JPH10251205A - 新規化合物 - Google Patents
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- JPH10251205A JPH10251205A JP10037427A JP3742798A JPH10251205A JP H10251205 A JPH10251205 A JP H10251205A JP 10037427 A JP10037427 A JP 10037427A JP 3742798 A JP3742798 A JP 3742798A JP H10251205 A JPH10251205 A JP H10251205A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 心臓血管疾患等の治療に有用な置換インドロ
ン誘導体を製造するための改良された方法が望まれてい
る。 【解決手段】本発明は、式（ＩＩ）のある腫の置換イン
ドロン化合物を、ＨＮＲ2で示されるアミンと反応させ
ることからなる、式（Ｉ）の置換インドロン化合物の製
法であって、該製法において用いる新規な中間体を提供
するものである。
ン誘導体を製造するための改良された方法が望まれてい
る。 【解決手段】本発明は、式（ＩＩ）のある腫の置換イン
ドロン化合物を、ＨＮＲ2で示されるアミンと反応させ
ることからなる、式（Ｉ）の置換インドロン化合物の製
法であって、該製法において用いる新規な中間体を提供
するものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は置換インドロン誘導
体の製造に用いるための新規な中間体に関する。かかる
置換インドロン誘導体は、特に、ＥＰ−０１１３９６４
−Ｂにて、心臓血管の治療に有用であり、ＥＰ−２９９
６０２−Ａにて、パーキンソン病の治療において有用な
薬剤であると記載されている。
体の製造に用いるための新規な中間体に関する。かかる
置換インドロン誘導体は、特に、ＥＰ−０１１３９６４
−Ｂにて、心臓血管の治療に有用であり、ＥＰ−２９９
６０２−Ａにて、パーキンソン病の治療において有用な
薬剤であると記載されている。
【０００２】
【従来の技術】置換インドロン誘導体の製造方法が、例
えば、ＥＰ−１１３９６４−ＢおよびＥＰ−３００６１
４−Ａ１にて記載されている。とりわけ、ＥＰ−３００
６１４−Ａ１は、その最終工程が、式：
えば、ＥＰ−１１３９６４−ＢおよびＥＰ−３００６１
４−Ａ１にて記載されている。とりわけ、ＥＰ−３００
６１４−Ａ１は、その最終工程が、式：
【化２】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］で示される先駆体化
合物から、ハロゲン脱離基をアミンで置換することから
なる、式：
合物から、ハロゲン脱離基をアミンで置換することから
なる、式：
【化３】 ［式中、Ｒは、なかんずく、水素またはＣ1-4アルキ
ル、およびｎは１〜３を意味する］で示される化合物を
製造する一連の工程を記載している。
ル、およびｎは１〜３を意味する］で示される化合物を
製造する一連の工程を記載している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および解決するための手
段】本発明は、ＥＰ−３００６１４−Ａ１に開示されて
いる反応式に対して改良を提供するものであり、第１の
態様において、式（ＩＩ）：
段】本発明は、ＥＰ−３００６１４−Ａ１に開示されて
いる反応式に対して改良を提供するものであり、第１の
態様において、式（ＩＩ）：
【化４】 ［式中、ｎは１〜３、およびＲ1はＣ1-4アルキル、フェ
ニルまたは置換フェニルを意味する］で示される化合物
を、式：ＨＮＲ2（ここで、Ｒは式（Ｉ）の記載と同
じ）で示されるアミンと反応させ、その後、所望によ
り、塩を形成させることからなる、式（Ｉ）：
ニルまたは置換フェニルを意味する］で示される化合物
を、式：ＨＮＲ2（ここで、Ｒは式（Ｉ）の記載と同
じ）で示されるアミンと反応させ、その後、所望によ
り、塩を形成させることからなる、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、ｎは１〜３、Ｒ基は、各々、水素またはＣ1-4
アルキルを意味する］で示される化合物の製造方法を提
供する。
アルキルを意味する］で示される化合物の製造方法を提
供する。
【０００４】適当には、Ｒ基の一方は水素であり、他方
は水素またはＣ1-4アルキルであって；好ましくは、両
方のＲ基はＣ1-4アルキル、特にプロピルである。適当
には、ｎは１〜３；好ましくは、ｎは２である。適当に
は、Ｒ1は、メチルのようなＣ1-4アルキル、フェニルま
たは置換フェニル、例えば、ｐ−メチルフェニルであ
り；好ましくは、Ｒ1はｐ−メチルフェニルである。適
当には、この反応を、種々の溶媒中、高温にて、好まし
くは、水中、約８０℃と９０℃の間の温度にて実施す
る。式（ＩＩ）の化合物は新規であり、その物が本発明
のもう一つ別の態様を形成する。
は水素またはＣ1-4アルキルであって；好ましくは、両
方のＲ基はＣ1-4アルキル、特にプロピルである。適当
には、ｎは１〜３；好ましくは、ｎは２である。適当に
は、Ｒ1は、メチルのようなＣ1-4アルキル、フェニルま
たは置換フェニル、例えば、ｐ−メチルフェニルであ
り；好ましくは、Ｒ1はｐ−メチルフェニルである。適
当には、この反応を、種々の溶媒中、高温にて、好まし
くは、水中、約８０℃と９０℃の間の温度にて実施す
る。式（ＩＩ）の化合物は新規であり、その物が本発明
のもう一つ別の態様を形成する。
【０００５】意外にも、本明細書に記載の反応が、以前
に、ハロゲン脱離基をアミンで置換する、ＥＰ−３００
６１４−Ａに記載されている先行技法を用いて得られる
よりも、非常に高い収率で所望の生成物を付与すること
が判明した。さらに詳しくは、例えば、脱離基が、ＯＳ
Ｏ2Ｒ1であるよりもむしろ臭素である対応する先駆体
（ＩＩ）から、化合物、４−［２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン塩酸塩（式（Ｉ）中、ｎが２、Ｒがｎ−プ
ロピル）を製造するのに用いた場合、約６０％の単離収
率が得られるのに対して、酸素脱離基が存在する式（Ｉ
Ｉ）の化合物から、８７％までの収率を得ることが判明
した。
に、ハロゲン脱離基をアミンで置換する、ＥＰ−３００
６１４−Ａに記載されている先行技法を用いて得られる
よりも、非常に高い収率で所望の生成物を付与すること
が判明した。さらに詳しくは、例えば、脱離基が、ＯＳ
Ｏ2Ｒ1であるよりもむしろ臭素である対応する先駆体
（ＩＩ）から、化合物、４−［２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン塩酸塩（式（Ｉ）中、ｎが２、Ｒがｎ−プ
ロピル）を製造するのに用いた場合、約６０％の単離収
率が得られるのに対して、酸素脱離基が存在する式（Ｉ
Ｉ）の化合物から、８７％までの収率を得ることが判明
した。
【０００６】この収率の有意な増加は、ＥＰ−３００６
１４−Ａの先行技術の開示から、または一般的先行技術
の知識から予測することができなかった。前記のよう
に、この方法は、特に、化合物、４−［２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩（ＩＮＮ：ロピニロール
（ropinirole））、パーキンソン病の治療用の有用な化
合物（ＥＰ−２９９６０２−Ａ）の製造に有用である。
加えて、本発明の化合物（特に、ロピニロール）を製造
するのに用いる、化合物（ＩＩ）を製造するのに用いる
方法は、それ自体が本発明のさらなる態様を形成する重
要な中間体を介して進行する。特に、化合物（ＩＩ）
は、以下の経路を介して製造することができる：
１４−Ａの先行技術の開示から、または一般的先行技術
の知識から予測することができなかった。前記のよう
に、この方法は、特に、化合物、４−［２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩（ＩＮＮ：ロピニロール
（ropinirole））、パーキンソン病の治療用の有用な化
合物（ＥＰ−２９９６０２−Ａ）の製造に有用である。
加えて、本発明の化合物（特に、ロピニロール）を製造
するのに用いる、化合物（ＩＩ）を製造するのに用いる
方法は、それ自体が本発明のさらなる態様を形成する重
要な中間体を介して進行する。特に、化合物（ＩＩ）
は、以下の経路を介して製造することができる：
【０００７】
【化６】 （ａ）Ｒ2ＣＯＣl，ＺnＣl2，ＣＨ2Ｃl2、−１０〜０
℃；Ｃ6Ｈ12Ｎ4，ＩＭＳ，△；５０％水性ＡcＯＨ，
△；Ｎa2Ｓ2Ｏ5，ＩＭＳ，Ｈ2Ｏ，ＣＨ2Ｃl2，ＮaＨＣ
Ｏ3，５〜１２℃； （ｂ）ＮaＯＭe，ＭeＮＯ2，ＭeＯＨ，０℃；ＭeＯＨ／
Ｈ2Ｏ，ＨＣl； （ｃ）ＦeＣl3，ＡcＣl，ＣＨ2Ｃl2； （ｄ）ＮaＨ2ＰＯ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥtＯＡc／Ｈ
2Ｏ； （ｅ）ＮaＯＨ，ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ，△； （ｆ）Ｒ1ＳＯ2Ｃl／ピリジン
℃；Ｃ6Ｈ12Ｎ4，ＩＭＳ，△；５０％水性ＡcＯＨ，
△；Ｎa2Ｓ2Ｏ5，ＩＭＳ，Ｈ2Ｏ，ＣＨ2Ｃl2，ＮaＨＣ
Ｏ3，５〜１２℃； （ｂ）ＮaＯＭe，ＭeＮＯ2，ＭeＯＨ，０℃；ＭeＯＨ／
Ｈ2Ｏ，ＨＣl； （ｃ）ＦeＣl3，ＡcＣl，ＣＨ2Ｃl2； （ｄ）ＮaＨ2ＰＯ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥtＯＡc／Ｈ
2Ｏ； （ｅ）ＮaＯＨ，ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ，△； （ｆ）Ｒ1ＳＯ2Ｃl／ピリジン
【０００８】前記の経路において、Ｒ1およびｎは式
（ＩＩ）の記載と同じ、Ｒ2は、例えば、Ｃ1-4アルキ
ル、特に、メチル、フェニルまたは置換フェニルとする
ことができる。出発化合物（ｃ）は公知であるか、また
は標準方法により製造することができる。例えば、ｎが
２である式（ＩＩ）の好ましい化合物を製造するのに用
いる場合、ｎが２である出発物質（ｃ）、すなわち、イ
ソクロマン（isochroman）は、商業的に入手可能であ
る。
（ＩＩ）の記載と同じ、Ｒ2は、例えば、Ｃ1-4アルキ
ル、特に、メチル、フェニルまたは置換フェニルとする
ことができる。出発化合物（ｃ）は公知であるか、また
は標準方法により製造することができる。例えば、ｎが
２である式（ＩＩ）の好ましい化合物を製造するのに用
いる場合、ｎが２である出発物質（ｃ）、すなわち、イ
ソクロマン（isochroman）は、商業的に入手可能であ
る。
【０００９】したがって、さらなる態様において、本発
明は、前記の反応経路に記載の式（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を提
供するものである。式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
は、以下の併用式（ＶＩＡ）：
明は、前記の反応経路に記載の式（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を提
供するものである。式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
は、以下の併用式（ＶＩＡ）：
【化７】 ［式中、ｎは１〜３、Ｒ2はＣ1-4アルキル、フェニルま
たは置換フェニル、およびＲ3'は水素またはハロゲンを
意味する］で表すことができる。
たは置換フェニル、およびＲ3'は水素またはハロゲンを
意味する］で表すことができる。
【００１０】式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、
以下の併用式（ＩＶＡ）：
以下の併用式（ＩＶＡ）：
【化８】 ［式中、ｎおよびＲ2は式（ＶＩＡ）の記載と同じ、お
よびＲ4はＣＨＯまたはＣＨ＝ＣＨＮＯ2を意味する］で
表すことができる。
よびＲ4はＣＨＯまたはＣＨ＝ＣＨＮＯ2を意味する］で
表すことができる。
【００１１】
【実施例】次の実施例を用いて本発明を説明する。温度
は摂氏度にて記録する。 実施例１ ４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１,
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の製
造 Ａ．２−ホルミルフェネチルベンゾエートの製造 ５℃のＣＨ2Ｃl2２５０ｍｌ中、ＺnＣl2 ６１ｇ（１.２
当量）の撹拌懸濁液に、ＣＨ2Ｃl2５０ｍｌ中、ＰhＣＯ
Ｃl ６３ｇ（１.２当量）の溶液を、つづいてイソクロ
マン５０ｇ（１当量）を加えた。［添加の間の最大温度
＠１２℃］。得られた混合物を５℃にて１時間混合し、
その間に、すべてのイソクロマンを消費した。反応混合
物を氷３００ｇ上に注ぎ、有機層を取り出し、水（２×
３００ｍｌ）で洗浄した。
は摂氏度にて記録する。 実施例１ ４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１,
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の製
造 Ａ．２−ホルミルフェネチルベンゾエートの製造 ５℃のＣＨ2Ｃl2２５０ｍｌ中、ＺnＣl2 ６１ｇ（１.２
当量）の撹拌懸濁液に、ＣＨ2Ｃl2５０ｍｌ中、ＰhＣＯ
Ｃl ６３ｇ（１.２当量）の溶液を、つづいてイソクロ
マン５０ｇ（１当量）を加えた。［添加の間の最大温度
＠１２℃］。得られた混合物を５℃にて１時間混合し、
その間に、すべてのイソクロマンを消費した。反応混合
物を氷３００ｇ上に注ぎ、有機層を取り出し、水（２×
３００ｍｌ）で洗浄した。
【００１２】ついで、該有機層を、９４％ＩＭＳ３７５
ｍｌ中のヘキサメチレンテトラミン１０５ｇ（２当量）
に加え、ＣＨ2Ｃl2を除去するのに、蒸留を介して該反
応混合物を加熱した（約９０分間）。ついで、５０％水
性酢酸３７５ｍｌを加え、存在するＩＭＳを除去するの
に、蒸留を介して該反応物をさらに加熱した。ついで、
反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃl2３７５ｍｌで抽出し
た。有機層を水３００ｍｌ、７％炭酸水素ナトリウム水
溶液３００ｍｌで洗浄し、再度、水３００ｍｌで洗浄し
た。粗製生成物含有の塩化メチレン層に、メタ重亜硫酸
ナトリウム７７ｇ、ＩＭＳ６５ｍｌおよび水１１０ｍｌ
を加えた。ついで、反応混合物をＣＨ2Ｃl2を除去する
のに加熱し［最大ポット温度＠５０℃、最大蒸留物温度
＠４５℃］、ついで−１０℃に冷却し、その間に濁った
白色沈澱物が得られた。ついで、ＣＨ2Ｃl2３７５ｍｌ
を加え、白色固体をポンプで収集し、冷たい、新たなＣ
Ｈ2Ｃl2７５ｍｌで洗浄した。
ｍｌ中のヘキサメチレンテトラミン１０５ｇ（２当量）
に加え、ＣＨ2Ｃl2を除去するのに、蒸留を介して該反
応混合物を加熱した（約９０分間）。ついで、５０％水
性酢酸３７５ｍｌを加え、存在するＩＭＳを除去するの
に、蒸留を介して該反応物をさらに加熱した。ついで、
反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃl2３７５ｍｌで抽出し
た。有機層を水３００ｍｌ、７％炭酸水素ナトリウム水
溶液３００ｍｌで洗浄し、再度、水３００ｍｌで洗浄し
た。粗製生成物含有の塩化メチレン層に、メタ重亜硫酸
ナトリウム７７ｇ、ＩＭＳ６５ｍｌおよび水１１０ｍｌ
を加えた。ついで、反応混合物をＣＨ2Ｃl2を除去する
のに加熱し［最大ポット温度＠５０℃、最大蒸留物温度
＠４５℃］、ついで−１０℃に冷却し、その間に濁った
白色沈澱物が得られた。ついで、ＣＨ2Ｃl2３７５ｍｌ
を加え、白色固体をポンプで収集し、冷たい、新たなＣ
Ｈ2Ｃl2７５ｍｌで洗浄した。
【００１３】湿った重硫酸塩の付加複合体を２０〜２５
℃にて７％炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌに少
しずつ加えた。ついで、この純粋なアルデヒドをＣＨ2
Ｃl2３７５ｍｌ中に抽出し、ついで有機層を水（２×３
００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）および濾過
後、その有機溶液を、真空下、７０℃の温度にて濃縮
し、淡緑色流動油６１ｇ（６４％）を得た。パイロット
−プラント設備（２０ｋｇ規模）を用いる、この反応に
関して、２６.６ｋｇ（収率７０％）の２−ホルミルフ
ェネチルベンゾエートを得た。
℃にて７％炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌに少
しずつ加えた。ついで、この純粋なアルデヒドをＣＨ2
Ｃl2３７５ｍｌ中に抽出し、ついで有機層を水（２×３
００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）および濾過
後、その有機溶液を、真空下、７０℃の温度にて濃縮
し、淡緑色流動油６１ｇ（６４％）を得た。パイロット
−プラント設備（２０ｋｇ規模）を用いる、この反応に
関して、２６.６ｋｇ（収率７０％）の２−ホルミルフ
ェネチルベンゾエートを得た。
【００１４】Ｂ．２−（２'−ベンゾイルオキシエチ
ル）−β−ニトロスチレンの製造 少量の３０％ｗｔ／ｗｔのナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液（０.５ｇ）含有のメタノール４０ｍｌ中、
２−ホルミルフェネチルベンゾエート１０ｇ（１当量）
の撹拌溶液に、−１０℃にて、ニトロメタン３.６ｇ
（１.５当量）およびナトリウムメトキシド／メタノー
ル（３０％ｗｔ／ｗｔ、８.８５ｇ、合計１.２当量）
を、−１０〜０℃の温度範囲にわたって加えた。つい
で、−１０〜０℃の温度範囲にわたって迅速に撹拌した
メタノール／濃塩酸（６０／６０ｍｌ）溶液に１０分間
にわたって添加する前に、該反応混合物を１０℃にて５
０分間撹拌した。３０℃まで加温する前に、クエンチし
た反応混合物を０℃にて１０分間撹拌し、水６０ｍｌを
３０分間にわたってゆっくりと加えた。形成した黄色固
体をポンプで収集し、５０％水性メタノール５０ｍｌで
洗浄し、４０〜５０℃にて一夜乾燥させた。この方法を
用い、１〜４％ｗｔ／ｗｔの範囲にて不純物を含有する
標記化合物を収率８５〜８８％の範囲にて得た。イソプ
ラパノールから再結晶し（３ｍｌ溶媒／ｇ生成物、回収
率＠８０％）、純粋な標記化合物を得た。
ル）−β−ニトロスチレンの製造 少量の３０％ｗｔ／ｗｔのナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液（０.５ｇ）含有のメタノール４０ｍｌ中、
２−ホルミルフェネチルベンゾエート１０ｇ（１当量）
の撹拌溶液に、−１０℃にて、ニトロメタン３.６ｇ
（１.５当量）およびナトリウムメトキシド／メタノー
ル（３０％ｗｔ／ｗｔ、８.８５ｇ、合計１.２当量）
を、−１０〜０℃の温度範囲にわたって加えた。つい
で、−１０〜０℃の温度範囲にわたって迅速に撹拌した
メタノール／濃塩酸（６０／６０ｍｌ）溶液に１０分間
にわたって添加する前に、該反応混合物を１０℃にて５
０分間撹拌した。３０℃まで加温する前に、クエンチし
た反応混合物を０℃にて１０分間撹拌し、水６０ｍｌを
３０分間にわたってゆっくりと加えた。形成した黄色固
体をポンプで収集し、５０％水性メタノール５０ｍｌで
洗浄し、４０〜５０℃にて一夜乾燥させた。この方法を
用い、１〜４％ｗｔ／ｗｔの範囲にて不純物を含有する
標記化合物を収率８５〜８８％の範囲にて得た。イソプ
ラパノールから再結晶し（３ｍｌ溶媒／ｇ生成物、回収
率＠８０％）、純粋な標記化合物を得た。
【００１５】Ｃ．４−（２'−ベンゾイルオキシエチ
ル）−３−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オンの製造 ５℃のＣＨ2Ｃl2２５０ｍｌ中、塩化第二鉄５４.６ｇ
（４当量）の撹拌懸濁液に、塩化アセチル１３.２ｇ
（２当量）を、ついでＣＨ2Ｃl2１２５ｍｌ中、（Ｂ）
の生成物２５ｇ（１当量）の溶液を５〜１０℃の温度範
囲にわたって加えた。ついで、冷却源を取り外し、反応
温度を３０分間にわたって２７℃に昇温し、さらに３０
分後、２３℃の反応温度を得た。反応混合物を５℃に冷
却し、温度が１５℃以下に保持されるような速度にて、
水３７５ｍｌを加えた。水の添加が完了した後、クエン
チした混合物を３０℃に加熱し、有機層を単離した。つ
いで、該有機層を、各洗浄で３０℃の温度にて、水（３
×３００ｍｌ）で洗浄した。該有機層を濾過し、ついで
＠１５０ｍｌの容量まで濃縮し、その間に生成物の沈澱
が起こり始めた。ついで、軽油（lightpetroleum）（６
０／８０）１００ｍｌを該熱ＣＨ2Ｃl2混合物に加え、
得られた沈澱物を５℃にて３０分間冷却した。生成物を
ポンプで収集し、ＣＨ2Ｃl2／ペトロール（６０／８
０）（３：２.５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥させ
た。これにより、灰白色固体の形態にて標記化合物１
６.１２ｇ、収率６１％を得た。
ル）−３−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オンの製造 ５℃のＣＨ2Ｃl2２５０ｍｌ中、塩化第二鉄５４.６ｇ
（４当量）の撹拌懸濁液に、塩化アセチル１３.２ｇ
（２当量）を、ついでＣＨ2Ｃl2１２５ｍｌ中、（Ｂ）
の生成物２５ｇ（１当量）の溶液を５〜１０℃の温度範
囲にわたって加えた。ついで、冷却源を取り外し、反応
温度を３０分間にわたって２７℃に昇温し、さらに３０
分後、２３℃の反応温度を得た。反応混合物を５℃に冷
却し、温度が１５℃以下に保持されるような速度にて、
水３７５ｍｌを加えた。水の添加が完了した後、クエン
チした混合物を３０℃に加熱し、有機層を単離した。つ
いで、該有機層を、各洗浄で３０℃の温度にて、水（３
×３００ｍｌ）で洗浄した。該有機層を濾過し、ついで
＠１５０ｍｌの容量まで濃縮し、その間に生成物の沈澱
が起こり始めた。ついで、軽油（lightpetroleum）（６
０／８０）１００ｍｌを該熱ＣＨ2Ｃl2混合物に加え、
得られた沈澱物を５℃にて３０分間冷却した。生成物を
ポンプで収集し、ＣＨ2Ｃl2／ペトロール（６０／８
０）（３：２.５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥させ
た。これにより、灰白色固体の形態にて標記化合物１
６.１２ｇ、収率６１％を得た。
【００１６】Ｄ．４−（２'−ベンゾイルオキシエチ
ル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
の製造 Ｃの生成物４６.７ｇ（１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ
（６０％ｗｔ／ｗｔＨ2Ｏ，０.０１１当量Ｐｄ）を、酢
酸エチル６００ｍｌ中に撹拌して加熱還流した。この混
合物に、水１００ｍｌ中、次亜リン酸ナトリウム・水和
物４０ｇ（２.５５当量）の水溶液を２０分間にわたっ
て加えた。反応混合物をさらに３０分間加熱し、ついで
該熱混合物をセライトを介して濾過し、熱水１００ｍｌ
で希釈した。得られた水層を除去し、該酢酸エチル溶液
を＠２５０ｍｌの容量まで濃縮し、０℃に冷却した。得
られた沈澱物をポンプで収集し、６０℃にて一夜乾燥さ
せた。これにより、白色固体形にて標記化合物３６ｇ、
８６％を得た。
ル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
の製造 Ｃの生成物４６.７ｇ（１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ
（６０％ｗｔ／ｗｔＨ2Ｏ，０.０１１当量Ｐｄ）を、酢
酸エチル６００ｍｌ中に撹拌して加熱還流した。この混
合物に、水１００ｍｌ中、次亜リン酸ナトリウム・水和
物４０ｇ（２.５５当量）の水溶液を２０分間にわたっ
て加えた。反応混合物をさらに３０分間加熱し、ついで
該熱混合物をセライトを介して濾過し、熱水１００ｍｌ
で希釈した。得られた水層を除去し、該酢酸エチル溶液
を＠２５０ｍｌの容量まで濃縮し、０℃に冷却した。得
られた沈澱物をポンプで収集し、６０℃にて一夜乾燥さ
せた。これにより、白色固体形にて標記化合物３６ｇ、
８６％を得た。
【００１７】Ｅ．４−（２'−ヒドロキシエチル）−１,
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造 Ｄの生成物１０.２５ｇ（１当量）および水酸化ナトリ
ウム固体１.５６ｇを水５０ｍｌおよびメタノール２０
ｍｌ中にて撹拌し、２時間加熱還流した。ついで、メタ
ノールを蒸留を介して除去し、ついで反応混合物を冷却
した。該反応混合物のpＨを７に調整し、クリーム状白
色沈澱物をポンプで収集し、水１２０ｍｌで洗浄し、８
０℃にて一夜乾燥させて標記化合物５.５６ｇ（８９
％）を得た。
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造 Ｄの生成物１０.２５ｇ（１当量）および水酸化ナトリ
ウム固体１.５６ｇを水５０ｍｌおよびメタノール２０
ｍｌ中にて撹拌し、２時間加熱還流した。ついで、メタ
ノールを蒸留を介して除去し、ついで反応混合物を冷却
した。該反応混合物のpＨを７に調整し、クリーム状白
色沈澱物をポンプで収集し、水１２０ｍｌで洗浄し、８
０℃にて一夜乾燥させて標記化合物５.５６ｇ（８９
％）を得た。
【００１８】Ｆ．２−（２'−オキソ−２,３−ジヒドロ
−４−インドリル）エチルトルエンスルホネートの製造 ５〜１０℃のピリジン９０ｍｌ（１０当量）中、Ｅの生
成物２０ｇ（１当量）の撹拌溶液に、反応温度が１０℃
以下に維持されるような速度にて、ＣＨ2Ｃl2９０ｍｌ
中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３０.２ｇ（１.４
当量）の溶液を加えた。ついで、１５℃以下の温度の濃
塩酸１１０ｍｌと、水１００ｍｌと、ＣＨ2Ｃl2９０ｍ
ｌとからなる撹拌溶液に添加する前に、該混合物を５〜
１０℃にて２時間撹拌した。その有機層を除去し、水相
をＣＨ2Ｃl2５０ｍｌで抽出した。合した有機抽出液を
水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで濾過した。ＣＨ
2Ｃl2１５０ｍｌを蒸留を介して除去し、残りの溶液を
９４％ＩＭＳ１００ｍｌで希釈した。蒸留を続け、ＣＨ
2Ｃl2を完全に除去した。ついで、水５０ｍlを加え、つ
いで該溶液を０℃に冷却した。生成物をポンプで収集
し、冷３３％水性ＩＭＳ６０ｍｌで洗浄し、灰白色固体
として標記化合物３４ｇ、収率９１％を得た。
−４−インドリル）エチルトルエンスルホネートの製造 ５〜１０℃のピリジン９０ｍｌ（１０当量）中、Ｅの生
成物２０ｇ（１当量）の撹拌溶液に、反応温度が１０℃
以下に維持されるような速度にて、ＣＨ2Ｃl2９０ｍｌ
中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３０.２ｇ（１.４
当量）の溶液を加えた。ついで、１５℃以下の温度の濃
塩酸１１０ｍｌと、水１００ｍｌと、ＣＨ2Ｃl2９０ｍ
ｌとからなる撹拌溶液に添加する前に、該混合物を５〜
１０℃にて２時間撹拌した。その有機層を除去し、水相
をＣＨ2Ｃl2５０ｍｌで抽出した。合した有機抽出液を
水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで濾過した。ＣＨ
2Ｃl2１５０ｍｌを蒸留を介して除去し、残りの溶液を
９４％ＩＭＳ１００ｍｌで希釈した。蒸留を続け、ＣＨ
2Ｃl2を完全に除去した。ついで、水５０ｍlを加え、つ
いで該溶液を０℃に冷却した。生成物をポンプで収集
し、冷３３％水性ＩＭＳ６０ｍｌで洗浄し、灰白色固体
として標記化合物３４ｇ、収率９１％を得た。
【００１９】Ｇ．４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 水４２０ｍｌおよびジ−ｎ−プロピルアミン１２４ｍｌ
を混合し、４０℃にて１０分間、Ｎ2で完全にパージし
た。ついで、Ｆの生成物３０ｇを加え、その混合物を、
Ｎ2雰囲気下、８０−５℃にて２時間加熱した。これよ
り、２相混合物を分離し、水層を除去し、室温にて１０
分間窒素パージした新たな水２１０ｍｌと置き換えた。
該混合物を冷却する前に、過剰のジ−ｎ−プロピルアミ
ンを真空共沸蒸留を介して除去し、濃塩酸２２ｍｌで酸
性化した。酸性水相をＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌと５０ｍ
ｌ）で２回抽出し、これらの抽出液を捨てた。ついで、
ＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌと５０ｍｌ）で抽出する前に、
この水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてpＨ
１２〜１４に塩基性化した。有機層を水（２×１００ｍ
ｌ）で２回洗浄し、ついでイソプロパノール２４０ｍｌ
で希釈し、濃塩酸１７.５ｍｌを用いて酸性化した。つ
いで、７５℃の最大蒸気温度での常圧蒸留を介してＣＨ
2Ｃl2を除去した。冷却後、灰白色沈澱物が形成し、該
固体をポンプで収集する前に、これを０℃に冷却し、冷
イソプロパノールで洗浄した。乾燥後、灰白色固体とし
て、標記化合物２３.３ｇ、収率８７％を単離した。
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 水４２０ｍｌおよびジ−ｎ−プロピルアミン１２４ｍｌ
を混合し、４０℃にて１０分間、Ｎ2で完全にパージし
た。ついで、Ｆの生成物３０ｇを加え、その混合物を、
Ｎ2雰囲気下、８０−５℃にて２時間加熱した。これよ
り、２相混合物を分離し、水層を除去し、室温にて１０
分間窒素パージした新たな水２１０ｍｌと置き換えた。
該混合物を冷却する前に、過剰のジ−ｎ−プロピルアミ
ンを真空共沸蒸留を介して除去し、濃塩酸２２ｍｌで酸
性化した。酸性水相をＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌと５０ｍ
ｌ）で２回抽出し、これらの抽出液を捨てた。ついで、
ＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌと５０ｍｌ）で抽出する前に、
この水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてpＨ
１２〜１４に塩基性化した。有機層を水（２×１００ｍ
ｌ）で２回洗浄し、ついでイソプロパノール２４０ｍｌ
で希釈し、濃塩酸１７.５ｍｌを用いて酸性化した。つ
いで、７５℃の最大蒸気温度での常圧蒸留を介してＣＨ
2Ｃl2を除去した。冷却後、灰白色沈澱物が形成し、該
固体をポンプで収集する前に、これを０℃に冷却し、冷
イソプロパノールで洗浄した。乾燥後、灰白色固体とし
て、標記化合物２３.３ｇ、収率８７％を単離した。
【００２０】実施例２：メタンスルホン酸２−（２'−
オキソ−２,３−ジヒドロ−４−インドリル）エチルか
らの４−［２−（ジーｎ−プロピルアミノ）エチル］−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
の製造 （Ａ）メタンスルホン酸２−（２'−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 ０℃のピリジン６０ｍｌ中、１（Ｅ）の生成物１０ｇ
（１当量）の懸濁液に、温度を確実に５℃以上に昇温さ
せることなく、塩化メタンスルホニル７.１ｇ(１.１当
量）を少しずつ加えた。ついで、この混合物を０℃にて
１時間撹拌した。Ｔ.ｌ.ｃ.分析は、この反応がすでに
完了したことを示した。該反応混合物を、０〜１０℃に
て２.４Ｍ塩酸２５０ｍｌ中にクエンチし、ついで酢酸
エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した
抽出液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得
た。これを９４％ＩＭＳから再結晶し、９.５ｇ、６６
％の単離体を得た。
オキソ−２,３−ジヒドロ−４−インドリル）エチルか
らの４−［２−（ジーｎ−プロピルアミノ）エチル］−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
の製造 （Ａ）メタンスルホン酸２−（２'−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 ０℃のピリジン６０ｍｌ中、１（Ｅ）の生成物１０ｇ
（１当量）の懸濁液に、温度を確実に５℃以上に昇温さ
せることなく、塩化メタンスルホニル７.１ｇ(１.１当
量）を少しずつ加えた。ついで、この混合物を０℃にて
１時間撹拌した。Ｔ.ｌ.ｃ.分析は、この反応がすでに
完了したことを示した。該反応混合物を、０〜１０℃に
て２.４Ｍ塩酸２５０ｍｌ中にクエンチし、ついで酢酸
エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した
抽出液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得
た。これを９４％ＩＭＳから再結晶し、９.５ｇ、６６
％の単離体を得た。
【００２１】（Ｂ）４−［２−（ジーｎ−プロピルアミ
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）のメタンスルホン酸エステル誘導体８.３ｇ（１
当量）をジーｎ−プロピルアミン３２.４ｇ（１０当
量）および水１２０ｍｌと一緒に、８０℃にて２時間撹
拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応がすでに完了したことを
示した。過剰のジーｎ−プロピルアミンを真空共沸蒸留
により除去した。ついで、該混合物を冷却し、水酸化ナ
トリウム固体を用いてpＨ１４に塩基性化した。つい
で、該塩基性水性混合物をジクロロメタン（３×５０ｍ
ｌ）で抽出し、合した抽出液を水（２×１００ｍｌ）で
洗浄した。乾燥および濾過後、有機溶液を真空下にて濃
縮し、紫色油を得た。該油をイソプロパノール２００ｍ
ｌに溶かし、濃塩酸を加える前に０℃に冷却した。得ら
れた沈澱物を濾過により収集し、冷イソプロパノール１
０ｍｌで洗浄し、乾燥させて標記化合物７.１ｇ、７５
％を得た。
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）のメタンスルホン酸エステル誘導体８.３ｇ（１
当量）をジーｎ−プロピルアミン３２.４ｇ（１０当
量）および水１２０ｍｌと一緒に、８０℃にて２時間撹
拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応がすでに完了したことを
示した。過剰のジーｎ−プロピルアミンを真空共沸蒸留
により除去した。ついで、該混合物を冷却し、水酸化ナ
トリウム固体を用いてpＨ１４に塩基性化した。つい
で、該塩基性水性混合物をジクロロメタン（３×５０ｍ
ｌ）で抽出し、合した抽出液を水（２×１００ｍｌ）で
洗浄した。乾燥および濾過後、有機溶液を真空下にて濃
縮し、紫色油を得た。該油をイソプロパノール２００ｍ
ｌに溶かし、濃塩酸を加える前に０℃に冷却した。得ら
れた沈澱物を濾過により収集し、冷イソプロパノール１
０ｍｌで洗浄し、乾燥させて標記化合物７.１ｇ、７５
％を得た。
【００２２】実施例３：ベンゼンスルホン酸２−（２'
−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−インドリル）エチル
からの４−［２−（ジーｎ−プロピルアミノ）エチル］
−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸
塩の製造 （Ａ）ベンゼンスルホン酸２−（２'−オキソ−２,３−
ジヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 −３０℃のピリジン３０ｍｌ中、１（Ｅ）の生成物５ｇ
（１当量）の懸濁液に、温度を−２０℃以下に保持しな
がら、塩化ベンゼンスルホニル５.５ｇ（１.１当量）を
加えた。ついで、混合物を−３０℃にて５時間撹拌し
た。反応混合物を−１０ないし−５℃で２.４Ｍ塩酸１
２５ｍｌ中にクエンチし、ついで酸性水相を、酢酸エチ
ル（２００ｍｌと１００ｍｌ）中に抽出した。合した有
機抽出液を水１５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、濾過し、
ついで真空下にて濃縮してベージュ色固体を得た。これ
をＩＭＳから再結晶し、標記化合物６.１ｇ、６９％を
得た。
−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−インドリル）エチル
からの４−［２−（ジーｎ−プロピルアミノ）エチル］
−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸
塩の製造 （Ａ）ベンゼンスルホン酸２−（２'−オキソ−２,３−
ジヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 −３０℃のピリジン３０ｍｌ中、１（Ｅ）の生成物５ｇ
（１当量）の懸濁液に、温度を−２０℃以下に保持しな
がら、塩化ベンゼンスルホニル５.５ｇ（１.１当量）を
加えた。ついで、混合物を−３０℃にて５時間撹拌し
た。反応混合物を−１０ないし−５℃で２.４Ｍ塩酸１
２５ｍｌ中にクエンチし、ついで酸性水相を、酢酸エチ
ル（２００ｍｌと１００ｍｌ）中に抽出した。合した有
機抽出液を水１５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、濾過し、
ついで真空下にて濃縮してベージュ色固体を得た。これ
をＩＭＳから再結晶し、標記化合物６.１ｇ、６９％を
得た。
【００２３】（Ｂ）４−［２−（ジーｎ−プロピルアミ
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）のベンゼンスルホニル誘導体５ｇ（１当量）を、
ジ−ｎ−プロピルアミン１６ｇ（１０当量）および水１
００ｍｌと一緒に、８０℃にて２.５時間撹拌した。過
剰のジ−ｎ−プロピルアミンを、真空共沸蒸留を介して
除去した。ついで、残りの水相を水酸化ナトリウム固体
を用いpＨ１４まで塩基性化し、ついでジクロロメタン
（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合した抽出物を水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮
して紫色油を得た。該油をイソプロパノール１００ｍｌ
に溶かし、濃塩酸５ｍｌを加える前に、その溶液を０℃
に冷却した。ついで、この混合物を０℃に冷却する前
に、イソプロパノール４０ｍｌを常圧蒸留を介して除去
し、細沈澱物を得た。所望の生成物を濾過を介して収集
し、冷イソプロパノール１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて
所望の生成物３.３ｇ（７０％）を得た。
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）のベンゼンスルホニル誘導体５ｇ（１当量）を、
ジ−ｎ−プロピルアミン１６ｇ（１０当量）および水１
００ｍｌと一緒に、８０℃にて２.５時間撹拌した。過
剰のジ−ｎ−プロピルアミンを、真空共沸蒸留を介して
除去した。ついで、残りの水相を水酸化ナトリウム固体
を用いpＨ１４まで塩基性化し、ついでジクロロメタン
（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合した抽出物を水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮
して紫色油を得た。該油をイソプロパノール１００ｍｌ
に溶かし、濃塩酸５ｍｌを加える前に、その溶液を０℃
に冷却した。ついで、この混合物を０℃に冷却する前
に、イソプロパノール４０ｍｌを常圧蒸留を介して除去
し、細沈澱物を得た。所望の生成物を濾過を介して収集
し、冷イソプロパノール１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて
所望の生成物３.３ｇ（７０％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・ジャイルズ イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エイ エヌ、タンブリッジ、ノース・リー、オー ルド・パウダー・ミルズ スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ内 (72)発明者 ティモシー・チャールズ・ウォルスグロー ブ イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エイ エヌ、タンブリッジ、ノース・リー、オー ルド・パウダー・ミルズ スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ内
Claims (1)
- 【請求項１】 式（ＩＶＡ）： 【化１】 ［式中、ｎは２または３、Ｒ2はＣ1-4アルキル、フェニ
ルまたは置換フェニル、およびＲ4はＣＨＯまたはＣＨ
＝ＣＨＮＯ2を意味する］で示される化合物。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3507509A Expired - Lifetime JP2788548B2 (ja) | 1990-04-17 | 1991-04-15 | 置換インドロン誘導体の改良製造方法 |
| JP10037427A Expired - Lifetime JP3044013B2 (ja) | 1990-04-17 | 1998-02-19 | 新規化合物 |
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|---|---|---|---|
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| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
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| US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
| CN103130704B (zh) * | 2013-03-11 | 2019-03-22 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备4-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮的新方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS53101333A (en) * | 1977-02-14 | 1978-09-04 | Sagami Chem Res Center | 3-acyloxymethyl-3,4:5,6-diepoxycyclohexane-1,2-diol and |
| IT1171624B (it) * | 1980-11-12 | 1987-06-10 | Thomae Gmbh Dr K | Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione |
| US4588790A (en) * | 1982-03-24 | 1986-05-13 | Union Carbide Corporation | Method for fluidized bed polymerization |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4593033A (en) * | 1985-04-24 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| GB8714371D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Smith Kline French Lab | Process |
| FR2635104B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1992-04-30 | Synthelabo | Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
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