KR20220113936A - 보호된 do3a의 제조 - Google Patents

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KR20220113936A
KR20220113936A KR1020227018846A KR20227018846A KR20220113936A KR 20220113936 A KR20220113936 A KR 20220113936A KR 1020227018846 A KR1020227018846 A KR 1020227018846A KR 20227018846 A KR20227018846 A KR 20227018846A KR 20220113936 A KR20220113936 A KR 20220113936A
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tert
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KR1020227018846A
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아우렐리아 페리가토
소니아 가제토
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브라코 이미징 에스.피.에이.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

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Abstract

발명은 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르와 같은 보호된 DO3A의 고체 염으로서의 1단계 제조 및 분리 공정에 관한 것이다.

Description

보호된 DO3A의 제조
본 발명은 유기 화학, 특히 보호된 DO3A의 제조에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르 (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트라이아세트산 트라이-tert-부틸 에스테르)의 염으로서의 보호된 DO3A의 1단계 제조 및 분리 공정에 관한 것이다.
자기 공명 영상 (MRI)은 점점 더 많은 수의 적응증에 대한 임상 진단에서 점점 더 사용이 증가하는 유명한 진단 영상 기법이다.
의료 MRI의 강력한 확장은 조직/장기/유체가 분포되어 있는 곳 근처의 물 양성자 이완 속도의 극적인 변화를 유발함으로써 관련된 생리적 정보를 비-조영 MRI 이미지에서 일반적으로 얻어진 인상적인 해부학적 해상도에 첨가함으로써 작용하는, MRI 조영제인 화합물 부류의 개발로 인해 한층 더 이익을 얻었다.
상업적으로 이용 가능한 MRI 조영제의 예로는 MAGNEVIST®로서 판매되는, Gd3+ 이온과 선형 킬레이트 화합물, 예컨대 DTPA 리간드와의 착체 화합물; OMNISCAN®로서 판매되는, DTPA-BMA 리간드의 Gd3+ 착체; 가도베네이트 디메글루민(Gadobenate Dimeglumine)으로서 알려져 있고 MultiHanceTM로서 판매되는 BOPTA의 Gd3+ 착체; 및 DOTAREM®로서 판매되는, 고리형 킬레이트 화합물, 예컨대 DOTA 리간드와의 Gd3+ 착체 화합물; 장기간 ProHance®로서 판매된, HPDO3A로서 알려져 있는 하이드록실화된 테트라아자 거대고리형 리간드의 Gd3+ 착체 및 가도부트롤(Gadobutrol)로서 알려져 있고 Gadavist®로서 판매되는, 상응하는 부틸-트라이올 유도체의 그것을 들 수 있다.
이들 거대고리형 킬레이트화 리간드의 제조에서 핵심 중간체는 DO3A (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트라이아세트산), 및 그것의 보호된 유도체, 예컨대 아래 식의 트라이-tert-부틸 에스테르이다:
Figure pct00001
DO3A 트라이- tert -부틸 에스테르
DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 제조는 일반적으로 생성물을 유리 염기로서 또는, 대안으로, 알킬화제의 음이온과의 염으로서 분리하는 단계로 이어지는 다음의 2가지 주요 합성 경로에 의해 수행된다.
생성물의 하이드로브로마이드로서의 분리는 대규모 제조에서는 바람직한 것으로 밝혀졌는데, 그것이 장기간이라도 분해 없이 편리하게 보관될 수 있는 안정적인 형태로 생성물을 수집할 수 있게 해주기 때문이다. 필요한 경우, 하이드로브로마이드 염은 나중에 후속적인 반응에 사용되기 전에 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
그러므로 시간이 지남에 따라 하이드로브로마이드 염으로서 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 합성 및 분리를 최적화하기 위하여 많은 노력이 기울여졌다.
WO 93/02045는 전체 수율 56%로 원하는 하이드로브로마이드를 제공하기 위하여 19일의 반응 시간을 필요로 하는, NaOAc의 존재 하에 다이메틸아세타미드에서 사이클렌과 tert-부틸 브로모아세테이트와의 트리스-알킬화 과정을 개시한다.
반응 시간을 60시간으로 감소시킬 수 있게 하는 과정은 Moore in Org. Synth. 2008, 85, 10-14에서 개시되며, DMAC에서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 및 NaOAc와 tert-부틸 브로모아세테이트의 반응 및 미정제 반응의 다이에틸 에테르를 사용한 희석 및 냉각에 의한 트라이-tert-부틸 에스테르의 하이드로브로마이드 염의 침전을 포함한다. 그런 후 다중 용해, 세척 및 재침전 단계를 포함한 복잡하고 시간 소모적인 작업 과정이 필요하고, 65-80%의 수율의 최종 생성물로 이어진다.
Jagadish 등 (Tetrahedron Lett., 2011, 52(17), 2058-2061)은 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸을 DMAC (다이메틸아세타미드)에서 NaOAc의 존재 하에 24시간 동안 실온에서 tert-부틸 브로모아세테이트로 트리스-알킬화하고, 반응 혼합물을 물에 부어 투명한 용액을 얻고, KHCO3의 첨가에 의해 하이드로브로마이드 염을 침전시키는 것을 포함하는 과정을 개시한다. 그런 후 얻어진 고체는 수집되고, CHCl3에 용해되고, 물로 세척되고, 농축되고 에테르의 첨가에 의해 재결정화되어 약 80%의 수율로 원하는 생성물이 얻어진다.
US 8,138,332는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸을 DMAC (다이메틸아세타미드)에서 NaOAc의 존재 하에 실온에서 5일 동안 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 반응 슬러리를 아주 많은 양의 물 (DMAC에 대해 3.9:1 (중량/중량))에 부어 투명한 수용액을 얻고, 용액의 pH를 고체 NaHCO3으로 9로 조정하고, KBr과 같은 염의 용액에의 첨가에 의해 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 하이드로브로마이드 염을 침전시키는 단계를 포함하는 제조 공정을 개시한다. 하이드로브로마이드 염은 약 73%의 수율로 여과에 의해 수집된다.
위의 과정은 일반적으로 수일의 반응 시간 후, 미정제 생성물의 값비싸고 시간 소모적인 정제를 필요로 하며, 따라서 대규모 제조에는 적합하지 않다.
프로한스(ProHance) 및 가도부트롤과 같은 거대고리형 Gd-기반 조영제, 보다 일반적으로 DO3A 유도체에 대한 관심이 증가하므로 위에서 언급된 결점을 극복하고, 보다 큰, 예컨대 산업적 규모로 이런 중요한 출발 물질의 편리한 제조를 가능하게 하는 최적화된 제조 과정을 갖는 것이 매우 바람직하게 되었다.
본 출원인은 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 (또는 사이클렌, 본원에서 상호교환적으로 사용됨)을 활성화된 아세트산 에스테르, 예컨대 tert-부틸 브로모아세테이트와 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 얻어진 원료 물질을 물로 희석하는 것이 각각의 DO3A 트라이-에스테르를 미정제 반응으로부터 직접 고체 염으로서 분리하는 것을 가능하게 만드는 것을 예기치 못하게 발견하였다.
본 발명은 일반적으로 보호된 DO3A, 예컨대 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 제조를 위한 개선된 공정에 관한 것으로, 화합물은 물로 희석된 유기 미정제 반응으로부터 직접 고체 염으로서 수집된다.
보다 구체적으로, 발명은 본질적으로 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸을 활성화된 아세트산 에스테르, 예컨대 tert-부틸 에스테르와, 유기 용매 중에서 보조 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 얻어진 미정제 혼합물을 물로 희석하는 단계, 및 그런 후, 희석된 혼합물로부터 트라이-에스테르 생성물을 고체 염으로서 직접 수집하는 단계를 포함하는, 에스테르-보호된 카르복실기를 갖는 DO3A의 제조를 위한 최적화된 공정에 관한 것이다.
선택적으로, 공정은 시약이 혼합되어 있는 유기 용매에 보충수(supplemental water)의 첨가를 포함할 수 있다.
발명의 한 측면은 식 (I)의 보호된 DO3A 염의 1단계 제조 공정에 관한 것이다:
Figure pct00002
식에서 X는 염소, 요오드 또는, 바람직하게는 브롬 이온이며; y는 1 내지 3의 정수, 예컨대 1, 2, 또는 3이고, R은 C1-C6 알킬 또는 아릴기이며;
공정은 본질적으로:
1) 사이클렌을 식 XCH2OOR의 활성화된 아세트산 에스테르와, 유기 용매 중에서 보조 염기의 존재 하에 반응시켜서 미정제 혼합물을 얻는 단계;
2) 단계 1)의 미정제 혼합물에 물을 첨가하여 보호된 DO3A를 식 (I)의 고체 염의 형태로 포함하는 현탁액을 얻는 단계; 및
3) 보호된 DO3A 염을 수집하여 세척하는 단계
를 포함한다.
단계 1)의 반응에 사용하기 위한 유기 용매는 바람직하게 DMF, DMSO MeCN 및 DMAC와 같은 양극성 비양자성 용매를 포함한다. 보다 바람직하게, 유기 용매는 DMAC이다. 보조 염기는 바람직하게 NaOAc, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, DIPEA, 트라이에틸아민과 같은 약 염기로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 NaOAc이다.
바람직하게, 상기 식 (I)에서 X는 브롬이며, y는 1 또는 2이고; 보다 바람직하게 y는 1이다. 한 구체예에서 상기 식 (I)에서 R은 벤질이고, 보다 바람직하게, R은 C1-C6 알킬이다.
발명에 따르는 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬을 포함하며 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 등이다. 가장 바람직하게, 식 (I)에서 R은 tert-부틸이다.
한 구체예에서, 단계 1의 반응 혼합물은 추가로 물을 포함한다.
바람직한 구체예에서 공정의 단계 1)은 트라이-tert-부틸 에스테르로서 보호된 DO3A, 예컨대 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르 모노-하이드로브로마이드 염을 제조하기 위하여, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸을 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시키는 것을 포함한다.
유리하게, 발명의 공정은 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르를 하이드로브로마이드 염으로서 미정제 반응 혼합물로부터 직접 수집하는 것을 가능하게 하고, 그로써 그대로 추가의 복잡하고 시간 소모적인 정제 또는 재결정을 필요로 하지 않으면서 사용될 수 있는 (또는 편리하게 보관될 수 있는) 것을 가능하게 한다.
한 구체예에서 본 발명은 식 (IA)의 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르 염의 제조를 위한 1단계 공정에 관한 것이다:
Figure pct00003
식에서 y는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 1이며, 공정은:
1) 사이클렌을 tert-부틸 브로모아세테이트와 유기 용매 중에서 보조 염기의 존재 하에 반응시켜서 미정제 혼합물을 얻는 단계;
2) 단계 1)의 혼합물에 물을 첨가하여, 식 (IA)의 고체 염으로서 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르를 포함하는 현탁액을 얻는 단계; 및
3) DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르 염을 수집하여 세척하는 단계
를 포함한다.
단계 1
공정의 단계 1)은 본질적으로 다음의 합성 계획 1에서 도식화된 것과 같이, 사이클렌을 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시키는 것을 포함한다.
계획 1
Figure pct00004
이 단계는 일반적으로 tert-부틸 브로모아세테이트를 유기 용매에서 보조 염기의 존재 하에 사이클렌에 첨가하여 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르를 고체 염으로서 포함하는 혼합물을 얻는 것을 포함한다.
예를 들어, 사이클렌 및 보조 염기는 먼저 유기 용매에서 혼합되어 혼합물이 얻어지고 그런 후 tert-부틸 브로모아세테이트가 로딩된다.
한 구체예에서, tert-부틸 브로모아세테이트는 어떠한 사전 희석 없이, 그대로 혼합물에 첨가된다.
바람직한 구체예에서, 발명의 공정의 단계 1)은 i) 유기 용매 중의 tert-부틸 브로모아세테이트의 용액을 얻는 단계, 및 ii) 얻어진 용액을 동일한 유기 용매에서 사이클렌과 보조 염기의 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다.
적합한 유기 용매로 상기와 같은 양극성 비양자성 용매를 들 수 있고; 바람직한 구체예에서 발명의 공정에 사용하기 위한 유기 용매는 DMAC이다.
예를 들어, tert-부틸 브로모아세테이트는 먼저, 예컨대 실온에서 DMAC로 희석되어 바람직하게는 3 내지 7 mol/L (여기서 L은 DMAC에 대한 것임), 보다 바람직하게는 3 내지 5, 및, 가장 바람직하게는 약 4-5 mol/L의 농도를 가지는 tert-부틸 브로모아세테이트가 얻어진다.
그런 후 얻어진 용액은 DMAC 중의 사이클렌 및 보조 염기의 혼합물에 첨가된다. 바람직하게 혼합물 중의 보조 염기는 약 염기이며; 바람직한 구체예에서 NaOAc이다. 보다 전형적으로 혼합물은 현탁액이다.
일부 구체예에서, 단계 1)의 DMAC 중의 사이클렌 및 보조 염기의 혼합물은 추가로 특정 양의 물 (또는 희석수(dilution water))을 포함할 수 있다.
존재하는 경우, 희석수의 양은 혼합물 중의 사이클렌의 양의 (중량 기준으로) 0.1 내지 2, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5배이다. 보다 바람직하게, 그것은 중량 기준으로 사이클렌의 양과 실질적으로 동일하다.
공정은 바람직하게 DMAC에서 사이클렌과 NaOAc의 현탁액을 제조하는 단계를 포함하며 이때 사이클렌의 최종 농도는 0.5 내지 1.0, 바람직하게는 0.6 내지 1.0 및, 가장 바람직하게는 0.6 내지 0.85 mol/L이다. 그런 후 사이클렌의 원하는 트라이알킬화를 부여하고 그로써 원하지 않는 추가의 알킬화를 피하기에 충분한 양의 tert-부틸 브로모아세테이트가 현탁액에 로딩된다.
한 구체예에서, 단계 1)의 알킬화 반응은 1:3 (mol/mol)의 실질적으로 화학양론적 비율의 사이클렌:tert-부틸 브로모아세테이트를 사용함으로써 수행된다. 대체 구체예에서, 1:3 내지 1:4 (mol/mol)의 사이클렌:tert-부틸 브로모아세테이트 비율에 상응하는 과잉량, 예컨대 약 1-30%, 바람직하게는 1-10%의 tert-부틸 브로모아세테이트가 사용될 수 있다. 유사하게, 한 구체예에서 사이클렌과 약 염기 NaOAc 사이의 1:3의 실질적으로 화학양론적 비율이 사용되는 한편, 대체 구체예에서 화학양론적 양에 비해 1-30% 및 바람직하게는 1-10% 범위의 과잉량의 염기가 사용될 수 있다.
적절한 양의 tert-부틸 브로모아세테이트 용액은 바람직하게 교반 하에 0 내지 25℃의 온도에서 유지되는 사이클렌 및 NaOAc의 얻어진 현탁액에 로딩된다.
첨가는 편리하게 1-4시간, 바람직하게는 2-3시간 내에 수행된다.
첨가 후에, 반응 혼합물은 알킬화 반응이 완료될 때까지, 예컨대 약 16-48시간 동안 교반 하에 유지된다.
한 구체예에서, tert-부틸 브로모아세테이트의 첨가 및 반응의 완료는, 예컨대 0 내지 25℃, 바람직하게는 5 내지 15℃, 보다 바람직하게는 10 내지 15℃ 범위, 예컨대 약 12℃의 동일한 온도에서 수행되고; 그런 후, 얻어진 반응 혼합물은 25℃로 상승되고 (또는 이 온도에서 유지되고) 약 2-4시간 동안 이 온도에서 교반된다.
대체 구체예에서, tert-부틸 브로모아세테이트의 첨가는 저온, 바람직하게는 0 내지 15℃에서 수행되지만, 알킬화 반응의 완료는 더 높은 온도, 바람직하게는 20 내지 35℃에서 수행된다.
예를 들어, 한 구체예에서, 공정의 단계 1)은 DMAC 중의 tert-부틸 브로모아세테이트의 용액이 동일한 용매 (및 선택적으로 물) 중의 사이클렌 및 NaOAc의 현탁액에 약 10℃의 온도에서 약 2.5시간 내에 첨가되는 것을 포함하고, 첨가 중에 반응 혼합물의 온도는 10-15℃에서 유지된다. 그런 후, 얻어진 반응 혼합물은 이 온도에서 알킬화가 완료될 때까지, 예를 들어, 20-48시간 동안, 바람직하게는 20-30시간 동안, 보다 바람직하게는 20-25시간 동안 교반 하에 유지된다. 완료 후, 반응 혼합물의 온도는 바람직하게 실온 (예컨대 약 25℃)으로 상승되고 혼합물은 이 온도에서 추가로 2-4시간 동안 교반 하에 유지된다.
대체 구체예에서, tert-부틸 브로모아세테이트 용액이 첨가된 후 얻어진 반응 혼합물의 온도는, 예를 들어, 23-35℃로 상승되고 혼합물은 이 온도에서 알킬화가 완료될 때까지 교반 하에 유지된다. 바람직하게, 반응 혼합물은 25-30℃의 온도에서 20-30시간, 바람직하게는 20-25시간 동안 교반 하에 남겨진다.
상기 조건 하에서 사이클렌의 선택적인 트라이알킬화가 얻어지며, 이 때 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르가 형성되고 고체 염, 예를 들어 하이드로브로마이드의 혼합물로서, 보다 전형적으로 모노-하이드로브로마이드로서 현탁액에 남아 있는다.
그렇게 미정제 혼합물, 전형적으로 DO3A-트라이-tert-부틸 염 (예컨대 하이드로브로마이드로서), 부산물 염 (예컨대 NaBr), 및 선택적인 미량의 미반응 염기 및/또는 유기 불순물을 고체 현탁 상에 포함하는 현탁액 또는 슬러리가 얻어진다.
단계 2
단계 2)는 편리하게 물 (또한 본원에서 "워크업(work-up) 물"로서 확인됨)을 단계 1)로부터 얻어진 미가공 슬러리에 첨가함으로써 수행된다.
본 출원인은 실제로 공정의 단계 1)로부터 수집된 슬러리에 물을 적합하게 첨가하는 것이 결과적으로 생성된 미정제 현탁액에 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 염 (하이드로브로마이드)을, 나중에 수집될 수 있는, 본질적으로 유일하게 남아 있는 고체로서 남겨두면서 부산물 및 미반응 구성요소를 가용화할 수 있는 것을 예상치 못하게 발견하였다.
단계 1)로부터 수집된 미정제 혼합물에 첨가될 물의 양 (중량 기준)은 예컨대 알킬화 반응이 수행되는 사이클렌의 양 (중량 기준)과 관련하여 적합하게 결정될 수 있다.
적합한 양의 워크업 물 (중량 기준)은 알킬화 반응이 수행되는 출발 사이클렌의 양과 관련하여 예컨대 10배 이하일 수 있다. 그러한 양의 워크업 물은 일반적으로 DMAC에 사이클렌 및 보조 염기를 포함하는 초기 반응 혼합물의 선택적 양의 물의 존재와 무관하다 (선택적 양은 그럼에도 불구하고 사이클렌의 양의 2배 이하임).
바람직한 구체예에서, 공정의 단계 2)는 단계 1)로부터 얻어진 미가공 슬러리를 바람직하게는 알킬화 반응이 진행되는 사이클렌의 양 (중량/중량)의 2배 이상 (예컨대 약 2.5배)인 워크업 물의 양으로 희석함으로써 수행된다. 바람직하게 물의 양은, 중량 기준으로, 반응 하의 사이클렌의 양 (중량/중량)의 3 내지 10배, 보다 바람직하게는 3 내지 8배, 가장 바람직하게는 3 내지 6배, 특히 바람직하게는 4 내지 6배, 예컨대 약 4, 5 또는 6배이다.
실제로, 실험 결과에 의해 확인되는 것과 같이, 각각의 출발 사이클렌 (트라이알킬화의 대상)의 2배를 초과하는, 예컨대 2.5 내지 8배, 바람직하게는 3-8배에 상응하는 양 (중량 기준)의 물로 단계 1)로부터 얻어진 미정제 현탁액을 희석하는 것이 현탁액 중의 대부분의 원치 않는 염/불순물을 가용화시킬 수 있는 한편, 원하는 생성물의 손실을 피함으로써, 양호한 수율 및 순도로 원하는 생성물을 이루는 것으로 이어진다.
희석은 전형적으로 정제된 물, 예컨대 Milli-Q 또는 15-20℃의 온도를 가지는 역삼투에 의해 정제된 물을 사용하여 수행된다.
바람직하게 희석은 20-25℃, 보다 바람직하게는 약 20℃의 온도에서, 약 0.5-1시간 내에, 보다 바람직하게는 약 0.5시간 내에 수행된다.
특히 바람직한 구체예에서, 공정의 단계 2)는 단계 1)로부터 수집된 현탁액을 상기와 같은 정제수의 양, 바람직하게는 출발 사이클렌의 양 (중량 기준)의 3 내지 8배, 3 내지 8, 보다 바람직하게는 3 내지 6배 및, 가장 바람직하게는 4 내지 6배 범위의 정제수로 약 30분 내에 20-25℃의 온도에서 희석한 후, 미정제 혼합물을 약 20℃에서 0.5-3시간, 바람직하게는 약 2시간의 시간 동안 교반 하에 유지하는 것을 포함한다.
그렇게 하여 고체 상이 본질적으로 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 하이드로브로마이드 염 및, 선택적으로, 미량의 잔류하는 원치 않은 반응 염으로 구성되는 현탁액이 얻어진다. 현탁액 중의 물의 총 양 (즉 단계 2)에서 첨가된 물 및 단계 1)로부터의 선택적 물을 포함함)은 단계 1)에서 첨가된 사이클렌의 양 (중량/중량)의 적어도 2.5배, 보다 바람직하게는 적어도 3배, 보다 더 바람직하게는 적어도 4배, 사이클렌의 양의 최대 10배, 바람직하게는 최대 8배이다.
단계 3
공정의 단계 3)은 단계 2)로부터 생성된 현탁액에 존재하는 고체 생성물을 수집한 후 세척하는 것을 포함한다. 고체는 숙련된 전문가에게 알려져 있는 과정을 사용하여 편리하게 수집될 수 있다.
한 구체예에서 고체는 미정제 현탁액의 여과에 의해 수집된다.
산업적 규모로 작업할 때 특히 바람직한 대체 구체예에서, 공정의 단계 2)에서 얻어진 현탁액은 원심분리가 수행되어 액체 상 중의 잔류하는 양의 DMAC, 물, 가용화된 반응 염 및 선택적인 액체 불순물이 제거될 수 있어서, 나중에 수집될 고체 염으로서 미정제 생성물을 포함하는 습식 고체가 얻어진다.
원심분리는 전형적으로 고속 (예컨대 180 내지 2500 rpm)에서 수행된다.
미정제 생성물을 포함하는 수집된 케이크는 그런 후 세척된다.
바람직하게 수집된 미정제 생성물은 물 (또는 "세척수(washing water)")로 세척된다.
한 바람직한 구체예에서, 미정제 생성물을 포함하는 수집된 습식 고체는 중량 기준으로, 반응에 적용된 사이클렌의 중량의 4 내지 20배인 양의 물로 세척된다.
이런 정도로, 선택적인 잔류 염/불순물을 용해시키고, 그로써 제거하기 위해 합의된 적절한 양의 물은 바람직하게 공정의 단계 2)에서 미가공 슬러리에 첨가된 물의 양을 참조하여 결정된다.
실제로, 숙련된 전문가에게는 단계 2)에서 미가공 혼합물의 더 작은 희석률이 바람직하게 더 많은 양의 물을 사용한 단계 3)으로부터의 미정제 생성물의 세척과 관련된 것이 자명하다. 역으로, 더 많은 양의 물을 사용하여 미가공 혼합물을 희석하면 더 적은 양의 세척수를 사용할 수 있다.
예를 들어, 실험 결과에 의해 확인된 것과 같이, 공정의 단계 1)로부터 얻어진 미가공 슬러리가 출발 사이클렌의 양 (중량 기준)의 약 8배 (중량/중량)의 양의 워크업 물로 희석되는 경우, 단계 3)에서 수집된 미정제 생성물은 각각, 중량 기준으로, 사이클렌의 중량 기준 양의 2 내지 8배 또는, 보다 바람직하게는, 2 내지 4배에 상응하는 양의 세척수로 2회 적절하게 세척될 수 있고, 여전히 최적 순도의 생성물이 얻어진다.
대신, 미가공 슬러리가 더 적은 양, 예컨대 사이클렌의 중량 기준 양의 약 3-4배의 워크업 물로 희석되는 경우, 수집된 미정제 생성물은 바람직하게 더 많은 양의 물, 각각 예컨대 출발 사이클렌의 중량의 4 내지 10배 또는, 보다 바람직하게는, 4 내지 8배 범위의 물로 2회 세척된다.
바람직한 구체예에서 공정의 단계 1)로부터 얻어진 미가공 슬러리는 사이클렌의 양의 약 4배 (중량 기준)인 양의 물로 희석되어 미정제 생성물이 얻어지고, 그런 후, 이 경우, 약 1:1 - 1:1.1 (중량/중량)의 비율의 유기 용매:총 물의 양에 상응하는, 각각 사이클렌의 양의 약 4배 (중량 기준)의 양의 물로 2회 세척된다.
세척 후에, 생성물은 예컨대 고체의 여과 또는 원심분리에 의해 수집된 후, 습식 생성물은 예컨대 실온보다 높은 온도에서 및/또는 감압 하에 건조된다.
한 바람직한 구체예에서 생성물은 35-40℃의 온도 및 감압 (예컨대 5 내지 25 mbar)에서 20-25시간 동안 건조되어 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르가 모노-하이드로브로마이드 염으로서 73-83%의 수율로 얻어진다.
상기 설명은 구체적으로 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염, 즉 식 (I)의 화합물 (X는 브롬 음이온이고 R은 tert-부틸임)의 제조를 나타내지만, 숙련된 사람은 개시된 공정이 식 (I)의 화합물의 제조에 유사하게 실시될 수 있음을 알고 있다:
Figure pct00005
식에서 X는 염소, 불소 또는 요오드 음이온이며; y는 2 또는 3이고, R은 벤질 또는, 바람직하게는, tert-부틸 이외의 C1-C6 알킬이다.
발명의 공정의 사용은 유리하게 반응 및 워크업 시간 둘 다의 상당한 감소를 허용한다.
예를 들어, 발명의 공정은 산업적인 규모로, 공지된 과정에 의해 필요한 반응 시간보다 훨씬 아래인 약 24시간의 반응 시간 내에 약 83%, 또는 심지어 더 높은 수율로 원하는 생성물을 달성할 수 있게 한다.
특히, 제안된 공정은 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르를 상기 수율 및 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 97%, 보다 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%, 예컨대 최대 99.5%의 순도를 가지는 하이드로브로마이드 염으로서 미정제 반응 혼합물 (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸을 DMAC와 같은 유기 용매에서 약 염기, 예컨대 NaOAc의 존재 하에 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시킴으로써 얻어짐)로부터 직접, 단순히 미정제물을 물로 희석하고, 수집하고 고체 하이드로브로마이드 염을 물로 세척함으로써 얻는 것을 허용한다. 따라서, 수집된 생성물은 추가의 값비싸고 및/또는 시간 소모적인 추가의 정제 또는 재침전 또는 재결정화 단계를 필요로 하지 않으면서 유리하게 그대로 사용될 수 있고, 이것은 공정을 큰 규모의 생산, 예컨대 산업적 생산에 특히 유리하게 만든다.
수집된 하이드로브로마이드의 순도는 예컨대 NMR 대비 표준, 수집된 화합물의 구조 확인 및 검정, 순도를 측정하기 위한 HPLC, 및 잔류하는 NaBr의 임의의 존재를 측정하기 위한 적정을 포함한 다양한 분석 방법에 의해 측정될 수 있다.
또 다른 측면으로, 발명은 식 (II)의 거대고리형 킬레이트화 리간드의 제조를 위한 새로운 공정에 관한 것이다:
Figure pct00006
식에서 R1 및 R2는 둘 다 -CH2OH이거나 또는 R1은 H이고 R2는 -CH3이거나, 또는 Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ 또는 Mn2+로 이루어지는 군에서 선택된 상자성 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온과의 킬레이트 착체이거나, 또는 그것의 염이고, 상기 공정은:
a) 상기 기술된 합성 공정에 따라 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 하이드로브로마이드 염을 제조하는 단계;
b) 얻어진 하이드로브로마이드 염을 식 (II)의 원하는 리간드로 전환시키는 단계; 및,
c) 적용 가능한 경우, 얻어진 리간드를 금속 이온과 착체를 형성하고 착체를 분리하는 단계
를 포함한다.
바람직하게 상자성 금속 이온은 Gd3+이고 알칼리 토금속 이온은 Ca2+이며 제조된 킬레이트 착체는 가도부트롤, 가도테리돌(Gadoteridol) 또는 칼테리돌(Calteridol)이다.
보다 바람직하게, 금속 이온은 Gd3+이고 제조된 킬레이트 착체는 다음 식의 가도테리돌 또는 가도부트롤이다:
Figure pct00007
,
Figure pct00008
가도테리돌 가도부트롤
보다 구체적으로, 추가의 측면으로 발명은 가도테리돌 또는 가도부트롤의 합성 제조를 위한 새로운 공정에 관한 것이며, 공정은:
a) 본 발명의 공정에 따라 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르를 하이드로브로마이드 염으로서 제조하는 단계;
b) 얻어진 하이드로브로마이드 염을 식 (II)의 원하는 리간드로 전환시키는 단계; 및
c) 얻어진 리간드를 Gd3+ 금속 이온과 착체를 형성하고 각각의 가도테리돌 또는 가도부트롤 착체를 분리하는 단계
를 포함한다.
상기 공정에서 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 하이드로브로마이드 염으로서의 제조를 포함하는 단계 a)는 위에서 광범위하게 보고된 것과 같이 본 발명의 제조 공정에 의해 수행되지만, 단계 b) 및 c) 포괄적인 실험 조건 및 그것의 선택적인 변화는 기술분야에 알려져 있는 과정에 따라 수행된다.
예를 들어, 단계 b)는 i) 수집된 하이드로브로마이드 염의 중화 및 그것의 보호로 카르복실 기가 탈보호된 산성 형태로 있는 DO3A 리간드가 얻어지는 단계; 및 ii) DO3A의 알킬화로 산성 형태로 원하는 리간드를 달성하는 단계를 포함할 수 있다.
단계 a)로부터 수집된 하이드로브로마이드 염의 중화 및 보호기의 제거는 공지된 기법을 따라, 예컨대 염기의 존재 하에 가수분해, 또는 트라이플루오로아세트산으로의 처리에 의해 수행될 수 있다. 그런 후 얻어진 DO3A의 알킬화가, 예컨대 예를 들어 EP0988294에서 개시된 적합한 에폭사이드를 사용함으로써 수행되어, 원하는 10-(2-하이드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트라이아세트산 (HPDO3A) 또는 [10-[2,3-다이하이드록시-1-(하이드록시메틸)프로필]-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트라이아세트산 (DO3A 부틸트라이올) 리간드가 달성될 수 있다.
대안으로, 식 (II)의 리간드는 단계 a)로부터 수집된 하이드로브로마이드 염, 또는 별도의 단계에서 수행된 염의 중화 후에 수집된 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 염기의 존재 하에 알킬화됨으로써 제조될 수 있다. 알킬화 반응은 다음의 계획 1에서 도식화된 것과 같이, 예컨대 에스테르와 선택적으로 보호된 알킬화기와의 반응, 또는 에폭사이드와의 반응을 포함한 종래 과정을 따라 수행될 수 있다.
계획 1
Figure pct00009
얻어진 알킬화된 에스테르는 그런 후 종래 기법에 따라, 예컨대 트라이플루오로아세트산을 사용함으로써 탈보호되어 각각의 탈보호된 리간드가 달성된다.
단계 b)로부터 얻어진 리간드의 가돌리늄과의 착체 형성을 포함하는 공정의 단계 c)는 예를 들어 EP 230893에서 보고된 것과 같이, 잘 알려져 있는 실험 방법을 따라 작업함으로써, 예컨대 적합한 Gd(III) 유도체, 특히 Gd (III) 염 또는 산화물의 리간드 용액에의 화학양론적 첨가에 의해 수행될 수 있다.
추가의 실험에서 발명은 발명의 방법에 따라 얻어진 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르의 하이드로브로마이드 염이 WO 2017/098038, WO2017/098044 또는 WO2018/108780에서 개시된 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되는 새로운 공정에 관한 것이다.
용매, 및 NaOAc 또는 발명의 공정에 사용된 다른 염기와 같은 보조 시약을 포함한 모든 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하다.
발명의 공정에 대한 추가의 상세한 설명은 다음의 실험 섹션에서 보고되며, 발명에 따르는 공정에 사용되는 작동 조건에 대한 일반적인 참조를 구성한다.
실험 부분
용어의 약어 및 정의
DO3A: 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트라이아세트산
DO3A 트라이-tert-부틸 에스테르: 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트라이아세트산 1,4,7-트리스(1,1-다이메틸에틸) 에스테르
DO3A 트라이-tert-부틸 에스테르-(HBr)y: 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트라이아세트산 1,4,7-트리스(1,1-다이메틸에틸) 에스테르 하이드로브로마이드 염
사이클렌; 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸
HPDO3A: 10-(2-하이드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트라이아세트산
NMR: 핵 자기 공명
MRI: 자기 공명 영상
NaOAc: 아세트산 나트륨
DMAC: N,N-다이메틸아세타미드
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
Figure pct00010
DO3A-트라이-t ert -부틸-HBr의 검정의 HPLC 측정
일반 과정
수집된 DO3A-트라이-t ert -부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염의 HPLC 특성화
발명의 공정으로 얻어진 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염의 HPLC 특성화를 액체 크로마토그래프 Agilent 1100 시스템으로 수행하였다. HPLC 측정의 실험 설정을 아래에서 요약한다.
분석 조건
HPLC 시스템: 용매 전달 시스템, 자동 샘플러, 칼럼 온도조절기, 탈기 장치 및 다이오드 어레이 검출기 또는 가변 파장 검출기 (또는 이와 동등물)가 장착된 HPLC.
정지상: Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 μm, 150x4.6 mm
칼럼 온도: 45℃
이동상: A: 0.01 M K2HPO4, 0.017 M H3PO4
B: 아세토니트릴
Figure pct00011
DO3A-트라이-t ert -부틸-HBr의 브로마이드 검정의 측정.
일반 과정
수집된 DO3A 트라이-t-부틸 HBr의 브로마이드 이온 함량의 측정을 알려진 과정을 따라 Ag/AgCl 조합 전극이 있는 0.1 N 은 질산염 용액을 사용한 전위차 적정에 의해 수행한다.
실시예 1: DO3A-트라이-t ert -부틸 에스테르 모노 하이드로브로마이드 염의 합성: 출발 사이클렌에 비해 워크업 물 4x 세척수 2(4x) (중량/중량)
합성을 다음 합성 계획에 따라 수행한다:
Figure pct00012
DMAC (99 kg; 105.3 L) 중의 상업적으로 이용 가능한 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 (15.1 kg; 87.65 mol; 농도= 0.83 mol/DMAC의 L) 및 아세트산 나트륨 (22.65 kg; 276.11 mol)의 현탁액에 DMAC (53.23 kg; 56.63 L) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (53.87 kg; 276.11 mol; 농도 = 4.88 mol/DMAC의 L)의 용액을 10℃에서 2.5시간 동안 첨가하였다. 그런 후 온도를 25℃로 상승시키고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 그런 후 물 (60.0 kg; 출발 사이클렌에 비해 4:1 중량/중량)을 0.5시간 내에 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 원심분리하고, 수집된 케이크를 물로 세척하였다 (2x 60.0 Kg = 출발 사이클렌에 비해 2x 4:1 중량/중량). 습식 고체를 진공 하에 건조시켜서 38.43 kg의 원하는 하이드로브로마이드 염을 백색 분말로서 얻었다.
수율: 73.5% 수율.
표제 HPLC: (표준에 대해) 100%
표제 NMR: (표준에 대해) 99.86%
브롬 검정: 100.7%
실시예 2: DO3A-트라이-t ert -부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염의 합성
출발 사이클렌에 비해 워크업 물 4x 및 세척수 5.3x + 4x (중량/중량)
DMAC (59.3 kg; 63.1 L) 중의 사이클렌 (9 kg; 52.24 mol; 0.83 mol/DMAC의 L) 및 아세트산 나트륨 (13.5 kg; 164.57 mol)을 반응기에 로딩하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 교반 하에 30분 동안 25℃에서 유지하였다. 그런 후 현탁액을 10℃로 냉각하고 DMAC (31.9 kg; 33.9 L) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (32.1 kg; 164.57 mol; 4.85 mol/DMAC의 L)의 용액을 3시간 동안 첨가하였다. 파이프라인을 DMAC (2.15 kg; 2.29 L)로 세척한 후 반응 혼합물에 첨가한다. 그런 후 온도를 25℃로 올리고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 그런 후 물 (36.1 kg; 출발 사이클렌에 비해 4:1 중량/중량)을 0.5시간 내에 첨가하고 2시간 후에 혼합물을 원심분리하고, 케이크를 물 (47.4 kg +36.5 kg)로 세척하였다. 습식 고체를 진공 하에 건조시켜서 22.70 kg의 하이드로브로마이드 염을 얻었다.
수율: 72.8%.
표제 HPLC: (표준에 대해) 100%
표제 NMR: (표준에 대해) 99.86%
브롬 검정: 100.6%
실시예 3: DO3A-트라이-t ert -부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염의 합성
출발 사이클렌에 비해 워크업 물 4x 및 세척수 2(4x) (중량/중량)
DMAC (59.15 kg; 62.93 L) 중의 사이클렌 (9 kg; 52.24 mol; 0.83 mol/DMAC의 L) 및 아세트산 나트륨 (13.5 kg; 164.57 mol)을 반응기에 로딩하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 교반 하에 30분 동안 25℃에서 유지하였다. 그런 후 현탁액을 10℃로 냉각하고 DMAC (31.85 kg; 33.88 L) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (32.14 kg; 164.74 mol; 4.86 mol/DMAC의 L)의 용액을 3시간 동안 첨가하였다. 파이프라인을 DMAC (2.15 kg; 2.29 L)로 세척한 후 반응 혼합물에 첨가한다. 그런 후 온도를 25℃로 올리고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 그런 후 물 (36 kg)을 0.5시간 내에 첨가하고 2시간 후에 혼합물을 원심분리하고, 케이크를 물 (36.7 kg + 36.8 kg)로 세척하였다. 습식 고체를 진공 하에 건조시켜서 24.16 kg의 하이드로브로마이드 염을 얻었다.
수율: 76.7%.
표제 HPLC: (표준에 대해) 100%
표제 NMR: (표준에 대해) 98.84%
브롬 검정: 99.9%
실시예 4: DO3A-트라이-t ert -부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염의 합성
출발 사이클렌에 비해 워크업 물 4x (중량/중량) 및 세척수 2(4x) (중량/중량)
DMAC (72.5 mL) 중의 사이클렌 (10.0 g; 58.05 mmol) 및 아세트산 나트륨 (17.9 g; 217.68 mmol)을 반응기에 로딩하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 교반 (250 rpm) 하에 30분 동안 25℃에서 유지하였다. 그런 후 현탁액을 12℃로 냉각하고 DMAC (37.5 mL) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (42.5 g; 217.68 mmol)의 용액을 12℃에서 1.5시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 25℃로 가열하고 2시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 약 18-20℃로 냉각시킨 후 물 (40 mL)을 0.25시간 내에 첨가하고 1시간 후에 혼합물을 다공성 격막 P3에 대해 여과하고 물 (40 mL + 40 mL)로 세척하였다. 습식 고체를 진공 하에 건조시켰다.
수율: 82.9%
HPLC 면적%: 99.2%
표제 NMR (표준에 대해): 97.6%
브롬 검정: 102.0%
실시예 5: DO3A-트라이-t ert -부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염의 합성
출발 사이클렌에 비해 희석수 1x, 워크업 물 8x 및 세척수 2(2x) (중량/중량)
DMAC (72.5 mL) 중의 사이클렌 (10.0 g; 58.05 mmol) 및 아세트산 나트륨 (17.9 g; 217.68 mmol)을 반응기에 로딩하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 교반 (250 rpm) 하에 30분 동안 25℃에서 유지하였다. 그런 후 현탁액을 12℃로 냉각하고 물 (10 mL)을 첨가하였다. 온도를 12℃로 유지하면서 DMAC (37.5 mL) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (42.5 g; 217.68 mmol)의 용액을 2.25시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 25℃로 가열하고 2시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 약 18-20℃로 냉각시킨 후 물 (80 mL)을 0.5시간 내에 첨가하고 1시간 후에 혼합물을 다공성 격막 P3에 대해 여과하고 물 (20 mL + 20 mL)로 세척하였다. 습식 고체를 진공 하에 건조시켰다.
수율: 80.4%
HPLC 면적%: 98.1%
표제 NMR (표준에 대해): 97.7%
브롬 검정: 103.6%
실시예 6: DO3A-트라이-t ert -부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염의 합성
출발 사이클렌에 비해 희석수 1x, 워크업 물 8x 및 세척수 2(2x) (중량/중량)
DMAC (72.5 mL) 중의 사이클렌 (10.0 g; 58.05 mmol) 및 아세트산 나트륨 (16.7 g; 203.17 mmol)을 반응기에 로딩하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 교반 (250 rpm) 하에 30분 동안 25℃에서 유지하였다. 그런 후 현탁액을 0℃로 냉각하고 물 (10 mL)을 첨가하였다. 온도를 0℃로 유지하면서 DMAC (37.5 mL) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (39.6 g; 203.17 mmol)의 용액을 2.25시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 25℃로 가열하고 2시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 약 18-20℃로 냉각시킨 후 물 (80 mL)을 0.5시간 내에 첨가하고 1시간 후에 혼합물을 다공성 격막 P3에 대해 여과하고 물 (20 mL + 20 mL)로 세척하였다. 습식 고체를 진공 하에 건조시켰다.
수율: 77.3%
HPLC 면적%: 98.3%
표제 NMR (표준에 대해): 97.5%
브롬 검정: 106.9%
실시예 7: DO3A-트라이-t ert -부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염의 합성
출발 사이클렌에 비해 워크업 물 2x 및 세척수 2(2x) (중량/중량)
DMAC (72.5 mL) 중의 사이클렌 (10.0 g; 58.05 mmol) 및 아세트산 나트륨 (15.0 g; 182.85mmol)을 반응기에 로딩하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 교반 (250 rpm) 하에 30분 동안 25℃에서 유지하였다. 그런 후 현탁액을 10℃로 냉각하고 DMAC (38.0 mL) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (35.7 g; 182.85 mmol)의 용액를 11℃에서 2.5시간 동안 첨가하였다. 그런 후 온도를 1시간 내에 25℃로 올리고 혼합물을 24시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 약 18-20℃에서 냉각시킨 후 물 (20 mL)을 0.5시간 내에 첨가하고 2시간 후에 혼합물을 다공성 격막 P3에 대해 여과하고 물 (20 mL + 20 mL)로 세척하였다. 습식 고체를 진공 하에 건조시켰다.
수율: 72.6%
HPLC 면적%: 99.0%
표제 NMR (표준에 대해): 95.9%
브롬 검정: 104.3%
실시예 8: 물의 양의 영향의 평가
DMAc 및 NaOAc에서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸과 tert-부틸 브로모아세테이트와의 반응에 의해 얻어진 미정제 슬러리에 첨가될 물의 적합한 양을 측정하기 위하여, 10 g의 출발 사이클렌, 동일한 양의 DMAc (110 ml 총량) 및 tert-부틸 브로모아세테이트, 고정된 tert-부틸 브로모아세테이트:사이클렌 비율 및 가변량의 워크업/세척수를 사용하여 테스트를 수행하였다.
DMAC (72.5 mL) 중의 사이클렌 (10.0 g; 58.05 mmol) 및 아세트산 나트륨 (15.0 g; 182.85 mmol)을 반응기에 로딩하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 교반 (250 rpm) 하에 30분 동안 25℃에서 유지하였다. 그런 후 현탁액을 10℃로 냉각하고 DMAC (37.5 mL) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (35.7 g; 182.85 mmol)의 용액을 10℃에서 2.5시간 동안 첨가하였다. 그런 후 온도를 1시간 내에 25℃로 올리고 혼합물을 24시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 약 18-20℃로 냉각시킨 후 일정량의 물 (아래의 표 참고)을 0.5시간 내에 첨가하고 2시간 후에 혼합물을 다공성 격막 P3에 대해 여과하고 물로 세척하였다. 습식 고체를 진공 하에 건조시켰다. 상이한 양의 워크업 및 세척수 (물의 양은 출발 사이클렌의 양을 참조로 하고, 중량부로서 제공됨) 다양한 테스트의 결과를 다음 표 1에 제시하며, 여기서 수집된 생성물의 순도는 HPLC (면적%) 및 표제 NMR (표준 대비)로서 제공한다.
테스트 워크업 물* 세척수* 수율 (%) HPLC (면적%) NMR 검정
1 4 4x2 75.1
76.7 b 		99.4
100b 		96.1a
98.8b
2 8 8x2 66.9 99,0 97.0a
3 8 2x2 67.6 99.2 96.4a
4 2 2x2 64.0 98.8 90.6a
5 6 3x2 73.8 98.4 96.0a
6 2 2x2 72.6 99.0 95.9a
7 3 4x2 68.3 98.8 98.0a
a 실험실 규모
b 파일럿 설비 규모, 실시예 3
* 사이클렌의 양과 관련한 중량부
결과
비록 실험실 규모로 수행된 테스트 (파일럿 또는 산업 설비에서 얻어진 것보다 덜 효율적인 세척 및 여과를 초래함)로 얻어지긴 했지만, 상기 표에서 보고된 결과는 확인된 작업 조건이 양호한 수율, 및 95%를 초과하는 최적의 순도를 가짐으로써 추가의 워크업 또는 정제를 필요로 하지 않으면서, 그대로 사용하는 것을 가능하게 하는 원하는 생성물을 분리하는 것을 허용하는 것을 확인시켜준다.

Claims (17)

  1. 식 (I)의 보호된 DO3A 염의 제조를 위한 1단계 공정:
    Figure pct00013

    식에서:
    X는 염소, 요오드 또는 브롬 이온이며;
    y는 1 내지 3의 정수이고; 및
    R은 C1-C6 알킬 또는 아릴기이며;
    상기 공정은:
    1) 사이클렌을 식 XCH2OOR의 활성화된 아세트산 에스테르와, 유기 용매 중에서 보조 염기의 존재 하에 반응시켜서 혼합물을 얻는 단계;
    2) 단계 1)의 혼합물에 물을 첨가하여 보호된 DO3A를 식 (I)의 고체 염으로서 포함하는 현탁액을 얻는 단계; 및
    3) 보호된 DO3A 염을 수집하여 세척하는 단계
    를 포함하는, 공정.
  2. 제1항에 있어서, 단계 1)의 혼합물은 물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  3. 제2항에 있어서, 단계 1)의 혼합물 중의 물은 사이클렌의 양 (중량/중량)의 0.1 내지 2배의 양인 것을 특징으로 하는 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)에서 X는 브롬이고, R은 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1)에서 유기 용매는 DMAC이고, 보조 염기는 NaOAc인 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제5항에 있어서, 단계 1)의 반응은 1:3 내지 1:4 (mol/mol)의 사이클렌:tert-부틸 브로모아세테이트 및 사이클렌:NaOAc의 비율을 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  7. 제6항에 있어서, 사이클렌:tert-부틸 브로모아세테이트 및 사이클렌:NaOAc 비율은 1:3 내지 1:3.3인 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 공정의 단계 1)은:
    i) DMAC 중의 tert-부틸 브로모아세테이트의 용액을 얻는 단계;
    ii) 얻어진 용액을 DMAC 중의 사이클렌 및 NaOAc의 현탁액에 첨가하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  9. 제8항에 있어서, 용액 중의 tert-부틸 브로모아세테이트의 농도는 3 내지 5 mol/L이고, 현탁액 중의 사이클렌의 농도는 0.5 내지 1.0 mol/L인 것을 특징으로 하는 공정.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, tert-부틸 브로모아세테이트 용액은 0-25℃의 온도에서 교반된 사이클렌과 NaOAc의 현탁액에 첨가되는 것을 특징으로 하는 공정.
  11. 제10항에 있어서, DMAC 중의 사이클렌 및 NaOAc의 현탁액은 0-15℃의 온도에서 교반되는 것을 특징으로 하는 공정.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에서 첨가된 물은 단계 1)의 사이클렌의 양과 관련하여 2.5-10배 (중량/중량)의 양인 것을 특징으로 하는 공정.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3)은 단계 2)로부터 얻어진 식 (I)의 보호된 DO3A 염을 수집하는 단계 및 수집된 염을 물로 세척하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  14. 제13항에 있어서, 보호된 DO3A 염은 여과 또는 원심분리에 의해 수집되는 것을 특징으로 하는 공정.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 세척수의 양은 단계 1)의 사이클렌의 양의 4 내지 20배 (중량/중량)인 것을 특징으로 하는 공정.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 수집된 보호된 DO3A 염은 DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르 모노 하이드로브로마이드인 것을 특징으로 하는 공정.
  17. 제16항에 있어서, DO3A-트라이-tert-부틸 에스테르 모노 하이드로브로마이드는 적어도 95%의 순도를 가지는 것을 특징으로 하는 공정.
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