KR20030077555A - Ｎ-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 리튬 착체및 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
Ｎ-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 리튬 착체및 그의 제조 방법 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록실프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 결정성 리튬 착체, 그의 제조 방법 및 이로부터 이온 교환기를 사용하지 않고 N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 무염 가돌리늄 착체를 얻는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 청구항에서 특정된 주제, 즉 N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 리튬 착체 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
화상 진단제, 특히 MRI 진단제로서의 중요성 때문에, 금속 착체, 특히 가돌리늄 착체, N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 "가도부트롤 (GADOBUTROL)" (DE 4009119)의 금속 착체의 제조는 다양한 방법으로 시도되어 왔다. 최초의 방법에 비하여 진전이 달성되었음에도 불구하고, 보다 비오염성이고 보다 경제적 가능성이 큰 합성법이 산업적인 규모로 수행되는 것을 우선적으로 요구하고 있다.
상기 목적은 본 발명에 의해 달성된다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 본 발명에 따른 하기 화학식 I의 결정성 착화제, 즉 N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 리튬 착체가 가장 최근의 선행 기술 (문헌[Inorg. Chem. 1997, 36; 6086-6093] 및 DE 19724186.7)보다 현저하게 우수한 방식으로 가돌리늄 착체 가도부트롤을 제조하기에 매우 적합함을 밝혀냈다.
식 중, 3개의 X는 리튬 이온 n 및 수소 원자 m을 나타내며, 여기서 n 및 m은 각각의 경우에 0 내지 3, 바람직하게는 0.8 내지 2.2이고, n과 m의 합은 3이고, Y는 염화물 및 브롬화물을 나타낸다.
Y는 바람직하게는 염화물을 나타내고, X는 리튬 이온을 나타내며, 나머지 2개는 수소 원자를 나타낸다.
N-(6-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-LiCl 착체 또는 LiBr 착체 (DE 19724186.7)로부터 출발하여, 본 발명에 따른 화합물은 물 중 클로로아세트산 또는 브로모아세트산, 수산화 리튬 및 염산 또는 브롬화 수소산을 사용하고, 에탄올-물 혼합물에서 결정화함으로써 제조한다. 결정성 착화제는 물 중에서 가돌리늄과 착화되고, 착체는 이온 교환기를 사용하지 않고 에탄올/물로부터의 결정화에 의해 무염 상태로 단리한다.
상기 방법의 장점은 착화제가 결정 형태로 단리되고 이 경우 매우 순수한 형태로 얻어진다는 것이다.
수산화 나트륨 (DE 197241867) 대신에 수산화 리튬을 사용함으로써, 결정성 착화제의 제조 방법은 장치를 부식시키는 염화 나트륨을 강 산성 메탄올계 수용액으로부터 단리하는 고비용의 단리 단계를 배제한다. 염화 나트륨 대신에 본 발명에 따른 방법으로 제조된 염화 리튬 또는 브롬화 리튬은 착화제가 결정화될 때 약산성 에탄올계 수성 모액 중에 잔류한다. 리튬은 음이온 교환기로 처리함으로써 이 모액으로부터 수산화 리튬으로 회수할 수 있다. 제조 방법의 나머지는 폐기물과 관련하여 현저하게 보다 유리하다.
가돌리늄은 가도부트롤의 제조를 위해 착화될 때 정확하게 계량하여 공급할 수 있다. 결과적으로, 가돌리늄을 함유하는 제조 폐기물의 양이 감소한다.
염 및 다른 부산물을 가돌리늄 착체로부터 제거하기 위해, 선행 기술의 방법과 대조적으로 어떠한 이온 교환기도 필요하지 않다. 결과적으로, 상응하는 기기의 작동 및 연관된 폐기물의 처리가 더이상 필요하지 않다.
이온 교환기의 수성 용출액의 증발에 의한 에너지 집약적 농축화는 더이상 필요하지 않다.
본 발명의 화합물은 극성 용매 , 예를 들면 물, 1급 및 2급 알콜, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올, DMF, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 물 중 N-(6-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-LiCl 또는 LiBr 착체를 클로로아세트산또는 브로모아세트산, 바람직하게는 클로로아세트산, 및 수산화 리튬과, 40 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 90℃의 온도, pH 8 내지 14, 바람직하게는 9 내지 13하에 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간 동안 반응시켜서 얻는다.
생성물을 단리하기 위해, 염산, 브롬화 수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔술폰산, 바람직하게는 염산으로 pH를 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 3.8 내지 4.2로 조정하고, 물 및 에탄올의 혼합물로부터 결정화한다.
화학식 I의 착화제를 화학식 II의 가돌리늄 착체로 전환하기 위해, 착화제를 물에 용해시키고, 염산을 첨가하여 pH를 약 3.6으로 조정하고, 산화 가돌리늄의 계산량을 첨가하고, 50 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서 착화하고, 에탄올을 첨가하여 가돌리늄 착체를 결정화한다.
본 발명을 하기 실시예로 설명한다.
<실시예 1>
N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 리튬 착체의 제조
클로로아세트산 38.5 g을 물 40 g에 도입하여 용해시키고, 용액을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 수산화 리튬 1수화물 17.1 g을 이 용액에 첨가하였다. 이 용액을 물 약 45 ml에 용해시킨 N-(6-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 염화 리튬 착체 41.25 g (114.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 65℃로 가열하고, 수산화 리튬 1수화물 총 14.6 g을이 온도에서 2시간 내에 분획으로 첨가하였다. 이어서, 추가로 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 이어서, 염산을 사용하여 용액의 pH를 4로 산성화하였다. 에탄올 500 ml를 75분 동안 내부 온도 65 내지 75℃에서 용액에 첨가하였다. 에탄올의 첨가가 완료와 동시에, 리튬 착체의 결정화가 시작되었다. 에탄올의 첨가가 완료된 후, 2시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 결정체를 여과 제거하고, 80% 에탄올 2 x 20 ml 및 90% 에탄올 2 x 20 ml로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다.
수율: 51.6 g = 93.67 mmol, 함수량을 고려할 경우 이론치의 81.5 %
분석:
H-NMR (D2O 중): 3.0 내지 3.9 ppm 사이에서 N-CH2-CH2-N (4x), N-CH2-COOH (3x), N-CH (1x), CH-OH (1x) 및 CH2-OH (2x)에 대한 다중항.
IR (KBr, cm-1): 3440, 3360, 3300, 1675, 1650, 1590, 1400
FAB-MS (매트릭스 NBA-글리세롤-DMSO): 451 (M+H), 45 (M+Li), 473 (M+Na)
FAB-MS (매트릭스 매직 불릿 (Magic Bullet)): 451 (M+H), 457 (M+7)
함수율 9.45%, 에탄올 함량 0.0 %.
원소 분석 (혼합물에 대해 계산됨): Li 착체 + 9.45% = 물 2.89 mol:
| % | C | H | Cl | Li | N | 물 | EtOH |
| 이론치 | 39.25 | 7.1 | 6.44 | 2.52 | 10.17 | 9.45 | 0 |
| 실측치 | 38.82 | 6.86 | 6.83 | 2.64 | 10.17 | 9.45 | 0 |
| 차이 | -0.43 | -0.24 | 0.39 | 0.12 | 0 | 0 | 0 |
<실시예 2>
N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착체 (가도부트롤)의 제조
N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 결정성 리튬 착체 (실시예 1) 51.6 g (93.67 mmol, 물 9.45%를 고려함)을 완전 탈염수 51 g에 용해시키고, 농축 염산을 사용하여 용액의 pH를 3.5로 조정하였다. Gd2O316.9 g을 용액에 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 현탁액을 용액화하였다. 수산화 리튬 1수화물 고형물을 사용하여 이 용액의 pH를 7로 임의로 조정하였다. 약 78℃의 온도에서 용액을 2시간 동안 에탄올 960 ml와 서서히 혼합하였다. 현탁액을 제조하였다. 에탄올의 첨가가 완료된 후, 현탁액을 5시간 동안 환류하였다. 이어서, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 결정체를 여과 제거하고, 에탄올 100 ml로 세척하고, 50℃에서 건조하였다.
수율: 51.02 g = 80.3 mmol, 함수량을 고려할 경우 이론치의 85.73 %.
건조 손실 1.06 %, 함수량 4.74 %.
가도부트롤 (물 1.7 mol (4.82 %) 및 LiCl 0.53 mol을 가짐)에 대한 분석:
| % | C | H | N | Cl | Li | Gd | 물 | EtOH |
| 이론치 | 32.87 | 5.27 | 8.52 | 2.86 | 0.56 | 23.91 | 4.82 | 0 |
| 실측치 | 32.96 | 5.25 | 8.49 | 2.91 | 0.53 | 23.85 | 4.74 | 0 |
| 차이 | 0.09 | -0.02 | -0.03 | 0.05 | -0.03 | -0.06 | -0.08 | 0 |
완전한 탈염화를 위한 재결정화:
조질의 가도부트롤 51.02 g (80.3 mmol, 함수량을 고려함)을 약 75℃에서 물 47 ml에 용해시키고, 에탄올 470 ml를 1시간 동안 용액에 서서히 첨가하였다. 현탁액을 제조하였다. 에탄올의 첨가가 완료된 후, 현탁액을 2시간 동안 환류시키고, 이어서 20℃로 냉각하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 결정체를 흡입 제거시키고, 에탄올 66 ml로 세척하고, 50℃에서 건조하였다.
수율: 47.08 g = 74.84 mmol, 함수량을 고려할 경우 이론치의 93.2 %.
분석: 함수량 3.92 %, 에탄올 함량 0.16 %.
가도부트롤 (물 1.35 mol (3.86 %), EtOH 0.02 mol (0.15 %) 및 LiCl 0 mol을 가짐)에 대한 원소 분석:
| % | C | H | N | Cl | Li | Gd | 물 | EtOH |
| 이론치 | 34.4 | 5.4 | 8.89 | 0 | 0 | 24.96 | 3.86 | 0.15 |
| 실측치 | 34.48 | 5.01 | 8.76 | 0 | <0.01 | 24.96 | 3.92 | 0.16 |
| 차이 | 0.09 | -0.39 | -0.13 | 0 | <0.01 | 0.09 | 0.06 | 0.01 |
Claims (4)
- 하기 화학식 I의 화합물<화학식 I>식 중, 3개의 X는 리튬 이온 n 및 수소 원자 m을 나타내며, 여기서 n 및 m은 각각의 경우에 0 내지 3, 바람직하게는 0.8 내지 2.2이고, n과 m의 합은 3이고, Y는 염화물 및 브롬화물을 나타낸다.
- N-(6-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 그의 착체를 극성 용매 중에서 온도 40 내지 150℃ 및 pH 8 내지 14 하에 염화 리튬 또는 브롬화 리튬, 클로로아세트산 또는 브로모아세트산 및 수산화 리튬과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
- 하기 화학식 II의 가도부트롤을 제조하기 위한 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제1항에 있어서, Y가 염화물이고, X가 리튬 이온이며, 나머지 2개의 X가 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
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