KR100547939B1 - 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온의 제조공정 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온 및 상기 화합물의 제조 공정에 관한 것이다.

상기 공정은 일반식(I)의 상기 화합물은 일반식(I)의 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온을 제조하기 위해 산 매질에서 탈수소화에 의해 발생된 염기성 촉매 및 포름알데히드로 일반식(II)의 상기 화합물을 반응시키는 공정이며,

R은 수소, 할로겐, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는 페닐이나 할로겐에 의해 선택적으로 대체되는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시기인 것이 특징이다.

크로멘, 술피닐아세토페논, 염산, 디이소프로필, 술폭시화물

Description

3-(히드록시메틸)크로멘-4-온의 제조공정{PROCESS FOR PREPARING 3-(HYDROXYMETHYL)CHROMEN-4-ONES}

본 발명은 일반식(I)의 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온의 새로운 제조공정에 관한 것이다:

여기서, R은 수소, 할로겐, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 페닐 또는 할로겐으로 선택적으로 대체되는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다.

본 발명의 화합물은 가령, WO 제96/32389호에 개시된 바와 같이, 의약 제조에 있어서 중간물질로 유용하다.

일반식(I)의 상기 화합물을 제조하는 공정은 다음을 구성한다:

a) 대응하는 3-포르밀크롬-4-온을 NaBH₄ 및 AlCl₃로 환원(테트라헤드론 레터스(Tetrahedron Letters), 1973, 1995; 테트라헤드론(Tetrahedron), 1974, 30, 3553; 화학.약화학.학회지.(Chem. Pharm. Bull.), 1974, 22, 2959). 이런 반응은 저 수득율을 초래하는 단점이 있다.

b) 대응하는 2-술피닐아세토페논을 HCHO 2몰로 축합, 다음으로 술폭시화물의 열분해(J. Het. Chem. 1974, 11, 183). 불행히도, 술피닐아세토페논이 공업규격대로 제조되는 경우 폭발의 위험이 있다.

본 발명의 상기 공정은 산성 매질에서 탈수소화로 인해 발생된 예를 들어 아세트산나트륨과 같은 염기성 촉매 화합물 및 포름알데히드로 상기 화합물의 일반식(II)을 처리하는 공정이고, 여기서 R은 (I)화합물에서 정의된 바와 같다. 염산과 같은 공통 무기산은 산화제로 이용된다.

일반식(II)의 상기 화합물은 (II')화합물 및 (II")화합물과 평형을 이루는 것으로 알려져 있다(테크라헤드론 레터스(Tetrahedron Letters), 1984, 25, 5813). 두 II'화합물 및 II"화합물에 있어서, R은 상기 선행 구조에서 정의된 바와 같다.

상기 선행하여 기술된 공정과 대조적으로, 본 발명의 상기 공정은 높은 수득율을 제공하고, 게다가, 상기 선구물질의 공업 제조가 쉽게 이뤄진다.

실시예 1: 2-(히드록시)크로멘-4-온(II)

질소 대기중에 메톡시화나트륨 3.25g을 0℃로 냉각된 포름산 에틸 60mL에 현수하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고 최소량의 테트라히드로푸란속에 함유되어 있는 상기 대응하는 O-아세트산염(III)의 용액(20m몰)에 첨가했고, 여기서 R은 상기 선행하는 구조에서 정의하는 바와 같다. 상기 혼합물을 30분 동안 휘저으면, 뻣뻣한 풀이 형성된다. 물 100mL 및 아세트산 4.5mL을 첨가하여 10분 동안 휘저으면, 상기 침전물이 용해된다. 상기 유기상을 기울여서 상기 수용액상을 추가로 포름산 에틸 40mL로 제거했다. 상기 수집된 유기 추출물은 두 파트의 무수소 탈산나트륨 포화용액 40mL으로 세정하고, 무수소 황산나트륨로 완전히 건조시키며, 건조하게 증발시켰다. 그 찌꺼기도 또한 디이소프로필 40mL에 현수시키고, 일반식(II)의 상기 화합물을 제공하기 위해 진공상태로 여과 및 건식하였다.

R(II)	수득율(%)	M.P.°(DSC)
H	87	88.30
6-CH3	100	136.03
7-OCH3	85	139.44
6-OCH3	92	146.61
6-CL	93	160.62
7-OCH2Ph	92	172.63
7-O(CH2)3Cl	80	118.23
7-O(CH2)3Br	69	104.95

실시예 2: 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온(I)

아세톤 40mL속에 함유되어 있는 (II)화합물 10m몰의 용액에, 아세트산나트륨 40mg(0.5m몰) 및 37% 포름알데히드 1mL(12m몰)를 첨가하여 2시간 동안 실온에서 휘저었다. 이 용액에, 농축된 염산 1mL을 첨가하여 밤새 실온에서 휘저었다. 상기 용액을 아세트산나트륨 수용액으로 중화시키고 진공상태에서 건조하게 증발시켰다. 물 50mL을 첨가하고 나서 두 파트의 아세트산 에틸 50mL로 제거했다. 상기 유기 추출물을 무수소 황산나트륨로 완전히 건조시켜 약 15mL의 양으로 농축시킨다. 냉동고에 밤새 두기 위해 상기 생성물을 남겨 두고, 그리고 나서 결정시키고 여과에 의해 수집했다. 상기 여과물을 아세트산 에틸로 세정하고, 상기 일반식(I)의 화합물을 제공하기 위해 진공상태에서 건조시켰다.

R(I)	수득율(%)	M.P.°(DSC)
H	82	109.3
6-CH3	70	143.7
7-OCH3	78	119.98
6-OCH3	80	151.8
6-Cl	71	164.27
7-OCH2Ph	70	135.9
7-O(CH2)3Cl	75	101.77
7-O(CH2)3Br	75	105.38

Claims (5)

1. 일반식(II)의 화합물은 아세트산나트륨 및 포름알데이히드로 처리되는 단계를 포함하며, R은 수소, 할로겐, 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 페닐 또는 할로겐으로 선택적으로 대체되는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시기인 것을

   

   

   특징으로 하는 일반식(I)의 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온의 제조공정.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서, 상기 제조공정은 상기 일반식(II)의 화합물에 대해 무기산이 산화제로 이용되는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온의 제조공정.
4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 제조공정은 상기 일반식(II)의 화합물에 대해 염산이 산화제로 이용되는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 3-(히드록시메틸)크로멘-4-온의 제조공정.
5. 삭제