JP4308323B2 - テトラアザマクロ環の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、ｎ、ｐ及びｑは、独立して０又は１である）
で示されるテトラアザマクロ環の製造方法であって、スキーム１の下記の工程を含む：
ここで、
工程ａ）： 水、水溶性の溶媒、又はそれらの混合物中に、化学量論量の又は小過剰の水酸化カルシウムの存在下、０〜５０℃で、式（III）のポリアミン類と、式（IV）のグリオキサール誘導体、〔式中、Ｙは−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は（−ＳＯ3 -Ｎａ+）（Bertagnini塩）である〕とを縮合反応させて、式（Ｖ）の化合物を得て；
工程ｂ）： アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる塩基を、化合物（Ｖ）１molあたり少なくとも２molの存在下、式（Ｖ）の化合物と、アルキル化剤：Ｘ−ＣＨ2−（ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｘ（式中、ｑは前記と同義であり、Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体）とを、少なくとも化学量論量で２５〜１５０℃で縮合させて、式（II）の化合物を得て；
工程ｃ）： 水、又は水と酸化に耐性な有機溶媒から構成される２相系中に、式（II）の化合物と酸化剤を、０〜１００℃で酸化反応させて、酸化生成物の混合物を得て、それを
工程ｄ）： ２よりも低いpHの酸性水溶液、又は１２より高いpHの塩基性水溶液中で、１１０〜２００℃で加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る、特に、スキーム２による式（VIII）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（シクレン（Cyclen）として既知である）の製造方法であって、ｎ、ｐ及びｑが０である式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
これらのキレート化剤は、そのようなイオンと安定な錯体を形成するため、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンは、金属イオン用キレート化剤のマクロ環合成のための前駆体である。
特別には、そのようなキレートの常磁性金属イオン、特にガドリニウムイオンとの錯体は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を通して医薬診断分野において有用であるが、その反面で遊離イオンの高い毒性のために面倒である。現在、２種類の対象媒体、Dotarem（商標）及びProhance（商標）が市場で入手可能であり、その２種のガドリニウム錯体の化学構造はシクレンを基とするが、他のものはいまだ調査中である。
したがって、工業的な視点からでさえも、価格効果的な（cost-effective）この「建築材」に頼って、合成方法を見つけ出すことは重要である。
本発明の方法は、原料として、直鎖状のポリアミン類、グリオキサール、一般に経済的なアルキル二ハロゲン化物、及び適切な酸化剤を用いる。
したがって、この合成方法は、経済面及び環境面から好都合であると同時に、慣用のRichman-Atkins合成（J. Am. Chem. Soc., 96, 2268, 1974参照）で通常用いられている、アミントシル誘導体類の製造を必要としない。
新規な方法のカギとなる中間体は、式（II）：
（式中、ｎ、ｐ及びｑは前記と同義であり；
橋かけ炭素原子に結合した水素原子２個は、テトラ環式誘導体の大きさにより、シス又はトランス配置を形成することができる）
で示されるテトラ環式誘導体である。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造のための式（VII）の中間体が特に有用である。
そのような生成物は文献に既に記載されている。例えば、G. R. Weisman, S. C. H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335には、下記のテトラ環の合成が（表１参照）、それらの用途に触れてはいないが、中心結合の立体化学を研究する目的で記載されている。
更に、書誌文献は、ポリアザマクロ環類及びグリオキサールから出発する、水溶液、又はアセトニトリルのような２極性で非プロトン性の溶媒中でのほかの合成に言及しており、下記の刊行物を参照されたい。
-W. Choinski, R. A. Kolinski, Polysh. Pat. 101075, Chemical Abstracts. 1980, 92, 94444x;
- R. A. Kolinski, F. G. Riddel, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2217
上記の研究にも言及されている式（II）の化合物の基本的な特性は、その塩基性加水分解又は酸加水分解条件下での標準を越えた安定性であり、還元剤に関しては、非環式アミナール類により異なっている。この安定性が、今までは、ポリアザマクロ環類の直接的な前駆体として、上記のテトラ環を用いる可能を排除しており、文献のいくつかでは、原料としての式（Ｉ）と同じテトラアザマクロ環を用いることが必要とされている（G. R. Weisman, S. C. H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335）。
もっと最近は、国際出願第９６／２８４３２号には、下記の反応スキームによる化合物（VII）の合成方法が記載されている：
式（IX）の中間体の構造は、式（VI）の中間体、その合成は先に詳細に説明されており、本発明の一部である（例１Ｂ実験セクション）ものとは異なっている。実際に、それは環５，６，５（その番号は、トリ環系の環を構成する原子の数である）により構成される構造を有する。
現実には、国際出願第９６／２８４３２号に記載されている式（IX）の化合物の合成条件は、水酸化カルシウムの使用を必要とする本発明の中間体（VI）の合成条件と対応していない。
国際出願第９６／２８４３２号は、また、例えば臭化水素酸での酸加水分解を通して、又はエタノール中でヒドロキシアミンで加熱することで、中間体（VII）を１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（VIII）に転換することができると述べている。
国際出願第９６／２８４３２号の実験セクションに開示されている臭化水素酸での加水分解処理は、酸性水溶液中での（II）の予期しない安定性を示唆する文献の教示と矛盾するようである（cfr. Weisman, Tetr. Lett., 1980, 21, 335）。
国際出願第９６／２８４３２号によるエタノール中のヒドロキシルアミンとの反応は、遊離塩基として大きく過剰なヒドロキシルアミンの使用を必要とする。これらの実験室規模で実施可能な条件は、非常に注意深く取り扱うこと、使用及び廃棄を必要とするヒドロキシアミンの危険性のために、工業的プロセスには適切ではない。
現在驚くべきことに、適切な酸化剤と酸化した式（II）の化合物は、出発物質に係わらず、式（Ｉ）のテトラアザマクロ環に簡単な加水分解により転換し得る生成物を与えることが見い出されている。
エコロジー的で、経済的な、かつ低リスクの方法を利用できるため、これらの条件は工業的な規模でさえも非常に好都合である。
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、ｎ、ｐ及びｑは、独立して０又は１である）
で示されるテトラアザマクロ環類の新規な製造方法であって、スキーム１の下記の工程：
ここで、
工程ａ）： 水、水溶性の溶媒、又はそれらの混合物中に、化学量論量の又は小過剰の水酸化カルシウムの存在下、０〜５０℃で、式（III）のポリアミン類と、式（IV）のグリオキサール誘導体〔式中、Ｙは−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は（−ＳＯ3 -Ｎａ+）（Bertagnini塩）である〕とを縮合反応させて、式（Ｖ）の化合物を得て；
工程ｂ）： アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる塩基を、化合物（Ｖ）１molあたり少なくとも２molの存在下、式（Ｖ）の化合物と、アルキル化剤：Ｘ−ＣＨ2−（ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｘ（式中、ｑは前記と同義であり、Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体）とを、少なくとも化学量論量で２５〜１５０℃で縮合させて、式（II）の化合物を得て；
工程ｃ）： 水、又は水と酸化に耐性な有機溶媒から構成される２相系中で、式（II）の化合物と酸化剤を、０〜１００℃で酸化反応させて、酸化生成物の混合物を得て、それを
工程ｄ）： ２よりも低いpHの酸性水溶液、又は１２より高いpHの塩基性水溶液中で、１１０〜２００℃で加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る、こと
を含む製造方法に関する。
本発明の製造方法で好ましいのは、下記のものである：
式（Ｉ）の化合物においてｎが１であり、ｐ及びｑの両方が０である１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
式（Ｉ）の化合物においてｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０である１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン；
式（Ｉ）の化合物においてｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０である１，４，８，１２−テトラアザシクロドデカン。
本発明の式（III）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（シクレンとして既知である）の製造方法で特に好ましいのは、式（Ｉ）中でｎ、ｐ及びｑが０で同じであり、トリエチレンテトラアミン（ＴＥＴＡ；ｎ＝ｐ＝０である式（III）の化合物に対応する）から出発する、式（VI）の中間体３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロテトラアザセナフチレンの製造、及び次の式（VII）の中間体２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−ドカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンの製造を通過する、下記のスキームにしたがっている。
本発明は、また、下記のスキーム３により、スキーム１の工程ａ）及びｂ）のみを含む、式（II）のテトラ環化合物の製造に有用な合成方法に言及している。
下記から構成される群から選ばれる化合物の製造方法が好ましい：
式（II）においてｎ、ｐ及びｑが０である２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン；
式（II）においてｎが１であり、ｐ及びｑの両方が０である７Ｈ−２ａ，４ａ，６ａ，９ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロヘプタ〔ｊｋｌ〕アシダセン；
式（II）においてｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０である１Ｈ，６Ｈ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−デカヒドロ−テトラアザピレン；
式（II）においてｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０である１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ−３ａ，５ａ，８ａ，１１ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロヘプタ〔ｄｅｆ〕フェナントレン。
特に好ましいのは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの合成に有用な、２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンである。
この発明の一つの特徴は、式（II）の化合物合成の別法であり、ｎがｑと同じである場合、スキーム４：
で示されるようにｎが存在せず、スキーム１からのような工程ａ及びｂ）を含み、スキーム４に示唆されるとおりか、ほんの小過剰に添加した反応物の量は異なるが、直鎖状の式（XI）のジアミン類から出発して、式（Ｘ）の化合物を与える。
工程ｂ）に関する限り、スキーム１及び４の方法にしたがって、そしてｑが０である場合は、溶媒は１，２−ジクロロエタンであってもよい（反応物としても作用する）。
工程ｂ）中のアルキル化剤は、前述したように、ヒドロキシ基がスルホン酸の反応性エステル（例えば、トシレート類、メシレート類、ノシレート類）として誘導されている、２ハロゲン化物又はジオールである。
そのアルキル化剤を、式（Ｖ）の中間体１molあたり少なくとも１mol、又は式（XII）の中間体１molあたり少なくとも２molの量で投与する。
反応を、無機の塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩の存在下で、アルキル化剤１molあたり少なくとも２molの量で投与する。
溶媒及びアルキル化剤によって、温度は２５〜１５０℃、好ましくは５０〜８０℃の範囲である。反応時間は１〜４８時間である。
環化反応が終了したならば、懸濁液を冷却し、そして不溶性の塩をろ過する。ろ液を残渣まで濃縮し、式（II）の化合物又は式（Ｘ）の類似の化合物を、無極性溶媒（ヘキサン又はトルエンのような）を用いることにより抽出する。生成物を固体残渣まで濃縮して、スキーム１のための式（II）、又はスキーム４のための式（Ｘ）の化合物を与える。
式（II）及び（Ｘ）の化合物の酸化のために、スキーム１の工程ｃ）にしたがって、酸性溶液中、特に濃硫酸性溶液中の
−過マンガン酸カリウムのような酸化状態が高い遷移金属誘導体類；
−次亜塩素酸ナトリウムのような酸化状態がプラスのハロゲン類の誘導体類；
−臭素及び塩素のようなハロゲン類；
−過酸化水素のような過酸化物類；
−過硫酸ナトリウムのような過酸化酸塩；
−酸素
のような文献に記述の通常の酸化剤を脂肪族アミン類の酸化のために用いることができる（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience）。
他の可能性は、酸素と結びついた鉄トリクロリドのような金属塩の使用である。
通常の酸化剤にくわえて、還元剤として既知の物質を用いることができる。化合物（II）及び（Ｘ）を考慮すると、驚くべきことに、これらの物質は酸化剤として作用する。代表的な例は、弱酸性溶液又は中性溶液中の二硫化ナトリウムの使用である。
通常、酸化反応は水中で行われるが、ある特定の酸化剤では、文献に記載の条件下に（例えば、Deno et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, 3502）有機溶媒を添加することができる（例えば、臭素と酢酸）。pHは酸化剤に依存する：例えば過マンガン酸塩は、一般に中性溶液又は弱塩基性溶液中で反応するが、鉄トリクロライド及び酸素は、酸性溶液又は高度な酸性溶液中で反応する。
温度及び反応時間も酸化剤に依存する。最も緩やかな条件は、水中での過マンガン酸塩の使用を伴うが（１〜２時間、０〜１０℃）、過酸化水素又は次亜塩素酸塩の使用は、激烈な条件を要する（約４８時間、１００℃）。
化合物（II）及び（Ｘ）の酸化反応は、通常、非常に不安定なジヒドロキシル誘導体を生成し、再配置反応により他の生成物に転換し、そして他の可能な酸化反応は、２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（VII）の場合、下記のスキーム５に詳細に説明されている：
特別には、弱酸性溶液中の化合物（VII）と臭素の酸化反応中に、そのジヒドロキシレート誘導体を、式（XIII）の二カチオン性（dicationic）構造を有する生成物に転換し、それを式（XIV）の過塩素酸塩として単離し、酸化溶液に過塩素酸イオンの添加により、ほぼ水に不溶性である（実験セクション参照）：
他の塩類は、イオン交換手法により式（XIV）の化合物から製造することができる：例えば陰イオン交換樹脂（Ｃｌ-形）、例えばAmberlite 4200のカラムでの化合物（XIV）水溶液の溶離により、イソプロパノールから単離することができる化合物（XV）を含有する溶液が得られる。
酸化反応の第１段階では、電子４個が決定的な役割をし、その間に数多くの電子は、未知のほかの酸化反応プロセスに酸化する。
テトラ環中間体の完全な酸化反応のためには、酸化剤の量は、実験的に測定することができる、少なくとも４個、それに可能ならば過剰な電子の抽出を保証しなければならない。その反応の目的がテトラ環の酸化反応の完了ではなく、効果的なテトラアザマクロ環前駆体の最も高い生成であるため、いくつかの場合には、全部のテトラ環が消失する前に酸化反応を停止させることが必要なことがある。
表２は、２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンを酸化して、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを与えるいくつかの例を詳細に説明している。
表右の最後の二列は、テトラ環の酸化率、及び最終酸化から得られる混合物を加水分解の後単離した（二酸化マンガンのような不溶性の無機化合物をろ過除去した）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの最終収率を示している。
中性条件又は弱塩基条件下に酸化反応を行う場合、加水分解は高塩基性の水溶性（pH＞１２）中、１１０〜２００℃の温度で、３〜２４時間かけて行う。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの単離を、適切に濃縮されたその同じ加水分解溶液から結晶化をよって行う。
酸性溶液中で酸化反応を行う場合、塩基性加水分解の条件の別法では、酸加水分解は、例えば硫酸−酸性水中で、１００〜１５０℃で、５〜４８時間操作して行うことができる。
酸加水分解が完了したら、その溶液をアルカリ性にし、濃縮の後、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを結晶化させて単離する。生成物を水、トルエン及び酢酸エチルから再結晶することができる。
先に引用したスキーム２にしたがって、pH４〜６、好ましくは４．５の水溶液中に、化合物（VII）１molあたり２．０〜３．０mol、好ましくは２．５molの比率において、温度１７〜３０℃で、工程ｃ）の酸化剤として臭素を用い、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを製造することが特に好ましい。
本発明の範囲から外れずに、上記の組成及び方法に種々の変化をくわえてもよく、上記の例に含まれるすべての事項は、詳細な説明として理解され、制限するものではない。
下記のガスクロマトグラフィー法は、反応をモニターするために用いられている（式（XIII）の化合物を除く）
装置：自己サンプリングユニットシリーズ７６７３及びユニットＨＰ−３３６５を備えた、ヒューレット−パッカードシリーズ５８９０ IIプラス ガスクロマトグラフユニット
カラム：シリカキャピラリー２５m、初期直径０．３２mm、定常相CP Sil 19CB、フィルム厚０．２mm（Chrompack art. 7742）
オーブン温度：第１等温は１２０℃で５分間；ramp１５℃/min；最終等温は２６０℃で２分間
注入体積：１ml
検出器：ＦＩＤ；温度２７５℃
例１
スキーム１による２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（CAS RN 74199-09-0）の調製
Ａ）トリエチレンテトラアミン水和物
トリエチレンテトラアミン５２０ｇ〔ＧＣ６２％（面積％）〕をトルエン８００mlに溶解する。水８０mlを撹拌しながら添加し、その後、ＴＥＨ溶液を２５℃まで冷却し、次いで精製したトリエチレンテトラアミンで開始する。懸濁液を２０℃で４５分間撹拌しつづけ、その後５〜１０℃まで１時間冷却する。結晶化した固体をろ過し、少量のトルエンで洗浄し、次いで３０℃で８時間真空乾燥して、所望の生成物３６５ｇを得る。
収率： 91%
含水量 ：17%
GC： 97%（面積率）
Ｂ）３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−テトラアザアセナフチレン（CAS RN 78695-52-0）
水（１L）中のトリエチレンテトラアミン水和物（１００ｇ、０．５４mol）の溶液に水酸化カルシウム８０ｇ（１．０８mol）を添加する。懸濁液を５℃まで冷却し、その後、５％グリオキサール水溶液（６２６ｇ、０．５４mol）を撹拌しながら添加する。２時間後、反応は完了する（ＧＣ分析でトリエチレンテトラアミンなし）。その溶液を２０℃にし、不溶性の無機固体をろ過し、水洗する。ろ液をロータリーエバポレーターで真空下に濃縮して、所望の中間体１００ｇを無色の油状液体として得る（ＧＣ純度：＞７５％）。
注：式（VI）の中間体は塩の調整により精製することができる。例えば、化合物（VI）１５ｇ（０．０９mol）をトルエン１００ｇに溶解する。９６％酢酸５．５ｇを添加する。１０分間の撹拌の後、その沈澱物をろ過紙、次いで少量のトルエンで洗浄し、３０℃で真空乾燥して、（Ｖ）のモノアセテート１４．１ｇを得る。
収率： 70%
GC： >98%
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
Ｃ）２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（CAS RN 79236-92-3）
粗中間体（VI）を再度ＤＭＡＣの１Lに溶解する。１，２−ジブロモエタン１０１．４ｇ（０．５４mol）を添加する。得られる溶液を、無水炭酸ナトリウム（６００ｇ）及びＤＭＡＣ（１L）から構成される懸濁液に滴下し、その後、１００℃まで加熱する。２０分で添加が終了した時、懸濁液をさらに３０分間反応させる。無機塩をろ過し、次いでろ液をロータリーエバポレーターで真空下に残渣まで濃縮し、それをヘキサン０．５Lに溶解する。不溶性の副生成物をろ過し、次いでろ液を蒸発乾固して、所望の生成物４８ｇ（０．２４mol）を得る。
収率： 45%
GC： 98.5%（面積率）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
例２
１，２−ジクロロエタンを用いる、スキーム１による２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンの調製
粗３Ｈ，６Ｈ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザナフチレン八水和物（例１により調製）８０ｇ（０．４８mol）を、１，２−ジクロロエタン０．４Lに溶解する。無水炭酸ナトリウム１００ｇを添加し、その懸濁液を５０℃まで４８時間加熱し、冷却する。その不溶性の生成物をろ過し、ろ液を蒸発乾固する。式（VII）の化合物をヘキサン０．４Lで抽出する。その不溶性の生成物をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物３１．２ｇ（０．１６mol）を得る。
収率： 33%
GC： 97.5%（面積率）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
前記例の手法にしたがって、下記のテトラアザ環を調製する。
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン（商業製品、CAS RN 4605-14-5）から出発する７Ｈ−２ａ，４ａ，６ａ，９ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロヘプタ〔ｊｋｌ〕アサインダセン（tetraazacyclohepta (jkl) asaindacene）(CAS RN 74199-11-4)
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン（商業製品、CAS RN 10563-26-5）から出発する１Ｈ，６Ｈ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−デカヒドロ−テトラアザピレン(CAS RN 72738-47-7)
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（商業製品、CAS RN 4741-99-5）から出発する１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ−３ａ，５ａ，８ａ，１１ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロヘプタ〔ｄｅｆ〕フェナントレン
例３
スキーム４による２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンの調製
水（３００ml）中のエチレンジアミン（６０．１ｇ、１molに対応）の水溶液に４０％グリオキサール水溶液７２．６ｇ（０．５mol）を添加し、次いで室温（２５℃）で丸一晩放置する。その溶液をロータリーエバポレーターで真空下に残渣まで濃縮する。固体の残渣をＤＭＡＣ９００mlに懸濁し、無水炭酸ナトリウム５００ｇを添加し、ＤＭＡＣ（５００ml）中の１，２−ジブロモエタン１８７．８７ｇ（１mol）の溶液を滴下する。その懸濁液を４０℃まで加熱し、４８時間反応下に放置する。その不溶性塩をろ過し、次いでろ液をロータリーエバポレーターで真空下に残渣まで濃縮し、それをヘキサン０．５Lに添加する。不溶性の生成物をろ過し、蒸発乾固して、所望の生成物３８ｇ（０．１９mol）を得る。
収率： 38%
GC： 98.0%（面積率）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
例４
過酸化物の酸化による１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン３０ｇ（０．１５mol）（例１、２又は３により調製した）を、水２００mlに溶解する。その溶液を０℃まで冷却し、次いで５％過酸化マンガン酸カリウム水溶液（溶液７５０ｇ、０．３０mol）を滴下する。その後、二酸化マンガンを真空下にシーライト床でろ過する。ろ液をオートクレーブに移動させ、水酸化ナトリウム４８ｇを滴下し、次いでその溶液を１８０℃まで２４時間加熱し、その後、冷却する。オートクレーブの成分は通常の反応器に移動させる。懸濁液を沸点まで加熱し、次いで真空下にシーライト床で熱溶液をろ過することにより活性炭で処理する。ろ液を５０℃で真空濃縮して、撹拌しながら２５℃まで冷却して濁った溶液を得る。一晩後、結晶化した固体をろ過し、次いで恒量までオーブン内で真空乾燥して、高度に純粋な１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０．９ｇ（第１回収集）（ＧＣで９９．６％）を、白色の針状結晶の生成物として得る。
母液を、５０℃まで真空濃縮して、第１回収集と同じ条件下に結晶化して濁った溶液を得、こうして更なる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２．８ｇを得る（第２回収集）（ＧＣ９８．５％）。
全収率：５２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
例に記載の手法にしたがって、次の例１、２又は３により調製されたテトラ環類から出発して次のテトラアザマクロ環を調製する：
−１，４，７，１０−テトラアザシクロトリドデカン
−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラドデカン
−１，４，８，１２−テトラアザシクロペンタドデカン
例５
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと次亜塩素酸塩との酸化による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
水３００ｇに溶解した２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン３０ｇ（０．１５mol）を、次亜塩素酸ナトリウム５５０ｇ（０．８９mol）（約１２％水溶液）と８０℃で２４時間処理する。最終溶液を冷却し、例４に記載のものと同様の条件下に加水分解する。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン９．８ｇ（第１回目及び第２回目の収集）を得る。収率：３８％
例６
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと過硫酸塩との酸化反応による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
水７００ｇに溶解した２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン３０ｇ（０．１５mol）を、２NのＮａＯＨ６２０mlで処理する。０℃まで冷却して得られる溶液に、水７００mlに溶解した過硫酸ナトリウム７１．４ｇ（０．３mol）を添加する。１時間後に、例４の手法により溶液を加水分解して、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン８．７ｇ（０．５mol）を得る。収率：３３％
例７
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと酢酸緩衝液中の臭素との酸化反応による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン２６ｇ（０．１３mol）を、２Nの水酸化ナトリウム１．３Lに溶解する。酢酸３００ｇの添加により、その溶液をpH５まで緩衝させ、その後、臭素４３．８ｇ（０．２７mol）を滴下し、次いで２５℃で２時間放置する。水酸化ナトリウム２００ｇを添加し、その溶液をオートクレーブ中に１５０℃で２４時間加熱し、その後、その溶液を冷却し、次いで４００mlまで濃縮する。生成物を室温で（２５℃）一晩結晶化させて、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン８．７ｇを得る。
収率：３８％
例８
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと空気との酸化反応による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン２０ｇ（０．１０mol）を硫酸（水分含量＝５０％）１００ｇに溶解する。空気をその溶液中に泡で通し、それを沸点まで（Ｔ＝１１２℃）２４時間加熱し、その後、冷却する。３０％水−水酸化ナトリウム１７０ｇを徐々に添加し、次いで懸濁液を温度１７℃で丸一晩放置する。
粗１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンをろ過し、オーブン内で真空乾燥する。得られる粗生成物５．６ｇを、温トルエン５０mlに再度溶解する。不溶性の塩をろ過し、ろ液を１０mlまで濃縮し、次いで１７℃で２時間放置して、精製１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３．８を得る。
収率：２２％
例９
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと臭素との酸化反応による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン１．６６ｋｇ（８．５５mol）（例１及び２にしたがって調製した）を、脱イオン水１５ｋｇに溶解する。１NのＨＣｌの１８．５ｋｇをpH４．５まで添加し、その後、その溶液を２０℃まで冷却し、次いでpH４．５を保つために、臭素３．４２ｋｇ（２１．４８mol）及び１NのＮａＯＨの４６．７ｋｇを滴下する。
室温で一晩放置した後、ＮａＯＨ８．４ｋｇをpH１４まで添加する。その溶液をオートクレーブに移動させ、１８０〜１８５℃で５．５時間加水分解し、その後、室温まで冷却する。その溶液を真空濃縮する。得られる懸濁液を撹拌しながら室温で２４時間置き、その後、沈澱物をろ過する。ぬれた固体をオーブン内で真空乾燥して、無機塩により汚染された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを得る。その固体をトルエン１６ｋｇ中に懸濁し、還流下に加熱し、水分を共沸蒸留で除去し、その後、懸濁液体積を新鮮なトルエンで再度増やす。無機塩は熱溶液をろ過することにより除去し、６０℃まで予熱したトルエンで洗浄する。ろ液を残渣重量３ｋｇまで濃縮し、その後、１７℃まで２時間、そして０℃まで１時間冷却する。結晶化固体をろ過し、少量の冷トルエンで洗浄し、次いで生成物を５０℃で真空下に乾燥して、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン０．９ｋｇ（５．２２mol）（ＧＣ：９９．２３％）を得る。２５０mlまで濃縮したトルエン母液から、１０８ｇ（０．６３mol）が第２回収集として得られる。
全収率：６８％
例１０
式（XIV）：
で示される化合物の製造及び単離
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン５０．４ｇ（０．２５９mol）を、脱イオン水９５５ｇに溶解する。１NのＨＣｌの３１１ｇをpH４．５まで添加し、その後、溶液を２０℃まで冷却し、次いでpH４．５を保つために、臭素９１．４４ｇ（０．６６mol）及び１NのＮａＯＨの１．０２６ｋｇを同時に添加する。室温で一晩後、その溶液を真空下に、５０℃で１．３８ｋｇまで濃縮する。その後、２５℃まで冷却し、５０％のw/wの過塩素酸ナトリウム１水和物を含有する水溶液１４４ｇを撹拌しながら添加する。１５時間後、沈澱物をろ過し、水洗する。５０℃のオーブン内で真空乾燥した後、生成物５０．５ｇを得る。
収率：５０％
電気泳動法
キャピラリー： 煙霧質シリカ ０．５６m×７５m
電圧： １２kV
緩衝液： ０．０５Mリン酸 pH４．５
温度： ４０℃
停止時間： ２０分
検出：（ＵＶ） ２００〜２２０nm
注入： 静水（５０mbar、３秒）
サンプル濃度： １mg/ml
装置： ヒューレットパッカード 3D HPCE
例１１
例１０の生成物の加水分解による１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造
化合物（XIV）４５ｇ（０．１１５mol）（例１０にしたがって調製した）を、水１．１Lに懸濁する。ＮａＯＨをpH１４まで添加し、その懸濁液をオートクレーブに移動し、１８５℃まで５．５時間けん化する。その溶液を５０℃まで冷却し、次いで真空下に０．７５Lまで濃縮し、室温で２４時間放置し、ろ過する。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、無機塩により汚染された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを得て、その後、例９に記載のようにトルエンからの再結晶により、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１６．８ｇ（０．０９８mol、第１回収集）（ＧＣ：９９．５％）を得る。
例１２
二硫化ナトリウムとの２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンの酸化
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン４０ｇ（０．２０６mol）を水５００ｇに溶解する。二硫化ナトリウム８６ｇ（０．８２４mol）を添加し、その溶液を９５℃まで１７時間加熱し、その後、室温まで冷却する。ＮａＯＨをpH１４まで添加し、その後、例９にしたがった手法を行って、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１５．９ｇ（０．０９３mol）（ＧＣ：９８．５％）を得る。収率：４５％
例１３
化合物（XV）の製造
式（XIV）の４．１２ｇ（例１０を参照）を、脱イオン水４１０mlに溶解する。その溶液を、Amberlite 4200樹脂（Ｃｌ-の状態）１３６mlを含有するカラムでのパーコレーターに付し、その後、水洗する。生成物を含有する有用な留分を回収し〔ＴＬＣ分析（シリカゲル）；溶離剤：クロロホルム：酢酸：水＝４：５：１（ｖ／ｖ／ｖ）〕、次いで５０℃で小さな体積になるまで真空濃縮し、その後、イソプロパノールを添加する。４時間後、沈澱物をろ過し、次いでろ紙上で少量のイソプロパノールで洗浄する。生成物を５０℃のオーブン内で真空乾燥した後、所望の生成物２．１４ｇを得る。
分析特性：
水分含量（Karl Fischer）：１１．８％
ＡｇＮＯ3（Ｃｌ-）：９９％（無水物から計算した）
で示されるテトラアザマクロ環の製造方法であって、スキーム１の下記の工程を含む：
工程ａ）： 水、水溶性の溶媒、又はそれらの混合物中に、化学量論量の又は小過剰の水酸化カルシウムの存在下、０〜５０℃で、式（III）のポリアミン類と、式（IV）のグリオキサール誘導体、〔式中、Ｙは−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は（−ＳＯ3 -Ｎａ+）（Bertagnini塩）である〕とを縮合反応させて、式（Ｖ）の化合物を得て；
工程ｂ）： アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる塩基を、化合物（Ｖ）１molあたり少なくとも２molの存在下、式（Ｖ）の化合物と、アルキル化剤：Ｘ−ＣＨ2−（ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｘ（式中、ｑは前記と同義であり、Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体）とを、少なくとも化学量論量で２５〜１５０℃で縮合させて、式（II）の化合物を得て；
工程ｃ）： 水、又は水と酸化に耐性な有機溶媒から構成される２相系中に、式（II）の化合物と酸化剤を、０〜１００℃で酸化反応させて、酸化生成物の混合物を得て、それを
工程ｄ）： ２よりも低いpHの酸性水溶液、又は１２より高いpHの塩基性水溶液中で、１１０〜２００℃で加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る、特に、スキーム２による式（VIII）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（シクレン（Cyclen）として既知である）の製造方法であって、ｎ、ｐ及びｑが０である式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
特別には、そのようなキレートの常磁性金属イオン、特にガドリニウムイオンとの錯体は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を通して医薬診断分野において有用であるが、その反面で遊離イオンの高い毒性のために面倒である。現在、２種類の対象媒体、Dotarem（商標）及びProhance（商標）が市場で入手可能であり、その２種のガドリニウム錯体の化学構造はシクレンを基とするが、他のものはいまだ調査中である。
したがって、工業的な視点からでさえも、価格効果的な（cost-effective）この「建築材」に頼って、合成方法を見つけ出すことは重要である。
本発明の方法は、原料として、直鎖状のポリアミン類、グリオキサール、一般に経済的なアルキル二ハロゲン化物、及び適切な酸化剤を用いる。
したがって、この合成方法は、経済面及び環境面から好都合であると同時に、慣用のRichman-Atkins合成（J. Am. Chem. Soc., 96, 2268, 1974参照）で通常用いられている、アミントシル誘導体類の製造を必要としない。
新規な方法のカギとなる中間体は、式（II）：
橋かけ炭素原子に結合した水素原子２個は、テトラ環式誘導体の大きさにより、シス又はトランス配置を形成することができる）
で示されるテトラ環式誘導体である。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造のための式（VII）の中間体が特に有用である。
そのような生成物は文献に既に記載されている。例えば、G. R. Weisman, S. C. H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335には、下記のテトラ環の合成が（表１参照）、それらの用途に触れてはいないが、中心結合の立体化学を研究する目的で記載されている。
-W. Choinski, R. A. Kolinski, Polysh. Pat. 101075, Chemical Abstracts. 1980, 92, 94444x;
- R. A. Kolinski, F. G. Riddel, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2217
上記の研究にも言及されている式（II）の化合物の基本的な特性は、その塩基性加水分解又は酸加水分解条件下での標準を越えた安定性であり、還元剤に関しては、非環式アミナール類により異なっている。この安定性が、今までは、ポリアザマクロ環類の直接的な前駆体として、上記のテトラ環を用いる可能を排除しており、文献のいくつかでは、原料としての式（Ｉ）と同じテトラアザマクロ環を用いることが必要とされている（G. R. Weisman, S. C. H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335）。
もっと最近は、国際出願第９６／２８４３２号には、下記の反応スキームによる化合物（VII）の合成方法が記載されている：
現実には、国際出願第９６／２８４３２号に記載されている式（IX）の化合物の合成条件は、水酸化カルシウムの使用を必要とする本発明の中間体（VI）の合成条件と対応していない。
国際出願第９６／２８４３２号は、また、例えば臭化水素酸での酸加水分解を通して、又はエタノール中でヒドロキシアミンで加熱することで、中間体（VII）を１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（VIII）に転換することができると述べている。
国際出願第９６／２８４３２号の実験セクションに開示されている臭化水素酸での加水分解処理は、酸性水溶液中での（II）の予期しない安定性を示唆する文献の教示と矛盾するようである（cfr. Weisman, Tetr. Lett., 1980, 21, 335）。
国際出願第９６／２８４３２号によるエタノール中のヒドロキシルアミンとの反応は、遊離塩基として大きく過剰なヒドロキシルアミンの使用を必要とする。これらの実験室規模で実施可能な条件は、非常に注意深く取り扱うこと、使用及び廃棄を必要とするヒドロキシアミンの危険性のために、工業的プロセスには適切ではない。
現在驚くべきことに、適切な酸化剤と酸化した式（II）の化合物は、出発物質に係わらず、式（Ｉ）のテトラアザマクロ環に簡単な加水分解により転換し得る生成物を与えることが見い出されている。
エコロジー的で、経済的な、かつ低リスクの方法を利用できるため、これらの条件は工業的な規模でさえも非常に好都合である。
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
で示されるテトラアザマクロ環類の新規な製造方法であって、スキーム１の下記の工程：
工程ａ）： 水、水溶性の溶媒、又はそれらの混合物中に、化学量論量の又は小過剰の水酸化カルシウムの存在下、０〜５０℃で、式（III）のポリアミン類と、式（IV）のグリオキサール誘導体〔式中、Ｙは−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は（−ＳＯ3 -Ｎａ+）（Bertagnini塩）である〕とを縮合反応させて、式（Ｖ）の化合物を得て；
工程ｂ）： アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる塩基を、化合物（Ｖ）１molあたり少なくとも２molの存在下、式（Ｖ）の化合物と、アルキル化剤：Ｘ−ＣＨ2−（ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｘ（式中、ｑは前記と同義であり、Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体）とを、少なくとも化学量論量で２５〜１５０℃で縮合させて、式（II）の化合物を得て；
工程ｃ）： 水、又は水と酸化に耐性な有機溶媒から構成される２相系中で、式（II）の化合物と酸化剤を、０〜１００℃で酸化反応させて、酸化生成物の混合物を得て、それを
工程ｄ）： ２よりも低いpHの酸性水溶液、又は１２より高いpHの塩基性水溶液中で、１１０〜２００℃で加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る、こと
を含む製造方法に関する。
本発明の製造方法で好ましいのは、下記のものである：
式（Ｉ）の化合物においてｎが１であり、ｐ及びｑの両方が０である１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
式（Ｉ）の化合物においてｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０である１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン；
式（Ｉ）の化合物においてｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０である１，４，８，１２−テトラアザシクロドデカン。
本発明の式（III）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（シクレンとして既知である）の製造方法で特に好ましいのは、式（Ｉ）中でｎ、ｐ及びｑが０で同じであり、トリエチレンテトラアミン（ＴＥＴＡ；ｎ＝ｐ＝０である式（III）の化合物に対応する）から出発する、式（VI）の中間体３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロテトラアザセナフチレンの製造、及び次の式（VII）の中間体２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−ドカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンの製造を通過する、下記のスキームにしたがっている。
式（II）においてｎ、ｐ及びｑが０である２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン；
式（II）においてｎが１であり、ｐ及びｑの両方が０である７Ｈ−２ａ，４ａ，６ａ，９ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロヘプタ〔ｊｋｌ〕アシダセン；
式（II）においてｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０である１Ｈ，６Ｈ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−デカヒドロ−テトラアザピレン；
式（II）においてｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０である１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ−３ａ，５ａ，８ａ，１１ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロヘプタ〔ｄｅｆ〕フェナントレン。
特に好ましいのは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの合成に有用な、２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンである。
この発明の一つの特徴は、式（II）の化合物合成の別法であり、ｎがｑと同じである場合、スキーム４：
工程ｂ）に関する限り、スキーム１及び４の方法にしたがって、そしてｑが０である場合は、溶媒は１，２−ジクロロエタンであってもよい（反応物としても作用する）。
工程ｂ）中のアルキル化剤は、前述したように、ヒドロキシ基がスルホン酸の反応性エステル（例えば、トシレート類、メシレート類、ノシレート類）として誘導されている、２ハロゲン化物又はジオールである。
そのアルキル化剤を、式（Ｖ）の中間体１molあたり少なくとも１mol、又は式（XII）の中間体１molあたり少なくとも２molの量で投与する。
反応を、無機の塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩の存在下で、アルキル化剤１molあたり少なくとも２molの量で投与する。
溶媒及びアルキル化剤によって、温度は２５〜１５０℃、好ましくは５０〜８０℃の範囲である。反応時間は１〜４８時間である。
環化反応が終了したならば、懸濁液を冷却し、そして不溶性の塩をろ過する。ろ液を残渣まで濃縮し、式（II）の化合物又は式（Ｘ）の類似の化合物を、無極性溶媒（ヘキサン又はトルエンのような）を用いることにより抽出する。生成物を固体残渣まで濃縮して、スキーム１のための式（II）、又はスキーム４のための式（Ｘ）の化合物を与える。
式（II）及び（Ｘ）の化合物の酸化のために、スキーム１の工程ｃ）にしたがって、酸性溶液中、特に濃硫酸性溶液中の
−過マンガン酸カリウムのような酸化状態が高い遷移金属誘導体類；
−次亜塩素酸ナトリウムのような酸化状態がプラスのハロゲン類の誘導体類；
−臭素及び塩素のようなハロゲン類；
−過酸化水素のような過酸化物類；
−過硫酸ナトリウムのような過酸化酸塩；
−酸素
のような文献に記述の通常の酸化剤を脂肪族アミン類の酸化のために用いることができる（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience）。
他の可能性は、酸素と結びついた鉄トリクロリドのような金属塩の使用である。
通常の酸化剤にくわえて、還元剤として既知の物質を用いることができる。化合物（II）及び（Ｘ）を考慮すると、驚くべきことに、これらの物質は酸化剤として作用する。代表的な例は、弱酸性溶液又は中性溶液中の二硫化ナトリウムの使用である。
通常、酸化反応は水中で行われるが、ある特定の酸化剤では、文献に記載の条件下に（例えば、Deno et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, 3502）有機溶媒を添加することができる（例えば、臭素と酢酸）。pHは酸化剤に依存する：例えば過マンガン酸塩は、一般に中性溶液又は弱塩基性溶液中で反応するが、鉄トリクロライド及び酸素は、酸性溶液又は高度な酸性溶液中で反応する。
温度及び反応時間も酸化剤に依存する。最も緩やかな条件は、水中での過マンガン酸塩の使用を伴うが（１〜２時間、０〜１０℃）、過酸化水素又は次亜塩素酸塩の使用は、激烈な条件を要する（約４８時間、１００℃）。
化合物（II）及び（Ｘ）の酸化反応は、通常、非常に不安定なジヒドロキシル誘導体を生成し、再配置反応により他の生成物に転換し、そして他の可能な酸化反応は、２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（VII）の場合、下記のスキーム５に詳細に説明されている：
テトラ環中間体の完全な酸化反応のためには、酸化剤の量は、実験的に測定することができる、少なくとも４個、それに可能ならば過剰な電子の抽出を保証しなければならない。その反応の目的がテトラ環の酸化反応の完了ではなく、効果的なテトラアザマクロ環前駆体の最も高い生成であるため、いくつかの場合には、全部のテトラ環が消失する前に酸化反応を停止させることが必要なことがある。
表２は、２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンを酸化して、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを与えるいくつかの例を詳細に説明している。
中性条件又は弱塩基条件下に酸化反応を行う場合、加水分解は高塩基性の水溶性（pH＞１２）中、１１０〜２００℃の温度で、３〜２４時間かけて行う。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの単離を、適切に濃縮されたその同じ加水分解溶液から結晶化をよって行う。
酸性溶液中で酸化反応を行う場合、塩基性加水分解の条件の別法では、酸加水分解は、例えば硫酸−酸性水中で、１００〜１５０℃で、５〜４８時間操作して行うことができる。
酸加水分解が完了したら、その溶液をアルカリ性にし、濃縮の後、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを結晶化させて単離する。生成物を水、トルエン及び酢酸エチルから再結晶することができる。
先に引用したスキーム２にしたがって、pH４〜６、好ましくは４．５の水溶液中に、化合物（VII）１molあたり２．０〜３．０mol、好ましくは２．５molの比率において、温度１７〜３０℃で、工程ｃ）の酸化剤として臭素を用い、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを製造することが特に好ましい。
本発明の範囲から外れずに、上記の組成及び方法に種々の変化をくわえてもよく、上記の例に含まれるすべての事項は、詳細な説明として理解され、制限するものではない。
下記のガスクロマトグラフィー法は、反応をモニターするために用いられている（式（XIII）の化合物を除く）
装置：自己サンプリングユニットシリーズ７６７３及びユニットＨＰ−３３６５を備えた、ヒューレット−パッカードシリーズ５８９０ IIプラス ガスクロマトグラフユニット
カラム：シリカキャピラリー２５m、初期直径０．３２mm、定常相CP Sil 19CB、フィルム厚０．２mm（Chrompack art. 7742）
オーブン温度：第１等温は１２０℃で５分間；ramp１５℃/min；最終等温は２６０℃で２分間
注入体積：１ml
検出器：ＦＩＤ；温度２７５℃
例１
スキーム１による２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（CAS RN 74199-09-0）の調製
トリエチレンテトラアミン５２０ｇ〔ＧＣ６２％（面積％）〕をトルエン８００mlに溶解する。水８０mlを撹拌しながら添加し、その後、ＴＥＨ溶液を２５℃まで冷却し、次いで精製したトリエチレンテトラアミンで開始する。懸濁液を２０℃で４５分間撹拌しつづけ、その後５〜１０℃まで１時間冷却する。結晶化した固体をろ過し、少量のトルエンで洗浄し、次いで３０℃で８時間真空乾燥して、所望の生成物３６５ｇを得る。
収率： 91%
含水量 ：17%
GC： 97%（面積率）
Ｂ）３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−テトラアザアセナフチレン（CAS RN 78695-52-0）
注：式（VI）の中間体は塩の調整により精製することができる。例えば、化合物（VI）１５ｇ（０．０９mol）をトルエン１００ｇに溶解する。９６％酢酸５．５ｇを添加する。１０分間の撹拌の後、その沈澱物をろ過紙、次いで少量のトルエンで洗浄し、３０℃で真空乾燥して、（Ｖ）のモノアセテート１４．１ｇを得る。
収率： 70%
GC： >98%
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
Ｃ）２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（CAS RN 79236-92-3）
粗中間体（VI）を再度ＤＭＡＣの１Lに溶解する。１，２−ジブロモエタン１０１．４ｇ（０．５４mol）を添加する。得られる溶液を、無水炭酸ナトリウム（６００ｇ）及びＤＭＡＣ（１L）から構成される懸濁液に滴下し、その後、１００℃まで加熱する。２０分で添加が終了した時、懸濁液をさらに３０分間反応させる。無機塩をろ過し、次いでろ液をロータリーエバポレーターで真空下に残渣まで濃縮し、それをヘキサン０．５Lに溶解する。不溶性の副生成物をろ過し、次いでろ液を蒸発乾固して、所望の生成物４８ｇ（０．２４mol）を得る。
収率： 45%
GC： 98.5%（面積率）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
例２
１，２−ジクロロエタンを用いる、スキーム１による２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンの調製
収率： 33%
GC： 97.5%（面積率）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
前記例の手法にしたがって、下記のテトラアザ環を調製する。
例３
スキーム４による２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンの調製
収率： 38%
GC： 98.0%（面積率）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
例４
過酸化物の酸化による１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
母液を、５０℃まで真空濃縮して、第１回収集と同じ条件下に結晶化して濁った溶液を得、こうして更なる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２．８ｇを得る（第２回収集）（ＧＣ９８．５％）。
全収率：５２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは構造と一致する。
例に記載の手法にしたがって、次の例１、２又は３により調製されたテトラ環類から出発して次のテトラアザマクロ環を調製する：
−１，４，７，１０−テトラアザシクロトリドデカン
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと次亜塩素酸塩との酸化による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
例６
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと過硫酸塩との酸化反応による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
例７
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと酢酸緩衝液中の臭素との酸化反応による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン２６ｇ（０．１３mol）を、２Nの水酸化ナトリウム１．３Lに溶解する。酢酸３００ｇの添加により、その溶液をpH５まで緩衝させ、その後、臭素４３．８ｇ（０．２７mol）を滴下し、次いで２５℃で２時間放置する。水酸化ナトリウム２００ｇを添加し、その溶液をオートクレーブ中に１５０℃で２４時間加熱し、その後、その溶液を冷却し、次いで４００mlまで濃縮する。生成物を室温で（２５℃）一晩結晶化させて、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン８．７ｇを得る。
収率：３８％
例８
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと空気との酸化反応による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン２０ｇ（０．１０mol）を硫酸（水分含量＝５０％）１００ｇに溶解する。空気をその溶液中に泡で通し、それを沸点まで（Ｔ＝１１２℃）２４時間加熱し、その後、冷却する。３０％水−水酸化ナトリウム１７０ｇを徐々に添加し、次いで懸濁液を温度１７℃で丸一晩放置する。
粗１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンをろ過し、オーブン内で真空乾燥する。得られる粗生成物５．６ｇを、温トルエン５０mlに再度溶解する。不溶性の塩をろ過し、ろ液を１０mlまで濃縮し、次いで１７℃で２時間放置して、精製１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３．８を得る。
収率：２２％
例９
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンと臭素との酸化反応による、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン１．６６ｋｇ（８．５５mol）（例１及び２にしたがって調製した）を、脱イオン水１５ｋｇに溶解する。１NのＨＣｌの１８．５ｋｇをpH４．５まで添加し、その後、その溶液を２０℃まで冷却し、次いでpH４．５を保つために、臭素３．４２ｋｇ（２１．４８mol）及び１NのＮａＯＨの４６．７ｋｇを滴下する。
室温で一晩放置した後、ＮａＯＨ８．４ｋｇをpH１４まで添加する。その溶液をオートクレーブに移動させ、１８０〜１８５℃で５．５時間加水分解し、その後、室温まで冷却する。その溶液を真空濃縮する。得られる懸濁液を撹拌しながら室温で２４時間置き、その後、沈澱物をろ過する。ぬれた固体をオーブン内で真空乾燥して、無機塩により汚染された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを得る。その固体をトルエン１６ｋｇ中に懸濁し、還流下に加熱し、水分を共沸蒸留で除去し、その後、懸濁液体積を新鮮なトルエンで再度増やす。無機塩は熱溶液をろ過することにより除去し、６０℃まで予熱したトルエンで洗浄する。ろ液を残渣重量３ｋｇまで濃縮し、その後、１７℃まで２時間、そして０℃まで１時間冷却する。結晶化固体をろ過し、少量の冷トルエンで洗浄し、次いで生成物を５０℃で真空下に乾燥して、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン０．９ｋｇ（５．２２mol）（ＧＣ：９９．２３％）を得る。２５０mlまで濃縮したトルエン母液から、１０８ｇ（０．６３mol）が第２回収集として得られる。
全収率：６８％
例１０
式（XIV）：
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン５０．４ｇ（０．２５９mol）を、脱イオン水９５５ｇに溶解する。１NのＨＣｌの３１１ｇをpH４．５まで添加し、その後、溶液を２０℃まで冷却し、次いでpH４．５を保つために、臭素９１．４４ｇ（０．６６mol）及び１NのＮａＯＨの１．０２６ｋｇを同時に添加する。室温で一晩後、その溶液を真空下に、５０℃で１．３８ｋｇまで濃縮する。その後、２５℃まで冷却し、５０％のw/wの過塩素酸ナトリウム１水和物を含有する水溶液１４４ｇを撹拌しながら添加する。１５時間後、沈澱物をろ過し、水洗する。５０℃のオーブン内で真空乾燥した後、生成物５０．５ｇを得る。
収率：５０％
電気泳動法
キャピラリー： 煙霧質シリカ ０．５６m×７５m
電圧： １２kV
緩衝液： ０．０５Mリン酸 pH４．５
温度： ４０℃
停止時間： ２０分
検出：（ＵＶ） ２００〜２２０nm
注入： 静水（５０mbar、３秒）
サンプル濃度： １mg/ml
装置： ヒューレットパッカード 3D HPCE
例１０の生成物の加水分解による１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造
化合物（XIV）４５ｇ（０．１１５mol）（例１０にしたがって調製した）を、水１．１Lに懸濁する。ＮａＯＨをpH１４まで添加し、その懸濁液をオートクレーブに移動し、１８５℃まで５．５時間けん化する。その溶液を５０℃まで冷却し、次いで真空下に０．７５Lまで濃縮し、室温で２４時間放置し、ろ過する。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、無機塩により汚染された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを得て、その後、例９に記載のようにトルエンからの再結晶により、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１６．８ｇ（０．０９８mol、第１回収集）（ＧＣ：９９．５％）を得る。
例１２
二硫化ナトリウムとの２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンの酸化
２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン４０ｇ（０．２０６mol）を水５００ｇに溶解する。二硫化ナトリウム８６ｇ（０．８２４mol）を添加し、その溶液を９５℃まで１７時間加熱し、その後、室温まで冷却する。ＮａＯＨをpH１４まで添加し、その後、例９にしたがった手法を行って、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１５．９ｇ（０．０９３mol）（ＧＣ：９８．５％）を得る。収率：４５％
例１３
化合物（XV）の製造
分析特性：
水分含量（Karl Fischer）：１１．８％
ＡｇＮＯ3（Ｃｌ-）：９９％（無水物から計算した）
Claims (19)
- 一般式（Ｉ）：
（式中、ｎ、ｐ及びｑは、独立して０又は１である）
で示されるテトラアザマクロ環の製造方法であって、下記スキームの工程を含む方法。
（式中、ｎ、ｐ及びｑは、独立して０又は１である）
ここで、
工程ａ）： 水、水溶性の溶媒、又はそれらの混合物中で、化学量論量（2mol）の又は小過剰の水酸化カルシウムの存在下、０〜５０℃で、式（III）のポリアミン類と、式（IV）のグリオキサール誘導体、〔式中、Ｙは−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は（−ＳＯ3 -Ｎａ+）（Bertagnini塩）である〕とを縮合反応させて、式（Ｖ）の化合物を得て；
工程ｂ）： アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる塩基を、化合物（Ｖ）１molあたり少なくとも２molの存在下、式（Ｖ）の化合物と、アルキル化剤：Ｘ−ＣＨ2−（ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｘ（式中、ｑは前記と同義であり、Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体）とを、少なくとも化学量論量で２５〜１５０℃で縮合させて、式（II）の化合物を得て；
工程ｃ）： 水、又は水と酸化に耐性な有機溶媒から構成される２相系中で、式（II）の化合物と酸化剤を、０〜１００℃で酸化反応させて、酸化生成物の混合物を得て、それを
工程ｄ）： ２よりも低いpHの酸性水溶液、又は１２より高いpHの塩基性水溶液中で、１１０〜２００℃で加水分解する。 - 工程ｃ）で用いる酸化剤が、酸性溶液中の、酸化状態が高い遷移金属誘導体類；酸化状態がプラスのハロゲン誘導体類；ハロゲン類；過酸化物類；過酸化酸塩；酸素からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
- 工程ｃ）で用いる酸化剤が、濃硫酸性溶液や二硫化ナトリウム中の、過マンガン酸カリウム；次亜塩素酸ナトリウム；臭素及び塩素；過酸化水素；過硫酸ナトリウム；酸素からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
- 前記の酸化剤が、弱酸性溶液中の臭素である、請求項１記載の方法。
- 工程ｂ）で用いるアルキル化剤が、１，２−ジブロモエタン及び１，２−ジクロロエタンから選ばれる、請求項１記載の方法。
- 請求項１に記載の工程ａ）及びｂ）を含み、下記のスキームにしたがって：
（式中、ｎ、ｐ及びｑは独立して０又は１であり、Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体であり、Ｙは−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は（−ＳＯ 3 - Ｎａ + )（Bertagnini塩）である））
式（II）のテトラ環化合物を製造する方法。 - 下記の化合物を製造する、請求項６記載の方法：
式（II）においてｎ、ｐ及びｑが０である２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン；
式（II）においてｎが１であり、ｐ及びｑの両方が０である７Ｈ−２ａ，４ａ，６ａ，９ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロヘプタ〔ｊｋｌ〕アシダセン；
式（II）においてｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０である１Ｈ，６Ｈ−３ａ，５ａ，８ａ，１０ａ−デカヒドロ−テトラアザピレン；
式（II）においてｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０である１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ−３ａ，５ａ，８ａ，１１ａ−デカヒドロ−テトラアザシクロヘプタ〔ｄｅｆ〕フェナントレン。 - 下記の化合物を製造する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法：
式（Ｉ）の化合物においてｎが１であり、ｐ及びｑの両方が０である１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；
式（Ｉ）の化合物においてｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０である１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン；
式（Ｉ）の化合物においてｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０である１，４，８，１２−テトラアザシクロドデカン。 - 請求項１〜５に記載の工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）により、下記のスキームにしたがって：
（式中、Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体であり、Ｙは−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は（−ＳＯ 3 - Ｎａ + ）（Bertagnini塩）である）
式（VIII）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを製造する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 - 工程ｃ）で用いる酸化剤が、pH４〜５の水溶液中、化合物（VII）１molあたり臭素２〜３molの比率で、温度１７〜３０℃で用いる臭素である、請求項９記載の方法。
- 臭素水溶液のpHが、４．５であり、化合物（VII）１molあたり臭素２．５molの比率で添加する、請求項１０記載の方法。
- 請求項１記載の式（II）の中間体に対応する、式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、ｎがｑと同じである場合、下記のスキーム：
（式中、ｐ及びｑは独立して０又は１である）
工程ａ）：請求項１記載の反応条件下に、式（VI）のポリアミン類と、式（IV）のグリオキサール誘導体、〔式中、Ｙは−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は（−ＳＯ3 -Ｎａ+）（Bertagnini塩）である〕とを、２：１のモル比で縮合反応させて、式（XII）の化合物を得て；
工程ｂ）：請求項１記載の反応条件下に、アルキル化剤：Ｘ−ＣＨ2−（ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体である）
の少なくとも２molを、式（XII）の化合物と縮合させて、式（Ｘ）の化合物を得る方法。 - 式（Ｘ）の化合物において、ｎ、ｐ及びｑが０である、２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−デカヒドロテトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンを製造する、請求項１２記載の方法。
- 下記のスキームにしたがって、
式（XIII）の中間体を形成する酸化工程を含む、請求項１０記載の方法。 - 請求項１４記載の方法での、式（XIII）の中間体。
- 請求項１４記載の酸化工程の末期の後に、過塩素酸塩を溶液に添加して、
式（XIV）：
の化合物を得る化合物（XIV）の製造方法。 - 請求項１６記載の方法により得ることができる、式（XIV）の化合物。
- 化合物（XV）：
で示される化合物の製造方法であって、請求項１６記載の方法により調製した化合物（XIV）水溶液の溶離を経由して、陰イオン交換樹脂（Ｃｌ - 形）カラム上で、化合物（XV）を含有する溶液が得られ、この化合物（XV）を含有する溶液がイソプロパノールから単離することができ、この化合物（XV）を含有する溶液から化合物（XV）を得る方法。 - 請求項１８記載の方法により得ることができる、式（XV）の化合物。
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