DE69830931T2

DE69830931T2 - Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazadodecan-1,4-Diessigsäurederivaten

Info

Publication number: DE69830931T2
Application number: DE69830931T
Authority: DE
Inventors: Renato Geremia; Marcella Murru; Giorgio Ripa; Vittorio Valle
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1997-12-30
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2018-12-19
Also published as: DE69830931D1; JP2002503644A; ES2350353T3; EP1047677A2; ITMI972896A1; ES2244109T3; ATE478055T1; EP1047677B1; WO1999035133A2; EP1602649A2; JP4536919B2; WO1999035133A3; AU2274999A; ATE299870T1; EP1602649B1; US6342597B1; IT1297035B1; EP1602649A3; DE69841852D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure-Derivaten der Formel (I)
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Derivaten von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure der Formel (X)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und insbesondere die Verbindung der Formel (X) sind Chelatisierungsmittel für bi-/trivalente Metallionen und sind auch wichtige Zwischenstufen für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivat-Chelatisierungsmittel, symmetrisch funktionalisiert in 1- und 4-Position.
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung von ein- oder mehrzähnigen Tetraazacyclododecanen ist im Allgemeinen 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan.
Die EP 0 545 511 A2 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von mono-N-substituierten 1,4,7,10-Tetraazacyclododecanen, das die Alkylierung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan umfasst.
Die EP 0 872 479 A1 und WO 89/05802 offenbaren Tri- und Tetraessigsäure-1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, die aus geeigneten substituierten 1,4,7,10-Tetraazacyclododecanen durch Umsetzung mit einer Carbonsäure mit einer Abgangsgruppe am alpha-Kohlenstoffatom hergestellt werden können. Die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-α,α',α'',α'''-tetrakis(methylessigsäure) ist in der EP 0 481 420 A1 offenbart.
Die WO 95/05118 offenbart paramagnetische Polyamino-Chelate, die sowohl Phosphonat als auch Nicht-Phosphonatreste enthalten. Insbesondere ist die Herstellung von N,N'-Bis(carboxymethyl)-N'',N'''-bis(dihydroxyphosphorylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan durch aufeinanderfolgende Umsetzung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mit Diethylphosphit und Bromethylacetat beschrieben.
Die WO 95/09161 offenbart 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Makrozyklen, die mindestens einen kondensierten Cyclohexylring enthalten, erhältlich durch Umsetzung von geeigneten 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Vorstufen mit Essigsäurederivaten.
Die EP 0 448 191 A1 offenbart Triessigsäurederivate von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-butyltriol, erhältlich durch Alkylierung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan.
Alternative Ansätze zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivaten sind in der WO 99/05128 und der WO 99/05145 offenbart: die Erstgenannte offenbart die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure-Derivaten und von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure-Derivaten aus 2a,4a,6a,8a-Decahydrotetraazacyclopent[fg]acenaphthylen. Die Letztgenannte offenbart 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.2]tetradecan-2-on und dessen Verwendung zur Herstellung von Tri- und Tetraacetyl-substituierten 1,4,7,10-Tetraazacyclododecanen und zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,7-diessigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind daher das Ausgangsmaterial für die Herstellung von mehrzähnigen Derivaten, die dazu geeignet sind, verschiedene Metalle zu komplexieren, einige von ihnen können in biomedizinischem Gebiet angewendet werden, wie Gadolinium-Komplexe dieser Derivate, die in der Diagnostik als Kontrastmittel für die Kernspinnresonanztechnik (Kernspinnresonanztomographie, NMR-Tomographie) verwendet werden.
Insbesondere benutzt die medizinische Diagnostik mittels Kernspinnresonanztomographie (NMR-Tomographie), die als wirksames diagnostisches Mittel in der klinischen Praxis bekannt ist (Stark, D.D., Bradley, W. G., Jr., Hrsg. „Magnetic Resonance Imaging", The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988) hauptsächlich paramagnetische pharmazeutische Zusammensetzungen, vorzugsweise solche, die Chelatkomplexsalze von bi- und trivalenten paramagnetischen Metallionen mit Aminopolycarbonsäuren und/oder Derivaten oder Analoga davon enthalten.
Gegenwärtig werden einige von ihnen in der Klinik als NMR-Tomographie-Kontrastmittel verwendet (Gd-DTPA, N-Methylglucaminsalz des Gadoliniumkomplexes mit Diethylentriaminpentaessigsäure, MAGNEVIST^®, Schering; Gd-DOTA, N-Methylglucaminsalz des Gadoliniumkomplexes mit 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, DOTAREM^®, Guerbet).
Nachfolgend wird eine, obgleich nur beispielhafte und unvollständige Liste von bedeutender Patentliteratur zur Illustration des Standes der Technik in diesem diagnostischen Gebiet angegeben: EP 71564 (Schering), US 4639365 (Sherry), US-A-4615879 (Runge), DE-A-3401052 (Schering), EP 130934 (Schering), EP 65728 (Nycomed), EP 230893 (Bracco), US-A-4826673 (Mallinckrodt), US-A-4639365 (Sherry), EP 299795 (Nycomed), EP 258616 (Salutar), WO 8905802 (Bracco).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige oder cyclische C₁-C₆-Alkylgruppe, substituiert mit 1 bis 10 Sauerstoffatomen oder unsubstituiert, oder eine C₁-C₂₀-Alkylgruppe, gegebenenfalls unterbrochen durch eine Phenylengruppe, ihrerseits substituiert durch eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₆-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 3 C₁-C₇-Gruppen, ist, wobei die aromatische Gruppe unsubstituiert oder durch Carboxy-, Sulfamoyl-, Hydroxyalkyl-, Aminogruppen substituiert ist.
Vorzugsweise kann das Verfahren verwendet werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H oder geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen, wie z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylgruppe, ihrerseits substituiert durch Hydroxygruppen oder unterbrochen durch Sauerstoffatome, wie vorstehend definiert.
Wenn eine aromatische Gruppe in dem Rest R anwesend ist, sind die Phenyl- und Benzylgruppen besonders bevorzugt.
Besonders bevorzugt wird das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: α,α'-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure; α,α'-Diethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure; und α,α'-Dibenzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure und 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure.
Das Verfahren der Erfindung umfasst die nachfolgenden Stufen, dargestellt in Schema 1: Schema 1:

a) Kondensation von Triethylentetramin der Formel (II) mit einem Glyoxalderivat (Glyoxalhydrat oder Bertagnini's-Salz) in Wasser oder in wasserlöslichen Lösungsmitteln oder in Gemischen daraus bei einer Temperatur von 0–50°C in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge oder eines leichten Überschusses von Calciumhydroxid zur Herstellung von Octahydro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaphthylen der Formel (III);
b) Kondensation von Verbindung (III) mit einem Alkylierungsmittel X-CH₂-CH₂-X, worin X Cl oder Br ist in Mengen von 1 bis 5 Mol pro Mol von Verbindung (III) in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, ausgewählt aus Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten in Mengen von 5 bis 10 Mol pro Mol von Verbindung (III) und unter Zugabe von NaY, worin Y I oder Br ist, als Katalysator in Mengen von 0,1 bis 2 Mol pro Mol von Verbindung (III), worin X und Y nicht gleichzeitig Br sind, bei einer Temperatur von 25 bis 150°C, zur Herstellung von Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen der Formel (IV);
c) Oxidation von Verbindung (IV) mit Brom bei einem pH von 4–5 zur Herstellung von 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniacyclopent[fg]acenaphthylendibromid der Formel (V);
d) Zugabe von Perchlorationen zur Lösung der Verbindung (V) zur Herstellung von 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniacyclopent[fg]acenaphthylendiperchlorat der Formel (VI), schlecht wasserlöslich;
e) Alkylierung der Verbindung der Formel (VI) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-CH(X)COOH, worin X Halogen ist und R wie oben definiert ist, unter basischen Bedingungen zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VII);
f) Hydrolyse der Formylgruppe der Verbindungen (VII) unter basischen Bedingungen zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VIII);
g) Alkylierung der Verbindung (VIII) mit dem Alkylierungsmittel der Formel R-CH(X)-COOH, worin X und R die wie oben definierten Bedeutungen haben, unter basischen Bedingungen zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (IX);
h) abschließende Hydrolyse der Verbindungen (IX) unter basischen Bedingungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erfordert keine Isolierung der Zwischenstufenverbindungen, obgleich dies durchgeführt wurde, um ihre Strukturen mittels verschiedener analytischer Techniken korrekt zu identifizieren.
Das Verfahren der Erfindung ist vom industriellen Gesichtspunkt her besonders nützlich, da es die Herstellung von Verbindungen (I) aus preisgünstigen Vorstufen, wie Triethylentetramin, anstatt von teuren makrocyclischen Derivaten ermöglicht.
Stufe a) und b) sind Gegenstand des Italienischen Patentes IT 1290457 der Anmelderin und stellen die Verbindung (IV) in guten Ausbeuten zur Verfügung.
Insbesondere wird im Stufe b) das Alkylierungsmittel im Allgemeinen in Mengen von 5 Mol pro Mol der Verbindung (III) zugegeben.
Die Umsetzung erfolgt in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: DMAC (Dimethylacetamid), DMF (Dimethylformamid), DMSO (Dimethylsulfoxid) und N-Methylpyrrolidon; und in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise einem Alkalimetallcarbonat.
Die Temperatur liegt in Abhängigkeit vom Lösungsmittel und vom Alkylierungsmittel im Bereich von 25 bis 150°C, vorzugsweise von 30 bis 80°C. Die Reaktionszeit beträgt 1–48 h.
Insbesondere liegt die Temperatur im Bereich von 50 bis 80°C und die Reaktionszeit im Bereich von 2 bis 5 h, wenn 1,2-Dichlorethan und NaBr verwendet werden.
Wenn 1,2-Dichlorethan und NaI verwendet werden, liegt die Temperatur im Bereich von 30 bis 50°C und die Reaktionszeit im Bereich von 5 bis 15 h.
Stufe c) ist die Oxidation mit Brom in Mengen von 2–2,5 Mol pro Mol von Verbindung (IV) in wässriger Lösung bei einem pH von 4–5, erhalten durch Zugabe einer Säure, und während der Umsetzung gehalten durch Zugabe einer Base, vorzugsweise NaOH oder KOH.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 17 bis 30°C und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 16 Stunden.
Am Ende der Umsetzung, dies entspricht der Stufe d) der vorliegenden Erfindung, wird Natriumperchlorat oder Perchlorsäure zugegeben in Mengen im Bereich von 2,5 bis 3 Mol pro Mol von Verbindungen (IV), wobei Verbindung (VI) in guten Ausbeuten ausfallt.
Die Alkylierungsbedingungen in Stufe e) entsprechen den herkömmlichen, in der Literatur angegeben.
Besonders bevorzugt sind die Alkylierungsmittel der Formel R-CH(X)-COOH, worin X Brom oder Chlor ist, und ganz besonders bevorzugt sind die Alkylierungsmittel der Formel XCH₂COOH, worin R ein Wasserstoffatom und X Brom oder Chlor ist.
Die Alkylierungsreaktion wird gewöhnlich unter den folgenden Bedingungen ausgeführt: die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 30 bis 70°C liegen; die Reaktionszeit liegt gewöhnlich im Bereich von 10 bis 25 Stunden; der basische pH von 10 bis 12 wird durch Zugabe einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, erhalten; die Menge des Alkylierungsmittels ist stöchiometrisch oder im leichten Überschuss vorhanden (1 ÷ 2 Mol).
Stufe f) ist die Hydrolyse der Verbindung (VII) in wässriger Lösung bei basischem pH, erhalten durch Zugabe einer Base, vorzugsweise NaOH oder KOH, bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 100°C.
Stufe g) wird wie bereits für Stufe e) beschrieben durchgeführt.
Stufe h) ist die Hydrolyse von Verbindungen (IX) in wässriger Lösung bei basischem pH, erhalten durch Zugabe von 3–7 Mol einer Base, vorzugsweise NaOH oder KOH, bei Temperaturen von 150–220°C.
Besonders bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung (X), gemäß dem nachfolgenden Schema 2: Schema 2
worin in Stufe e) und g) das Alkylierungsmittel die Verbindung XCH₂COOH ist und durch Bildung der neuen Zwischenstufenverbindungen:
7-Formyl-1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure der Formel (VIIa); 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure der Formel (VIIIa); 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure der Formel (IXa).
Die bevorzugten Bedingungen in Gegenwart von BrCH₂COOH als Alkylierungsmittel sind mindestens 1,5 Mol Alkylierungsmittel pro Mol Ausgangsprodukt und die Temperatur beträgt 45°C; die Reaktionszeit beträgt 21 Stunden; und der pH ist 11,5.
Stufe e) und g) werden unter Verwendung des gleichen Alkylierungsmittel, nämlich BrCH₂COOH ausgeführt und somit können die gleichen Bedingungen in den beiden Stufen verwendet werden.
Es ist des Weiteren möglich, Verbindung (V) oder Verbindung (VI) direkt zu alkylieren, mit mindestens 4 Mol XCH₂COOH, vorzugsweise BrCH₂COOH, pro Mol Ausgangsprodukt bei einer Temperatur von 90°C und einem basischen pH, wobei Verbindung (IXa) erhalten wird, ohne die Stufe der Bildung der vorstehend angegebenen Zwischenprodukte, wie in dem nachstehenden Schema angegeben:
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (VIII) und (IX), worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat; insbesondere jene der Formeln (VIIa), (VIIIa) und (IXa), worin R ein Wasserstoffatom ist.
wobei diese Verbindungen als Zwischenstufen in dem vorstehend in Schema 1 angegebenen Verfahren nützlich sind.
Analog zu 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure wurden die nachstehenden Chelatierungsmittel hergestellt: α,α'-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure, worin R in Formel (I) Methyl ist; α,α'-Diethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure, worin R Ethyl ist; α,α'-Dibenzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure, worin R gleich Benzyl ist.
In diesem Fall umfasst auch das Verfahren neue Zwischenstufenverbindungen, nämlich: α-Methyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, α-Methyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, α,α'-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure;
α-Ethyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, α-Ethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, α,α'-Diethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure;
α-Benzyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, α-Benzyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, α,α'-Dibenzyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure.
Es ist ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung, das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), umfassend die in dem nachfolgenden Schema 3 angegebenen Stufen: Schema 3:
worin Stufe d) des vorstehenden Schemas weggelassen wird und Verbindung (V) direkt alkyliert wird gemäß dem in Stufe e) des Schemas 1 angegebenen Verfahrens, um Verbindung (VII) zu erhalten.
Besonders bevorzugt ist das Verfahren nach Schema 3 zur Herstellung der Verbindung (X), worin R ein Wasserstoffatom ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wiederum nützliche Substrate für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat;
R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige oder cyclische C₁-C₆-Alkylgruppe, unsubstituiert oder durch 1 bis 10 Sauerstoffatome substituiert, oder eine C₁-C₂₀-Alkylgruppe, gegebenenfalls unterbrochen durch Phenylen-, Phenylenoxy- oder Phenylendioxygruppen, ihrerseits substituiert durch eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₆-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 7 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 C₁-C₇-Gruppen, ist; wobei die aromatische Gruppe unsubstituiert oder durch Halogene, Carboxyl, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Acyl, Hydroxyacyl, substituiert ist;
Z eine der nachstehenden Gruppen ist
R' unabhängig von R₁ die gleiche Bedeutung wie R₁ hat, ausgenommen das Wasserstoffatom.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind nützlich als Chelatierungsmittel für paramagnetische Metallionen zur Herstellung von Kontrastmitteln für die NMR-Diagnostik, wie z.B. in der EP 325762 beschrieben.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
worin R und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Es ist daher auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (XIII), ausgehend von Verbindungen (I) durch Alkylierung gemäß bekannten Verfahren, mit einem Überschuss an Alkylierungsmittel R₁-CH(X₁)-COY der Formel (XIV), gemäß dem nachfolgenden Schema 4: Schema 4
worin
R₁ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
X₁ ein Halogen oder ein reaktiver Sulfonsäurerest ist;
Y eine -OH- oder -OR₂-Gruppe ist, worin R₂ eine geradkettig oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe ist; wenn Y -OR₂ ist, die Estergruppen zum Erhalt von Verbindungen der Formel (XIII) hydrolysiert werden.
Alkylierungsmittel der Formel (XIV), die der Verbindung R₁-CH(X₁)-COOH entsprechen, worin X₁ Brom oder Chlor ist, sind bevorzugt, besonders bevorzugt sind Alkylierungsmittel der Formel X₁CH₂COOH, worin X₁ Brom oder Chlor ist.
In den anderen Fällen kann das Alkylierungsmittel der Formel (XIV) ausgewählt werden aus den Verbindungen, die bereits kommerziell erhältlich sind, oder deren Herstellung bereits in der Literatur beschrieben ist (siehe z.B. WO 93/24469 oder EP 325762 ), oder jene, die hergestellt werden können unter Verwendung von bekannten Verfahren zur Herstellung von geeigneten Vorstufen (z.B. für Acylchlorid, α-Halogenderivate, siehe: Harpp et al., J. Org. Chem. 40, 3420, 1975) und nachfolgende Überführung in das gewünschte Produkt.
Vorzugsweise kann R₁ ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus: H oder einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe, wie einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylgruppe, ihrerseits substituiert durch Hydroxygruppen oder unterbrochen durch Sauerstoffatome, wie vorstehend definiert.
Wenn eine aromatische Gruppe in R₁ anwesend ist, dann sind die Phenyl-, Benzyl-, Phenylmethoxyphenylgruppen besonders bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind reaktive Derivate von 3-(Phenylmethoxy)propansäure, wie 2-Brom-3-(phenylmethoxy)propansäure, deren Herstellung von Grossmann et al., Chem. Ber., 91, 538, 1958 beschrieben ist, und 2-Chlor-3-(phenylmethoxy)propansäure (CAS RN 124628-32-6), welches analog zu dem bromierten Derivat hergestellt wird.
Andererseits wird R₂ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl.
Die reaktive Gruppe X₁ kann z.B. ausgewählt werden, wie bereits erwähnt, aus der Gruppe, bestehend aus Halogenen (Cl, Br, I) oder sie kann eine Mesylat (MeSO₂O^–)-, Benzolsulfonyloxy (PhSO₂O^–)-, Nitrobenzolsulfonyloxy (p-NO₂PhSO₂O^–)-, Tosylat (TsO^–)- oder Triflat (CF₃SO₃ ^–)-Gruppe sein.
Die Alkylierung der Verbindungen (I), wenn Y eine Hydroxygruppe ist, kann bequem wie vorstehend in Schema 1 gezeigt durchgeführt werden.
Besonders bevorzugt sind die Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XIV), in denen Y eine Hydroxygruppe ist, z.B. Bromessigsäure (kommerziell erhältliches Produkt), 2-Brompropionsäure (kommerziell erhältliches Produkt), 2-Brombuttersäure (kommerziell erhältliches Produkt).
Das Reaktions-Lösungsmittel kann geeigneterweise ausgewählt werden aus dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, insbesondere aus Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril (CH₃CN) und N-Methylpyrrolidon, und die Umsetzung wird in Gegenwart einer organischen Base ausgeführt, vorzugsweise eines tertiären aliphatischen Amins, ausgewählt aus Triethylamin (TEA), Diisopropylethylamin und Tributylamin.
In diesem Fall kann es auch von Vorteil sein, die Säuregruppen in der Verbindung der Formel (I) in Estergruppen -OR₂ zu überführen, um die Alkylierungsreaktion zu beschleunigen, in Abhängigkeit von der Reaktivität des Alkylierungsmittels selbst.
Die Reaktionstemperatur liegt in diesem Fall in einem Bereich von 0 bis 80°C, in Abhängigkeit von der Reaktivität des ausgewählten Alkylierungsmittels.
In diesem Fall folgt der Alkylierungsreaktion eine basische Hydrolyse des resultierenden Diesters unter herkömmmlichen Bedingungen um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) zu erhalten.
Um das große Potential dieser Syntheseroute beispielhaft darzustellen, beschreibt der experimentelle Teil die Synthese von α,α'-Bis(methyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure:
und ebenso die Synthese von α,α'-Bis[(phenylmethoxy)methyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
die durch katalytische Hydrierung, wie in Beispiel 6 der EP 325762 beschrieben, α,α'-Bis(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure ergibt.
Ist andererseits in den Verbindungen (XII) Z eine Phosphonsäure- oder Phosphinsäuregruppe, werden diese Verbindungen gemäß in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt. Insbesondere werden Phosphonsäurederivate aus den Hydrochloriden oder Hydrobromiden der entsprechenden cyclischen Amine durch Umsetzung mit Formaldehyd und phosphoriger Säure (H₃PO₃) erhalten (siehe Sherry et al., Inorg. Chem., 28, 3336, 1989). Die Phosphinverbindungen werden aus der Verbindung (I) erhalten, vorhergehende Veresterung (z.B. Bildung des tert.-Butylesters) durch Umsetzung mit dem entsprechenden Phosphinderivat (wie z.B. Diethoxymethylphosphin, (EtO)₂PMe) und Paraformaldehyd, in wasserfreien Lösungsmitteln. Der aus der Kondensation resultierende Diester wird in saurer Lösung bei hohen Temperaturen hydrolysiert, um die entsprechende Alkylphosphinsäure zu erhalten (siehe z.B. Parker et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1738, 1990).
Die Synthese von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure-7,10-dimethylendiphosphonsäure der Formel (XV), ausgehend von der Verbindung (I), gemäß in der Literatur bekannten Verfahren, wird in dem experimentellen Abschnitt beschrieben.
Nachstehend werden einige Herstellungsbeispiele gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren beschrieben.
Experimenteller Abschnitt
BEISPIEL 1
2,3,4,6,7,8-Hexahydro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniacyclopent[fg]acenaphthylendiperchlorat
A) Triethylentetraminhydrat
520 g von kommerziellem Triethylentetramin (Ausgangsreinheit 62%, GC in % Fläche) werden in 800 ml Toluol aufgelöst. 80 ml Wasser werden unter Rühren zugegeben, das Gemisch wird bei 25°C gekühlt und mit gereinigtem Triethylentetramin angeimpft. Die Suspension wird 45 min bei 20°C gerührt und anschließend 1 h bei 5–10°C gekühlt. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert, mit etwas Toluol gewaschen und unter Vakuum 8 h bei 30°C getrocknet. Es wurden 365 g des gewünschten Produkts erhalten.
Ausbeute: 91% der Theorie
Wassergehalt: 17%
GC: 97% (in % Fläche)
B) 3H,6H-2a,5,6,8a-Octahydro-tetraazacenaphthylen
Eine Lösung von Triethylentetraminhydrat (100 g, 0,54 Mol) in Wasser (1 l) wird mit 80 g (1,08 Mol) Calciumhydroxid versetzt. Die milchige Suspension wird auf eine Temperatur von 5°C abgekühlt und anschließend unter Rühren mit einer 5% wässrigen Glyoxallösung (626 g, 0,54 Mol) versetzt. Nach 2 h ist die Umsetzung abgeschlossen (Abwesenheit von Triethylentetramin, GC-Analyse). Nach dem Erwärmen auf eine Temperatur von 20°C wird der unlösliche anorganische Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockene unter Vakuum im Rotationsverdampfer konzentriert.
100 g der gewünschten Zwischenstufe in Form einer farblosen öligen Flüssigkeit werden erhalten. (GC-Reinheit > 75%)
Ausbeute: 70%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
C) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen
266 g (1,58 Mol) 3H,6H-2a,5,6,8a-Octahydro-tetraazacenaphthylen werden mit 4,4 l Dimethylacetamid, 837 g Na₂CO₃ (7,9 Mol) und 81,3 g NaBr (0,79 Mol) versetzt. Die Suspension wird auf 58°C erhitzt und anschließend werden 469 g 1,2-Dichlorethan (4,74 Mol), gelöst in 800 ml DMAC unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird auf 80°C erhitzt und 3 h umgesetzt. Die Suspension wird abgekühlt, Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird mit 192 g Celite versetzt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Hexan aufgenommen und 4 fest-flüssig-Extraktionen werden durchgeführt. Die organischen Extrakte werden bis zur Trockene konzentriert, um 184 g des gewünschten Produkts (0,94 Mol) zu erhalten.
Ausbeute: 59%
GC: 98,5% (in % Fläche)
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
D) 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniacyclopent[fg]acenaphthylendiperchlorat
50,4 g (0,259 Mol) 2a,4a,6a,8a-Decahydro-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen werden in 955 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. 290 g 1N HCl werden bis zu einem pH von 4,5 zugegeben und anschließend wird die Lösung bei 20°C gekühlt und 104,93 g (0,65 Mol) Brom und gleichzeitig 1,256 kg 1N NaOH werden zugetropft, um den pH bei 4,5 zu halten. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt und die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und bei 50°C bis zu einem Gewicht von 0,73 kg getrocknet, anschließend auf 25°C abgekühlt und mit 146 g einer wässrigen 50%igen Gew./Gew.-Lösung von Natriumperchloratmonohydrat unter Rühren versetzt. Nach 2 h wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen in einem statischen Trockner unter Vakuum bei 50°C werden 61,34 g (0,156 Mol) des Produkts erhalten.
BEISPIEL 2
Synthese von 7-Formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure
20 g (0,051 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (VI) werden in 200 ml entmineralisiertem Wasser suspendiert. 2N NaOH werden zugegeben um den pH 12 zu erreichen und das Gemisch wird bei 45°C erhitzt. Eine 80%ige Gew./Gew.-wässrige Bromessigsäurelösung (19,5 g, 0,11 Mol) und 2N NaOH werden gleichzeitig zugetropft um den pH 12 zu halten. Das Gemisch wird 5 h bei 45°C umgesetzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 34% Gew./Gew. HCl bis zum pH 1,1 angesäuert. Die Suspension wird 3 h bei 22°C gerührt und durch Absaugen filtriert. Der Feststoff auf dem Filter wird mit entmineralisiertem Wasser gewaschen. Nach Trocknen in einem statischen Trockner unter Vakuum werden 18,67 g (0,048 Mol) des gewünschten Produktes erhalten, das als Perchlorat isoliert wird.
Ausbeute: 94%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
Analog werden hergestellt:
α-Methyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure;
α-Ethyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure;
α-Benzyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-4-essigsäure.
BEISPIEL 3
Synthese von 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure
10 g (0,026 Mol) der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung (VIIa) werden in 100 ml entmineralisiertem Wasser suspendiert. 2N NaOH werden bis zu dem pH 12 zugegeben und das Gemisch wird 5 Stunden bei 90°C erhitzt, wobei der gewünschte pH durch Zugabe von 2N NaOH aufrechterhalten wird. Die Lösung wird bei 22°C gekühlt und durch Ansäuern mit 34% HCl (Gew./Gew.) auf den pH 1,1 eingestellt. Die Lösung wird teilweise in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der anorganische Niederschlag wird abfiltriert. Die Lösung wird an 0,381 Polystyrol-Adsorberharz XAD-1600 perkoliert und mit entmineralisiertem Wasser eluiert. Die von Chloridionen freien Fraktionen mit dem Produkt werden gesammelt, vereinigt und bis zu einem Rückstand im Rotationsverdampfer konzentriert.
5,35 g (0,015 Mol) des gewünschten Produktes werden als Perchlorat erhalten.
Ausbeute: 57%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
Analog werden hergestellt:
α-Methyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure;
α-Ethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure;
α-Benzyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure.
BEISPIEL 4
Synthese von 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure
20 g (0,051 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (VI) werden in 200 ml entmineralisiertem Wasser suspendiert. 35%ige NaOH (Gew./Gew.) werden bis zum pH 11,5 zugegeben, wobei 22,06 g (0,127 Mol) einer 80% (Gew./Gew.) wässrigen Bromessigsäurelösung und 2N NaOH binnen vier Stunden zugetropft werden, um den pH 11,5 während der Zugabe zu halten, und auf eine Temperatur von 90°C erhitzt wird. Nach erfolgter Zugabe ist die Umsetzung abgeschlossen und die Lösung wird für weitere 3 Stunden bei 45°C gehalten. Die Lösung wird mit 34% HCl-Lösung (Gew./Gew.) bis zu einem pH 1,1 angesäuert und an einer Säule mit 2,21 Adsorberharz XAD-1600 perkoliert. Die von anorganischen Salzen freien Fraktionen mit dem Produkt werden gereinigt, gesammelt und zu einem festem Rückstand konzentriert.
13,2 g (0,042 Mol) des gewünschten Produkts werden erhalten.
Ausbeute: 82%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
Analog werden hergestellt:
α,α'-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure;
α,α'-Diethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure;
α,α'-Dibenzyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure.
BEISPIEL 5
Alternative zu Beispiel 4 ohne Gewinnung der Verbindung (VI)
29,1 g (0,15 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (IV) werden in 570 g entmineralisiertem Wasser gelöst. 174 g einer 1N HCl werden bis zu einem pH von 4,5 zugegeben, anschließend wird die Lösung bei 20°C gekühlt und 60 g (0,375 Mol) Brom und 0,75 kg 1N NaOH werden gleichzeitig zugetropft, um den pH bei 4,5 zu halten. Nach der Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck bei 50°C auf 200 g konzentriert. Die resultierende Lösung wird tropfenweise mit 104,3 g (0,6 Mol) einer 80%igen Gew./Gew. Bromessigsäurelösung bei 90°C binnen 5 Stunden unter Beibehaltung des pH 11,5 tropfenweise versetzt. Die resultierende Lösung wird bei diesem pH und bei dieser Temperatur 5 Stunden gehalten, um eine Lösung zu erhalten, die auf 23°C abgekühlt wird und mit 34% Gew./Gew. HCl-Lösung bis zum pH 1,1 angesäuert wird. Nach der teilweisen Konzentration bis 530 g wird die Lösung an einer Säule mit 4,2 1 Polystyrol-Adsorberharz XAD-1600 perkoliert. Es wird mit entmineralisiertem Wasser eluiert und die salzfreien Fraktionen mit dem Produkt werden gesammelt, vereinigt und zu einem festen Rückstand konzentriert.
33 g (0,105 Mol) 1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure wurden erhalten.
Ausbeute: 70%
BEISPIEL 6
Synthese von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure
11,63 g (0,037 Mol) der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (IXa) werden in einer Lösung von 50 ml entmineralisiertem Wasser und 24,9 g 30% Gew./Gew. NaOH suspendiert. Die resultierende Lösung wird in einen Parr-Autoklaven gegeben und 22 Stunden bei 195°C erhitzt, anschließend bis zum pH 4 durch tropfenweise Zugabe von 20 g einer Lösung von 34% Gew./Gew. HCl angesäuert und durch Papier filtriert. Die resultierende Lösung wird an einem stark anionischen Ionenaustauscherharz und an Polyvinylpyrrolidinharz gereinigt und das Produkt wird mittels Umkristallisation mittels Methanol/Aceton-Lösung gewonnen.
6,34 g (0,022 Mol) des gewünschten Produkts werden erhalten.
Ausbeute: 60%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
Analog werden hergestellt:
α,α'-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure;
α,α'-Diethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure;
α,α'-Dibenzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure.
BEISPIEL 7
Synthese von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure-7,10-dimethylendiphosphonsäure
5,8 g (0,02 Mol) der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung (X) werden zu 60 ml 15% Gew./Gew. HCl und H₃PO₃ (4,1 g, 0,05 Mol) gegeben. Die Lösung wird unter Rückfluss erhitzt und anschließend werden 5,94 ml einer 37% Gew./Gew. Formaldehydlösung (0,08 Mol) tropfenweise binnen 30 Minuten zugegeben. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend zu einem öligen Rückstand konzentriert. Das Produkt wird durch Kristallisation aus Wasser gereinigt und anschließend getrocknet, wobei 4,8 g (0,01 Mol) des gewünschten Produktes erhalten werden.
Ausbeute: 50%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
BEISPIEL 8
Synthese von α,α'-Bis(methyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
5 g (0,017 Mol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure, hergestellt gemäß Beispiel 6, werden mit 45 g Wasser verdünnt und langsam versetzt mit einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 8,04 g (0,051 Mol) 2-Brompropionsäure in 40 ml Wasser. Das Gemisch wird 12 h bei 45°C umgesetzt, wobei der pH durch Zugabe von 2N NaOH bei 10,5–11 gehalten wird. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure bis auf pH 2 angesäuert. Nach 1 h wird der ausgefällte Feststoff abfiltriert und der Filter wird mit entmineralisiertem Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in 600 ml Polyvinylpyrrolidinharz (PVP) wiederaufgelöst und wiederholt mit Wasser eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, bis zur Trockene unter Vakuum konzentriert und in einem statischen Trockner bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Hierbei werden 5,7 g (0,013 Mol) des gewünschten Produktes erhalten.
Ausbeute: 76%
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
BEISPIEL 9
Synthese von α4,α7-Bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure wird mit 2-Brom-3-(phenylmethoxy)propansäuremethylester oder mit 2-Trifluormethansulfonat-2-(phenylmethoxy)propansäuremethylester in DMF und in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt. Der Methylester wird hydrolysiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.
BEISPIEL 10
Synthese von α1,α4-Bis(hydroxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
Das in Beispiel 9 erhaltene Produkt wird einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 5% Pd/C unterworfen, um nach der Aufnahme des erforderlichen Wasserstoffs das gewünschte Produkt zu erhalten.
¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektra stimmen mit der angegebenen Struktur überein.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige oder cyclische C₁-C₆-Alkylgruppe, substituiert mit 1 bis 10 Sauerstoffatomen oder unsubstituiert, oder eine C₁-C₂₀-Alkylgruppe, gegebenenfalls unterbrochen durch eine Phenylengruppe, ihrerseits substituiert durch eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₆-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 C₁-C₇-Gruppen, ist, wobei die aromatische Gruppe unsubstituiert oder durch Carboxy-, Sulfamoyl-, Hydroxyalkyl-, Aminogruppen substituiert ist, umfassend die Stufen dargestellt in Schema 1: Schema 1
a) Kondensation von Triethylentetramin (II) mit einem Glyoxalderivat in Wasser oder in wasserlöslichen Lösungsmitteln oder in Gemischen daraus bei einer Temperatur von 0 bis 50°C in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge oder eines leichten Überschusses von Calciumhydroxid zur Herstellung von Octahydro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaphthylen (III); b) Kondensation von Verbindung (III) mit einem Alkylierungsmittel X-CH₂-CH₂-X, worin X Cl oder Br ist in Mengen von 1 bis 5 Mol pro Mol von Verbindung (III) in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, ausgewählt aus Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten in Mengen von 5 bis 10 Mol pro Mol von Verbindung 3 und unter Zugabe von NaY, worin Y I oder Br ist, als Katalysator in Mengen von 0,1 bis 2 Mol pro Mol von Verbindung (III), worin X und Y nicht gleichzeitig Br sind, bei einer Temperatur von 25 bis 150°C, zur Herstellung von Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]ace-naphthylen der Formel (IV); c) Oxidation von Verbindung (IV) mit Brom bei einem pH von 4 bis 5 zur Herstellung von 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniacyclopent[fg]acenaphthylendibromid der Formel (V); d) Zugabe von Perchlorationen zur Lösung der Verbindung (V) zur Herstellung von 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniacyclopent[fg]acenaphthylendiperchlorat (VI), schlecht wasserlöslich; e) Alkylierung der Verbindung (VI) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-CH(X)COOH, worin X Halogen ist und R wie oben definiert ist, unter basischen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII); f) Hydrolyse der Formylgruppe der Verbindungen (VII) unter basischen Bedingungen zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VIII); g) Alkylierung der Verbindung (VIII) mit dem Alkylierungsmittel der Formel R-CH(X)-COOH, worin X und R die wie oben definierten Bedeutungen haben, unter basischen Bedingungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IX); h) Hydrolyse der Verbindungen (IX) unter basischen Bedingungen zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H oder einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe, wie einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylgruppe, ihrerseits substituiert durch Hydroxygruppen oder durch Sauerstoffatome unterbrochen; oder, wenn eine aromatische Gruppe in R vorliegt, R aus Phenyl und Benzyl ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure; α,α'-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure; α,α'-Diethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure; α,α'-Dibenzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure.
Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Stufe b) das Alkylierungsmittel in Mengen von 1 bis 5 Mol pro Mol von Verbindung (III) bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 80°C zugesetzt wird; in Stufe c) die Oxidation durch Zugabe von Brom in Mengen von 2 bis 2,5 Mol von Verbindung (IV) in wässriger Lösung bei pH 4 bis 5 bei Temperaturen im Bereich von 17 bis 30°C durchgeführt wird; in Stufe d) Natriumperchlorat oder Perchlorsäure in Mengen von 2,5 bis 3 Mol pro Mol von Verbindung (IV) zugesetzt werden; in Stufe e) die Reaktionstemperaturen von 30 bis 70°C reichen, der pH von 10 bis 12 reicht und durch Zugabe einer Base erhalten wird; die Menge des Alkylierungsmittels stöchiometrisch oder im Überschuss vorhanden ist; Stufe f) die Hydrolyse von Verbindungen (VII) in wässriger Lösung bei basischen pH bei Temperaturen von 50 bis 100°C ist; Stufe g) wie bereits für Stufe e) beschrieben durchgeführt wird; Stufe h) die Hydrolyse von Verbindungen der Formel (IX) in wässriger Lösung bei basischem pH, erhalten durch Zugabe von 3 bis 7 Mol einer Base, bei Temperaturen von 150 bis 220°C ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin in dem Alkylierungsmittel der Formel R-CH(X)-COOH X Brom ist.
Verfahren für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure nach Anspruch 4, worin in Stufen e) und g) das Alkylierungsmittel der Formel R-CH(X)-COOH die Verbindung der Formel XCH₂COOH ist und X für Chlor oder Brom steht.
Verfahren nach Anspruch 7, worin das Alkylierungsmittel in Stufen e) und g) BrCH₂COOH ist, das in Mengen von mindestens 1,5 Mol Alkylierungsmittel pro Mol Ausgangsprodukt bei Temperaturen von 45°C und einem pH von 11,5 über eine Reaktionszeit von 21 Stunden zugesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure nach Anspruch 4, worin Verbindung (V) oder Verbindung (VI) direkt mit mindestens 4 Mol BrCH₂COOH pro Mol Ausgangsprodukt bei einer Temperatur von 90°C und einem basischen pH direkt alkyliert wird.
Verbindung der Formel (VII) als Zwischenstufe in dem Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
7-Formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure der Formel (VIIa) nach Anspruch, worin R Wasserstoff ist als Zwischenstufe bei der Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure.
Verbindung nach Anspruch 10, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: α-Methyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, worin R die Methylgruppe ist; α-Ethyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, worin R die Ethylgruppe ist; α-Benzyl-7-formyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, worin R die Benzylgruppe ist.
Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) als Zwischenstufe in dem Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure der Formel (VIIIa) nach Anspruch 13, worin R ein Wasserstoffatom ist, als Zwischenstufe im Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure.
Verbindung nach Anspruch 13, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: α-Methyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, worin R die Methylgruppe ist; α-Ethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, worin R die Ethylgruppe ist; α-Benzyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-essigsäure, worin R die Benzylgruppe ist.
Verbindung der allgemeinen Formel (IX) als Zwischenstufe in dem Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
1,4,7,10-Tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure der Formel (IXa) nach Anspruch 16, worin R ein Wasserstoffatom ist, als Zwischenstufe im Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure.
Verbindung nach Anspruch 16, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: α,α'-Dimethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure, worin R die Methylgruppe ist; α,α'-Diethyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure, worin R die Ethylgruppe ist; α,α'-Dibenzyl-1,4,7,10-tetraazabicyclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diessigsäure, worin R die Benzylgruppe ist;
Verfahren nach Anspruch 1, worin Stufe d) weggelassen und Verbindung (V) direkt gemäß Stufe e) unter Erhalt der Verbindung (VII) alkyliert wird.
Verfahren nach Anspruch 19 für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4-diessigsäure, worin R ein Wasserstoffatom ist.
Verfahren nach Anspruch 1 weiterhin umfassend die Alkylierung von Verbindungen (I) mit einem Überschuss eines Alkylierungsmittels R₁-CH(X₁)-COY der Formel (XIV) zur Herstellung von Verbindungen (XIII)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat; R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige oder cyclische C₁-C₆-Alkylgruppe, unsubstituiert oder durch 1 bis 10 Sauerstoffatome substituiert, oder eine C₁-C₂₀-Alkylgruppe, gegebenenfalls unterbrochen durch Phenylen-, Phenylenoxy- oder Phenylendioxygruppe, ihrerseits substituiert durch eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C6-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 7 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 C₁-C₇-Gruppen, ist, wobei die aromatische Gruppe unsubstituiert oder durch Alkoxygruppen oder durch Halogene, Carboxy, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Acyl, Hydroxyacyl substituiert ist; X₁ ein Halogen oder ein reaktiver Sulfonsäurerest ist; Y ein -OH- oder -OR₂-Gruppe ist, worin R₂ eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylgruppe ist; wenn Y -OR₂ ist, die Estergruppen zum Erhalt von Verbindungen der Formel (XIII) hydrolysiert werden.
Verfahren nach Anspruch 21, worin das Alkylierungsmittel der Formel (XIV) eine Verbindung der Formel R₁-CH(X₁)-COOH ist, worin X₁ Brom oder Chlor ist und R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H oder einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, ihrerseits substituiert durch Hydroxygruppen oder durch Sauerstoffatome unterbrochen.
Verfahren nach Anspruch 22, worin das Alkylierungsmittel der Formel (XIV) eine Verbindung der Formel R₁-CH(X₁)-COOH ist, worin R₁ Wasserstoff ist und X₁ Brom oder Chlor ist.
Verfahren nach Anspruch 22, worin das Alkylierungsmittel der Formel (XIV) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Bromessigsäure, 2-Brompropionsäure, 2-Brombuttersäure.
Verfahren nach Anspruch 21, worin in dem Alkylierungsmittel der Formel (XIV) R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, Benzyl, Phenylmethoxymethyl; X₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Mesylat, Benzolsulfonyloxy, Nitrobenzolsulfonyloxy, Tosylat, Triflat; R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, Tert-Butyl.
Verfahren nach den Ansprüchen 24 und 25 zur Herstellung von α,α'-bis(Methyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure und von α,α'-bis[(Phenylmethoxy)methyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure.
Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit Formaldehyd und phosphoriger Säure (H₃PO₃) zur Herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4-diaceto-7,10-dimethylendiphosphonsäure der Formel (XV).
Verwendung von Verbindungen (VII), (VIII) und (IX) als Zwischenstufen in dem Verfahren nach Anspruch 1.