JPH06128258A - イミダゾピロロキノリンの製造方法 - Google Patents
イミダゾピロロキノリンの製造方法Info
- Publication number
- JPH06128258A JPH06128258A JP27616092A JP27616092A JPH06128258A JP H06128258 A JPH06128258 A JP H06128258A JP 27616092 A JP27616092 A JP 27616092A JP 27616092 A JP27616092 A JP 27616092A JP H06128258 A JPH06128258 A JP H06128258A
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- Japan
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- reaction
- compound
- ammonium formate
- pqq
- tricarboxy
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ピロロキノリンキノン式Ｉをメタノール溶媒
下、蟻酸アンモニウムと反応させ、イミダゾピロロキノ
リン式IIを製造する。 【効果】 副産物が生成されることなく、イミダゾピロ
ロキノリンが効率的に生産される。
下、蟻酸アンモニウムと反応させ、イミダゾピロロキノ
リン式IIを製造する。 【効果】 副産物が生成されることなく、イミダゾピロ
ロキノリンが効率的に生産される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾピロロキノリ
ン、さらに詳細には、５，７，９−トリカルボキシ−１
Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリンの製造方法に関する。
ン、さらに詳細には、５，７，９−トリカルボキシ−１
Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】ピロロキ
ノリンキノン（２，７，９−トリカルボキシ−４，５−
ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン、以下ＰＱＱと記す）は、細菌に限らず、
真核生物のカビ、酵母、さらには、哺乳動物にも存在
し、補酵素として重要な働きをになっている。また、さ
らに、近年までに細胞の増殖促進作用（特開昭６１−５
８５８４号公報，同６３−２３３７８３号公報）、抗白
内障作用（特開昭６３−４１４２１号公報，同６３−４
８２１５号公報，同６４−２９３１３号公報）、肝臓疾
患予防治療作用（特開昭６３−１９２７１７号公報）、
創傷治癒作用（特開昭６３−１５２３０９号公報）、抗
アレルギー作用（特開昭６３−１７４９３号公報）、逆
転写酵素阻害作用（特開昭６３−１５６７２４号公報，
特開平１−２９３１３号公報）およびグリオキサラーゼ
Ｉ阻害作用−制癌作用（特開昭６３−２１５６２８号公
報，特開平１−２９３１３号公報）など多くの生理活性
が明らかにされている。
ノリンキノン（２，７，９−トリカルボキシ−４，５−
ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン、以下ＰＱＱと記す）は、細菌に限らず、
真核生物のカビ、酵母、さらには、哺乳動物にも存在
し、補酵素として重要な働きをになっている。また、さ
らに、近年までに細胞の増殖促進作用（特開昭６１−５
８５８４号公報，同６３−２３３７８３号公報）、抗白
内障作用（特開昭６３−４１４２１号公報，同６３−４
８２１５号公報，同６４−２９３１３号公報）、肝臓疾
患予防治療作用（特開昭６３−１９２７１７号公報）、
創傷治癒作用（特開昭６３−１５２３０９号公報）、抗
アレルギー作用（特開昭６３−１７４９３号公報）、逆
転写酵素阻害作用（特開昭６３−１５６７２４号公報，
特開平１−２９３１３号公報）およびグリオキサラーゼ
Ｉ阻害作用−制癌作用（特開昭６３−２１５６２８号公
報，特開平１−２９３１３号公報）など多くの生理活性
が明らかにされている。
【０００３】しかしながら、ＰＱＱは、腎毒性を有する
ことが近年明らかにされ（渡辺ら、Hiroshima J. Med.
Sci., 第38巻, １号, 頁49〜51 (1989年) ）、毒性およ
び腎毒性が低く安全なＰＱＱ誘導体の開発が望まれて
た。このような目的において、ＰＱＱのキノン部位誘導
体が各種合成されており、その例として２、７、９−ト
リカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５、４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（以下ＯＰＱと略す）ならびに
５，７，９−トリカルボキシ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（以下、
ＩＰＱと記すこともある）が挙げられる。上記化合物は
ＰＱＱから誘導されるが、前者のＯＰＱはＰＱＱをグリ
シン ( M. A. G. van Kleef ら，PQQ and quinoprotein
s, edited by J. A. Jogejan and J. A. Duine, p217〜
225, 1989, Kluwer Academic Publishers, The Netherl
ands) またはホルマリン／アンモニア（特願平２−３３
０３６０号）で処理することによって、また後者のＩＰ
Ｑはホルマリン／アンモニア（特願平３−１８０３１
４）で処理することに得ることが知られいる。
ことが近年明らかにされ（渡辺ら、Hiroshima J. Med.
Sci., 第38巻, １号, 頁49〜51 (1989年) ）、毒性およ
び腎毒性が低く安全なＰＱＱ誘導体の開発が望まれて
た。このような目的において、ＰＱＱのキノン部位誘導
体が各種合成されており、その例として２、７、９−ト
リカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５、４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（以下ＯＰＱと略す）ならびに
５，７，９−トリカルボキシ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（以下、
ＩＰＱと記すこともある）が挙げられる。上記化合物は
ＰＱＱから誘導されるが、前者のＯＰＱはＰＱＱをグリ
シン ( M. A. G. van Kleef ら，PQQ and quinoprotein
s, edited by J. A. Jogejan and J. A. Duine, p217〜
225, 1989, Kluwer Academic Publishers, The Netherl
ands) またはホルマリン／アンモニア（特願平２−３３
０３６０号）で処理することによって、また後者のＩＰ
Ｑはホルマリン／アンモニア（特願平３−１８０３１
４）で処理することに得ることが知られいる。
【０００４】しかしホルマリン／アンモニアの条件を用
いた場合、そのモル比によって生成物であるＯＰＱとＩ
ＰＱの生成比は変化するものの、ＩＰＱを得ようとする
と必ずＯＰＱも併産されるため、ＩＰＱのより容易な製
造方法が望まれていた。
いた場合、そのモル比によって生成物であるＯＰＱとＩ
ＰＱの生成比は変化するものの、ＩＰＱを得ようとする
と必ずＯＰＱも併産されるため、ＩＰＱのより容易な製
造方法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、
５，７，９−トリカルボキシ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰ
Ｑ）の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、ＰＱＱ
をメタノ−ル溶媒中、蟻酸アンモニアと反応させること
により、イミダゾピロロキノリン化合物が効率よく得ら
れることを見いだし、本発明を完成させた。すなわち、
本発明は下記の化３で示される、５，７，９−トリカル
ボキシ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの製造方法に関する。
５，７，９−トリカルボキシ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＩＰ
Ｑ）の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、ＰＱＱ
をメタノ−ル溶媒中、蟻酸アンモニアと反応させること
により、イミダゾピロロキノリン化合物が効率よく得ら
れることを見いだし、本発明を完成させた。すなわち、
本発明は下記の化３で示される、５，７，９−トリカル
ボキシ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの製造方法に関する。
【０００６】
【化３】
【０００７】本発明によるＩＰＱの製造方法としては、
ＰＱＱを含有するメタノ−ル溶液に、蟻酸アンモニウム
を添加し、ＰＱＱをＩＰＱに変化させ、これを酸性下回
収する方法である。本反応には本来ホルムアルデヒドを
必要とするが、本発明においてはメタノ−ルがＰＱＱを
触媒として空気酸化されてホルムアルデヒドが生成する
という特徴がある。
ＰＱＱを含有するメタノ−ル溶液に、蟻酸アンモニウム
を添加し、ＰＱＱをＩＰＱに変化させ、これを酸性下回
収する方法である。本反応には本来ホルムアルデヒドを
必要とするが、本発明においてはメタノ−ルがＰＱＱを
触媒として空気酸化されてホルムアルデヒドが生成する
という特徴がある。
【０００８】これらの化合物の添加量は、化学理論量以
上であればよく、特に制限はないが、実用上は、蟻酸ア
ンモニアとしては該溶液中に含有されているＰＱＱに対
して１〜３０００モル倍が好ましく、特に３０〜１００
０モル倍が好ましい。
上であればよく、特に制限はないが、実用上は、蟻酸ア
ンモニアとしては該溶液中に含有されているＰＱＱに対
して１〜３０００モル倍が好ましく、特に３０〜１００
０モル倍が好ましい。
【０００９】また、該反応液中の溶存酸素濃度には特に
制限はないが、反応を短時間で終了させるためには、
０．５〜１ｐｐｍ以上が好ましい。そのために空気ある
いは酸素またはその混合ガスなどを通気し、攪拌した
り、さらに、反応槽の圧力を高めるなどの手段が使用さ
れる。反応液のｐＨは、３〜１０の範囲が好ましく、ｐ
Ｈ５〜９が特に好ましい。反応温度は、０〜８０゜Ｃが
好ましく、実用上特に２５〜５０゜Ｃが好ましい。
制限はないが、反応を短時間で終了させるためには、
０．５〜１ｐｐｍ以上が好ましい。そのために空気ある
いは酸素またはその混合ガスなどを通気し、攪拌した
り、さらに、反応槽の圧力を高めるなどの手段が使用さ
れる。反応液のｐＨは、３〜１０の範囲が好ましく、ｐ
Ｈ５〜９が特に好ましい。反応温度は、０〜８０゜Ｃが
好ましく、実用上特に２５〜５０゜Ｃが好ましい。
【００１０】反応液からのＩＰＱの分離、採取方法は、
それ自体公知の方法によって行なうことが出来る。たと
えば、イオン交換クロマトグラフィ−、濃縮物のゲル濾
過、凍結乾燥物の溶解抽出、逆相カラムクロマトグラフ
ィー、再結晶あるいはアフィニィティクロマトグラフィ
−などが利用できるが、本反応においては鉱酸を添加後
固体を濾過するだけで純度の高いＩＰＱが得られる特徴
がある。ＩＰＱ類の同定には、元素分析、核磁気共鳴ス
ペクトル、赤外吸収スペクトルおよび紫外・可視吸収ス
ペクトルなどの手段が用いられる。また、ＩＰＱ類の定
量は、高速液体クロマトグラフィ−により行なうことが
出来る。
それ自体公知の方法によって行なうことが出来る。たと
えば、イオン交換クロマトグラフィ−、濃縮物のゲル濾
過、凍結乾燥物の溶解抽出、逆相カラムクロマトグラフ
ィー、再結晶あるいはアフィニィティクロマトグラフィ
−などが利用できるが、本反応においては鉱酸を添加後
固体を濾過するだけで純度の高いＩＰＱが得られる特徴
がある。ＩＰＱ類の同定には、元素分析、核磁気共鳴ス
ペクトル、赤外吸収スペクトルおよび紫外・可視吸収ス
ペクトルなどの手段が用いられる。また、ＩＰＱ類の定
量は、高速液体クロマトグラフィ−により行なうことが
出来る。
【００１１】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００１２】実施例１５，７，９−トリカルボキシ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの各種ｐ
Ｈ条件下における生成 ６個の１００ｍｌ容のビーカー中に、２ｇ／ｌのＰＱＱ
を溶解したメタノ−ル溶液をそれぞれ２５ｍｌづつ入
れ、次ページ表１のような濃度となるように、蟻酸アン
モニウムの１０％メタノ−ル溶液を５ｍｌ添加し、これ
に１Ｎ水酸化ナトリウムないしは塩酸を用いてｐＨを調
整した。これらの反応液を、空気暴露下にて２４時間メ
タノ−ル還流下反応させて生成物を、高速液体クロマト
グラフィーによって分析した。分析結果を次ページ表１
に示したがＯＰＱの副生は見られなかった。
［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの各種ｐ
Ｈ条件下における生成 ６個の１００ｍｌ容のビーカー中に、２ｇ／ｌのＰＱＱ
を溶解したメタノ−ル溶液をそれぞれ２５ｍｌづつ入
れ、次ページ表１のような濃度となるように、蟻酸アン
モニウムの１０％メタノ−ル溶液を５ｍｌ添加し、これ
に１Ｎ水酸化ナトリウムないしは塩酸を用いてｐＨを調
整した。これらの反応液を、空気暴露下にて２４時間メ
タノ−ル還流下反応させて生成物を、高速液体クロマト
グラフィーによって分析した。分析結果を次ページ表１
に示したがＯＰＱの副生は見られなかった。
【００１３】
【表１】
【００１４】実施例２５，７，９−トリカルボキシ−１Ｈ，６Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの製造方
法 ＰＱＱ３３．０ｍｇ（０．１ｍＭ）を１００ｍｌのメタ
ノールに溶解し、これに２０％蟻酸アンモニウムのメタ
ノール溶液３０ｍｌを加えて油浴上加熱還流した。７２
時間後室温にまで冷却し、反応混合物を０．１規定塩酸
３００ｍｌに注いだ。これを５℃にて一晩放置し、析出
した固体を濾別し，蒸留水でよく洗浄した後，減圧下五
酸化二燐を用いて乾燥し、３２．２ｍｇ（収率９５％）
の標題化合物を淡黄色固体として得た。
［４，５−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの製造方
法 ＰＱＱ３３．０ｍｇ（０．１ｍＭ）を１００ｍｌのメタ
ノールに溶解し、これに２０％蟻酸アンモニウムのメタ
ノール溶液３０ｍｌを加えて油浴上加熱還流した。７２
時間後室温にまで冷却し、反応混合物を０．１規定塩酸
３００ｍｌに注いだ。これを５℃にて一晩放置し、析出
した固体を濾別し，蒸留水でよく洗浄した後，減圧下五
酸化二燐を用いて乾燥し、３２．２ｍｇ（収率９５％）
の標題化合物を淡黄色固体として得た。
【００１５】この化合物の物性は以下の如くであった。 融点 ＞３００℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＳＳ内部標準、５％ Ｎａ
ＯＤ−Ｄ2 Ｏ）；δ ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９
（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．（ＤＳ
Ｓ；４，４−ジメチル−４−シラプロパンスルホン酸ナ
トリウム）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＳＳ内部標準、５％ Ｎａ
ＯＤ−Ｄ2 Ｏ）；δ １０６．６（ｄ），１１３．０
（ｓ），１１８．９（ｄ），１２２．２（ｓ），１２
８．１（ｓ），１３５．２（ｓ），１３５．９（ｓ），
１４０．０（ｓ），１４３．０（ｓ），１４４．７
（ｓ），１５１．４（ｄ），１５２．４（ｓ），１７
１．９（ｓ），１７６．５（ｓ），１８０．６（ｓ）ｐ
ｐｍ 紫外・可視吸収スペクトル； λmax （Ｈ2 Ｏ）＝２６
４，２９８，３４０shｎｍ． 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax ＝３４００
br,s，３０８０s , ２７５０br,m，１６９０m , １２１
０vs，７２０w ｃｍ-1．
ＯＤ−Ｄ2 Ｏ）；δ ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９
（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．（ＤＳ
Ｓ；４，４−ジメチル−４−シラプロパンスルホン酸ナ
トリウム）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＳＳ内部標準、５％ Ｎａ
ＯＤ−Ｄ2 Ｏ）；δ １０６．６（ｄ），１１３．０
（ｓ），１１８．９（ｄ），１２２．２（ｓ），１２
８．１（ｓ），１３５．２（ｓ），１３５．９（ｓ），
１４０．０（ｓ），１４３．０（ｓ），１４４．７
（ｓ），１５１．４（ｄ），１５２．４（ｓ），１７
１．９（ｓ），１７６．５（ｓ），１８０．６（ｓ）ｐ
ｐｍ 紫外・可視吸収スペクトル； λmax （Ｈ2 Ｏ）＝２６
４，２９８，３４０shｎｍ． 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax ＝３４００
br,s，３０８０s , ２７５０br,m，１６９０m , １２１
０vs，７２０w ｃｍ-1．
【００１６】
【発明の効果】本発明によるとイミダゾピロロキノリン
化合物を効率的に製造することができる。
化合物を効率的に製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 化１で示されるピロロキノリンキノンを
メタノ−ル溶媒下、蟻酸アンモニウムと反応させること
を特徴とする、化２で示されるイミダゾピロロキノリン
の製造方法。 【化１】 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27616092A JPH06128258A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | イミダゾピロロキノリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27616092A JPH06128258A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | イミダゾピロロキノリンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06128258A true JPH06128258A (ja) | 1994-05-10 |
Family
ID=17565579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27616092A Pending JPH06128258A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | イミダゾピロロキノリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06128258A (ja) |
-
1992
- 1992-10-14 JP JP27616092A patent/JPH06128258A/ja active Pending
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