SK287424B6 - Lítiové komplexy N-(1-hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7- triskarboxymetyl-1,4,7,10-tetraazacyklodekánu, ich výroba a použitie - Google Patents
Lítiové komplexy N-(1-hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7- triskarboxymetyl-1,4,7,10-tetraazacyklodekánu, ich výroba a použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK287424B6 SK287424B6 SK729-2003A SK7292003A SK287424B6 SK 287424 B6 SK287424 B6 SK 287424B6 SK 7292003 A SK7292003 A SK 7292003A SK 287424 B6 SK287424 B6 SK 287424B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- lithium
- tetraazacyclododecane
- hydroxymethyl
- water
- dihydroxypropyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 title abstract description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 claims description 8
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 claims description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound C1OC(C)(C)OCC(O)C1N1CCNCCNCCNCC1 FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- -1 1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PHKYYUQQYARDIU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C)=CC=C3NC2=C1 PHKYYUQQYARDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Opísané sú kryštalické komplexy N-(1-hydroxymetyl-2,3- dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymetyl-1,4,7,10- tetraazacyklododekánu, ich výroba a získanie soli N-(1-hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymetyl- 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, bez gadolíniového komplexu, z týchto komplexov bez použitia ionexov.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka predmetu, ktorý je definovaný v patentových nárokoch a ktorým sú lítiové komplexy N-(l-hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymetyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, ich výroba a ich použitie.
Doterajší stav techniky
Nové spôsoby výroby komplexov kovov, najmä gadolíniového komplexu, ktorým je N-(l-hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymetyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekán označovaný ako Gadobutrol (DE 4 009 119), sú motivované skutočnosťou, že tieto komplexy majú význam ako zobrazujúce diagnostiká, najmä MRI-diagnostiká. Napriek dosiahnutiu pokroku oproti pôvodným spôsobom prípravy uvedených komplexov existuje stále potreba vyvíjať nové syntézne postupy, ktoré by sa mohli realizovať v prevádzkovom meradle a to spôsobom, ktorý by bol nákladovo a ekologicky prijateľnejší.
Tento cieľ je vyriešený predloženým vynálezom.
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že kryštalické komplexotvomé činidlá podľa vynálezu všeobecného vzorca (I)
v ktorom tri X celkom znamenajú n lítiových iónov a m atómov vodíka, pričom n a m vždy znamenajú čísla 0 až 3, výhodne 0,8 až 2,2, a súčet n a m sa rovná 3, a Y znamená chloridový a bromidový anión, to znamená lítiové komplexy N-( 1 -hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymetyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, sú veľmi dobre vhodné na výrobu gadolíniového komplexu Gadobutrolu spôsobom, ktorý je výrazne lepší ako najbližší doterajší stav techniky (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 a DE 19724186.7).
Výhodne Y znamená chloridový anión, jeden X znamená lítiový ión a zostávajúce dva X znamenajú atómy vodíka.
Vychádzajúc z N-(6-hydroxy-2,2-dimetyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-LiCl-, prípadne -LiBr-komplexu (DE 19724186.7) pripraví sa zlúčenina podľa vynálezu s použitím kyseliny chlóralebo brómoctovej, hydroxidu lítneho a kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej vo vode a získaná zlúčenina sa kryštalizuje zo zmesi etanolu a vody. Toto kryštalické komplexotvomé činidlo sa uvedie vo vode do komplexu s gadolíniom a získaný komplex sa v soli bez formy izoluje kryštalizáciou zo zmesi etanolu a vody bez použitia ionomeničov.
Výhody tohto spôsobu sú nasledujúce:
Komplexotvomé činidlo sa izoluje v kryštalickej forme a pritom sa získa vo veľmi čistej forme.
Uvedený spôsob výroby kryštalického komplexotvomého činidla sa použitím hydroxidu lítneho namiesto hydroxidu sodného (DE 197241867) vyhýba náročnej izolácii korozívneho chloridu sodného zo silne kyslého metanolicko-vodného roztoku. Chlorid lítny, prípadne bromid lítny, ktorý vzniká pri spôsobe podľa vynálezu namiesto chloridu sodného, zostáva pri kryštalizácii v slabo kyslom etanolicko-vodnom materskom lúhu. Z tohto materského lúhu sa môže lítium spätne získať vo forme hydroxidu lítneho použitím anionomeniča. Takto je bilancia tohto výrobného postupu, čo sa týka odpadových produktov, podstatne priaznivejšia.
Gadolínium môže byť pri prevádzaní do komplexu s cieľom získať produkt Gadobutrol presne dávkované. Tým sa zmenší množstvo produkčného odpadu obsahujúceho gadolínium.
Na odstránenie solí a vedľajších produktov z gadolíniového komplexu nie je potrebné na rozdiel od spôsobov podľa doterajšieho stavu techniky použiť ionomeniče. V dôsledku toho odpadá prevádzkovanie zodpovedajúceho technického zariadenia a s tým spojené odpadové produkty.
Odpadá tiež energeticky náročné odparovanie vodných eluátov opúšťajúcich ionomeniče.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa získajú tým, že sa LiBr-, prípadne LiBr-komplex N-(6-hydroxy-2,2-dimetyl
-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu uvedie do reakcie v polárnych rozpúšťadlách, akými sú voda, primáme a sekundárne alkoholy, napríklad etanol alebo izopropanol, dimetylformamid, dimetoxyetán, dietylénglykoldimetyléter alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, výhodne vo vode, s kyselinou chlór- alebo brómoctovou, výhodne s kyselinou chlóroctovou, pri teplote v rozsahu 40 a 150 °C, výhodne pri teplote 40 až 90 °C, hodnote pH v rozsahu 8 a 14, výhodne pri pH 9 až 13, počas 0,5 až 24 hodín, výhodne počas 1 až 6 hodín.
Na izoláciu získaného produktu sa nastaví hodnota pH na 3,5 až 4,5, výhodne na 3,8 až 4,2, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou /2-toluénsulfónovou, výhodne kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa kryštalizuje zo zmesi vody a etanolu.
Na prevedenie tohto komplexotvomého činidla všeobecného vzorca (I) na gadolíniový komplex všeobecného vzorca (II)
sa toto komplexotvomé činidlo rozpustí vo vode, hodnota získaného roztoku sa kyselinou chlorovodíkovou nastaví na asi 3,6, pridá sa vypočítané množstvo oxidu gadolinitého, uskutoční sa prevedenie do komplexu pri teplote 50 až 100 °C, výhodne pri teplote 70 až 100 °C a získaný komplex gadolínia sa vykryštalizuje pridaním etanolu.
V nasledujúcej časti opisuje vynález bližšie objasnený pomocou jeho konkrétnych príkladov uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba lítiového komplexu N-(l-hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymetyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu
38,5 g kyseliny chlóroctovej sa rozpustí v 40 g vody a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 až 10 °C. K tomuto roztoku sa pridá 17,1 g monohydrátu hydroxidu lítneho. Tento roztok sa pridá k roztoku 41,25 g (114,95 mmol) lítiumchloridového komplexu N-(6-hydroxy-2,2-dimetyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu v asi 45 ml vody. Získaná zmes sa zahreje na teplotu asi 65 °C a pri tejto teplote sa v priebehu 2 hodín po častiach pridá celkom 14,6 g monohydrátu hydroxidu lítneho. Potom sa získaná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote 65 °C. Roztok sa potom okyslí kyselinou soľnou na pH 4. Pri vnútornej teplote 65 až 75 °C sa v priebehu 75 minút k roztoku pridá 500 ml etanolu. Ku koncu prídavku etanolu dôjde k spontánnej kryštalizácii lítiového komplexu. Po ukončení pridávania etanolu sa zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú dvakrát 20 ml 80 % etanolu a dvakrát 20 ml 90 % etanolu a vysušia pri teplote 50 °C. Výťažok: 51,6 g = 93,67 mmol pri zohľadnení obsahu vody = 81,5 % teoretického výťažku.
Analytické výsledky:
H-NMR v D2O: multiplet v rozsahu 3,0 a 3,9 ppm pre N-CH2-CH2N (4x), N-CH2-COOH (3x), N-CH (lx), CH-OH (lx) a CH2-OH (2x);
IR(LBr, cm1): 3440, 3360, 1675, 1650, 1590, 1400;
FAB-MS (Matrica NBA-glycerín-DMSO): 451 (M+H), 45 (M+Li), 473 (M+Na);
BAB-MS (Matrica Mágie Bullet): 451 (M+H), 457 (M+7); obsah vody: 9,45 %;
obsah etanolu: 0,0 %;
elementárna analýza vypočítaná pre zmes: Li-komplex + 9,45 % = 2,89 mol vody:
| % | C | H | Cl | Li | N | Voda | EtOH |
| Teória | 39,25 | 7,1 | 6,44 | 2,52 | 10,17 | 9,45 | 0 |
| Nájdené | 38,82 | 6,86 | 6,83 | 2,64 | 10,17 | 9,45 | 0 |
| Rozdiel | -0,43 | -0,24 | 0,39 | 0,12 | 0 | 0 | 0 |
Príklad 2
Výroba gadolíniového komplexu N-( 1 -hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymetyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (Gadobutrol)
51,6 g (93,67 mmol pri zohľadnení 9,45 % vody) kryštalického lítiového komplexu N-(l-hydroxymetyl-2,3-dihydroxylpropyl)-l,4,7-triskarboxymetyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu (z príkladu 1) sa rozpustí v 51 g celkom odsolenej vody a pH získaného roztoku sa nastaví na hodnotu 3,5 koncentrovanou kyselinou soľnou. K tomuto roztoku sa pridá 16,9 g Gd2O3 a získaná suspenzia sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 90 °C. Suspenzia sa zmení na roztok. pH tohto roztoku sa prípadne nastaví na hodnotu 7 pevným monohydrátom hydroxidu lítneho. K roztoku sa potom pri teplote asi 78 °C pozvoľna v priebehu 2 hodín pridá 960 ml etanolu. Vytvorí sa suspenzia. Táto suspenzia sa po ukončení pridávania etanolu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Táto suspenzia sa potom ochladí na teplotu miestnosti a kryštalizát sa odfiltruje, premyje 100 ml etanolu a vysuší pri teplote 50 °C.
Výťažok: 51,02 g = 80,3 mmol pri zohľadnení obsahu vody = 85,73 % teoretického výťažku; strata sušením: 1,06 %;
obsah vody: 4,74 %; analýza Gadobutrolu s 1,7 mol vody = 4,82 % a 0,53 mol LÍCI:
| % | C | H | N | Cl | Li | Gd | Voda | EtOH |
| Teória | 32,87 | 5,27 | 8,52 | 2,86 | 0,56 | 23,91 | 4,82 | 0 |
| Nájdené | 32,96 | 5,25 | 8,49 | 2,91 | 0,53 | 23,85 | 4,74 | 0 |
| Rozdiel | 0,09 | -0,02 | -0,03 | 0,05 | -0,03 | -0,06 | -0,08 | 0 |
Rekryštalizácia uskutočnená na dosiahnutie úplného odsolenia
51,02 g produktu Gadobutrol (surový, 80,3 mmol pri zohľadnení obsahu vody) sa rozpustí v 47 ml vody, ktorá má teplotu asi 75 °C a k takto získanému roztoku sa v priebehu jednej hodiny pozvoľna pridá 470 ml etanolu. Vytvorí sa suspenzia. Táto suspenzia sa po ukončení pridávania etanolu zahrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu 20 °C a pri tejto teplote sa mieša počas jednej hodiny. Kryštalizát sa odsaje, premyje 66 ml etanolu a vysuší pri teplote 50 °C.
Výťažok: 47,08 g = 74,84 mmol pri zohľadnení obsahu vody = 93,2 % teoretického výťažku. Analytické výsledky: obsah vody: 3,92 % obsah etanolu: 0,16 %;
elementárna analýza pre: Gadobutrol s 1,35 mol vody = 3,86 %, 0,01 mol etanolu = 0,15 % a 0 mol chloridu lítneho:
| % | C | H | N | Cl | Li | Gd | Voda | EtOH |
| Teória | 34,4 | 5,4 | 8,89 | 0 | 0 | 24,96 | 3,86 | 0,15 |
| Nájdené | 34,48 | 5,01 | 8,76 | 0 | <0,01 | 24,96 | 3,92 | 0,16 |
| Rozdiel | 0,08 | -0,39 | -0,13 | 0 | <0,01 | 0,09 | 0,06 | 0,01 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom tri X celkom znamenajú n lítiových iónov a m atómov vodíka, pričom n a m vždy znamenajú čísla 0 až 3, výhodne 0,8 až 2,2, a súčet n a m sa rovná 3, a Y znamená chloridový a bromidový anión.
2. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa N-(6-hydroxy-2,2-dimetyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán alebo jeho komplex s chloridom lítnym alebo bromidom lítnym uvedie do reakcie s kyselinou chlóroctovou alebo kyselinou brómoctovou a hydroxidom lítnym v polárnych rozpúšťadlách pri teplotách v rozsahu 40 a 150 °C a hodnote pH v
5 rozsahu 8 a 14.
3. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu Gadobutrolu všeobecného vzorca (Π)
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých Y znamená chloridový anión a jeden X znamená lítiový ión a zostávajúce dva X znamenajú atómy vodíka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064467A DE10064467C2 (de) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/014283 WO2002048119A2 (de) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Lithium-komplexe von n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7292003A3 SK7292003A3 (en) | 2003-11-04 |
| SK287424B6 true SK287424B6 (sk) | 2010-09-07 |
Family
ID=7668584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK729-2003A SK287424B6 (sk) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Lítiové komplexy N-(1-hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7- triskarboxymetyl-1,4,7,10-tetraazacyklodekánu, ich výroba a použitie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6894151B2 (sk) |
| EP (1) | EP1343770B1 (sk) |
| JP (1) | JP4399163B2 (sk) |
| KR (1) | KR100869627B1 (sk) |
| CN (1) | CN1229357C (sk) |
| AR (1) | AR035609A1 (sk) |
| AT (1) | ATE430737T1 (sk) |
| AU (2) | AU3165902A (sk) |
| BG (1) | BG66117B1 (sk) |
| BR (1) | BR0116219A (sk) |
| CA (1) | CA2431976C (sk) |
| CY (1) | CY1109280T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ304573B6 (sk) |
| DE (2) | DE10064467C2 (sk) |
| DK (1) | DK1343770T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP034676A (sk) |
| EE (1) | EE05245B1 (sk) |
| ES (1) | ES2325982T3 (sk) |
| HK (1) | HK1064098A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030576B1 (sk) |
| HU (1) | HU229657B1 (sk) |
| IL (1) | IL156432A0 (sk) |
| ME (1) | ME00157B (sk) |
| MX (1) | MXPA03005240A (sk) |
| NO (1) | NO324864B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ526478A (sk) |
| PL (1) | PL204181B1 (sk) |
| PT (1) | PT1343770E (sk) |
| RS (1) | RS51862B (sk) |
| RU (1) | RU2003120513A (sk) |
| SK (1) | SK287424B6 (sk) |
| TW (1) | TWI302531B (sk) |
| UY (1) | UY27056A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002048119A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200305421B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060239913A1 (en) * | 2003-06-25 | 2006-10-26 | Marc Port | Peptide conjugate for magnetic resonance imaging |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| ATE430146T1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | Kontrastmittel mit hoher relaxivität zur verwendung in der magnetresonanzbilddarstellung (mri), enthaltend eine chelatbildende gruppe mit polyhydroxylierten substituenten |
| CN101400661A (zh) * | 2006-03-14 | 2009-04-01 | 马林克罗特公司 | 四氮杂大环衍生物的金属络合物 |
| US7777029B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-08-17 | San Diego State University (Sdsu) Foundation | Bifunctional chelators for sequestering lanthanides |
| WO2011054480A1 (de) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer membran |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102009053252B3 (de) * | 2009-11-09 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer Membran |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| DE102010023105A1 (de) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| ES2780599T3 (es) | 2011-04-21 | 2020-08-26 | Bayer Ip Gmbh | Preparación de gadobutrol de alta pureza |
| CN106543094A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-29 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 高纯度钆布醇的制备方法 |
| KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| CN111039885B (zh) * | 2019-12-06 | 2021-03-05 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 |
| KR20210112910A (ko) * | 2020-03-06 | 2021-09-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 주사제 제조를 위한 부형제인 칼코부트롤의 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
-
2000
- 2000-12-15 DE DE10064467A patent/DE10064467C2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127671A patent/TWI302531B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DK DK01991788T patent/DK1343770T3/da active
- 2001-12-05 KR KR1020037008035A patent/KR100869627B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 NZ NZ526478A patent/NZ526478A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 JP JP2002549650A patent/JP4399163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 UY UY27056A patent/UY27056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 HU HU0302563A patent/HU229657B1/hu unknown
- 2001-12-05 ME MEP-2008-157A patent/ME00157B/me unknown
- 2001-12-05 DE DE50114889T patent/DE50114889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 EP EP01991788A patent/EP1343770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL366141A patent/PL204181B1/pl unknown
- 2001-12-05 RU RU2003120513/04A patent/RU2003120513A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 SK SK729-2003A patent/SK287424B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AT AT01991788T patent/ATE430737T1/de active
- 2001-12-05 BR BRPI0116219-5A patent/BR0116219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ES ES01991788T patent/ES2325982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014283 patent/WO2002048119A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 MX MXPA03005240A patent/MXPA03005240A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 EE EEP200300282A patent/EE05245B1/xx unknown
- 2001-12-05 CN CNB018206808A patent/CN1229357C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1641A patent/CZ304573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AU AU3165902A patent/AU3165902A/xx active Pending
- 2001-12-05 IL IL15643201A patent/IL156432A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 AU AU2002231659A patent/AU2002231659B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 RS YU48103A patent/RS51862B/sr unknown
- 2001-12-05 PT PT01991788T patent/PT1343770E/pt unknown
- 2001-12-05 CA CA2431976A patent/CA2431976C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 US US10/013,840 patent/US6894151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 AR ARP010105797A patent/AR035609A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-04 NO NO20032523A patent/NO324864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 BG BG107901A patent/BG66117B1/bg unknown
- 2003-06-26 EC EC2003004676A patent/ECSP034676A/es unknown
- 2003-07-14 ZA ZA200305421A patent/ZA200305421B/en unknown
- 2003-07-15 HR HR20030576A patent/HRP20030576B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-10 HK HK04106890A patent/HK1064098A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 CY CY20091100837T patent/CY1109280T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287424B6 (sk) | Lítiové komplexy N-(1-hydroxymetyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7- triskarboxymetyl-1,4,7,10-tetraazacyklodekánu, ich výroba a použitie | |
| KR100269081B1 (ko) | N-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸및n-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸유도체및그들의금속착화합물의제조방법 | |
| US5880281A (en) | Process for the preparation of tetraazamacrocycles | |
| WO1992013841A1 (de) | Komplexbildner | |
| WO2020012372A1 (en) | Process for the preparation of 2,2',2''-(10-((2r,3s)-1,3,4-trihydroxy butan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid and its complexes | |
| EP3733651B1 (en) | Method for producing calcobutrol | |
| US5525733A (en) | Process for preparing tetrazole-5-carboxylic acid derivatives | |
| EP1244612B1 (en) | Process for preparing alkylene diamine triacetic acid | |
| RU2401266C2 (ru) | Гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение | |
| US5451682A (en) | Method for synthesizing 5-aminotetrazole | |
| JP4320060B2 (ja) | テトラアザ大環状体の製造方法 | |
| KR20020004957A (ko) | 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 | |
| RU2779668C1 (ru) | Способ получения калькобутрола | |
| Fox et al. | Synthetic Studies into 3-Hydroxy-2 (1)-pyridinone Based Hexadentate Metal (III) Ion Chelators | |
| JPH11189588A (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20121112 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130123 |
|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20211205 |