e e alchilante di formulà(XVII)corrisponde aquellodiformula(VIIIa) rappresentato nel seguente Schema 13.
Schem a 13
Ad esempio secondo il processo dello Schema 13, risulta possibile una sintesi alternativa dell’acido al ,a4-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico, già descritto nel brevetto EP 325762, cosi come il suo analogo debenzilato, che può essere preparato per idrogenazione catalitica.
In sostanza, il composto (I) è un sintone utile per ottenere derivati del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (TAZA) sia mono-, che di-, tri- o tetrasostituiti (in modo simmetrico od asimmetrico), senza l'oneroso utilizzo del macrociclo stesso come prodotto di partenza.
Nel seguito sono riportati alcuni èsempi di preparazione secondo il metodo della presente invenzione.
Parte sperimentale
Esempio 1
Sintesi di 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradodecan-2-one (I)
500 g (2,54 mol) di 2a,4a,6a8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene, preparato come descritto in MI96A001257, sono sciolti in 4 L di acqua. Si aggiungono 3,9 kg (20,0 mol) di piperazina esaidrata e si corregge il pH a 6 con acido cloridrico concentrato (2,86 kg ca ). Si scalda la soluzione a riflusso per 24 h. Si raffredda fino a temperatura ambiente, si percola la soluzione su 22L di resina scambiatrice di anioni Relite 3AS/FB (Resindion) e si lava la colonna con acqua deionizzata. Le frazioni contenenti il prodotto sono concentrate a pressione ridotta fino ad un volume di 8 L. Si raffredda fino a 5°C e si aggiungono, lentamente 2,34 kg (20,0 mol) di acido ortofosforico 84% p/p, fino a pH 6,5. Dopo 1 h si filtra il solido precipitato (piperazina Ή3ΡΟ4), lavandolo su filtro con acqua preraffreddata a 5°C. Il filtrato, addizionato dei lavaggi, è percolato su 2 L di resina scambiatrice di anioni Relite 3AS/FB (Resindion) ed è, quindi, concentrato a pressione ridotta, finora residuo, che è ridisciolto in toluene caldo, filtrando l'insolubile La sqluzione toluenica è concentrata fino ad un peso di 1 kg ed è raffreddata a 5°C; Dopo 12h si filtra il solido cristallizzato, lavandolo su filtro con poco toluene ffeddosll prodotto ottenuto, essiccato a 50°C sotto vuoto, pesa 388g.
Resa: 72%
Per essiccamento di piperazina H3P04 umido a 50°C sotto vuoto si ottengono 3,8 kg di piperazina H3P04 (contenuto di acqua: 9%).
Resa di recupero: 95%
Gli spettri 1H-NMR, <1>3C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 2
Sintesi dell'acido 1,4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1 -acetico (V)
10 g di 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradodecan-2-one (0,047 mol), preparato secondo l’Esempio 1, sono sciolti in 30 g di NaOH 10% p/p. Si scalda la soluzione a 100°C per 8h. Si raffredda fino a temperatura ambiente, si diluisce con 70 g di acqua e si percola la soluzione su una colonna contenente 150 mL di resina scambiatrice di cationi Duolite C20MB (Rohm & Haas). Si eluisce con ammoniaca 2N, raccogliendo circa 1L di eluato, che è concentrato a pressione ridotta alla temperatura di 50°C fino a residuo.
11 prodotto grezzo è ridisciolto in 30 g di acqua ed è trattato con 11 g di acido solforico concentrato. Si raffredda la soluzione a 5°C e si aggiungono 60 g di acetone. Dopo 6h si filtra, lavando il solido con una miscela di acetone / acqua = 2 / 1 p/p.
Dopo essiccamento a 50°C sotto vuoto, si ottengono 18,2 g di acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 -acetico 2H2S04.
Resa: 90,8%
Gli spettri 1H-NMR, 13Q-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 3
Sintesi dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico (DOTA)
10 g di 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradodecan-2-one (0,047 mol), preparato secondo l'Esempio 1, sono sciolti in 30 g di NaOH 10% p/p. Si scalda la soluzione a 100°C per 8h. Si raffredda fino a temperatura ambiente, si diluisce con 30 g di acqua e si aggiunge lentamente una soluzione preparata sciogliendo 22,68 g (0,165 mol) di acido bromoacetico in 40 mL di acqua. Si lascia reagire alla temperatura di 45°C per 5h, mantenendo il pH tra 10,5-11 mediante aggiunta di NaOH 2N. Si raffredda fino a temperatura ambiente e si acidifica con acido cloridrico conc. fino a pH 2. Dopo 1h si filtra il solido precipitato, lavandolo su filtro con acqua deionizzata. Il prodotto grezzo è ridisciolto in 400 mL di acqua deionizzata. La risultante soluzione è percolata su una colonna contenente 400 mL di resina polivinilpiridinica (PVP), eluendo a lungo con acqua. Le frazioni utili sono riunite e concentrate sotto vuoto fino a residuo. Dopo essiccamento in stufa a 50°C sotto vuoto si ottengono 17,7 g di DOTA.
Resa: 93%
Gli spettri <1>H-NMR, 13C-NMR, lReMS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 4
Sintesi dell’acido a,a\a”-tris(metil)-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-
16 g (0,075 mol) di 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2].2 tetradodecan-2-one, preparato secondo l'Esempio 1, sono sciolti in 50 g di NaOH 10% p/p. Si scalda la soluzione a 100°C per 8h. Si raffredda fino a temperatura ambiente, si diluisce con 45 g di acqua e si aggiunge lentamente una soluzione preparata sciogliendo 45,89 g (0,300 mol) di acido 2-bromopropionico in 40 mL di acqua. Si lascia reagire alla temperatura di 45°C per 12h, mantenendo il pH tra 10,5-11 mediante aggiunta di NaOH 2N. Si raffredda fino a temperatura ambiente e si acidifica con acido cloridrico conc. fino a pH 2. Dopo 1 h si filtra il solido precipitato, lavandolo su filtro con acqua deionizzata. Il prodotto grezzo è ridisciolto in 600 mL di resina polivìnilpiridinica (PVP), eluendo a lungo con acqua. Le frazioni utili sono riunite e concentrate sotto vuoto fino a residuo. Dopo essiccamento in stufa a 50°C sotto vuoto si ottengono 29,2 g del prodotto desiderato.
Resa: 87%
Gli spettri 1H4MMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 5
Sintesi dell’acido a,a’,a’’-tris[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7,1 O-tetraazaciclododecan-
In accordo alla procedura descritta nell’Esempio 4, utilizzando come materie prime 1, 4, 7, 10-tetraciclododecan-1 -acetico (preparato come descritto nell’Esempio 2) e il metil dell’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico oppure il metil estere dell’acido 2-trifluorometansolfonato-2-(fenilmetossi)-propanoico in DMF e in presenza di trietilammina. Dopo idrolisi dell’estere metilico si ottiene il prodotto desiderato.
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 6
Sintesi dell’acido a,a’1a"-tris(idrossimetil)-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-
Il prodotto ottenuto all'Esempio 5 viene sottoposto a idrogenazione catalitica in presenza di Pd su carbone al 5%, ottenendo dopo consumo dell’idrogeno necessario, il prodotto desiderato.
Gli spettri <1>H-NMR, <1>3C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 7
Sintesi dell’acido 12-osso-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-4-acetico di
50 g (0,235 mol) di 1,4,7,10-tetraazabicicto[8.2.2]tetradodecan-2-one, preparato secondo l’Esempio 1 , sono sciolti in 500 mL di acqua deionizzata. Si aggiungono 36 g (0,259 mol) di acido bromoacetico, si corregge il pH fino a 12,5 mediante aggiunta di NaOH 1 N e si lascia reagire a temperatura ambiente per 12h, mantenendo il pH a 12,5 attraverso graduali aggiunte di NaOH 1N. Si raffredda e si percola la soluzione su una colonna contenente 1 L di resina scambiatrice di cationi Duolite C20MB (Rohm & Haas). Si lava a lungo la colonna con acqua deionizzata, quindi si eluisce con ammoniaca 2N. Le frazioni contenenti il prodotto sono riunite e concentrate a pressione ridotta, fino a residuo solido, che é ridisciolto in 500 mL di acqua deionizzata. Si percola la risultante soluzione su una colonna contenente 5L di resina Amberiite XAD 1600, e si eluisce con acqua. Le frazioni contenenti il prodotto puro sono riunite e sono concentrate a pressione ridotta, fino a residuo. Dopo essiccamento in stufa a 50°C sotto vuoto, si ottengono 49,5 g (0,183 mol) di acido 12-osso-1 ,4,7,10-tetraazabiciclo-[8.2.2]tetradecan-4-acetico.
Resa: 78%
Gli spettri <1>H-NMR, ^C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 8
Sintesi dell’acido al ,a7-bis[(fenilmetossi)metil)-a4-metil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico
A) Preparazione di 12-osso-1 ,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-a4-metil-4-acetico
Il prodotto viene preparato.arialogamente a quanto fatto per l’Esempio 7
- <:>v 3⁄4 ^ ^ '* ·>'·<· >:
utilizzando l'acido 2^brom<'>oprópionico invece dell’acido bromoacético, ottenendo il prodotto desiderato.
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NIVIR, IR<r>e MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) Sintesi dell’acido a4-m etil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico
In accordo alla procedura descritta nell’Esempio 2 viene ottenuto il prodotto desiderato, per idrolisi basica del prodotto ottenuto al punto precedente.
Gli spettri 1H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata. C) Sintesi dell'acido a1,a4-bis[(fenilmetossi)metil)-a7-metil-t ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico
In accordo alla procedura descrìtta nell’Esempio 5, il prodotto ottenuto al punto precedente viene alchilato con il metil estere dell’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)-propanoico oppure il metil estere dell’acido 2-trifluorometan-solfonato-3-(fenilmetossi)propanoico. Dopo idrolisi del diestere si ottiene il prodotto desiderato. Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 9
Sintesi dell'acido al ,a7-bis(idrossimetil)-a4-metil-1 ,4,7,1 O-tetraazaciclododecan-
In accordo con la procedura descritta all'Esempio 6, si procede alla idrogenazione catalitica del prodotto descritto nell’Esempio 8, ottenendo il prodotto desiderato.
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 10
Sintesi dell’acido 1,4,7t10-tetraazaciclododecan-i,7-diacetico (1.7-D02A)
20 g (0,074 mol) di acido 12-osso-1 ,4,7,10-tetraazabicic1o[8.2.2]tetradecan-4-acetico, preparato come descritto nell'Esempio 5, sono sciolti in 88,8 g di NaOH 10%. Si scalda la soluzione a riflusso per una notte. Si raffredda e si acidifica fino a pH 12 per aggiunta di acido cloridrico conc., quindi si percola la risultante soluzione su una colonna contenente 600 mL di resina scambiatrice di anioni IRA420 (Rohm & Haas). Si lava a lungo con acqua, quindi si eluisce con acido cloridrico 1N. Le frazioni contenenti il prodotto sono riunite e concentrate a pressione ridotta fino ad un volume di circa 500 mL. La soluzione è percolata su una colonna contenente 2L di resina polivinilpiridinica (PVP). Si eluisce con acqua, raccogliendo le frazioni contenenti il prodotto dissalato, che sono riunite e concentrate sotto vuoto, fino a residuo. Il solido grezzo è ricristallizzato da metanolo / acetone = 8 / 2 infine è essiccato in stufa a 50°C sotto vuoto.
Si ottengono 18,5 g (0,064 mol) di,acido 1,4,7,'10-tetraazaciclodòdecan-1,7-diacetico.
Resa: 86%
Gli spettri 1H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 11
Sintesi dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico (1,7-D02A)
50 g (0,235 mol) di 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradodecan-2-one, preparato secondo l’Esempio 1, sono sciolti in 500 mL di acqua deionizzata. Si aggiungono 36 g (0,259 mol) di acido bromoacetico, si corregge il pH fino a 12,5 mediante aggiunta di NaOH 1N e si lascia reagire a temperatura ambiente per 12h, mantenendo il pH a 12,5 attraverso graduali aggiunte di NaOH 1N. Si porta il pH a 14 con NaOH in pastiglie e si scalda la soluzione a riflusso per una notte. Si raffredda fino a temperatura ambiente, si diluisce con 500 mL di acqua e si percola la risultante soluzione su una colonna contenente 1L di resina scambiatrice di cationi C20MB (Rohm & Haas). Si lava a lungo con acqua, quindi si eluisce il prodotto con ammoniaca 2N. Le frazioni utili sono riunite e concentrate a pressione ridotta fino a residuo. Si ridiscioglie il solido grezzo in 1 L di acqua deionizzata e si percola la risultante soluzione su una colonna contenente 5L di resina Amberlite XAD1600. Si eluisce con acqua deionizzata e si concentrano le frazioni utili a pressione ridotta, fino a residuo solido, che è infine ricristallizzato da metanolo<1>'/ acetone<1>^ 81: 2. Si ottengono 54,9 g (0,190 mol) di acido 1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,7-diacetico.
Resa: 81%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 12
Sintesi dell'acido al ,a7-bis[(fenilmetossi)metil)]-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-
In accordo alla procedura descritta nell’Esempio 8C l'acido 1,7-D02A viene fatto reagire con il metil estere dell'acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico oppure il metil estere dell'acido 2-trifluorometansolfonato-3-(fenilmetossi)propanoico. Dopo idrolisi del diestere si ottiene il prodotto desiderato.
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 13
Sintesi dell'acido al ,a7-bis(idrossimetil)-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-
I n accordo alla procedura descrita:nell'Esempio 6si procede alla idrogenazione catalitica del prodotto descritto nell'Esempio 12; ottenendo il prodotto desiderato.
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 14
Sintesi dell’acido a1-[(fenilmetossi)metil)]-a4-metil-a7-etil-1 ,4,7,10-
A) Sintesi dell’acido a4-etil-a7-metil-11-osso-1 ,4,7,10-tetraazabiciclo-[8.2.2]tetradecan-4,7-diacetico
L’acido 12-osso-1 ,4,7, 10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-a4-metil-4-acetico, preparato in accordo alla procedura descritta nell'Esempio 8A viene fatto reagire con l’acido 2-bromobutanoico in accordo con la stessa procedura.
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata. B) Sintesi dell'acido al -metil-a4-etil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7-triacetico
L'acido a4-etil-a7-metil-1 1 -osso-1 ,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-4,7-acetico, preparato al punto precedente viene idrolizzato in accordo con la procedura descritta nell'Esempio 2, ottenendo cosi il prodotto desiderato.
Gli spettri fH-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata. C) Sintesi dell’acido a1-[(fenilmetossi)metil)]-a4-metil-a7-etil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico
In accordo con la procedura descritta nell'Esempio 8C, l’acido a1-metil-a4-etil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico viene fatto reagire con il metil estere dell’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico in DMF e in presenza di trietilammina. Dopo idrolisi dell’estere corrispondente si ottiene il prodotto desiderato.
Gli spettri <1>H-NMR, <1>3C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 15
Sintesi dell'acido al -etil,a4-metil,a7-(idrossimetil)-1 ,4,7^10-tetraazaciclododecan-
1;
In accordo con la procedura descritto all’Esempio 6, si procede alla idrogenazione catalitica del prodotto descritto nell’Esempio 14, ottenendo il prodotto desiderato.
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 16
Sintesi dell’acido a4-etil,a7-metil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7, 10-
L’acido a1-metil-a4-etil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7-triacetico, preparato in accordo con la procedura descrìtta nell’Esempio 14B, viene fatto reagire con l’acido bromoacetico, secondo la procedura descritta nell’Esempio 3, ottenendo il prodotto desiderato.
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
- Esempio 17
50 g (0,235 mol) di 1 ,4,7, 10-tetraazabiciclo[8.22. ]t dodecan-2-one, preparato come descritto nell’Esempio 1, sono sciolti in 500 mL'ai acqua deionizzata. Si aggiungono 78 g (0.564 mol) di acido bromoacetico, si corregge il pH fino a 13 mediante aggiunta di NaOH 1N e si lascia reagire a temperatura ambiente per 12h, mantenendo il pH a 13 attraverso graduali aggiunte di NaOH 1N. Si diluisce con 500 mL di acqua e si percola la risultante soluzione su una colonna contenente 2,5L di resina scambiatrice di cationi Duolite C20MB (Rohm & Haas). Si lava a lungo con acqua, quindi si eluisce con ammoniaca 2N. Le frazioni utili sono concentrate a pressione ridotta fino a residuo, che è ridisciolto in 300 mL di acqua deionizzata. La soluzione è percolata su una colonna contenente 4L di resina Amberlite XAD1600, eluendo successivamente con acqua deionizzata. Le frazioni contenenti il prodotto puro sono riunite e concentrate a pressione ridotta, fino a residuo solido, che è infine essiccato in stufa a 50°C sotto vuoto. Si ottengono 60,2 g (0,183 mol) del prodotto desiderato.
Resa: 78%
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 18
Sintesi del sale sodico dell’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico
50 g (0,152 mol) di acido 11-òssó-1,4,7,10-tetraazacjclododecan-4,7-diacetico, preparato come descritto nell’Esempio 8, sonò sciòlti in 240 g di NaOH 10%. Si scalda la soluzione a riflusso per una notte. Si raffredda e si corregge il pH a 12 mediante aggiunta di acido cloridrico concentrato. Si ottiene una soluzione contenente 52,6 g (0,152 mol) del sale di sodio dell’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-trìacetico, sotto forma di sale trisodico, utilizzabile direttamente per la sintesi di leganti tetraacetici differenziati in posizione 1.
Esempio 19
La soluzione del sale di sodio dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico viene fatta reagire, come descritto in EP 292689, direttamente con propilenossido a dare il prodotto alchilato che può essere facilmente complessato con il gadolinio a dare il Gadoteridolo finale.
Esempio 20
La soluzione del sale di sodio dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico viene fatta reagire, come descritto in EP 448191, direttamente con 4,4-dimetil-3,5,8-triossabiciclo[5.1.0]ottano a dare il prodotto alchilato che può essere facilmente complessato con il gadolinio a dare il Gadobutrolo finale.
Esempio 21
Sintesi dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico (D03A)
50 g (0,235 mol) di 1,4,7,10-tetraazabicic!o[8.2.2]tetradodecan-2-one, preparato come descritto nell'Esempio 1 , sono sciolti in 500 mL di acqua deionizzata. Si aggiungono 78 g (0,5646 mol) di acido bromoacetico, si corregge il pH fino a 13 mediante aggiunta di NaOH 1N e si lascia reagire a temperatura ambiente per 12h, mantenendo il pH a 13 attraverso graduali aggiunte di NaOH 1N. Si porta il pH a 14 con NaOH in pastiglie e si scalda la soluzione a riflusso per una notte. Si diluisce con 500 mL di acqua deionizzata e si percola la soluzione su una colonna contenente 3L di resina scambiatrice di cationi Duolite C20MB (Rohm & Haas). Si lava a lungo con acqua, quindi si eluisce con ammoniaca 2N. Le frazioni contenenti il prodotto sono riunite e concentrate a pressione ridotta, fino a residuo, che è ridisciolto in 300 mL di acqua. Si acidifica con acido solforico fino a pH 2, si raffredda e si aggiunge gradualmente acetone (600 mL). Si lascia cristallizzare per 3h, quindi si filtra, lavando il solido con miscela di acqua / acetone = 1 : 2. Dopo essiccamento in stufa a 50°C sotto vuoto si ottengono 78 g (0,176 mol) di D03A, salificato come solfato.
Resa: 75%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 22
Sintesi dell’acido a4,a7-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-
A) Sintesi dell’acido al ,a4-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7-triacetico
1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradodecan-2-one viene fatto reagire con il metil estere dell’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico oppure il metil estere dell’acido 2-trifluorometansolfonato-3-(fenilmetossi)propanoico in DMF e in presenza di trietilammina. Dopo idrolisi dell'estere e contemporanea apertura del lattarne si ottiene il prodotto desiderato.
Gli spettri 1H-NMR, <1>3C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata. B) Sintesi dell'acido al ,a4-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico
L’acido a4,a7-bis[(fenilmetossi)metil]-1, 4,7,10-tetraazaciclododecan-1, 4,7-triacetico preparato al punto precedente viene fatto reagire con l’acido bromoacetico in accordo alla procedura descrìtta nell’Esempio 3, ottenendo il prodotto desiderato.
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 23
Sintesi dell’acido al ,a4-bis(idrossimetil)-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-
In accordo con la procedura descritta nell’Esempio 6, si procede alla idrogenazione catalitica del prodotto descritto nell’Esempio 22, ottenendo il prodotto desiderato.
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 24
Sintesi di 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradodecan-2-one (III) con piperazina in diverse condizioni di pH, temperatura e stechiometria Si adotta la procedura descritta nell’Esempio 2, nelle condizioni riportate nella seguente tabella:
Esempio 25
Sintesi di 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradodecan-2-one (I) con piperazina, senza isolamento di piperazina H3PO4
50 g (0,254 mol) di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene, preparato come descritto in MI96A001257, sono sciolti in 500 mL di acqua. Si aggiungono 173 g (2 mol) di piperazina e si corregge il pH a 6 con acido cloridrico concentrato (286 g ca ). Si scalda la soluzione a riflusso per 24h. Si raffredda fino a temperatura ambiente, si alcalinizza con NaOH fino a pH 12 e si concentra la soluzione in evaporatore rotante a pressione residua, fino a piccolo volume. Si aggiunge metanolo e si filtrano i sali inorganici. Il filtrato è concentrato a pressione ridotta, fino a residuo. Si estrae più volte con toluene caldo, filtrando l’insolubile. Gli estratti toluenici, riuniti, sono concentrati e raffreddati. Si lascia cristallizzare a 5°C per una notte, si filtra e si ricristallizza da toluene. Dopo essiccamente in stufa a 50°C sotto vuoto, si ottengono 145 g di piperazina.
Resa di recupero: 83%
Le acque madri tolueniche sono concentrate ulteriormente fino a piccolo volume.
51 lascia cristallizzare a 5°C per 24 h, si filtra e si ricristallizza sempre da toluene. Si ottengono 31 g di (III).
Resa: 57%
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. 1 ,4,7, 10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-2-one di formula (I)
    2. Processo per la preparazione del composto 1,4,7,10-tetraazabiciclo-[8.2.2]tetradecan-2-one di formula (I), a partire dal composto 2a,4a,6a,8adecaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene di formula (II), secondo il seguente Schema:
    in cui il composto di formula (II) è fatto reagire con piperazina a dare il composto di formula (I), in cui il pH dell’ambiente di reazione è compreso fra 5 e 9. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui la conversione di (II) in (I) è effettuata mediante il riscaldamento di (lj) in soluzione acquosa a temperature comprese tra 80 e 100°C, in presenza di piperazina dosata in quantità compresa tra 2 e 20 mol/mol di (II). 4. 1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-2-one, ottenibile dal processo secondo le rivendicazioni da 2 a 3. Processo per la preparazione dell’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-acetico di formula (V) a partire dal composto di formula (I) per reazione di idrolisi basica, secondo il seguente Schema.
    6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui la reazione di idrolisi è effettuata in soluzione acquosa basica per riscaldamento a temperature comprese tra 60 e 100°C, e a pH superiore a 12. 7. Processo per la preparazione dei composti di formula generale (VII) a partire dal composto di formula (V), ottenibile secondo le rivendicazioni 5-6, per reazione di alchilazione, secondo metodi noti; con un eccesso di un alchilante R-CH(X)-COY di formula (VI), eventualmente seguita da una reazione di idrolisi dei gruppi presenti, rappresentato dal seguente Schema:
    in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-6, lineare o ramificato o ciclico, sostituito o meno da 1 a 10 atomi di ossigeno, o un gruppo alchile C1-C20, interrotto o meno da un fenilene, un fenilenossi o fenilendiossi, a sua volta sostituito o meno da 1 a 7 gruppi idrossili o da 1 a 3 gruppi C1-C7; il gruppo aromatico può essere sostituito o meno da gruppi alcossi o da alogeni, carbossi, carbamoile, alcossicarbonile, sulfamoile, idrossialchile, ammino, acilammino, acile, idrossiacile; Y è un gruppo -OH, o -ORÌ, dove Ri rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, lineare o ramificato, X è un alogeno o un derivato reattivo dell'acido solfonico; e quando Y è uguale a -OR1 si ha anche un passaggio di idrolisi dei gruppi esterei ad ottenere i composti di formula (VII). 8. Processo secondo la rivendicazione 7, in cui l'alchilante di formula (VI) corrisponde al composto di formula generale (Vlll), R-CH(X)-COOH , in cui X corrisponde a bromo o cloro. 9. Processo secondo la rivendicazione 8, in cui nell'alchilante di formula (Vili) il gruppo R è scelto nel gruppo costituito da: H, metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile. 10. Processo secondo la rivendicazione 9, in cui l’alchilante di formula (Vili) corrisponde al composto di formula (Vllla), XCH2COOH. 11. Processo secondo le rivendicazioni 8-10, in cui la reazione di alchilazione è condotta in soluzione acquosa alcalina, a temperature comprese tra 25 e 55°C. 12. Processo secondo le rivendicazioni 8-11 , in cui l’alchilante di formula (VI) corrisponde all'acido bromoacetico, all'acido cloracetico, all'acido 2-bromopropionico, all'acido 2-bromobutirrico. 13. Processo secondo la rivendicazione 12, per preparare l’acido α,α',α”-tris(metil)-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico e l’acido 1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico. 14 Processo secondo la rivendicazione 7, in cui nell'alchilante di formula (VI) il gruppo R è scelto nel gruppo costituito fenile, benzile, fenilmetossimetile; il gruppo Ri è scelto nel gruppo costituito da: metile, etile, isopropile, butile, t-butile; il gruppo reattivo X è scelto nel gruppo costituito da: il gruppo mesilato (MeS020-), il gruppo benzensolfonilossi (PhS020), il gruppo nitrobenzenesolfonilossi (p-N02PhS020-), il gruppo tosilato (TsO), il gruppo trillato (CF3SO3 ). 15. Processo secondo la rivendicazione 14, in cui il solvente di reazione è scelto nel gruppo costituito da: dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA), dimetilsolfossido (DMSO), acetonitrile (CH3CN) e N-metilpirrolidone; in presenza di una base organica scelta nel gruppo costituito da: trietilammina (TEA), diisopropiletilammina e tributilammina; alla reazione di alchilazione segue una idrolisi basica, in condizioni classiche, del triestere ottenuto per conseguire i composti di formula generale (VII). Processo secondo la rivendicazione 15, in cui l'alchilante di formula (VI) è scelto fra il metil estere dell'acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico e il metil estere dell'acido 2-trifluorometansolfonato-3-(fenilmetossi)-propanoico. 17. Processo secondo la rivendicazione 16, per preparare l’acido α,α',α''-tris-[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico. 18. Processo per la preparazione dei composti di formula generale (VII) a partire dal composto di formula (I), attraverso la reazione di monoaichilazione del composto (I) con l’alchilante di formula (VI) a dare il composto intermedio di formula generale (IX) e successiva idrolisi del composto (IX) a dare il composto intermedio di formula generale (X), che viene ancora alchilato con l'alchilante di formula (VI), a dare i composti di formula generale (VII), come rappresentato nel seguente Schema:
    R in cui R, X e Y hanno i significati definiti nella rivendicazione 7. 19. Processo per la preparazione dei composti di formula generale (XII), in cui il composto di formula (X), ottenibile secondo il processo della rivendicazione 18, viene alchilato con l'alchilante di formula (XI) come
    rappresentato nel seguente Schema: in cui R<1>, indipendentemente da R, ha gli stessi significati di R definiti nelle rivendicazione 7. 20. Processo, secondo la rivendicazione 19, per la preparazione dell’acido al ,a7-bis[(fenilmetossi)metil)-a4-metil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1.4.7.10-tetraacetico. 21. Processo, secondo la rivendicazione 18, per la preparazione dell’acido 1.4.7.10-tetraazaciclododecan-1 ,7-diacetico (1 ,7-D02A) per alchilazione del composto di formula (I) con l’alchilante di formula (Vlll) attraverso la formazione dell'intermedio acido 12-osso-1 ,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2-]tetradecan-4-acetico di formula (XIII), che per idrolisi basica genera 1,7-D02A. 22. Acido 12-osso-1 ,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-4-acetico di formula (XIII) come intermedio nel processo secondo la rivendicazione 21. 23. Processo secondo la rivendicazione 18, per la preparazione dell’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico (DOTA), in cui l’alchilante di formula (VI) corrisponde all’alchilante di formula (Vili) e la reazione di alchilazione è condotta in soluzione acquosa a pH 10-12 e a temperature comprese tra 25 e 50°C. 24. Processo secondo la rivendicazione 18, per la preparazione di composti di formula generale (XIV), in cui l’alchilante di formula (VI) corrisponde all'alchilante di formula (Villa) nel primo passaggio di alchilazione, come rappresentato nel seguente Schema:
    in cui R, X e Y hanno i significati precedentemente definiti nella rivendicazione 7. 25. Processo secondo la rivendicazione 24, per la preparazione dell’acido a1 ,α 7-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico. 26. Processo per la preparazione dei composti di formula generale (XVIII), a partire dal composto di formula (I) per reazione di alchilazione con gli alchilanti di formula (VI), (XI) e (XVII) come rappresentato dal seguente
    Schema: in cui R, X e Y hanno i significati definiti nella rivendicazione 7, R’ ha i significati definiti nella rivendicazione 18 e R”, indipendentemente da R e R’, ha gli stessi significati. 27. Processo secondo la rivendicazione 26, per la preparazione dell’acido al -[(fenilmetossi)metil]-a4-metil-a7-etil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7, 10-tetraacetico. 28. Processo secondo la rivendicazione 26, per la preparazione dei composti di formula generale (XXI), secondo il seguente Schema:
    in cui R, R’ hanno lo stesso significato. 29. Processo secondo la rivendicazione 28, per la preparazione dell’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-triacetico (D03A), attraverso la formazione dell'intermedio, acido 11-osso-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-4,7-diacetico di formula (X), che è trasformato in D03A per idrolisi basica, secondo il seguente Schema:
    30. Acido 11-osso-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-diacetico di formula (X), come intermedio nel processo secondo la rivendicazione 29. 31. Uso dell’acido ll-osso-1,7,10-tetraazaciclododecan-1,7,10-diacetico di formula (X), per la preparazione di D03A. 32. Processo secondo la rivendicazione 29, in cui l'intermedio (X) viene formato dal composto (I) per reazione con l’alchilante di formula (Villa) , in soluzione acquosa a pH basico e a temperature comprese tra 25 e 45°C. 33. Processo secondo la rivendicazione 32, in cui il composto di formula (X) è convertibile in D03A per idrolisi basica a pH superiore a 13 e a temperature comprese tra 80 e 100°C. 34. Processo per la preparazione di agenti di contrasto per la tomografia a risonanza magnetica, utilizzando come prodotto di partenza il D03A preparato secondo le rivendicazioni da 29 a 33. 35. Processo per la preparazione di Gadoteridolo e Gadobutrolo, utilizzando come prodotto di partenza il D03A preparato secondo le rivendicazioni da 29 a 33. 36. Uso del D03A ottenibile secondo le rivendicazioni da 29 a 33, come prodotto di partenza per la preparazione di agenti di contrasto per la tomografia a risonanza magnetica. 37. Uso del D03A preparato secondo le rivendicazioni da 29 a 33, come prodotto di partenza per la preparazione di Gadoteridolo e Gadobutrolo. 38. Processo secondo la rivendicazione 28, per la preparazione dei composti di formula generale (XXII), in cui l’alchilante di formula (XVII) corrisponde a quello di formula (Villa) come rappresentato nel seguente schema
    in cui R, R'. Xe Y hanno i significati definiti nella rivendicazione 28. 39. Processo secondo la rivendicazione 38, per la preparazione dell’acido a4-metil-a7-metil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico. 40. Processo secondo la rivendicazione 28, per la preparazione dei composti di formula generale (XXIII), in cui l'alchilante di formula (XVII) corrisponde a quello di formula (Villa) secondo il seguente Schema
    in cui R e X hanno i significati definiti nella rivendicazione 26. 41. Processo secondo la rivendicazione 40, per la preparazione dell’acido al ,a4-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico.
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