JP4563517B2 - テトラアザ大員環の製造方法 - Google Patents
テトラアザ大員環の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4563517B2 JP4563517B2 JP50926299A JP50926299A JP4563517B2 JP 4563517 B2 JP4563517 B2 JP 4563517B2 JP 50926299 A JP50926299 A JP 50926299A JP 50926299 A JP50926299 A JP 50926299A JP 4563517 B2 JP4563517 B2 JP 4563517B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- acid
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *C(*)*(CC*CC1)CCNCCN1C(*)C(O)=O Chemical compound *C(*)*(CC*CC1)CCNCCN1C(*)C(O)=O 0.000 description 2
- YSPZOYMEWUTYDA-UHFFFAOYSA-N C(C1)N2C3N1CCN(CC1)C3N1CC2 Chemical compound C(C1)N2C3N1CCN(CC1)C3N1CC2 YSPZOYMEWUTYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
式中、
Rは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は1〜10個の酸素原子で置換されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のC1〜C6アルキル基であり、
R1は、Rから独立して、Rと同じ意味を有するか、又は基R2であり、
R2は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオキシ(これらは転じて、非置換であるか、又は1〜7個のヒドロキシ基で置換されている直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C6アルキル基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる)によって中断されているC1〜C20アルキル基である。
これらの化合物は、医療診断の分野で磁気共鳴断層撮影用の造影剤として使用される大環状錯体を製造するための、常磁性金属イオンのキレート化剤として有用である。
特に好ましいものは、以下のスキームに従った、式(IV)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸及び(V)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸(DO2Aとも呼ばれる)を製造するための本発明の方法である。
式(IV)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸は、その多様な合成応用の中でも、磁気共鳴断層撮影用の市販の造影剤であるドータレン(Dotarem(R))(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸メグルミン塩のガドリニウム錯体)を製造するために用途を有し、それは、式(VI)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンから出発して、ハロ酢酸との反応によって製造することができる。
この合成は、特に複雑なわけではないが、製造することが容易ではない化合物(VI)を出発原料として使用する。例えば、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンは、一般的に、トシル誘導体の使用に基づくリッチマン−アトキンス(Richman-Atkins)(例えば米国特許第4,085,106号を参照)による手順にしたがって合成することができる。この方法は、多量のp−トルエンスルホン酸及び無機塩を含有する、処分しなければならない廃棄物のタイプに起因して、主に経済的及び環境的な理由から魅力に乏しい。例えば、この方法は、EP-A-232751に開示された1−置換−1,4,7−trisカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製造のために用いられている。
リッチマン−アトキンス(Richman-Atkins)の合成に代わる可能な方法は、トリエチレンテトラアミンから出発する合成手法、例えばWO95/14726に記載の方法又はWO96/28432による方法並びにイタリア国特許出願MI 96A001257に記載された方法である。
これらの合成は、ポリアミンのトシル誘導体を使用せず、以下に要約するように、加水分解条件(WO95/14726、WO96/28432)又は酸化条件(MI 96A 001257)で目的の大員環に転化することができる多環式中間体の製造に基づく。
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン二置換誘導体、例えば式(V)の酸が望まれるとき、大員環(VI)から出発する合成手法は、例えばWO93/12097に記載されているようにきわめて複雑であり、とりわけ経済的及び環境的理由から工業的用途への適性に乏しい反応体を使用する一連の選択的保護に基づく。
上述したことは、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(VI)の使用を要しない、化合物(IV)又は化合物(V)に至る合成経路が、一方で、ドータレン(Dotarem(R))の合成法における顕著な改善となり、他方で、化合物(VI)から化合物(V)への転化を特徴づける上述した選択性の問題のために、現在では困難さをもって利用されている磁気共鳴断層撮影用の新規な造影剤を製造する道を切り開くであろうことを明示する。
今、驚くべきことに、スキーム1に示す工程を含む、一般式(I)の化合物を製造する方法が見いだされ、これこそが本発明の目的である。
スキーム1
式中、
Rは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は1〜10個の酸素原子で置換されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のC1〜C6アルキル基であり、
R1は、Rから独立して、Rと同じ意味を有するか、又は基R2であり、
R2は、場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオキシ(これらは転じて、非置換であるか、又は1〜7個のヒドロキシ基で置換されている直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C6アルキル基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる)によって中断されているC1〜C20アルキル基であり、
Xは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、
Yは、−OH又はOR3基(R3は、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル基である)であり、
工程a)は、一般式(II)の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHでの、一般式(VII)の酸を用いた化合物(III)のアルキル化反応であり、
工程b)は、一般式(I)の化合物を得るための、既知の方法に従った、一般式(VIII)のR1−CH(X)−COYアルキル化剤を用いた式(II)の化合物のアルキル化反応、及び引き続く、存在するエステル基の加水分解反応である。
Yが−OR3であるとき、式(I)の化合物を得るため、既知の方法によるエステル基の加水分解工程が含まれる。この場合、アルキル化剤そのものの反応性に依存しながら、化合物(II)中に存在する酸基をエステル基−OR3に転化してアルキル化反応を促進することもまた好都合であるかもしれない。
使用される一般式(VII)又は(VIII)のアルキル化剤の量は、工程a)では基質1mol当たり試薬2〜2.3molの範囲であり、工程b)では基質1mol当たり試薬2〜3molの範囲である。
R1がRと同じものであるとき、工程a)及び工程b)における反応温度は、選択されるアルキル化剤の反応性に依存して、指示される条件では室温から80℃の範囲である。
式(VIII)のアルキル化剤が酸である場合、工程a)及び工程b)における塩基性pHは、好ましくは、化合物(III)及び(II)の水溶液にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることによって得られる。
特に好ましいものは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
他方、化合物(VIII)のエステル誘導体を使用してアルキル化反応を実施するとき、反応溶剤は、双極性非プロトン性溶剤、特にジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル(CH3CN)及びN−メチルピロリドンから選択することが適当であり、反応は、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級アミンの存在下で実施される。
この場合、反応温度は、いずれの場合にも選択されるアルキル化剤の反応性に依存して、0〜80℃の範囲であることができる。
この場合、アルキル化反応の後、得られたジエステルを従来条件で塩基性加水分解して、一般式(I)の目的化合物を得る。
一般式(VII)又は(VIII)のアルキル化剤は、すでに市販されているか、すでに文献(例えば、WO93/24469又はEP325762を参照)に記載のようにして製造することができる化合物、又は例えば適当な前駆体を製造するための既知の方法(例えば酸塩化物の場合、α−ハロゲン誘導体、Harppら、J.Org.Chem.,40,3420,1975を参照)を使用した後、目的生成物に転換することによって合成されるはずである化合物から選択することができる。
好ましくは、Rは、H又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基(先に定義したように、転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている)からなる群より選択することができる。
R2は、好ましくは、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる群より選択することができる。
R3は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルからなる群より選択することができる。
反応性基Xは、例えば、ハロゲン(Cl、Br、I)からなる群より選択することができるか、メシラート基(MeSO2O−)、ベンゼンスルホニルオキシ基(PhSO2O−)、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基(p−NO2PhSO2O−)、トシラート基(TsO−)、トリフラート基(CF3SO3−)である。
特に好ましいものは、Xがハロゲン、特に臭化物である化合物である。
特に好ましいものは、ブロモ酢酸(市販品)、2−ブロモプロピオン酸(市販品)、2−ブロモ酪酸(市販品)に対応する、式(VII)又は(VIII)のアルキル化剤である。
R2が一般式(VIII)のアルキル化剤中に存在するとき、特に好ましいものは、3−(フェニルメトキシ)プロパン酸反応性誘導体、例えば、グロスマン(Grossman)らのChem.Ber.,91,538,1958にその製造が記載されている2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸及びこの臭素化誘導体と同様に製造される2−クロロ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸(CAS RN 124628-32-6)又はそれらの対応するエステル並びに2位置におけるそのトリフラート誘導体であり、もっとも好ましいものは、2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸又は2−トリフルオロメタンスルホネート−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸メチルエステルである。
特に好ましいものは、以下のスキーム2に示すように、化合物(IX)1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸誘導体を製造するための、スキーム1に従った方法である。
スキーム2
式中、R及びXは、先に定義した意味を有し、
工程b)は、化合物(IX)を得るための、水溶液中、塩基性pHで、過剰量のアルキル化剤X−CH2COOHを用いる、化合物(II)のアルキル化反応である。
スキーム2に従ったその製造が試験の部に報告されている、一般式(II)及び(IX)の化合物の例は以下のとおりである。
α,α′−ジメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸
α,α′−ジエチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸
α1,α7−ジメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸
α1,α7−ジエチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸
特に好ましいものは、スキーム3に示すように、化合物(III)のアルキル化によって化合物(V)を製造するためのスキーム1に従った方法であり、ここで、式(VII)のアルキル化剤は酢酸誘導体XCH2COOHに対応する。
スキーム3
化合物(III)から化合物(V)への転換は、(III)を、水溶液中、25〜50℃の範囲の温度、塩基性pH(好ましくはpH10〜11)で、化合物(III)1mol当たり2molの量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することを含む。反応の終点にて、混合物を中和し、濃縮乾固する。
残渣は、イオン交換によって無機アニオンから精製することができる。溶離液を適当に濃縮乾固して、高品質の生成物(HPLC検定>97%)を得、場合によってはそれをアセトン−メタノールから再結晶させて、99%を超える純度(HPLC検定)を得ることもできる。
そして、スキーム4に示すように、得られた式(V)の化合物を、前記条件に従い、化合物(VIII)でアルキル化して、化合物(IX)を得ることが好ましい。
スキーム4
この方法は、化合物(VIII)中、R1がR2に対応する場合に特に好ましい。実際、式(III)の四環式化合物をアルキル化剤そのものと反応させるよりも、式(VIII)のアルキル化剤を事前に調製した1,7−DO2A酸と反応させる方がより都合がよい。
特に好ましいものは、式(VIII)のアルキル化剤として2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステル又は2−トリフルオロメタンスルホネート−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステルを使用する、α1,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するためのスキーム4に従った方法である。
これは、適当な常磁性金属イオン、好ましくはガドリニウムとで錯体形成させた後、EP325762に記載のように、磁気共鳴断層撮影用の造影剤を得ることに有用である。
本発明の更なる目的は、スキーム5に示すように、一般式(VII)の酸を用いた完全なアルキル化反応によって一般式(X)の化合物を製造する方法である。
スキーム5
式中、R及びXは、先に定義した同じ意味を有する。
式(VII)のアルキル化剤の量は、基質1mol当たり試薬4〜4.3molの範囲である。
反応温度は、指示される条件での選択されたアルキル化剤の反応性に依存して、室温から80℃と異なることができる。
反応における塩基性pHは、好ましくは、化合物(III)の水溶液にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることによって得られる。
特に好ましいものは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
特に好ましいものは、R基が、H又は直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基(先に定義したように、転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって遮られている)からなる群より選択することができる、式(VII)のアルキル化剤である。
反応性基Xは、上記のように、ハロゲン(Cl、Br、I)からなる群より選択することができるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はトシラート基である。
特に好ましいものは、Xがハロゲン、特に臭化物である化合物、及びブロモ酢酸又は2−ブロモプロピオン酸から誘導される一般式(VII)の化合物である。
特に好ましいものは、スキーム6に示すように、化合物(III)を、塩基性pHで、酢酸反応性誘導体を用いて、アルキル化することによって化合物(IV)を製造する方法である。
スキーム6
化合物(III)から化合物(IV)への転換は、(III)を、水溶液中、25〜50℃で、塩基性pH(好ましくはpH10〜11)で、化合物(III)1mol当たり少なくとも4molの量で加えられる酢酸反応性誘導体、好ましくはハロ酢酸の存在下で加熱することを要する。
反応の終点にて、粗生化合物(IV)を酸処理によって沈殿・分離し、その後、それを、イオン交換法及び水再結晶法によって精製することができる。
試験の部において、化合物(III)を2−ブロモプロピオン酸と反応させる、スキーム5に従った、α,α′,α″,α″−テトラメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成を報告する。
実質的に、中間体(III)は、大員環そのものを合成するための高価な出発原料として使用することなく、式(VI)の化合物の1及び7の位置で二置換された、また、四置換された1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン誘導体を得るための主要な中間体である。
以下、本発明の方法による製造の例をいくつか報告する。
反応の進行は、HPLCにより、以下の方法を使用してモニタした。
カラム:ポリマーラボ(Polymer Labs)PLRP-S 250×4mm
溶離:アイソクラチック
移動相:A/B=99/1
A:85%H3PO4でpH4に調節した50mM NH4H2PO4
B:メタノール
温度:30℃
検出:270nm
流量:0.5ml/min
サンプルの製造:生成物約2mgを20mlビーカに入れた後、CuCl2・2H2Oの約0.1M溶液0.5mlを加え、35℃で15分間誘導体化した。その後、溶出液を所要量まで加えた。
試験の部
例1
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸の製造
化合物(III)(MI 96A 001257及びMI 97A 000783に記載のようにして製造)225g(1.16mol)を水200gに溶解した。温度を20〜25℃に維持しながら、ブロモ酢酸(80%溶液)(403g、2.32mol)及び30%NaOH(pH10.3まで)を同時に加えた。溶液を50℃に加熱し、pH10.3で5時間攪拌した。反応が完了した時に、34%HClでpHを6に調節し、混合物を濃縮乾固した。残渣を脱イオン水250mlに溶解し、0.03BV/hの流量でIRA 420樹脂(6L)上に浸透させ、水で、次いで1NHClで溶離した。生成物を含有する画分を濃縮し、0.07BV/hの流量でPVP樹脂(5L)上に浸透させた。水で溶離した後、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固して、目的生成物を白色固体(310g、1.075mol)として得た。
収率:93%
生成物をメタノール:アセトン8:2容量混合物から結晶化させた。
結晶化収率:85%
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例2
α,α′−ジメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸の製造
例1に記載の手順と同様にして、化合物(III)を2−ブロモプロピオン酸と反応させて、目的生成物を得た。
収率:85%
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例3
α,α′−ジエチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸の製造
例1に記載の手順と同様にして、化合物(III)を2−ブロモ酪酸と反応させて、目的生成物を得た。
収率:82%
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例4
α1,α7−ジメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造
例2に記載のようにして製造したα,α′−ジメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸の塩基性水溶液をブロモ酢酸と反応させて、目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例5
α1,α7−ジエチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造
例3に記載のようにして製造したα,α′−ジエチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸の塩基水溶液をブロモ酢酸と反応させて、目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例6
α1,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造
例1に記載のようにして製造した1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸を、アセトニトリル中、10℃の不活性雰囲気下、及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で、2−トリフルオロメタンスルホネート−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステル(対応するヒドロキシ誘導体から出発して製造)と反応させた。反応の終点にて、混合物を濃縮して残渣を得、それをNaOH水溶液に溶解し、そしてクロロホルムで洗浄して過剰のアルキル化剤及びジイソプロピルエチルアミンを除去した。アルカリ性の水相に含まれている生成物のエステル基を、文献で既知の手順に従って加水分解した。加水分解の終点にて、pH3.5までの酸処理によって生成物を沈殿・分離した。固体をろ過し、フィルタ上で水洗し、減圧下に乾燥させて、目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例7
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造
水100g中に(III)(22.5g、0.116mol)を含む溶液を入れた反応器に、ブロモ酢酸(80%溶液)(80.6g、0.464mol)と30%NaOH(pH11まで)とを、同時に、室温で滴下した。溶液を45℃に加熱し、pH11で5時間攪拌した。反応が完了したときに、34%HClでpHを2に調節し、白色固体を沈殿・分離し、それを多孔質フィルタに通してろ過し、水/アセトン1.5/1混合物で洗浄し、乾燥した。粗生成物を水に溶解し、0.5BV/hの流量でPVP樹脂(0.5L)上に浸透させた。水で溶離した後、生成物を含有し、無機塩を含まない画分を合わせ、濃縮乾固して、目的生成物を白色固体として得た(44.4g、0.110mol)。
収率:95%(HPLC検定98%)
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例8
α,α′,α″,α″−テトラメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造
例7に記載の手順と同様にして、化合物(III)を2−ブロモプロピオン酸と反応させて、目的生成物を得た。
収率:80%(HPLC検定97%)
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
Claims (25)
- 一般式(I)の化合物を製造する方法であって、
以下のスキーム:
(式中、
Rは、水素原子、あるいは非置換の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のC 1 〜C 6 アルキル基であるか、又はヒドロキシ基で置換されているか、若しくは酸素原子によって中断されている、直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C6アルキル基であり、
R1は、Rから独立して、Rと同じ意味を有するか、又は基R2であり、
R2は、フェニル、ベンジル及びフェニルメトキシメチルからなる群より選択され、
Xは、ハロゲン又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート若しくはトリフラート基であり、
Yは、−OH又はOR3基(R3は、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル基である)であり、
工程a)は、式(II)の化合物を得るための、水溶液中、塩基性pHで、式(VII)の酸を用いる、化合物(III)のアルキル化反応であり、
工程b)は、化合物(I)を得るための、式(VIII)のR1−CH(X)−COYアルキル化剤を用いた、式(II)の化合物のアルキル化反応、及びそれに引き続く、存在するエステル基の加水分解反応である)
に示す工程を含む方法。 - 使用する式(VII)又は(VIII)のアルキル化剤の量が、工程a)では基質1mol当たり試薬2〜2.3molの範囲であり、工程b)では基質1mol当たり試薬2〜3molの範囲である、請求項1記載の方法。
- 式(VIII)のアルキル化剤が酸であるとき、化合物(III)及び(II)の水溶液にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を加えることにより、工程a)及び工程b)における塩基性pHを得る、請求項1又は2記載の方法。
- アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物を水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択する、請求項3記載の方法。
- 式(VIII)のアルキル化剤がエステル誘導体であるとき、反応溶剤が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びN−メチルピロリドンから選択することができ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級アミンの存在下で反応を実施する、請求項1記載の方法。
- アルキル化反応の後、得られたジエステルを塩基性加水分解して式(I)の目的化合物を得る、請求項5記載の方法。
- 式(VII)又は(VIII)のアルキル化剤において、Rが、H又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、若しくはイソブチル基(これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている)からなる群より選択され、R2が、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる群より選択され、R3が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルからなる群より選択され、反応性基Xが、Cl、Br、及びIからなる群より選択されるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート若しくはトリフラート基である、請求項1〜6記載の方法。
- XがBr又はトリフラート基である、請求項7記載の方法。
- 式(VII)及び(VIII)のアルキル化剤が、ブロモ酢酸、2−ブロモプロピオン酸、2−ブロモ酪酸からなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 式(VIII)のアルキル化剤が、2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステル及び2−トリフルオロメタンスルホネート−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステルから選択される、請求項7記載の方法。
- 以下の化合物:
α,α′−ジメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸;
α,α′−ジエチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸;
α1,α7−ジメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸;
α1,α7−ジエチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸;
を製造するための、請求項11記載の方法。 - 化合物(III)を、水溶液中、25〜50℃の温度、pH10〜11で、化合物(III)1mol当たり2molの量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することにより、化合物(III)から化合物(V)への転化を実施する、請求項13記載の方法。
- R1がR2と同じである、請求項15記載の方法。
- 式(VII)のアルキル化剤の量が、基質1mol当たり試薬4〜4.3molの範囲である、請求項18記載の方法。
- 反応における塩基性pHを、請求項3及び4に記載のようにして得る、請求項18記載の方法。
- 式(VII)のアルキル化剤において、R基が、H又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはブチル基(これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている)からなる群より選択され、Xが、Cl、Br、及びIからなる群より選択されるか、又はメシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート基である、請求項18記載の方法。
- 式(VII)のアルキル化剤において、XがBrであり、Rがメチル又はエチル(これらは、ヒドロキシで置換されているか、又は酵素原子により中断されている)から選択されるアルキル基である、請求項18〜21記載の方法。
- 化合物(III)を、水溶液中、25〜50℃、pH10〜11で、請求項19記載の量で加えられるハロ酢酸の存在下で加熱することにより、化合物(III)から化合物(IV)への転換を実施する、請求項23記載の方法。
- 化合物(III)を2−ブロモプロピオン酸と反応させる、α,α′,α″,α″−テトラメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するための、請求項22記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97MI001765A IT1293777B1 (it) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
IT97A001765 | 1997-07-25 | ||
PCT/EP1998/004385 WO1999005128A1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-15 | A process for the preparation of tetraazamacrocycles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002509546A JP2002509546A (ja) | 2002-03-26 |
JP4563517B2 true JP4563517B2 (ja) | 2010-10-13 |
Family
ID=11377625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50926299A Expired - Lifetime JP4563517B2 (ja) | 1997-07-25 | 1998-07-15 | テトラアザ大員環の製造方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5922862A (ja) |
EP (1) | EP0998466B1 (ja) |
JP (1) | JP4563517B2 (ja) |
AT (1) | ATE226198T1 (ja) |
AU (1) | AU8631698A (ja) |
DE (1) | DE69808771T2 (ja) |
ES (1) | ES2185196T3 (ja) |
IN (1) | IN187760B (ja) |
IT (1) | IT1293777B1 (ja) |
WO (1) | WO1999005128A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
CN101222205B (zh) * | 2001-09-29 | 2011-09-28 | 大金工业株式会社 | 电动机控制方法及其装置 |
JP5032926B2 (ja) * | 2007-09-14 | 2012-09-26 | パナソニック株式会社 | 有機el点灯装置及び照明器具 |
WO2012151539A2 (en) * | 2011-05-05 | 2012-11-08 | New York University | Lanthanoid complex capsule and particle contrast agents, methods of making and using thereof |
US10106489B2 (en) * | 2011-11-25 | 2018-10-23 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the purification of polyaminocarboxylates |
BR112015017675A2 (pt) | 2013-01-28 | 2017-07-11 | Agfa Healthcare | processo para a produção de 1, 4, 7, 10 – tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10-ácido tetra acético e complexos do mesmo |
US10195295B2 (en) | 2014-02-06 | 2019-02-05 | T2Pharma Gmbh | Process for purifying 1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid |
CN108264491B (zh) * | 2016-12-30 | 2022-09-16 | 威智医药有限公司 | 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法 |
WO2021250163A1 (en) | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Justesa Imagen S.A.U. | Procedure for obtaining gadoterate meglumine from high-purity tetraxetan (dota) and its use in the preparation of injectable galenical formulations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
DE3772785D1 (de) * | 1986-01-23 | 1991-10-17 | Squibb & Sons Inc | 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga. |
IT1224416B (it) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelanti macrociclici e loro chelati |
US5756065A (en) * | 1988-06-24 | 1998-05-26 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic tetraazacyclododecane conjugates and their use as diagnostic and therapeutic agents |
DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
DE69432105T2 (de) * | 1993-11-26 | 2003-10-09 | Dow Global Technologies Inc | Verfahren zur herstellung von polyazamacrocylen |
GB9504922D0 (en) * | 1995-03-10 | 1995-04-26 | Nycomed As | Process |
IT1284046B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-05-08 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
-
1997
- 1997-07-25 IT IT97MI001765A patent/IT1293777B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-07-15 JP JP50926299A patent/JP4563517B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 WO PCT/EP1998/004385 patent/WO1999005128A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-15 AU AU86316/98A patent/AU8631698A/en not_active Abandoned
- 1998-07-15 DE DE69808771T patent/DE69808771T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 EP EP98937571A patent/EP0998466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 AT AT98937571T patent/ATE226198T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 ES ES98937571T patent/ES2185196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 US US09/121,674 patent/US5922862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 IN IN1645MA1998 patent/IN187760B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0998466A1 (en) | 2000-05-10 |
AU8631698A (en) | 1999-02-16 |
ATE226198T1 (de) | 2002-11-15 |
JP2002509546A (ja) | 2002-03-26 |
ES2185196T3 (es) | 2003-04-16 |
EP0998466B1 (en) | 2002-10-16 |
IN187760B (ja) | 2002-06-15 |
DE69808771T2 (de) | 2003-07-24 |
US5922862A (en) | 1999-07-13 |
DE69808771D1 (de) | 2002-11-21 |
IT1293777B1 (it) | 1999-03-10 |
ITMI971765A1 (it) | 1999-01-25 |
WO1999005128A1 (en) | 1999-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4308323B2 (ja) | テトラアザマクロ環の製造方法 | |
JP3565843B2 (ja) | N−β−ヒドロキシアルキル−トリ−N−カルボキシアルキル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−及びN−β−ヒドロキシアルキル−トリ−N−カルボキシアルキル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体及びその金属錯体の製法 | |
JP4386471B2 (ja) | 1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−2−オン、その製造方法及びテトラアザ大員環の製造のためのその使用 | |
JP4563517B2 (ja) | テトラアザ大員環の製造方法 | |
US4658023A (en) | Porphyrin derivatives | |
JP4536919B2 (ja) | キレート化剤としての1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4−二酢酸誘導体 | |
KR20030077555A (ko) | N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 리튬 착체및 그의 제조 방법 및 용도 | |
JP6014912B2 (ja) | ベンダムスチンアルキルエステル、ベンダムスチン、およびそれらの誘導体の製造のためのプロセス | |
JP2023506447A (ja) | 保護されたdo3aの製造 | |
EP1045838B1 (en) | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4-diacetic acid | |
JPS596308B2 (ja) | テトラゾ−ルチオ−ル誘導体 | |
JP4320060B2 (ja) | テトラアザ大環状体の製造方法 | |
JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
KR900001079B1 (ko) | 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
JP2002526502A (ja) | 金属ポルフィリン−金属錯体複合体 | |
PL190121B1 (pl) | Sposób wytwarzania tetraazamakrocykli oraz ich sole: nadchloran i chlorek | |
JP5019691B2 (ja) | デカヒドロ−2a,4a,6a,8a−テトラアザシクロペンタ〔fg〕アセナフチレン及び官能化誘導体の調製方法 | |
CZ288287B6 (en) | Process for preparing 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridine dicarboximide compounds | |
JPS6261031B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050531 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090423 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090623 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090917 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091022 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100713 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100729 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130806 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |