JP4536919B2 - キレート化剤としての１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸誘導体 - Google Patents
キレート化剤としての１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4536919B2 JP4536919B2 JP2000527534A JP2000527534A JP4536919B2 JP 4536919 B2 JP4536919 B2 JP 4536919B2 JP 2000527534 A JP2000527534 A JP 2000527534A JP 2000527534 A JP2000527534 A JP 2000527534A JP 4536919 B2 JP4536919 B2 JP 4536919B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- acid
- tetraazacyclododecane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(*)N(CCNCCNCC1)CCN1C(*)C(O)=O Chemical compound *C(*)N(CCNCCNCC1)CCN1C(*)C(O)=O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
Description
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸誘導体、常磁性金属イオンとのその錯体、および生理学的に適合するその塩、ならびにその製造、およびキレート化剤の製造のためのその使用に関する。
【０００２】
【化１４】
【０００３】
特に、本発明は、式（X）の新規な化合物である１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸の誘導体、常磁性金属イオンとのそのキレート化錯塩、および生理学的に適合するその塩、ならびにその製造、およびキレート化剤の製造のためのその使用に関する。
【０００４】
【化１５】
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物、特に式（X）の化合物は、二価または三価の金属イオンのための新規なキレート化剤であり、１−位および４−位で対称的に官能化された、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体のキレート化剤の合成のための、重要な中間体でもある。
【０００６】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、そのうちのいくつかが生物医学分野に用途を有する、異なる金属を錯化することができる多座誘導体、たとえば、磁気共鳴の手法（磁気共鳴造影、ＭＲＩ）のための造影剤として診断に用いられる、該誘導体のガドリニウム錯体の合成のための出発材料となる。
【０００７】
特に、「磁気共鳴造影」（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）による医学的診断は、臨床的医療における強力な診断手段であることが公知であって〔Stark, D.D., Bradley, W.G., Jr.編、“Magnetic Resonance Imaging” The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri（米国）、1988〕、好ましくは、アミノポリカルボン酸および／または誘導体もしくはその類似体との二価および三価の常磁性金属イオンとのキレート化錯塩を含有する、常磁性医薬組成物を主に利用している。
【０００８】
現在、それらのうち何種類かは、Ｍ．Ｒ．Ｉ．造影剤（Ｇｄ−ＤＴＰＡ、すなわちジエチレントリアミノ五酢酸とのガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩、MAGNEVIST（登録商標）、Scherring；Ｇｄ−ＤＯＴＡ、すなわち１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸とのガドリニウム錯体のＮ−メチレングルカミン塩、DOTAREM（登録商標）、Guerbet）として、診療所で用いられている。
【０００９】
この診断の分野における、従来の技術を示す重要な特許文献のリストは、例示的であるにすぎず、不完全ではあるが、下記のとおりである：ヨーロッパ特許第７１５６４号公報（Schering）、米国特許第４６３９３６５号明細書（Sherry）、米国特許第４６１５８７９号明細書（Runge）、ドイツ国特許公開第３４０１０５２号明細書（Schering）、ヨーロッパ特許第１３０９３４号公報（Schering）、ヨーロッパ特許第６５７２８号公報（Nycomed）、ヨーロッパ特許第２３０８９３号（Bracco）、米国特許第４８２６６７３号明細書（Mallinckrodt）、米国特許第４６３９３６５号明細書（Sherry）、ヨーロッパ特許第２９９７９５号公報（Nycomed）、ヨーロッパ第２５８６１６号公報（Salutar）、国際公開特許第８９０５８０２号公報（Bracco）。
【００１０】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１６】
【００１２】
〔式中、Ｒは、水素原子；非置換であるか、または１〜１０個の酸素原子で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状または環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であるか；あるいはフェニレン（このものは、非置換であるか、または１〜３個のＣ1〜Ｃ7の基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されている）で場合により中断されたＣ1〜Ｃ20アルキル基であり；芳香族の基は、非置換であるか、またはアルコキシ、カルボキシル、スルファモイル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノ基で置換されている〕
で示される化合物；
【００１３】
あるいは２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、または５７〜８３の間で変化しうる原子番号を有する二価もしくは三価の金属イオンとのその錯体；あるいは、たとえば、酢酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸よりなる群から選ばれる、生理学的に許容しうる有機酸アニオンとの、またはハロ酸イオン、すなわち塩化物、臭化物、ヨウ化物のような無機酸アニオンとの、その塩である。一般式（Ｉ）の新規なキレート化剤との錯塩を製造するのに適する金属イオンは、主として、２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、または５７〜８３の間で変化しうる原子番号を有する元素の、二価もしくは三価のイオンであり；特に好ましいものは、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)もしくはＭｎ(2+)、または51Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mTｃ、140Lａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉのような放射性同位元素である。
【００１４】
好ましくは、Ｒは、上記に定義されたとおり、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（このものは、ヒドロキシル基で置換されているか、または１〜１０個の酸素原子で中断されている）、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル基よりなる群から選ぶことができる。
【００１５】
Ｒ中に芳香族の基が存在するとき、特に好ましいのは、フェニルおよびベンジル基である。
【００１６】
特に好ましいものは、α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸、α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸およびα，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸よりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
本発明のキレート化錯体を塩化するのに適する好適な無機酸アニオンは、特に、塩化物、臭化物、ヨウ化物のようなハロ酸イオン、または硫酸のようなその他のイオンを含む。
【００１８】
上記の目的に好適な有機酸のアニオンは、塩基性物質の塩化のために薬剤技術に慣用される酸、たとえば酢酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸のそれを含む。
【００１９】
好適なアミノ酸アニオンは、たとえば、タウリン、グリシン、リシン、アルギニンもしくはオルニチン、またはアスパルギン酸およびグルタミン酸のそれを含む。
【００２０】
錯体金属塩の形成は、好ましくは水中、または適切な水−アルコール混合物中で、化合物（Ｉ）と金属塩（酸化物またはハロゲン化物）とを反応させることによって、慣用的な方法で実施するが、温度は、２５〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の範囲であることができる。
【００２１】
金属イオン、およびいかなる中和イオンの選択も、製造しようとする錯体の意図される用途に密接に関連する。
【００２２】
この新規な化合物、すなわち中性の形態であり、そのため、生理学的に適合する塩の形成を必要としない、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸のマンガン錯体の製造は、実験の部に記載される。
【００２３】
【化１７】
【００２４】
本発明の新規な化合物は、良好な許容性を有し；そのうえ、その水溶性、およびその溶液の低い浸透圧モル濃度は、さらに好都合な特徴であって、それらを核磁気共鳴の用途に特に適するようにしている。
【００２５】
可溶性および難溶性の化合物は、双方とも、経口および経腸投与に、かつそのため胃腸管の造影に有用である。
【００２６】
非経口投与に関する限りでは、該化合物は、好ましくは、無菌の水溶液または懸濁液として配合され、そのpHは、たとえば６．０〜８．５の範囲であることができる。
【００２７】
これらの水溶液または懸濁液は、０．００２〜１．０モルにわたる濃度で投与することができる。
【００２８】
これらの配合物は、凍結乾燥し、使用前の再構成に向けてそのまま供給することができる。胃腸への使用、または体腔への注入用には、そのような薬剤は、適切な添加物、たとえば増粘剤を含有する溶液または懸濁液として配合することができる。
【００２９】
経口投与においては、製剤の慣習に一般的に用いられる調剤法に従って、被覆配合物としてでも配合して、胃液に代表的であるpHで特に発生する、キレート化された金属イオンの放出を防ぐことによって、胃酸のpHからのさらなる保護を得ることができる。
【００３０】
その他の賦形剤、たとえば甘味料および／または香味料も、薬剤配合の既知の技法に従って加えることができる。
【００３１】
本発明のキレート化錯塩は、核医学における放射性医薬として、診断および治療部門の双方で用いることもできる。
【００３２】
しかし、この場合、キレート化される金属イオンは、放射性同位元素、たとえば51Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mTｃ、140Lａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、142Ｐｒ、159Ｇｄおよび212Ｂｉである。
【００３３】
本発明の化合物は、場合により、適切な高分子と化学的に共役させるか、または適切な担体に含ませることができる。
【００３４】
式（II）のトリエチレンテトラミンから出発して、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法も、本発明の一つの目的であって、反応式１に示される下記の工程：
【００３５】
【化１８】
【００３６】
（ａ）水もしくは水溶性溶媒、またはそれらの混合物中、化学量論量もしくはやや過剰量の水酸化カルシウムの存在下に、０〜５０℃の温度で、式（II）のトリエチレンテトラミンと、グリオキサール誘導体（グリオキサール水和物、またはベルタニーニの塩）とを縮合させて、式（III）のオクタヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンを得る工程；
【００３７】
（ｂ）工程（ａ）からの化合物と、アルキル化剤Ｘ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）の、化合物（III）の１モルあたり１〜５モルの量とを、双極性非プロトン溶媒中、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる塩基の、化合物（III）の１モルあたり５〜１０モルの量の存在下に、２５〜１５０℃の温度で、ＮａＹ（ＹはＩまたはＢｒである）の、化合物（III）の１モルあたり０．１〜２モルの量を触媒として加えて縮合させて（ＸおよびＹは同時にＢｒではない）、式（IV）のデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンを得る工程；
【００３８】
（ｃ）化合物（IV）を、pH４〜５において臭素で酸化して、式（V）の２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンジブロミドを得る工程；
【００３９】
（ｄ）化合物（V）の溶液への過塩素酸イオンの添加によって、水に難溶性である式（VI）の２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン二過塩素酸塩を形成させる工程；
【００４０】
（ｅ）式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）ＣＯＯＨ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは上記に定義されたとおりである）で示されるアルキル化剤により、式（VI）の化合物を塩基性条件下でアルキル化して、式（VII）の新規な化合物を得る工程；
【００４１】
（ｆ）化合物（VII）のホルミル基を、塩基性条件下で加水分解して、式（VIII）の新規な化合物を得る工程；
【００４２】
（ｇ）式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨ（式中、ＸおよびＲは、上記に定義された意味を有する）で示されるアルキル化剤により、化合物（VIII）を塩基性条件下でアルキル化して、式（IX）の新規な化合物を得る工程；および
【００４３】
（ｈ）化合物（IX）を塩基性条件下で最終的に加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む。
【００４４】
本発明の方法は、中間体化合物の単離を全く必要としないが、様々な分析手法を用いてそれを実施して、それらの構造を正しく特定している。
【００４５】
本発明の方法は、化合物（Ｉ）を、高価な大環状誘導体の代わりに、トリエチレンテトラミンのような廉価な前駆体から製造することを可能にするため、工業的観点から特に有用である。
【００４６】
工程（ａ）および（ｂ）は、本出願人名によるイタリア国特許第ＭＩ ９７Ａ０００７８３号公報の目的であり、化合物（IV）を良好な収率で提供する。
【００４７】
特に、工程（ｂ）では、アルキル化剤は、一般に、化合物（III）の１モルあたり１〜５モルの量で加える。
【００４８】
反応は、好ましくはＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）およびＮ−メチルピロリドンよりなる群から選ばれる、双極性非プロトン溶媒中で、無機塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩の存在下で実施する。
【００４９】
温度は、溶媒およびアルキル化剤に応じて、２５〜１５０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲であることができる。反応時間は、１〜４８時間である。
【００５０】
より具体的には、１，２−ジクロロエタンおよびＮａＢｒを用いるとき、温度は５０〜８０℃の範囲であり、反応時間は２〜５時間の範囲である。
【００５１】
１，２−ジクロロエタンおよびＮａＩを用いるときは、温度は３０〜５０℃の範囲であり、反応時間は５〜１５時間の範囲である。
【００５２】
工程（ｃ）は、pH４〜５（酸の添加によって達成し、反応の間は、塩基、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨの添加によって保つ）の水溶液中における、臭素の、化合物（IV）の１モルあたり２〜２．５モルの量による酸化である。
【００５３】
反応温度は、１７〜３０℃の範囲であり、反応時間は、通常、１６時間である。
【００５４】
反応の終点、すなわち本発明の工程（ｄ）では、過塩素酸ナトリウムまたは過塩素酸を、化合物（IV）の１モルあたり２．５〜３モルの範囲の量で加え、それによって、化合物（VI）を良好な収率で沈殿させる。
【００５５】
工程（ｅ）のアルキル化の条件は、文献中に一般的である。
【００５６】
特に好ましいのは、Ｘが臭素または塩素である、式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨのアルキル化剤であり、最も好ましいものは、Ｒが水素原子であり、Ｘが臭素または塩素である、式ＸＣＨ2ＣＯＯＨのアルキル化剤である。
【００５７】
アルキル化反応は、通常、下記の条件下で実施する：反応温度は、３０〜７０℃の範囲であり；反応時間は、通常、１０〜２５時間の範囲であり；塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加によって、１０〜１２の塩基性pHを達成し；アルキル化剤の量は、化学量論的であるか、またはやや過剰量（０．５モルまで）である。
【００５８】
工程（ｆ）は、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加によって、塩基性にしたpHの水溶液中、５０〜１００℃の範囲の温度における化合物（VII）の加水分解である。
【００５９】
工程（ｇ）は、工程（ｅ）についてすでに述べたとおりに実施する。
【００６０】
工程（ｈ）は、３〜７モルの塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加によって塩基性にしたpHの水溶液中、１５０〜２２０℃の範囲の温度における化合物（IX）の加水分解である。
【００６１】
特に好ましいのは、化合物（X）の製造のための本発明の方法であって、下記の反応式２：
【００６２】
【化１９】
【００６３】
〔ここで、工程（ｅ）および（ｇ）で、アルキル化剤は、式ＸＣＨ2ＣＯＯＨの化合物である〕に従い、新規な中間体化合物：
【００６４】
式（VIIａ）の、７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；式（VIIIａ）の、１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；式（IXａ）の、１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸の形成を介して実施する。
【００６５】
アルキル化剤としてのＢｒＣＨ2ＣＯＯＨの存在下における好適な条件は、出発生成物の１モルあたり少なくとも１．５モルのアルキル化剤；温度が４５℃；反応時間が２１時間；およびpHが１１．５である。
【００６６】
工程（ｅ）および（ｇ）は、同じアルキル化剤、すなわちＢｒＣＨ2ＣＯＯＨを用いて実施し、したがってまた、この２工程については、同じ条件を用いることができる。
【００６７】
そのうえ、下記の反応式に示すように、出発生成物の１モルあたり少なくとも４モルのＸＣＨ2ＣＯＯＨ、好ましくはＢｒＣＨ2ＣＯＯＨにより、９０℃の温度、塩基性のpHで、化合物（V）または化合物（VI）を、上記の中間体を形成する工程なしに直ちにアルキル化して、化合物（IXａ）を得ることが可能である：
【００６８】
【化２０】
【００６９】
本発明のさらなる目的は、Ｒが上記に定義されたとおりである、一般式（VII）、（VIII）および（IX）で示される新規な化合物、より特定的には、Ｒが水素原子である、式（VIIａ）、（VIIIａ）および（IXａ）で示されるものであって：
【００７０】
【化２１】
【００７１】
これらの化合物は、反応式１に示した方法における中間体として有用である。
【００７２】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸と同様に、新規なキレート化剤、すなわち式（Ｉ）のＲがメチルである、α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；Ｒがエチル基である、α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；およびＲがベンジルである、α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸を製造した。
【００７３】
この場合も、新規なキレート化錯体を製造する方法は、新規な中間体化合物、すなわちα−メチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；α−メチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
【００７４】
【化２２】
【００７５】
α−エチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸、α−エチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸、α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
【００７６】
【化２３】
【００７７】
α−ベンジル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸、α−ベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸、α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸を必要とする。
【００７８】
【化２４】
【００７９】
予期しなかったことに、化合物（VII）および（VIII）、そして特に（VIIａ）および（VIIIａ）の、塩基、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨの添加によって達成される塩基性条件（pH＞１３）下で、高温度（１５０〜２２０℃、好ましくは１８０〜２００℃）および加圧下における加水分解は、Ｒが上記に定義されたとおりである式（XI）の化合物を生じることも見出された。
【００８０】
【化２５】
【００８１】
該化合物は、金属イオンのためと、さまざまに置換されたキレート化剤の製造のためとの、両方のキレート化剤として有用である。
【００８２】
この方法は、Ｒが水素原子であるとき、既知の化合物である１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸の製造に、特に好適である〔Meunierら, Can. J. Chem., 73, 685, 1995を参照されたい〕。
【００８３】
【化２６】
【００８４】
この場合も、この化合物を製造する方法は、文献中にすでに述べられたものより効率的であり、より工業的適用に適している。
【００８５】
化合物（Ｉ）を製造する方法であって、下記の反応式３：
【００８６】
【化２７】
【００８７】
〔ここで、前記の反応式の工程（ｄ）を省略し、化合物（V）を、反応式１の工程（ｅ）に記載の手順に従って直接にアルキル化して、化合物（VII）を得る〕で示される工程を含む方法もまた、本発明の目的である。
【００８８】
特に好ましいのは、Ｒが水素原子である化合物（X）の製造のための、反応式３による方法である。
【００８９】
一般式（Ｉ）の化合物は、それら自体、一般式（XII）：
【００９０】
【化２８】
【００９１】
〔式中、
Ｒは、上記に定義されたのと同じ意味を有し、
Ｒ1は、水素原子；非置換であるか、または１〜１０個の酸素原子で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状または環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であるか；あるいはフェニレン、フェニレンオキシまたはフェニレンジオキシ（このものは、非置換であるか、または１〜７個のヒドロキシル基、もしくは１〜３個のＣ1〜Ｃ7の基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されている）で場合により中断されたＣ1〜Ｃ20アルキル基であり；芳香族の基は、非置換であるか、またはアルコキシ基、もしくはハロゲン、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシルで置換されており、
Ｚは、下記の基：
【００９２】
【化２９】
【００９３】
の１種であり、
Ｒ′は、Ｒ1とは独立に、水素原子を除いてＲ1と同じ意味を有する〕
の化合物の製造に有用な基質である。
【００９４】
式（XII）の化合物は、ヨーロッパ特許第３２５７６２号公報の実施例に記載されたように、ＮＭＲ診断用造影剤の製造のための、常磁性金属イオンのキレート化剤として有用である。
【００９５】
特に好ましいものは、一般式（XIII）：
【００９６】
【化３０】
【００９７】
〔式中、ＲおよびＲ1は、上記に定義された意味を有する〕
で示される化合物である。
【００９８】
化合物（Ｉ）から出発して、公知の方法により、過剰量の式（XIV）のアルキル化剤Ｒ1−ＣＨ（Ｘ1）−ＣＯＹによるアルキル化によって、化合物（XIII）を製造する方法もまた本発明の目的であって、下記の反応式４：
【００９９】
【化３１】
【０１００】
〔式中、
Ｒ1およびＲは、上記に定義されたとおりの意味を有し；
Ｘ1は、ハロゲンまたはスルホン酸反応性残基であり；
Ｙは、−ＯＨまたは−ＯＲ2基であって、Ｒ2は、直鎖状または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；Ｙが−ＯＲ2のとき、エステル基を加水分解して、式（XIII）の化合物を得る〕
で示される。
【０１０１】
Ｘ1が臭素または塩素である化合物Ｒ1−ＣＨ（Ｘ1）−ＣＯＯＨに相当する、式（XIV）のアルキル化剤が好ましく、特に好ましいのは、Ｒ1が水素原子であり、Ｘ1が臭素または塩素である、式Ｘ1ＣＨ2ＣＯＯＨのアルキル化剤である。
【０１０２】
その他の場合は、式（XIV）のアルキル化剤は、すでに商業的に入手できるか、もしくはその製造が、文献にすでに記載されているか〔たとえば国際公開特許第93/24469号またはヨーロッパ特許第325762号公報を参照されたい〕、またはいまだ合成されていないが、たとえば適切な前駆体の製造のための既知の方法を用い〔たとえば、アシルクロリドのα−ハロゲン誘導体については、Harppら, J. Org. Chem., 40, 3420, 1975を参照されたい〕、ついで、目的生成物に変換した化合物から選ぶことができる。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ1は、上記に定義されたとおり、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（このものは、ヒドロキシル基で置換されているか、または酸素原子で中断されている）、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル基よりなる群から選ぶことができる。
【０１０４】
Ｒ1に芳香族の基が存在するとき、特に好ましいのは、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチル基である。
【０１０５】
特に好ましいものは、３−（フェニルメトキシ）プロパン酸の反応性誘導体、たとえば２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸〔その製造は、Grossmanら, Chem. Ber., 91 538, 1958に記載〕、および臭素化誘導体と同様に製造される２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸（ＣＡＳ登録番号第124628-32-6号）である。
【０１０６】
他方、Ｒ2は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルよりなる群から選ばれる。
【０１０７】
反応性の基Ｘ1は、たとえば、すでに述べたとおり、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）よりなる群から選ぶことができるか、またはメシラート（ＭｅＳＯ2Ｏ-）、ベンゼンスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ2Ｏ-）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ（ｐ−ＮＯ2ＰｈＳＯ2Ｏ-、トシラート（ＴｓＯ-）もしくはトリフラート（ＣＦ3ＳＯ3 -）基であることができる。
【０１０８】
化合物（Ｉ）のアルキル化は、Ｙがヒドロキシル基であるときは、好都合には、上記の反応式１に示したとおりに実施することができる。
【０１０９】
特に好ましいものは、Ｙがヒドロキシル基である、一般式（XIV）のアルキル化剤であって、ブロモ酢酸（商業的に入手できる製品）、２−ブロモプロピオン酸（商業的に入手できる製品）、２−ブロモ酪酸（商業的に入手できる製品）に相当する。
【０１１０】
反応溶媒は、適切には、双極性非プロトン溶媒から、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）およびＮ−メチルピロリドンから選ぶことができ、反応は、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリブチルアミンから選ばれる第三級脂肪族アミンの存在下で実施する。
【０１１１】
この場合、やはり、式（Ｉ）の化合物に存在する酸の基を、エステル基−ＯＲ2に変換して、アルキル化剤自体の反応性に応じて、アルキル化反応を促進するのが好都合であることができる。
【０１１２】
反応温度は、この場合、選ばれたアルキル化剤の反応性に応じて、０〜８０℃の範囲になる。
【０１１３】
この場合、アルキル化反応の後、得られたジエステルを、続いて慣用の条件下で塩基性加水分解して、一般式（XIII）の目的化合物を得ることになる。
【０１１４】
この合成経路が与える膨大な潜在的可能性を例示するため、実験の部は、新規な化合物であるα，α′−ビス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸：
【０１１５】
【化３２】
【０１１６】
の合成とともに、α，α′−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸：
【０１１７】
【化３３】
【０１１８】
のそれも記載するが、それらは、ヨーロッパ特許第３２５７６２号公報の実施例６に記載されたとおり、接触水素化によって、α，α′−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を生じる。
【０１１９】
【化３４】
【０１２０】
他方、化合物（XII）で、Ｚがホスホンまたはホスフィン基であるとき、該化合物は、文献中に既知の方法に従って製造される。より具体的には、ホスホン誘導体は、対応する環状アミンの塩酸塩または臭化水素酸塩から、ホルムアルデヒドおよびリン酸（Ｈ3ＰＯ3）との反応によって得られる〔Sherryら, Inorg. Chem., 28, 3336, 1989を参照されたい〕。ホスフィン化合物は、無水溶媒中における、対応するホスフィン誘導体（たとえばジエトキシメチルホスフィン（ＥｔＯ)2ＰＭｅ）およびパラホルムアルデヒドとの反応による、従来のエステル化（たとえばtert−ブチルエステルの形成）によって、化合物（Ｉ）から得られる。縮合から得られたジエステルは、高温の酸溶液中で加水分解して、対応するアルキルホスフィン酸を得る〔たとえば、Parkerら, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1738, 1990を参照されたい〕。
【０１２１】
文献中に既知の方法に従って、化合物（Ｉ）から出発する、式（XV）の新規な化合物１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸−７，１０−ジメチレンジホスホン酸の合成を、実験の部で報告する。
【０１２２】
【化３５】
【０１２３】
以下、本発明の方法によるいくつかの製造例を報告する。
【０１２４】
実験の部
実施例１
２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン二過塩素酸塩
【０１２５】
【化３６】
【０１２６】
（Ａ）トリエチレンテトラミン水和物
商業的なトリエチレンテトラミン（出発純度６２％、ＧＣによる面積％による）５２０ｇを、トルエン８００mlに溶解した。撹拌しつつ水８０mlを加え、混合物を２５℃に冷却し、精製したトリエチレンテトラミンを種結晶として加えた。懸濁液を２０℃で４５時間撹拌し、ついで、５〜１０℃で１時間冷却した。晶出した固体を濾過し、いくらかのトルエンで洗浄し、ついで減圧下に、３０℃で８時間乾燥した。目的生成物３６５ｇを得た。
収率：９１％（理論値に対して）
含水量：１７％
ＧＣ：９７％（面積％）
【０１２７】
（Ｂ）３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロテトラアザアセナフチレン
【０１２８】
【化３７】
【０１２９】
水（１L）中のトリエチレンテトラミン水和物（１００ｇ、０．５４モル）の溶液に、水酸化カルシウム８０ｇ（１．０８モル）を加えた。乳状の懸濁液を、温度５℃まで冷却し、ついで、撹拌しつつ５％グリオキサール水溶液（６２６ｇ、０．５４モル）を加えた。２時間後、反応が完了した（トリエチレンテトラミンは不存在、ＧＣ分析による）。温度２０℃に加温した後、不溶性の無機固体を濾別し、水洗した。濾液を、ロータリーエバポレーターにより、減圧下で濃縮乾固した。
【０１３０】
目的の中間体１００ｇを、無色油状液体の形態で得た（ＧＣ純度：＞７５％）。
収率：７０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１３１】
（Ｃ）２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン
【０１３２】
【化３８】
【０１３３】
３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロテトラアザアセナフチレン２６６ｇ（１．５８モル）に、ジエチルアセトアミド４．４L、Ｎａ2ＣＯ3８３７ｇ（７．９モル）およびＮａＢｒ８１．３ｇ（０．７９モル）を加えた。懸濁液を５８℃に加熱し、ついで、ＤＭＡＣ８００mlに溶解した１，２−ジクロロエタン４６９ｇ（４．７４モル）を、撹拌しつつ加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間反応させた。懸濁液を冷却し、塩を濾別し、濾液にセライト１９２ｇを加え、溶媒を減圧下で留去した。残留物をヘキサンに溶解し、４回の固−液抽出を行った。有機物の抽出物を濃縮乾固して、目的生成物１８４ｇ（０．９４モル）を得た。
収率：５９％
ＧＣ：９８．５％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１３４】
（Ｄ）２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン二過塩素酸塩
【０１３５】
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン５０．４ｇ（０．２５９モル）を、脱イオン水９５５ｇに溶解した。pH４．５になるまで１規定ＨＣｌ２９０ｇを加え、ついで溶液を２０℃に冷却し、臭素１０４．９３ｇ（０．６５モル）を加え、同時に、１規定ＮａＯＨ１．２５６kgをこれに滴下して、pHを４．５に保った。混合物を室温で終夜反応させ、溶液を減圧下、５０℃で、０．７３kgの重量まで濃縮し、ついで２５℃に冷却し、撹拌しつつ過塩素酸ナトリウム一水和物の５０重量％水溶液１４６ｇを加えた。２時間後、沈殿を濾取し、水洗した。静置型乾燥器中で、減圧下に、５０℃で乾燥した後、生成物６１．３４ｇ（０．１５６モル）を得た。
収率：６０％
【０１３６】
【０１３７】
実施例２
７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸の合成
【０１３８】
【化３９】
【０１３９】
実施例１で製造した化合物（VI）２０ｇ（０．０５１モル）を、脱イオン水２００mlに懸濁させた。２規定ＮａＯＨを加えて、pH１２に到達させ、混合物を４５℃に加熱した。８０重量％ブロモ酢酸水溶液（１９．５ｇ、０．１１モル）および２規定ＮａＯＨを同時に滴下して、pH１２に保った。混合物を４５℃で５時間反応させた。溶液を冷却し、３４重量％ＨＣｌでpH１．１まで酸性化した。懸濁液を２２℃で３時間撹拌し、吸引濾過し、フィルター上の固体を脱イオン水で洗浄した。静置型乾燥器中で、減圧下で乾燥した後、目的生成物１８．６７ｇ（０．０４８モル）が得られ、過塩素酸塩として単離した。
収率：９４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１４０】
同様にして、
α−メチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；
α−エチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；
α−ベンジル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸
を製造した。
【０１４１】
実施例３
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸の合成
【０１４２】
【化４０】
【０１４３】
実施例２で製造した化合物（VIIａ）１０ｇ（０．０２６モル）を、脱イオン水１００mlに懸濁させた。pH１２になるまで２規定ＮａＯＨを加えて、混合物を、２規定ＮａＯＨの添加によって所望のpHに保ちつつ、９０℃に５時間加熱した。溶液を２２℃に冷却し、３４重量％ＨＣｌによる酸性化によって、pH１．１に調整した。ロータリーエバポレーター中で、溶液を部分的に濃縮し、無機物の沈殿を濾別した。溶液を、脱イオン水で溶離する０．３８Lのポリスチレン吸着性樹脂ＸＡＤ−１６００で濾過した。塩化物イオンを含まない生成物を含有する画分を捕集し、合わせて、ロータリーエバポレーター中で濃縮して、残留物を得た。
【０１４４】
目的生成物５．３５ｇ（０．０１５モル）が、過塩素酸塩として得られた。
収率：５７％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１４５】
同様にして、
α−メチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；
α−エチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；
α−ベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸
を製造した。
【０１４６】
実施例４
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸の合成
【０１４７】
【化４１】
【０１４８】
実施例１で製造した化合物（VI）２０ｇ（０．０５１モル）を、脱イオン水２００mlに懸濁させた。pH１１．５になるまで３５重量％ＮａＯＨを加えて、８０重量％ブロモ酢酸水溶液（２２．０６ｇ、０．１２７モル）を滴下して、その添加の間に２規定ＮａＯＨを加えてpH１１．５に保ちつつ、温度９０℃に４時間加熱した。添加の終点で、溶液をさらに４５℃に３時間保って、反応を完結させた。溶液を３４重量％ＨＣｌ溶液でpH１．１まで酸性化し、吸着性樹脂ＸＡＤ−１６００の２．２Lを含むカラムで濾過した。精製された、無機塩を含有しない画分を捕集し、濃縮して、固体残留物を得た。
【０１４９】
目的生成物１３．２ｇ（０．０４２モル）が得られた。
収率：８２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１５０】
同様にして、
α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
を製造した。
【０１５１】
実施例５
実施例４に対する、化合物（VI）を回収しない代替例
実施例１で製造した化合物（IV）２９．１ｇ（０．１５モル）を、脱イオン水５７０mlに溶解した。pH４．５になるまで１規定ＨＣｌ１７４ｇを加え、ついで溶液を２０℃に冷却し、臭素６０ｇ（０．３７５モル）および１規定ＮａＯＨ０．７５kgを同時に滴下して、pHを４．５に保った。室温で終夜反応させた後、溶液を減圧下、５０℃で、２００ｇまで濃縮した。得られた溶液に、８０重量％ブロモ酢酸溶液１０４．３ｇ（０．６モル）を、９０℃で５時間、pH１１．５を保ちつつ滴下した。得られた溶液を、このpH、およびこの温度に５時間保って溶液を得て、これを２３℃まで冷却し、３４重量％ＨＣｌ溶液でpH１．１まで酸性化した。５３０ｇまで部分的に濃縮した後、溶液を、脱イオン水で溶離するポリスチレン吸着性樹脂ＸＡＤ−１６００の４．２Lを含むカラムで濾過し、有用で塩を含まない画分を捕集して、これを合わせ、濃縮して、固体残留物を得た。
【０１５２】
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸３３ｇ（０．１０５モル）が得られた。
収率：７０％
【０１５３】
実施例６
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸の合成
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】
実施例４で製造した化合物（IXａ）１１．６３ｇ（０．０３７モル）を、脱イオン水５０ml、および３０重量％ＮａＯＨ２４．９ｇを含有する溶液に懸濁させた。得られた溶液を、オートクレーブParrに入れ、１９５℃に２２時間加熱し、ついで、３４重量％ＨＣｌの溶液２０ｇの滴下によってpH４に酸性化し、紙を通して濾過した。得られた溶液を、強アニオン性イオン交換樹脂およびポリビニルピリジン樹脂で精製し、生成物を、メタノール／アセトン溶液からの再結晶によって回収した。
【０１５６】
目的生成物６．３４ｇ（０．０２２モル）が得られた。
収率：６０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１５７】
同様にして、
α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；
α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；
α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；
を製造した。
【０１５８】
実施例７
【０１５９】
【化４３】
【０１６０】
実施例２で製造した化合物（VIIａ）１５ｇ（０．０３８モル）を、脱イオン水５０ml、および３０重量％ＮａＯＨ２５．３ｇに懸濁させた。懸濁液を、オートクレーブParrに入れ、１９５℃に１６時間加熱した。得られた溶液を、強アニオン性イオン交換樹脂、ポリビニルピリジン樹脂および吸着性樹脂ＸＡＤ−１６００にて精製した。精製された生成物を含む、得られた画分を合わせ、濃縮して、固体残留物を得た。
【０１６１】
目的生成物５．１ｇ（０．０２２モル）が得られた。
収率：５８％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１６２】
実施例８
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸−７，１０−ジメチレンジホスホン酸の合成
【０１６３】
【化４４】
【０１６４】
実施例６で得られた化合物（X）５．８ｇ（０．０２モル）を、１５重量％ＨＣｌの６０mlおよびＨ3ＰＯ3（４．１ｇ、０．０５モル）に加えた。溶液を加熱して還流させ、ついで、３７重量％ホルムアルデヒド溶液５．９４ml（０．０８モル）をこれに３０分で滴下した。溶液を、５時間還流し、ついで濃縮して、油状残留物を得た。生成物を、水からの晶出によって精製し、ついで乾燥し、それによって目的生成物４．８ｇ（０．０１モル）を得た。
収率：５０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１６５】
実施例９
α，α′−ビス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【０１６６】
【化４５】
【０１６７】
実施例６に従って製造した、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸５ｇ（０．０１７モル）を、水４５ｇで希釈し、水４０mlに２−ブロモプロピオン酸８．０４ｇ（０．０５１モル）を溶解して調製した溶液に、徐々に加えた。混合物を、２規定ＮａＯＨの添加によってpHを１０．５〜１１に保ちつつ、４５℃で１２時間反応させ、室温に冷却し、濃塩酸でpH２に酸性化した。１時間後、沈殿した固体を濾取し、フィルターを脱イオン水で洗浄した。粗生成物を、ポリビニルピリジン樹脂（ＰＶＰ）６００mlに再溶解して、繰返し水で溶離しつつ、有用な画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固し、静置型乾燥器中で、減圧下に５０℃で乾燥し、それによって、目的生成物５．７ｇ（０．０１３モル）を得た。
収率：７６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１６８】
実施例１０
α４，α７−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【０１６９】
【化４６】
【０１７０】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸を、ＤＭＦ中の２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸メチルエステルまたは２−トリフルオロメタンスルホン酸−２−（フェニルメトキシ）プロパン酸メチルエステルと、トリエチルアミンの存在下で反応させた。メチルエステルが加水分解されて、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１７１】
実施例１１
α１，α４−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【０１７２】
【化４７】
【０１７３】
実施例１０で得た生成物を、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で接触水素化に付して、必要な水素の吸着後に、目的生成物を得た。
【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１７５】
実施例１２
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸マンガン錯体の製造
【０１７６】
【化４８】
【０１７７】
実施例６に記載のとおり製造した化合物（X）８．６６ｇ（３０ミリモル）を、水３０mlに溶解した。１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（０．３ml；０．３ミリモル）の溶液の添加によって、pHを６．８に調整し、その後、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（２８．２ml；２８．２ミリモル）の添加によってpHを６．８に保ちつつ、ＭｎＣｌ2（３０ml、３０ミリモル）を２時間かけて加えた。２４時間後、溶液をMillipore（登録商標）フィルター（ＨＡ−０．２２mm）を通して濾過し、ナノ濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をＰ2Ｏ5上で乾燥して、目的生成物（５．０ｇ；１４．６５ミリモル）を得た。目的生成物を含有する透過物を、５０mlに濃縮し、得られた固体（塩化メグルミン）を濾取した。溶液から溶媒を蒸発させて、残留物を得、それをＭｅＯＨ（５０ml）から晶出させて、目的生成物の第二の回収分３ｇ（８．０ミリモル）を得た。
収率：７６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
本発明は、式（Ｉ）の新規な１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸誘導体、常磁性金属イオンとのその錯体、および生理学的に適合するその塩、ならびにその製造、およびキレート化剤の製造のためのその使用に関する。
【０００２】
【化１４】
特に、本発明は、式（X）の新規な化合物である１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸の誘導体、常磁性金属イオンとのそのキレート化錯塩、および生理学的に適合するその塩、ならびにその製造、およびキレート化剤の製造のためのその使用に関する。
【０００４】
【化１５】
一般式（Ｉ）の化合物、特に式（X）の化合物は、二価または三価の金属イオンのための新規なキレート化剤であり、１−位および４−位で対称的に官能化された、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体のキレート化剤の合成のための、重要な中間体でもある。
【０００６】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、そのうちのいくつかが生物医学分野に用途を有する、異なる金属を錯化することができる多座誘導体、たとえば、磁気共鳴の手法（磁気共鳴造影、ＭＲＩ）のための造影剤として診断に用いられる、該誘導体のガドリニウム錯体の合成のための出発材料となる。
【０００７】
特に、「磁気共鳴造影」（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）による医学的診断は、臨床的医療における強力な診断手段であることが公知であって〔Stark, D.D., Bradley, W.G., Jr.編、“Magnetic Resonance Imaging” The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri（米国）、1988〕、好ましくは、アミノポリカルボン酸および／または誘導体もしくはその類似体との二価および三価の常磁性金属イオンとのキレート化錯塩を含有する、常磁性医薬組成物を主に利用している。
【０００８】
現在、それらのうち何種類かは、Ｍ．Ｒ．Ｉ．造影剤（Ｇｄ−ＤＴＰＡ、すなわちジエチレントリアミノ五酢酸とのガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩、MAGNEVIST（登録商標）、Scherring；Ｇｄ−ＤＯＴＡ、すなわち１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸とのガドリニウム錯体のＮ−メチレングルカミン塩、DOTAREM（登録商標）、Guerbet）として、診療所で用いられている。
【０００９】
この診断の分野における、従来の技術を示す重要な特許文献のリストは、例示的であるにすぎず、不完全ではあるが、下記のとおりである：ヨーロッパ特許第７１５６４号公報（Schering）、米国特許第４６３９３６５号明細書（Sherry）、米国特許第４６１５８７９号明細書（Runge）、ドイツ国特許公開第３４０１０５２号明細書（Schering）、ヨーロッパ特許第１３０９３４号公報（Schering）、ヨーロッパ特許第６５７２８号公報（Nycomed）、ヨーロッパ特許第２３０８９３号（Bracco）、米国特許第４８２６６７３号明細書（Mallinckrodt）、米国特許第４６３９３６５号明細書（Sherry）、ヨーロッパ特許第２９９７９５号公報（Nycomed）、ヨーロッパ第２５８６１６号公報（Salutar）、国際公開特許第８９０５８０２号公報（Bracco）。
【００１０】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化１６】
〔式中、Ｒは、水素原子；非置換であるか、または１〜１０個の酸素原子で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状または環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であるか；あるいはフェニレン（このものは、非置換であるか、または１〜３個のＣ1〜Ｃ7の基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されている）で場合により中断されたＣ1〜Ｃ20アルキル基であり；芳香族の基は、非置換であるか、またはアルコキシ、カルボキシル、スルファモイル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノ基で置換されている〕
で示される化合物；
【００１３】
あるいは２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、または５７〜８３の間で変化しうる原子番号を有する二価もしくは三価の金属イオンとのその錯体；あるいは、たとえば、酢酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸よりなる群から選ばれる、生理学的に許容しうる有機酸アニオンとの、またはハロ酸イオン、すなわち塩化物、臭化物、ヨウ化物のような無機酸アニオンとの、その塩である。一般式（Ｉ）の新規なキレート化剤との錯塩を製造するのに適する金属イオンは、主として、２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、または５７〜８３の間で変化しうる原子番号を有する元素の、二価もしくは三価のイオンであり；特に好ましいものは、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)もしくはＭｎ(2+)、または51Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mTｃ、140Lａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉのような放射性同位元素である。
【００１４】
好ましくは、Ｒは、上記に定義されたとおり、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（このものは、ヒドロキシル基で置換されているか、または１〜１０個の酸素原子で中断されている）、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル基よりなる群から選ぶことができる。
【００１５】
Ｒ中に芳香族の基が存在するとき、特に好ましいのは、フェニルおよびベンジル基である。
【００１６】
特に好ましいものは、α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸、α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸およびα，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸よりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
本発明のキレート化錯体を塩化するのに適する好適な無機酸アニオンは、特に、塩化物、臭化物、ヨウ化物のようなハロ酸イオン、または硫酸のようなその他のイオンを含む。
【００１８】
上記の目的に好適な有機酸のアニオンは、塩基性物質の塩化のために薬剤技術に慣用される酸、たとえば酢酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸のそれを含む。
【００１９】
好適なアミノ酸アニオンは、たとえば、タウリン、グリシン、リシン、アルギニンもしくはオルニチン、またはアスパルギン酸およびグルタミン酸のそれを含む。
【００２０】
錯体金属塩の形成は、好ましくは水中、または適切な水−アルコール混合物中で、化合物（Ｉ）と金属塩（酸化物またはハロゲン化物）とを反応させることによって、慣用的な方法で実施するが、温度は、２５〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の範囲であることができる。
【００２１】
金属イオン、およびいかなる中和イオンの選択も、製造しようとする錯体の意図される用途に密接に関連する。
【００２２】
この新規な化合物、すなわち中性の形態であり、そのため、生理学的に適合する塩の形成を必要としない、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸のマンガン錯体の製造は、実験の部に記載される。
【００２３】
【化１７】
本発明の新規な化合物は、良好な許容性を有し；そのうえ、その水溶性、およびその溶液の低い浸透圧モル濃度は、さらに好都合な特徴であって、それらを核磁気共鳴の用途に特に適するようにしている。
【００２５】
可溶性および難溶性の化合物は、双方とも、経口および経腸投与に、かつそのため胃腸管の造影に有用である。
【００２６】
非経口投与に関する限りでは、該化合物は、好ましくは、無菌の水溶液または懸濁液として配合され、そのpHは、たとえば６．０〜８．５の範囲であることができる。
【００２７】
これらの水溶液または懸濁液は、０．００２〜１．０モルにわたる濃度で投与することができる。
【００２８】
これらの配合物は、凍結乾燥し、使用前の再構成に向けてそのまま供給することができる。胃腸への使用、または体腔への注入用には、そのような薬剤は、適切な添加物、たとえば増粘剤を含有する溶液または懸濁液として配合することができる。
【００２９】
経口投与においては、製剤の慣習に一般的に用いられる調剤法に従って、被覆配合物としてでも配合して、胃液に代表的であるpHで特に発生する、キレート化された金属イオンの放出を防ぐことによって、胃酸のpHからのさらなる保護を得ることができる。
【００３０】
その他の賦形剤、たとえば甘味料および／または香味料も、薬剤配合の既知の技法に従って加えることができる。
【００３１】
本発明のキレート化錯塩は、核医学における放射性医薬として、診断および治療部門の双方で用いることもできる。
【００３２】
しかし、この場合、キレート化される金属イオンは、放射性同位元素、たとえば51Ｃｒ、67Ｇａ、68Ｇａ、111Ｉｎ、99mTｃ、140Lａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、90Ｙ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、47Ｓｃ、142Ｐｒ、159Ｇｄおよび212Ｂｉである。
【００３３】
本発明の化合物は、場合により、適切な高分子と化学的に共役させるか、または適切な担体に含ませることができる。
【００３４】
式（II）のトリエチレンテトラミンから出発して、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法も、本発明の一つの目的であって、反応式１に示される下記の工程：
【００３５】
【化１８】
（ａ）水もしくは水溶性溶媒、またはそれらの混合物中、化学量論量もしくはやや過剰量の水酸化カルシウムの存在下に、０〜５０℃の温度で、式（II）のトリエチレンテトラミンと、グリオキサール誘導体（グリオキサール水和物、またはベルタニーニの塩）とを縮合させて、式（III）のオクタヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンを得る工程；
【００３７】
（ｂ）工程（ａ）からの化合物と、アルキル化剤Ｘ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）の、化合物（III）の１モルあたり１〜５モルの量とを、双極性非プロトン溶媒中、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる塩基の、化合物（III）の１モルあたり５〜１０モルの量の存在下に、２５〜１５０℃の温度で、ＮａＹ（ＹはＩまたはＢｒである）の、化合物（III）の１モルあたり０．１〜２モルの量を触媒として加えて縮合させて（ＸおよびＹは同時にＢｒではない）、式（IV）のデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンを得る工程；
【００３８】
（ｃ）化合物（IV）を、pH４〜５において臭素で酸化して、式（V）の２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンジブロミドを得る工程；
【００３９】
（ｄ）化合物（V）の溶液への過塩素酸イオンの添加によって、水に難溶性である式（VI）の２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン二過塩素酸塩を形成させる工程；
【００４０】
（ｅ）式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）ＣＯＯＨ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは上記に定義されたとおりである）で示されるアルキル化剤により、式（VI）の化合物を塩基性条件下でアルキル化して、式（VII）の新規な化合物を得る工程；
【００４１】
（ｆ）化合物（VII）のホルミル基を、塩基性条件下で加水分解して、式（VIII）の新規な化合物を得る工程；
【００４２】
（ｇ）式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨ（式中、ＸおよびＲは、上記に定義された意味を有する）で示されるアルキル化剤により、化合物（VIII）を塩基性条件下でアルキル化して、式（IX）の新規な化合物を得る工程；および
【００４３】
（ｈ）化合物（IX）を塩基性条件下で最終的に加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む。
【００４４】
本発明の方法は、中間体化合物の単離を全く必要としないが、様々な分析手法を用いてそれを実施して、それらの構造を正しく特定している。
【００４５】
本発明の方法は、化合物（Ｉ）を、高価な大環状誘導体の代わりに、トリエチレンテトラミンのような廉価な前駆体から製造することを可能にするため、工業的観点から特に有用である。
【００４６】
工程（ａ）および（ｂ）は、本出願人名によるイタリア国特許第ＭＩ ９７Ａ０００７８３号公報の目的であり、化合物（IV）を良好な収率で提供する。
【００４７】
特に、工程（ｂ）では、アルキル化剤は、一般に、化合物（III）の１モルあたり１〜５モルの量で加える。
【００４８】
反応は、好ましくはＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）およびＮ−メチルピロリドンよりなる群から選ばれる、双極性非プロトン溶媒中で、無機塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩の存在下で実施する。
【００４９】
温度は、溶媒およびアルキル化剤に応じて、２５〜１５０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲であることができる。反応時間は、１〜４８時間である。
【００５０】
より具体的には、１，２−ジクロロエタンおよびＮａＢｒを用いるとき、温度は５０〜８０℃の範囲であり、反応時間は２〜５時間の範囲である。
【００５１】
１，２−ジクロロエタンおよびＮａＩを用いるときは、温度は３０〜５０℃の範囲であり、反応時間は５〜１５時間の範囲である。
【００５２】
工程（ｃ）は、pH４〜５（酸の添加によって達成し、反応の間は、塩基、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨの添加によって保つ）の水溶液中における、臭素の、化合物（IV）の１モルあたり２〜２．５モルの量による酸化である。
【００５３】
反応温度は、１７〜３０℃の範囲であり、反応時間は、通常、１６時間である。
【００５４】
反応の終点、すなわち本発明の工程（ｄ）では、過塩素酸ナトリウムまたは過塩素酸を、化合物（IV）の１モルあたり２．５〜３モルの範囲の量で加え、それによって、化合物（VI）を良好な収率で沈殿させる。
【００５５】
工程（ｅ）のアルキル化の条件は、文献中に一般的である。
【００５６】
特に好ましいのは、Ｘが臭素または塩素である、式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨのアルキル化剤であり、最も好ましいものは、Ｒが水素原子であり、Ｘが臭素または塩素である、式ＸＣＨ2ＣＯＯＨのアルキル化剤である。
【００５７】
アルキル化反応は、通常、下記の条件下で実施する：反応温度は、３０〜７０℃の範囲であり；反応時間は、通常、１０〜２５時間の範囲であり；塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加によって、１０〜１２の塩基性pHを達成し；アルキル化剤の量は、化学量論的であるか、またはやや過剰量（０．５モルまで）である。
【００５８】
工程（ｆ）は、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加によって、塩基性にしたpHの水溶液中、５０〜１００℃の範囲の温度における化合物（VII）の加水分解である。
【００５９】
工程（ｇ）は、工程（ｅ）についてすでに述べたとおりに実施する。
【００６０】
工程（ｈ）は、３〜７モルの塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加によって塩基性にしたpHの水溶液中、１５０〜２２０℃の範囲の温度における化合物（IX）の加水分解である。
【００６１】
特に好ましいのは、化合物（X）の製造のための本発明の方法であって、下記の反応式２：
【００６２】
【化１９】
〔ここで、工程（ｅ）および（ｇ）で、アルキル化剤は、式ＸＣＨ2ＣＯＯＨの化合物である〕に従い、新規な中間体化合物：
【００６４】
式（VIIａ）の、７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；式（VIIIａ）の、１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；式（IXａ）の、１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸の形成を介して実施する。
【００６５】
アルキル化剤としてのＢｒＣＨ2ＣＯＯＨの存在下における好適な条件は、出発生成物の１モルあたり少なくとも１．５モルのアルキル化剤；温度が４５℃；反応時間が２１時間；およびpHが１１．５である。
【００６６】
工程（ｅ）および（ｇ）は、同じアルキル化剤、すなわちＢｒＣＨ2ＣＯＯＨを用いて実施し、したがってまた、この２工程については、同じ条件を用いることができる。
【００６７】
そのうえ、下記の反応式に示すように、出発生成物の１モルあたり少なくとも４モルのＸＣＨ2ＣＯＯＨ、好ましくはＢｒＣＨ2ＣＯＯＨにより、９０℃の温度、塩基性のpHで、化合物（V）または化合物（VI）を、上記の中間体を形成する工程なしに直ちにアルキル化して、化合物（IXａ）を得ることが可能である：
【００６８】
【化２０】
本発明のさらなる目的は、Ｒが上記に定義されたとおりである、一般式（VII）、（VIII）および（IX）で示される新規な化合物、より特定的には、Ｒが水素原子である、式（VIIａ）、（VIIIａ）および（IXａ）で示されるものであって：
【００７０】
【化２１】
これらの化合物は、反応式１に示した方法における中間体として有用である。
【００７２】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸と同様に、新規なキレート化剤、すなわち式（Ｉ）のＲがメチルである、α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；Ｒがエチル基である、α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；およびＲがベンジルである、α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸を製造した。
【００７３】
この場合も、新規なキレート化錯体を製造する方法は、新規な中間体化合物、すなわちα−メチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；α−メチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
【００７４】
【化２２】
α−エチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸、α−エチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸、α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
【００７６】
【化２３】
α−ベンジル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸、α−ベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸、α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸を必要とする。
【００７８】
【化２４】
予期しなかったことに、化合物（VII）および（VIII）、そして特に（VIIａ）および（VIIIａ）の、塩基、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨの添加によって達成される塩基性条件（pH＞１３）下で、高温度（１５０〜２２０℃、好ましくは１８０〜２００℃）および加圧下における加水分解は、Ｒが上記に定義されたとおりである式（XI）の化合物を生じることも見出された。
【００８０】
【化２５】
該化合物は、金属イオンのためと、さまざまに置換されたキレート化剤の製造のためとの、両方のキレート化剤として有用である。
【００８２】
この方法は、Ｒが水素原子であるとき、既知の化合物である１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸の製造に、特に好適である〔Meunierら, Can. J. Chem., 73, 685, 1995を参照されたい〕。
【００８３】
【化２６】
この場合も、この化合物を製造する方法は、文献中にすでに述べられたものより効率的であり、より工業的適用に適している。
【００８５】
化合物（Ｉ）を製造する方法であって、下記の反応式３：
【００８６】
【化２７】
〔ここで、前記の反応式の工程（ｄ）を省略し、化合物（V）を、反応式１の工程（ｅ）に記載の手順に従って直接にアルキル化して、化合物（VII）を得る〕で示される工程を含む方法もまた、本発明の目的である。
【００８８】
特に好ましいのは、Ｒが水素原子である化合物（X）の製造のための、反応式３による方法である。
【００８９】
一般式（Ｉ）の化合物は、それら自体、一般式（XII）：
【００９０】
【化２８】
〔式中、
Ｒは、上記に定義されたのと同じ意味を有し、
Ｒ1は、水素原子；非置換であるか、または１〜１０個の酸素原子で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状または環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であるか；あるいはフェニレン、フェニレンオキシまたはフェニレンジオキシ（このものは、非置換であるか、または１〜７個のヒドロキシル基、もしくは１〜３個のＣ1〜Ｃ7の基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されている）で場合により中断されたＣ1〜Ｃ20アルキル基であり；芳香族の基は、非置換であるか、またはアルコキシ基、もしくはハロゲン、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシルで置換されており、
Ｚは、下記の基：
【００９２】
【化２９】
の１種であり、
Ｒ′は、Ｒ1とは独立に、水素原子を除いてＲ1と同じ意味を有する〕
の化合物の製造に有用な基質である。
【００９４】
式（XII）の化合物は、ヨーロッパ特許第３２５７６２号公報の実施例に記載されたように、ＮＭＲ診断用造影剤の製造のための、常磁性金属イオンのキレート化剤として有用である。
【００９５】
特に好ましいものは、一般式（XIII）：
【００９６】
【化３０】
〔式中、ＲおよびＲ1は、上記に定義された意味を有する〕
で示される化合物である。
【００９８】
化合物（Ｉ）から出発して、公知の方法により、過剰量の式（XIV）のアルキル化剤Ｒ1−ＣＨ（Ｘ1）−ＣＯＹによるアルキル化によって、化合物（XIII）を製造する方法もまた本発明の目的であって、下記の反応式４：
【００９９】
【化３１】
〔式中、
Ｒ1およびＲは、上記に定義されたとおりの意味を有し；
Ｘ1は、ハロゲンまたはスルホン酸反応性残基であり；
Ｙは、−ＯＨまたは−ＯＲ2基であって、Ｒ2は、直鎖状または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり；Ｙが−ＯＲ2のとき、エステル基を加水分解して、式（XIII）の化合物を得る〕
で示される。
【０１０１】
Ｘ1が臭素または塩素である化合物Ｒ1−ＣＨ（Ｘ1）−ＣＯＯＨに相当する、式（XIV）のアルキル化剤が好ましく、特に好ましいのは、Ｒ1が水素原子であり、Ｘ1が臭素または塩素である、式Ｘ1ＣＨ2ＣＯＯＨのアルキル化剤である。
【０１０２】
その他の場合は、式（XIV）のアルキル化剤は、すでに商業的に入手できるか、もしくはその製造が、文献にすでに記載されているか〔たとえば国際公開特許第93/24469号またはヨーロッパ特許第325762号公報を参照されたい〕、またはいまだ合成されていないが、たとえば適切な前駆体の製造のための既知の方法を用い〔たとえば、アシルクロリドのα−ハロゲン誘導体については、Harppら, J. Org. Chem., 40, 3420, 1975を参照されたい〕、ついで、目的生成物に変換した化合物から選ぶことができる。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ1は、上記に定義されたとおり、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（このものは、ヒドロキシル基で置換されているか、または酸素原子で中断されている）、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル基よりなる群から選ぶことができる。
【０１０４】
Ｒ1に芳香族の基が存在するとき、特に好ましいのは、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチル基である。
【０１０５】
特に好ましいものは、３−（フェニルメトキシ）プロパン酸の反応性誘導体、たとえば２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸〔その製造は、Grossmanら, Chem. Ber., 91 538, 1958に記載〕、および臭素化誘導体と同様に製造される２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸（ＣＡＳ登録番号第124628-32-6号）である。
【０１０６】
他方、Ｒ2は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルよりなる群から選ばれる。
【０１０７】
反応性の基Ｘ1は、たとえば、すでに述べたとおり、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）よりなる群から選ぶことができるか、またはメシラート（ＭｅＳＯ2Ｏ-）、ベンゼンスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ2Ｏ-）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ（ｐ−ＮＯ2ＰｈＳＯ2Ｏ-、トシラート（ＴｓＯ-）もしくはトリフラート（ＣＦ3ＳＯ3 -）基であることができる。
【０１０８】
化合物（Ｉ）のアルキル化は、Ｙがヒドロキシル基であるときは、好都合には、上記の反応式１に示したとおりに実施することができる。
【０１０９】
特に好ましいものは、Ｙがヒドロキシル基である、一般式（XIV）のアルキル化剤であって、ブロモ酢酸（商業的に入手できる製品）、２−ブロモプロピオン酸（商業的に入手できる製品）、２−ブロモ酪酸（商業的に入手できる製品）に相当する。
【０１１０】
反応溶媒は、適切には、双極性非プロトン溶媒から、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）およびＮ−メチルピロリドンから選ぶことができ、反応は、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリブチルアミンから選ばれる第三級脂肪族アミンの存在下で実施する。
【０１１１】
この場合、やはり、式（Ｉ）の化合物に存在する酸の基を、エステル基−ＯＲ2に変換して、アルキル化剤自体の反応性に応じて、アルキル化反応を促進するのが好都合であることができる。
【０１１２】
反応温度は、この場合、選ばれたアルキル化剤の反応性に応じて、０〜８０℃の範囲になる。
【０１１３】
この場合、アルキル化反応の後、得られたジエステルを、続いて慣用の条件下で塩基性加水分解して、一般式（XIII）の目的化合物を得ることになる。
【０１１４】
この合成経路が与える膨大な潜在的可能性を例示するため、実験の部は、新規な化合物であるα，α′−ビス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸：
【０１１５】
【化３２】
の合成とともに、α，α′−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸：
【０１１７】
【化３３】
のそれも記載するが、それらは、ヨーロッパ特許第３２５７６２号公報の実施例６に記載されたとおり、接触水素化によって、α，α′−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を生じる。
【０１１９】
【化３４】
他方、化合物（XII）で、Ｚがホスホンまたはホスフィン基であるとき、該化合物は、文献中に既知の方法に従って製造される。より具体的には、ホスホン誘導体は、対応する環状アミンの塩酸塩または臭化水素酸塩から、ホルムアルデヒドおよびリン酸（Ｈ3ＰＯ3）との反応によって得られる〔Sherryら, Inorg. Chem., 28, 3336, 1989を参照されたい〕。ホスフィン化合物は、無水溶媒中における、対応するホスフィン誘導体（たとえばジエトキシメチルホスフィン（ＥｔＯ)2ＰＭｅ）およびパラホルムアルデヒドとの反応による、従来のエステル化（たとえばtert−ブチルエステルの形成）によって、化合物（Ｉ）から得られる。縮合から得られたジエステルは、高温の酸溶液中で加水分解して、対応するアルキルホスフィン酸を得る〔たとえば、Parkerら, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1738, 1990を参照されたい〕。
【０１２１】
文献中に既知の方法に従って、化合物（Ｉ）から出発する、式（XV）の新規な化合物１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸−７，１０−ジメチレンジホスホン酸の合成を、実験の部で報告する。
【０１２２】
【化３５】
以下、本発明の方法によるいくつかの製造例を報告する。
【０１２４】
実験の部
実施例１
２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン二過塩素酸塩
【０１２５】
【化３６】
（Ａ）トリエチレンテトラミン水和物
商業的なトリエチレンテトラミン（出発純度６２％、ＧＣによる面積％による）５２０ｇを、トルエン８００mlに溶解した。撹拌しつつ水８０mlを加え、混合物を２５℃に冷却し、精製したトリエチレンテトラミンを種結晶として加えた。懸濁液を２０℃で４５時間撹拌し、ついで、５〜１０℃で１時間冷却した。晶出した固体を濾過し、いくらかのトルエンで洗浄し、ついで減圧下に、３０℃で８時間乾燥した。目的生成物３６５ｇを得た。
収率：９１％（理論値に対して）
含水量：１７％
ＧＣ：９７％（面積％）
【０１２７】
（Ｂ）３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロテトラアザアセナフチレン
【０１２８】
【化３７】
水（１L）中のトリエチレンテトラミン水和物（１００ｇ、０．５４モル）の溶液に、水酸化カルシウム８０ｇ（１．０８モル）を加えた。乳状の懸濁液を、温度５℃まで冷却し、ついで、撹拌しつつ５％グリオキサール水溶液（６２６ｇ、０．５４モル）を加えた。２時間後、反応が完了した（トリエチレンテトラミンは不存在、ＧＣ分析による）。温度２０℃に加温した後、不溶性の無機固体を濾別し、水洗した。濾液を、ロータリーエバポレーターにより、減圧下で濃縮乾固した。
【０１３０】
目的の中間体１００ｇを、無色油状液体の形態で得た（ＧＣ純度：＞７５％）。
収率：７０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１３１】
（Ｃ）２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン
【０１３２】
【化３８】
３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロテトラアザアセナフチレン２６６ｇ（１．５８モル）に、ジエチルアセトアミド４．４L、Ｎａ2ＣＯ3８３７ｇ（７．９モル）およびＮａＢｒ８１．３ｇ（０．７９モル）を加えた。懸濁液を５８℃に加熱し、ついで、ＤＭＡＣ８００mlに溶解した１，２−ジクロロエタン４６９ｇ（４．７４モル）を、撹拌しつつ加えた。混合物を８０℃に加熱し、３時間反応させた。懸濁液を冷却し、塩を濾別し、濾液にセライト１９２ｇを加え、溶媒を減圧下で留去した。残留物をヘキサンに溶解し、４回の固−液抽出を行った。有機物の抽出物を濃縮乾固して、目的生成物１８４ｇ（０．９４モル）を得た。
収率：５９％
ＧＣ：９８．５％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１３４】
（Ｄ）２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン二過塩素酸塩
【０１３５】
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン５０．４ｇ（０．２５９モル）を、脱イオン水９５５ｇに溶解した。pH４．５になるまで１規定ＨＣｌ２９０ｇを加え、ついで溶液を２０℃に冷却し、臭素１０４．９３ｇ（０．６５モル）を加え、同時に、１規定ＮａＯＨ１．２５６kgをこれに滴下して、pHを４．５に保った。混合物を室温で終夜反応させ、溶液を減圧下、５０℃で、０．７３kgの重量まで濃縮し、ついで２５℃に冷却し、撹拌しつつ過塩素酸ナトリウム一水和物の５０重量％水溶液１４６ｇを加えた。２時間後、沈殿を濾取し、水洗した。静置型乾燥器中で、減圧下に、５０℃で乾燥した後、生成物６１．３４ｇ（０．１５６モル）を得た。
収率：６０％
【０１３６】
実施例２
７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸の合成
【０１３８】
【化３９】
実施例１で製造した化合物（VI）２０ｇ（０．０５１モル）を、脱イオン水２００mlに懸濁させた。２規定ＮａＯＨを加えて、pH１２に到達させ、混合物を４５℃に加熱した。８０重量％ブロモ酢酸水溶液（１９．５ｇ、０．１１モル）および２規定ＮａＯＨを同時に滴下して、pH１２に保った。混合物を４５℃で５時間反応させた。溶液を冷却し、３４重量％ＨＣｌでpH１．１まで酸性化した。懸濁液を２２℃で３時間撹拌し、吸引濾過し、フィルター上の固体を脱イオン水で洗浄した。静置型乾燥器中で、減圧下で乾燥した後、目的生成物１８．６７ｇ（０．０４８モル）が得られ、過塩素酸塩として単離した。
収率：９４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１４０】
同様にして、
α−メチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；
α−エチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；
α−ベンジル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸
を製造した。
【０１４１】
実施例３
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸の合成
【０１４２】
【化４０】
実施例２で製造した化合物（VIIａ）１０ｇ（０．０２６モル）を、脱イオン水１００mlに懸濁させた。pH１２になるまで２規定ＮａＯＨを加えて、混合物を、２規定ＮａＯＨの添加によって所望のpHに保ちつつ、９０℃に５時間加熱した。溶液を２２℃に冷却し、３４重量％ＨＣｌによる酸性化によって、pH１．１に調整した。ロータリーエバポレーター中で、溶液を部分的に濃縮し、無機物の沈殿を濾別した。溶液を、脱イオン水で溶離する０．３８Lのポリスチレン吸着性樹脂ＸＡＤ−１６００で濾過した。塩化物イオンを含まない生成物を含有する画分を捕集し、合わせて、ロータリーエバポレーター中で濃縮して、残留物を得た。
【０１４４】
目的生成物５．３５ｇ（０．０１５モル）が、過塩素酸塩として得られた。
収率：５７％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１４５】
同様にして、
α−メチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；
α−エチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；
α−ベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸
を製造した。
【０１４６】
実施例４
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸の合成
【０１４７】
【化４１】
実施例１で製造した化合物（VI）２０ｇ（０．０５１モル）を、脱イオン水２００mlに懸濁させた。pH１１．５になるまで３５重量％ＮａＯＨを加えて、８０重量％ブロモ酢酸水溶液（２２．０６ｇ、０．１２７モル）を滴下して、その添加の間に２規定ＮａＯＨを加えてpH１１．５に保ちつつ、温度９０℃に４時間加熱した。添加の終点で、溶液をさらに４５℃に３時間保って、反応を完結させた。溶液を３４重量％ＨＣｌ溶液でpH１．１まで酸性化し、吸着性樹脂ＸＡＤ−１６００の２．２Lを含むカラムで濾過した。精製された、無機塩を含有しない画分を捕集し、濃縮して、固体残留物を得た。
【０１４９】
目的生成物１３．２ｇ（０．０４２モル）が得られた。
収率：８２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１５０】
同様にして、
α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；
を製造した。
【０１５１】
実施例５
実施例４に対する、化合物（VI）を回収しない代替例
実施例１で製造した化合物（IV）２９．１ｇ（０．１５モル）を、脱イオン水５７０mlに溶解した。pH４．５になるまで１規定ＨＣｌ１７４ｇを加え、ついで溶液を２０℃に冷却し、臭素６０ｇ（０．３７５モル）および１規定ＮａＯＨ０．７５kgを同時に滴下して、pHを４．５に保った。室温で終夜反応させた後、溶液を減圧下、５０℃で、２００ｇまで濃縮した。得られた溶液に、８０重量％ブロモ酢酸溶液１０４．３ｇ（０．６モル）を、９０℃で５時間、pH１１．５を保ちつつ滴下した。得られた溶液を、このpH、およびこの温度に５時間保って溶液を得て、これを２３℃まで冷却し、３４重量％ＨＣｌ溶液でpH１．１まで酸性化した。５３０ｇまで部分的に濃縮した後、溶液を、脱イオン水で溶離するポリスチレン吸着性樹脂ＸＡＤ−１６００の４．２Lを含むカラムで濾過し、有用で塩を含まない画分を捕集して、これを合わせ、濃縮して、固体残留物を得た。
【０１５２】
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸３３ｇ（０．１０５モル）が得られた。
収率：７０％
【０１５３】
実施例６
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸の合成
【０１５４】
【化４２】
実施例４で製造した化合物（IXａ）１１．６３ｇ（０．０３７モル）を、脱イオン水５０ml、および３０重量％ＮａＯＨ２４．９ｇを含有する溶液に懸濁させた。得られた溶液を、オートクレーブParrに入れ、１９５℃に２２時間加熱し、ついで、３４重量％ＨＣｌの溶液２０ｇの滴下によってpH４に酸性化し、紙を通して濾過した。得られた溶液を、強アニオン性イオン交換樹脂およびポリビニルピリジン樹脂で精製し、生成物を、メタノール／アセトン溶液からの再結晶によって回収した。
【０１５６】
目的生成物６．３４ｇ（０．０２２モル）が得られた。
収率：６０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１５７】
同様にして、
α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；
α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；
α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；
を製造した。
【０１５８】
実施例７
【０１５９】
【化４３】
実施例２で製造した化合物（VIIａ）１５ｇ（０．０３８モル）を、脱イオン水５０ml、および３０重量％ＮａＯＨ２５．３ｇに懸濁させた。懸濁液を、オートクレーブParrに入れ、１９５℃に１６時間加熱した。得られた溶液を、強アニオン性イオン交換樹脂、ポリビニルピリジン樹脂および吸着性樹脂ＸＡＤ−１６００にて精製した。精製された生成物を含む、得られた画分を合わせ、濃縮して、固体残留物を得た。
【０１６１】
目的生成物５．１ｇ（０．０２２モル）が得られた。
収率：５８％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１６２】
実施例８
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸−７，１０−ジメチレンジホスホン酸の合成
【０１６３】
【化４４】
実施例６で得られた化合物（X）５．８ｇ（０．０２モル）を、１５重量％ＨＣｌの６０mlおよびＨ3ＰＯ3（４．１ｇ、０．０５モル）に加えた。溶液を加熱して還流させ、ついで、３７重量％ホルムアルデヒド溶液５．９４ml（０．０８モル）をこれに３０分で滴下した。溶液を、５時間還流し、ついで濃縮して、油状残留物を得た。生成物を、水からの晶出によって精製し、ついで乾燥し、それによって目的生成物４．８ｇ（０．０１モル）を得た。
収率：５０％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１６５】
実施例９
α，α′−ビス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【０１６６】
【化４５】
実施例６に従って製造した、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸５ｇ（０．０１７モル）を、水４５ｇで希釈し、水４０mlに２−ブロモプロピオン酸８．０４ｇ（０．０５１モル）を溶解して調製した溶液に、徐々に加えた。混合物を、２規定ＮａＯＨの添加によってpHを１０．５〜１１に保ちつつ、４５℃で１２時間反応させ、室温に冷却し、濃塩酸でpH２に酸性化した。１時間後、沈殿した固体を濾取し、フィルターを脱イオン水で洗浄した。粗生成物を、ポリビニルピリジン樹脂（ＰＶＰ）６００mlに再溶解して、繰返し水で溶離しつつ、有用な画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固し、静置型乾燥器中で、減圧下に５０℃で乾燥し、それによって、目的生成物５．７ｇ（０．０１３モル）を得た。
収率：７６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１６８】
実施例１０
α４，α７−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【０１６９】
【化４６】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸を、ＤＭＦ中の２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸メチルエステルまたは２−トリフルオロメタンスルホン酸−２−（フェニルメトキシ）プロパン酸メチルエステルと、トリエチルアミンの存在下で反応させた。メチルエステルが加水分解されて、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１７１】
実施例１１
α１，α４−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
【０１７２】
【化４７】
実施例１０で得た生成物を、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で接触水素化に付して、必要な水素の吸着後に、目的生成物を得た。
【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
【０１７５】
実施例１２
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸マンガン錯体の製造
【０１７６】
【化４８】
実施例６に記載のとおり製造した化合物（X）８．６６ｇ（３０ミリモル）を、水３０mlに溶解した。１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（０．３ml；０．３ミリモル）の溶液の添加によって、pHを６．８に調整し、その後、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（２８．２ml；２８．２ミリモル）の添加によってpHを６．８に保ちつつ、ＭｎＣｌ2（３０ml、３０ミリモル）を２時間かけて加えた。２４時間後、溶液をMillipore（登録商標）フィルター（ＨＡ−０．２２mm）を通して濾過し、ナノ濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をＰ2Ｏ5上で乾燥して、目的生成物（５．０ｇ；１４．６５ミリモル）を得た。目的生成物を含有する透過物を、５０mlに濃縮し、得られた固体（塩化メグルミン）を濾取した。溶液から溶媒を蒸発させて、残留物を得、それをＭｅＯＨ（５０ml）から晶出させて、目的生成物の第二の回収分３ｇ（８．０ミリモル）を得た。
収率：７６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造に一致した。
Claims (29)
- 式（Ｉ）：
（ａ）水もしくは水溶性溶媒、またはそれらの混合物中、化学量論量もしくは０．５モルまでの過剰量の水酸化カルシウムの存在下に、０〜５０℃の温度で、式（II）のトリエチレンテトラミンと、グリオキサール誘導体とを縮合させて、式（III）のオクタヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンを得る工程；
（ｂ）化合物（III）と、アルキル化剤Ｘ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ（式中、ＸはＣｌまたはＢｒである）の、化合物（III）の１モルあたり１〜５モルの量とを、双極性非プロトン溶媒中、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる塩基の、化合物（III）の１モルあたり５〜１０モルの量の存在下に、２５〜１５０℃の温度で、ＮａＹ（ＹはＩまたはＢｒである）の、化合物（III）の１モルあたり０．１〜２モルの量を触媒として加えて縮合させて（ＸおよびＹは同時にＢｒではない）、式（IV）のデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンを得る工程；
（ｃ）化合物（IV）を、pH４〜５において臭素で酸化して、式（V）の２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンジブロミドを得る工程；
（ｄ）化合物（V）の溶液への過塩素酸イオンの添加によって、水に難溶性である式（VI）の２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−４ａ，６ａ−ジアザ−２ａ，８ａ−アゾニアシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン二過塩素酸塩を形成させる工程；
（ｅ）式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）ＣＯＯＨ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは上記に定義されたとおりである）で示されるアルキル化剤により、式（VI）の化合物を塩基性条件下でアルキル化して、式（VII）の化合物を得る工程；
（ｆ）化合物（VII）のホルミル基を、塩基性条件下で加水分解して、式（VIII）の化合物を得る工程；
（ｇ）式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨ（式中、ＸおよびＲは、上記に定義された意味を有する）で示されるアルキル化剤により、化合物（VIII）を塩基性条件下でアルキル化して、式（IX）の化合物を得る工程；および
（ｈ）化合物（IX）を塩基性条件下で最終的に加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む方法。 - Ｒが、Ｈ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル基よりなる群から選ばれる、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（これらの基は、非置換であるか、ヒドロキシル基で置換されているか、酸素原子１〜１０個で中断されている）；あるいはフェニルまたはベンジルである、請求項１記載の方法。
- １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸；α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸よりなる群から選ばれる、請求項２記載の方法。
- １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸の製造のための請求項３の方法。
- 工程（ｂ）において、３０〜８０℃の温度で、アルキル化剤を、化合物（III）の１モルあたり１〜５モルの量で加え；
工程（ｃ）において、pH４〜５の水溶液中、１７〜３０℃の温度で、臭素を、化合物（IV）の１モルあたり２〜２．５モルの量で加えて、酸化を実施し；
工程（ｄ）において、過塩素酸ナトリウムまたは過塩素酸を、化合物（IV）の１モルあたり２．５〜３モルの量で加え；
工程（ｅ）において、反応温度が３０〜７０℃の範囲で、pHが１０〜１２の範囲であって塩基の添加によって得られ、アルキル化剤の量が、化学量論量または過剰量であり；
工程（ｆ）が、塩基性pHの水溶液中、５０〜１００℃の温度における化合物（VII）の加水分解であり；
工程（ｇ）を、工程（ｅ）についてすでに述べたとおり実施し；そして
工程（ｈ）が、塩基性pHの水溶液中での式（IX）の化合物の加水分解であり、１５０〜２２０℃の温度での３〜７モルの塩基の添加によって達成される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 - 式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨのアルキル化剤において、Ｘが臭素または塩素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
- 工程（ｅ）および（ｇ）において、式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨのアルキル化剤が、式ＸＣＨ2ＣＯＯＨで示される化合物であり、Ｘが、塩素または臭素である、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸（X）を製造するための請求項４記載の方法。
- 工程（ｅ）および（ｇ）におけるアルキル化剤が、ＢｒＣＨ2ＣＯＯＨであり、４５℃の温度およびpH１１．５で、出発生成物の１モルあたり少なくとも１．５モルの量で加え、反応時間が２１時間である、請求項７記載の方法。
- 化合物（V）または化合物（VI）を、その１モルあたり、少なくとも４モルのＢｒＣＨ2ＣＯＯＨで、９０℃の温度、および塩基性のpHで直接アルキル化させる、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸（X）を製造するための請求項４記載の方法。
- 式（VII）：
で示される化合物。 - 請求項１０記載の、Ｒが水素である式（VIIａ）：
- Ｒがメチル基である、α−メチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；Ｒがエチル基である、α−エチル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；Ｒがベンジル基である、α−ベンジル−７−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸よりなる群から選ばれる、請求項１０記載の化合物。
- 一般式（VIII）：
示される化合物。 - 請求項１３記載の、Ｒが水素原子である、式（VIIIａ）：
- Ｒがメチル基である、α−メチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；Ｒがエチル基である、α−エチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸；Ｒがベンジル基である、α−ベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４−酢酸よりなる群から選ばれる、請求項１３記載の化合物。
- 式（IX）：
で示される化合物。 - 請求項１６記載の、Ｒが水素原子である、式（IXａ）：
- Ｒがメチル基である、α，α′−ジメチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；Ｒがエチル基である、α，α′−ジエチル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸；Ｒがベンジル基である、α，α′−ジベンジル−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ〔８．２．１〕トリデカン−１３−オン−４，７−二酢酸よりなる群から選ばれる、請求項１６記載の化合物。
- 式（Ｉ）：
で示される化合物を製造する方法であって、以下の工程；
式（V）：
式（V）で示される化合物を式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）ＣＯＯＨ（ここでＸはハロゲンであり、Ｒは上記に定義されたとおりである）で示されるアルキル化剤によって塩基性条件下でアルキル化し、式（VII）：
式（VII）で示される化合物から式（Ｉ）で示される化合物を得るための、請求項１記載の工程ｆ）〜ｈ）
を含む方法。 - Ｒが水素原子である、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸を製造するための、請求項１９記載の方法。
- 化合物（XIII）：
請求項１記載の化合物（Ｉ）を得るための、請求項１記載の工程ａ）〜ｈ）、および化合物（Ｉ）を、式（XIV）のアルキル化剤Ｒ1−ＣＨ（Ｘ1）−ＣＯＹの過剰量によりアルキル化して化合物（XIII）を得る工程
を含む、方法
〔式中、
Ｒは、請求項１と同義であり、
Ｒ1は、水素原子；非置換であるか、ヒドロキシ基で置換されているか、または酸素原子１〜１０個で置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状または環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基であるか；あるいはフェニレン、ベンジルまたはフェニルメトキシメチルであり、
Ｘ1は、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれるハロゲンであるか、またはメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラートもしくはトリフラートであり；
Ｙは、−ＯＨまたは−ＯＲ2基であり、
Ｒ2は、直鎖状または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｙが−ＯＲ2のとき、エステル基を加水分解して、式（XIII）を得る〕。 - 式（XIV）のアルキル化剤が、式Ｒ1−ＣＨ（Ｘ1）−ＣＯＯＨ〔式中、Ｘ1は、臭素または塩素であり、Ｒ1は、Ｈ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル基よりなる群から選ばれる、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（これらの基は、ヒドロキシル基で置換されているか、または酸素原子１〜１０個で中断されている）である〕で示される化合物である、請求項２１記載の方法。
- 式（XIV）のアルキル化剤が、式Ｒ1−ＣＨ（Ｘ1）−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ1は、水素であり、Ｘ1は、臭素または塩素である〕の化合物である、請求項２２記載の方法。
- 式（XIV）のアルキル化剤が、ブロモ酢酸、２−ブロモプロピオン酸、２−ブロモ酪酸よりなる群から選ばれる、請求項２２記載の方法。
- 式（XIV）のアルキル化剤において、Ｒ1が、フェニル、ベンジルおよびフェニルメトキシメチルよりなる群から選ばれ；Ｘ1が、メシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラートおよびトリフラートよりなる群から選ばれ；Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルよりなる群から選ばれる、請求項２１記載の方法。
- α，α′−ビス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸およびα，α′−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項２４または２５記載の方法。
- 式（XV）：
請求項１記載の化合物（Ｉ）を得るための請求項１記載の工程ａ）〜ｈ）、および化合物（Ｉ）を、ホルムアルデヒドと亜リン酸（Ｈ3ＰＯ3）と反応させて化合物（ＸＶ）を得る工程
を含む、方法。 - 式（VII）または（VIII）の化合物から出発して、塩基性の条件下、１５０〜２００℃の温度および加圧下における加水分解によって、式（XI）で示される化合物を製造する方法：
- 化合物（VIIａ）または（VIIIａ）から出発して、加圧下、および１８０〜２００℃の温度における塩基性加水分解によって、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸を製造する、請求項２８記載の方法：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI002896A IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1997-12-30 | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| IT97A002896 | 1997-12-30 | ||
| PCT/EP1998/008330 WO1999035133A2 (en) | 1997-12-30 | 1998-12-18 | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4-diacetic acid derivatives as chelating agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002503644A JP2002503644A (ja) | 2002-02-05 |
| JP4536919B2 true JP4536919B2 (ja) | 2010-09-01 |
Family
ID=11378474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000527534A Expired - Fee Related JP4536919B2 (ja) | 1997-12-30 | 1998-12-18 | キレート化剤としての１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6342597B1 (ja) |
| EP (2) | EP1047677B1 (ja) |
| JP (1) | JP4536919B2 (ja) |
| AT (2) | ATE478055T1 (ja) |
| AU (1) | AU2274999A (ja) |
| DE (2) | DE69841852D1 (ja) |
| ES (2) | ES2244109T3 (ja) |
| IT (1) | IT1297035B1 (ja) |
| WO (1) | WO1999035133A2 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030017941A1 (en) * | 1997-03-07 | 2003-01-23 | The Procter & Gamble Company | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| US20080125344A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-05-29 | Daryle Hadley Busch | Bleach compositions |
| ES2242996T3 (es) * | 1997-03-07 | 2005-11-16 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Composiciones de blanqueo. |
| ZA981883B (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-01 | Univ Kansas | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| US20050192195A1 (en) * | 2002-08-27 | 2005-09-01 | Busch Daryle H. | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| US20040048763A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | The Procter & Gamble Co. | Bleach compositions |
| FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
| EP1699466A4 (en) * | 2003-12-23 | 2009-03-11 | Bracco Spa | NEW CONNECTIONS AS METAL CHELATORS |
| WO2010029947A1 (ja) * | 2008-09-09 | 2010-03-18 | 国立大学法人京都大学 | 造影剤組成物及びその製造方法 |
| US11473032B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-10-18 | Fuchs Petrolub Se | Constant velocity joint having a boot |
| EP3043828A4 (en) * | 2013-09-12 | 2017-11-01 | The Research Foundation for the State University of New York | Macrocycles, cobalt and iron complexes of same, and methods of making and using same |
| CN113801123B (zh) * | 2021-10-18 | 2022-12-09 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法 |
| CN113956262B (zh) * | 2021-10-18 | 2023-03-07 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3129906C3 (de) | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| NL194579C (nl) | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3324235A1 (de) | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| US4615879A (en) | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
| GB8413772D0 (en) | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US4639365A (en) | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| US4826673A (en) | 1985-01-09 | 1989-05-02 | Mallinckrodt, Inc. | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging |
| IT1213029B (it) | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| AU608759B2 (en) | 1986-08-04 | 1991-04-18 | Amersham Health Salutar Inc | NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes |
| US5132409A (en) * | 1987-01-12 | 1992-07-21 | Bracco Industria Chimica S.P.A. | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof |
| IT1224416B (it) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelanti macrociclici e loro chelati |
| DE3855239T2 (de) | 1987-07-16 | 1996-10-31 | Nycomed Imaging As | Aminocarbonsäure und Derivate |
| FR2644453A1 (fr) * | 1989-03-20 | 1990-09-21 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees |
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPH04154729A (ja) | 1990-10-16 | 1992-05-27 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 磁気共鳴造影剤 |
| DE4140779A1 (de) | 1991-12-06 | 1993-06-09 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen |
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| DE4218744C2 (de) | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5409689A (en) | 1993-08-13 | 1995-04-25 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms |
| US5358704A (en) | 1993-09-30 | 1994-10-25 | Bristol-Myers Squibb | Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents |
| US5833948A (en) * | 1995-06-15 | 1998-11-10 | Bracco Research S.A. | Blood-pool imaging composition comprising micelles containing a lipophilic chelating agent and a non-ionic surfactant |
| EP0841951A2 (en) * | 1995-06-26 | 1998-05-20 | Concat Ltd. | Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis |
| FR2736051B3 (fr) | 1995-06-29 | 1997-09-26 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides, leur procede de preparation et leur utilisation en imagerie diagnostique |
| IL125895A (en) * | 1996-04-01 | 2001-09-13 | Epix Medical Inc | Use of an image-enhancing moiety in the preparation of a bioactivated nmr or optical imaging contrast agent from a prodrug |
| IT1290457B1 (it) | 1997-04-04 | 1998-12-03 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| IT1291624B1 (it) * | 1997-04-18 | 1999-01-11 | Bracco Spa | Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita' |
| IT1293777B1 (it) | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| IT1293778B1 (it) * | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | 1,4,7,10-tetraazabiciclo(8.2.2.)tetradecan-2 one, sua preparazione e suo uso per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| IT1297034B1 (it) * | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
-
1997
- 1997-12-30 IT IT97MI002896A patent/IT1297035B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-18 AT AT05015078T patent/ATE478055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 AU AU22749/99A patent/AU2274999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 DE DE69841852T patent/DE69841852D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 EP EP98966372A patent/EP1047677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 AT AT98966372T patent/ATE299870T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 ES ES98966372T patent/ES2244109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 DE DE69830931T patent/DE69830931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 WO PCT/EP1998/008330 patent/WO1999035133A2/en active IP Right Grant
- 1998-12-18 EP EP05015078A patent/EP1602649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 US US09/582,662 patent/US6342597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 JP JP2000527534A patent/JP4536919B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 ES ES05015078T patent/ES2350353T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69830931D1 (de) | 2005-08-25 |
| JP2002503644A (ja) | 2002-02-05 |
| ES2350353T3 (es) | 2011-01-21 |
| EP1047677A2 (en) | 2000-11-02 |
| ITMI972896A1 (it) | 1999-06-30 |
| ES2244109T3 (es) | 2005-12-01 |
| ATE478055T1 (de) | 2010-09-15 |
| EP1047677B1 (en) | 2005-07-20 |
| DE69830931T2 (de) | 2006-01-12 |
| WO1999035133A2 (en) | 1999-07-15 |
| EP1602649A2 (en) | 2005-12-07 |
| WO1999035133A3 (en) | 1999-08-26 |
| AU2274999A (en) | 1999-07-26 |
| ATE299870T1 (de) | 2005-08-15 |
| EP1602649B1 (en) | 2010-08-18 |
| US6342597B1 (en) | 2002-01-29 |
| IT1297035B1 (it) | 1999-08-03 |
| EP1602649A3 (en) | 2006-03-22 |
| DE69841852D1 (de) | 2010-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108290849B (zh) | 造影剂 | |
| JP4536919B2 (ja) | キレート化剤としての１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸誘導体 | |
| JP4689775B2 (ja) | 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 | |
| JP4308323B2 (ja) | テトラアザマクロ環の製造方法 | |
| JP3949714B2 (ja) | 肝臓胆管不磁気共鳴コントラスト剤 | |
| JP4386471B2 (ja) | １，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−２−オン、その製造方法及びテトラアザ大員環の製造のためのその使用 | |
| CN108779082B (zh) | 造影剂 | |
| JPH09505819A (ja) | 核磁気共鳴診断用常磁性キレート | |
| KR100376950B1 (ko) | 대환식킬레이트제,이들의킬레이트및진단분야에서의이의용도 | |
| JP4460766B2 (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸 | |
| US20020052354A1 (en) | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| JP4563517B2 (ja) | テトラアザ大員環の製造方法 | |
| US6827927B1 (en) | Gadolinium complex tetramides and use in medical imaging | |
| EP3386953B1 (en) | Contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051216 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090630 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090701 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090924 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091001 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091029 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091106 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091130 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091225 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100202 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100430 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100601 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100617 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130625 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |