JP4320060B2 - テトラアザ大環状体の製造方法 - Google Patents
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Description
(式中、n、p、およびqは独立に0または1であることができる)の化合物の合成方法に関し、それは、
反応式1:
に示す下記の工程:
上記式において、
工程a):式(III)のポリアミンと、Yが−OH(グリオキサールヒドラート)または[−SO3 - Na+](Bertagniniの塩)である式(IV)のグリオキサール誘導体とを、水中もしくは水溶性溶媒中、またはそれらの混合液中で、温度0〜50℃において、水酸化カルシウムの化学量論量またはわずかな過剰量の存在下で縮合させて、式(V)の化合物とし;
工程b):式(V)の化合物と、アルキル化剤X−CH2−(CH2)q−CH2−X(式中、qは、先の定義と同じであり、Xは、ClまたはBrである)とを、化合物(V)のモルあたり後者が1〜5モルの比率で、極性非プロトン溶媒中において、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩から選択された塩基を、化合物(V)のモルあたり5〜10モルの比率で存在させ、NaZ(式中、Zは、IまたはBrであり、XおよびZが同時にはBrでない)を触媒として、化合物(V)のモルあたり0.1〜2モルの比率で添加し、温度25〜150℃において縮合させて、式(I)の化合物にすること、
を含む合成方法に関する。
一般式(I)の化合物は、反応式2:
に図示されている工程によって、式(II)のテトラアザ大環状体を合成するための重要な中間体であるが、このことは、すでにイタリア特許出願MI 96A001257に記載され、また本特許の実験の項に例示されている。
上記式において、
工程c):式(I)の化合物を、該脂肪族アミンに適する酸化剤で、水中、または水と有機溶媒からなり、酸化条件に対して耐性の二相系中において、温度0〜100℃で酸化して酸化生成物の混合物とし、それを直接、
工程d):pH2未満の酸性の水性媒体中、またはpH12を越える塩基性の水性媒体中において、温度110〜200℃で加水分解に付して、式(II)の化合物とするものである。
本発明の方法は、式(VII)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを合成するための有用な中間体である、式(VI)のデカヒドロ−2a,4a,6a,8a−テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレン:
の製造に特に好ましく、これは、式(I)の化合物中のn、pおよびqが0である場合に相当する。
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(一般にシクレンとして公知)は、金属イオン類の大環状キレート化剤を合成するための前駆体であり、これらキレート化剤がこの種のイオン類ときわめて安定な錯体を形成する。
特に、当該キレート化合物の、常磁性金属イオン類、特にガドリニウムイオンとの錯体は、核磁気共鳴技法による医学的診断の分野で使用することができるが、錯体でない場合には、遊離イオンの高い毒性のために厄介な分野である。
現在では、2種の造影剤、すなわちDotarem(登録商標)およびProhance(登録商標)と称する、化学構造がシクレンに基づく2種のガドリニウム錯体が商業的に入手可能である反面、他はまだ研究の段階にある。したがって、コストを低減する、また工業的に有利である、いわゆる“構築用ブロック”を製造するための合成方法を創出することは、重要なことである。
驚くべきことに、またこれが本発明の目的であるが、式(V)の中間体から出発して式(I)の化合物を形成させる工程において、NaZの添加が、実験の項で実証するように、著しく収率を向上させることが見出された。
特に好ましいのは、触媒としてのNaBrの使用に加えて、(C−2)−アルキル化剤として1,2−ジクロロエタンを使用することである。この反応性組合せにより、経済的視点(収率の向上、出発原料の低コスト)および環境的視点の両面から、きわめて有利な結果を生ずる。
特に、収率の改善については、1,2−ジクロロエタンのみの使用、または1,2−ジブロモエタンのみの使用を包含する場合と比較して、反応性によって説明できる。1,2−ジクロロエタンは、実際に、中間体(V)に対する反応性はあまり高くないが、一方、1,2−ジブロモエタンは非常に反応性である:したがって、1,2−ジクロロエタンの反応は、高温(80℃)においても一般に遅く、一方、1,2−ジブロモエタンの反応は、中程度の温度(50℃)においても速くて、制御が困難であるが、これは主に、窒素原子の第四級化反応をも包含し得る副反応のためである。
1,2−ジクロロエタンとNaBrからなる系では、環化のためには十分に反応性であるが、副反応には反応性でないアルキル化剤を、その場で生成させ得ることで、主反応を起こすことについての選択性を向上させることが可能になる。事実上、アルキル化剤は、その反応性が決して副反応を引き起こさないような濃度で、反応混合物中に存在する。同様に、1,2−ジブロモエタンとNaIからなる系は、試薬として1,2−ジブロモエタンのみを使用して反応を実行するときに用いる温度よりも低い温度において、効率的であることが判明した。
アルキル化剤は、一般に化合物(V)のモルあたり1〜5モルの比率で使用される。
この反応は、好ましくはDMAC(ジメチルアセトアミド)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)およびN−メチルピロリドンからなる群より選択された極性非プロトン溶媒中で、また無機塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩が、化合物(V)のモルあたり少なくとも2モルの比率で存在する中で進行する。
温度は、溶媒およびアルキル化剤の種類に応じて、25〜150℃、好ましくは30〜80℃の範囲であり得る。反応時間は1〜48時間である。
特に、1,2−ジクロロエタンとNaBrの組合せの場合、温度は50〜80℃、反応時間は2〜5時間の範囲である。1,2−ジクロロエタンとNaIを使用する場合には、温度は30〜50℃、反応時間は5〜15時間の範囲である。
本発明の方法によったいくつかの製造例を、ここに報告する。
例1
触媒添加なしでの、式(VI)の2a,4a,6a,8a−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレン(CAS RN 74199-09-0)の製造
A)トリエチレンテトラミンヒドラート
市販のトリエチレンテトラミン(GC面積%で62%)520gを、トルエン800ml中に溶解した。撹拌しながら水80mlを加え、ついでこの溶液を25℃に冷却し、精製されたトリエチレンテトラミンの結晶を、種結晶として加えた。懸濁液を撹拌しながら20℃に45分間保持し、ついで5〜10℃に1時間冷却した。結晶化した固形物をろ過して、少量のトルエンで洗浄し、減圧下、30℃で8時間乾燥して、目的の生成物365gを得た。
収率:理論量の91%
含水量:17%
GC純度:97%(面積%で)
B)3H,6H−2a,5,6,8a−オクタヒドロ−テトラアザアセナフチレン(CAS RN 78695-52-0)
トリエチレンテトラミンヒドラート(100g、0.54モル)の水(1リットル)中の溶液に、水酸化カルシウム80g(1.08モル)を加えた。乳状の懸濁液を5℃に冷却し、ついで撹拌しながら5%グリオキサール水溶液(626g、0.54モル)を加えた。2時間後、反応が完結した(GC分析でトリエチレンテトラミンなし)。溶液を20℃に加温し、ついで不溶性無機固形物をろ過し、水で洗浄した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃縮して、無色の油状液体として、目的の中間体100gを得た。
C)2a,4a,6a,8a−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレン(CAS RN 79236-92-3)
残留物をDMAC1リットルに再溶解し、ジブロモメタン101.4g(0.54モル)を加えた。この溶液を、無水炭酸ソーダ(600g)とDMAC(1リットル)の懸濁液を100℃に加熱した中に、十分に撹拌しながら滴下した。添加は20分間で実施し、その後、混合物をさらに30分間反応させた。無機塩をろ過して除き、ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃縮し、その残留物をヘキサン0.5リットルに溶解した。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固して、目的の生成物48g(0.24モル)を得た。
収率:45%
GC:98.5%(面積%)
例2
触媒および溶媒の不存在下で1,2−ジクロロエタンを用いる、式(VI)の化合物の製造
3H,6H−2a,5,6,8a−オクタヒドロ−テトラアザナフチレン(例1記載の方法で製造)80g(0.48モル)を、1,2−ジクロロエタン0.4リットル中に溶解した。これに無水炭酸ソーダ100gを加え、この懸濁液を50℃で48時間加熱し、ついで冷却した。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固した。四環状体をヘキサン0.4リットルで抽出し、不溶物を再度ろ過して除き、抽出物を濃縮して、四環状体31.2g(0.16モル)を得た。
収率:33%
GC:97.5%(面積%)
例3
溶媒中、触媒を添加して1,2−ジクロロエタンを用いる、式(VI)の化合物の製造
3H,6H−2a,5,6,8a−オクタヒドロ−テトラアザナフチレン(例1記載の方法で製造)266g(1.58モル)を、ジメチルアセトアミド4.4リットル、Na2CO3837g(7.9モル)およびNaBr81.3g(0.79モル)に加えた。この懸濁液を58℃に加熱し、ついで、DMAC800mlに溶解した1,2−ジクロロエタン469g(4.74モル)を、撹拌しながら加えた。この混合物を温度80℃に加熱し、3時間反応させた。懸濁液を冷却し、塩をろ過して除き、ろ液にセライト192gを加え、そして溶媒を減圧下で留去した。残留物をヘキサンで採集し、固液抽出を4回実施した。有機抽出物を濃縮乾固して、目的の生成物184g(0.94モル)を得た。
収率:59%
例4
例3記載の方法に従い、触媒の有無によって得られた結果の比較
アルキル化剤として1,2−ジクロロエタン、および触媒としてNaBrを用い、例3記載の方法に従って得られた結果を、表1に要約した。
NaBrが在在しない場合には、3H,6H−2a,5,6,8a−オクタヒドロ−テトラアザナフチレンと1,2−ジクロロエタンの間の反応では、目的生成物が、収率30%(5行目)または収率33%(例2)で得られたが、これは1,2−ジブロモエタンを用いて得られた収率(例1C、収率45%)、およびNaBrの存在下で実施した反応の収率のいずれよりも低い。
1,2−ジクロロエタン/NaBrの組合せは、より高い収率を達成する点で、1,2−ジブロモエタンそれ自体よりもいっそう優れたアルキル化剤である。そのうえ、工業的視点から、上記の組合せは、経済的な理由においても有利である。1,2−ジブロモエタンの現在コストは、事実、1,2−ジクロロエタンのコストの7倍、またNaBrのコストの2倍である。簡単な算術計算で、目的の生成物のモルあたりにして、72%の節減を見積もることができる。
例5
触媒としてNaIを使用する、化学式(VI)の化合物の製造
例3記載の方法に従い、3H,6H−2a,5,6,8a−オクタヒドロ−テトラアザアセナフチレン(例1B記載の方法で製造)1モルとアルキル化剤X−CH2−CH2−Xを反応させて、XがClまたはBrのものを、NaIの存在下または不存在下で反応させて得られた結果を、表2に要約した。
例6
式(VII)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製造
2a,4a,6a,8a−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレン(例1、2記載の方法で得られた)50.4g(0.259モル)を、脱イオン水455gに溶解した。1NHClを557.5g加えて、pHを4.5にし、ついでこの溶液を温度20℃に冷却し、この中にBr2の104.4g(0.651モル)および1NNaOHの1.42kgを、pHを4.5に保ちながら滴下した。
室温で一晩反応させた後、ペレット状NaOHを258.91g加えてpHを14まで上げ、ついで溶液をオートクレーブに入れて、180〜185℃で5.5時間加水分解させた。室温に冷却後、その溶液を減圧下で濃縮した。生成した懸濁液を撹拌しながら室温に24時間保ち、ついで沈殿物をろ過した。この湿潤した固形物を真空炉で乾燥して、無機塩が混ざった1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを得た。この固形物をトルエン400g中に懸濁させ、還流させて水を共沸で除去し、新鮮なトルエンと再混合した。高温の混合物をろ過することによって無機塩を除去し、予熱したトルエンで洗浄した。ろ液を50mlまで濃縮し、ついで17℃に2時間、0℃に1時間冷却した。結晶化した固形物をろ過し、少量のトルエンで洗浄し、生成物を減圧下、50℃で乾燥して、良好な純度(99.23%、GC)の、目的の生成物24.3gを得た。
全収率:54%
Claims (6)
- 式(I):
(式中、n、p、およびqは独立に0または1であることができる)で示される化合物の製造方法であって、
反応式:
に従う下記の工程:
上記式において、
工程a):式(III)のポリアミンと、Yが−OH(グリオキサールヒドラート)である式(IV)のグリオキサール誘導体とを、水中もしくは水溶性溶媒中、またはそれらの混合液中で、温度0〜50℃において、水酸化カルシウムの化学量論量の存在下で縮合させて、式(V)の化合物とし;
工程b):式(V)の化合物と、アルキル化剤X−CH2−(CH2)q−CH2−X(式中、qは、先の定義と同じであり、Xは、ClまたはBrである)とを、化合物(V)のモルあたり後者が1〜5モルの比率で、極性非プロトン溶媒中において、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩から選択された塩基を、化合物(V)のモルあたり5〜10モルの比率で存在させ、NaZ(式中、Zは、IまたはBrであり、XおよびZが同時にはBrでない)を触媒として、化合物(V)のモルあたり0.1〜2モルの比率で添加し、温度25〜150℃において縮合させて、式(I)の化合物にすること:
を含む製造方法。 - 式(I)の化合物において、n、pおよびqが0である、請求項1記載の方法。
- 化合物のXがClであり、そしてZがBrである、請求項1または2記載の方法。
- 極性非プロトン溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドンから選択され、アルカリ金属炭酸塩から選択された塩基が、化合物(V)のモルあたり5〜10モルの比率、アルキル化剤が、化合物(V)のモルあたり1〜5モルの比率で存在し、温度が50〜80℃の範囲であり、そして反応時間が2〜5時間の範囲である、請求項3記載の方法。
- XがClであり、そしてZがIである、請求項1または2記載の方法。
- 極性非プロトン溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドンから選択され、アルカリ金属炭酸塩から選択された塩基が、化合物(V)のモルあたり5〜10モルの比率、アルキル化剤が化合物のモルあたり1〜5モルの比率で存在し、温度が30〜50℃の範囲であり、そして反応時間が5〜15時間の範囲である、請求項5記載の方法。
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