HU218210B

HU218210B - Eljárás szubsztituált indolonszármazékok előállítására

Info

Publication number: HU218210B
Application number: HU9603051A
Authority: HU
Inventors: Robert Giles; Timothy Charles Walsgrove
Original assignee: Smithkline & French Laboratories Limited
Priority date: 1990-04-17
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 2000-06-28
Also published as: HU9603051D0

Abstract

A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű szubsztituáltindolonszármazékok előállítására – ahol n =1–3 és R1 1–4 szénatomosalkil-, fenil- vagy 1–4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltfenil-, előnyösen p-tolil-csoport. E vegyületek az –OSO2R1 csoporthelyén –NR2 csoportot (ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–4szénatomos alkilcsoport) tartalmazó, a szív- és érrendszeri betegségekkezelésére alkalmas származékok előállítására használhatók fel. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű szubsztituált indolonszármazékok előállítására - ahol n =1-3 és

R¹ 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-, előnyösen p-tolil-csoport.

E vegyületek az -OSO₂R^] csoport helyén -NR₂csoportot (ahol R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport) tartalmazó, a szív- és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas származékok előállítására használhatók fel.

(Π)

HU 218 210 B

A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 218 210 Β

A találmány tárgya eljárás olyan köztitermékek előállítására, amelyek szubsztituált indolonszármazékok előállítási eljárásában használhatók fel. Ilyen vegyületeket írnak le az EP-0113964-B számú európai szabadalmi leírásban kardiovaszkuláris terápiában használható anyagként és az EP-299602-A számú európai szabadalmi bejelentésben a Parkinson-kór kezelésére használható szerként.

Szubsztituált indolonszármazékok előállítására szolgáló eljárásokat leírnak például az EP-113964-B számú európai szabadalmi leírásban és az EP-300614-A1 számú európai közrebocsátási iratban. Az EP-300614-A1 számú európai közrebocsátási iratban egy olyan reakciósorozatot írnak le, amely A általános képletű vegyületek a képletben

R₂ jelentése többek között hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 -tői 3-ig terjedő egész szám előállítását teszi lehetővé, és amely reakciósorozat utolsó lépése egy B általános képletű intermedier vegyületben a képletben

X jelentése kilépőcsoport e kilépőcsoportnak - előnyösen egy halogénatomnak egy aminocsoporttal való helyettesítése.

A találmány tárgya eljárás egy II általános képletű vegyületnek a képletben n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám;

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport előállítására, amely abból áll, hogy egy VII általános képletű vegyületet - e képletben n értéke 1 - 3 - egy

R‘SO₂C1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R¹ jelentése az előbbiekben megadott.

A II általános képletű vegyületek egy HNR₂ általános képletű vegyülettel reagáltathatók - e képletben R₂jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - I általános képletű vegyületek előállítására, n értéke 1-től 3-ig terjedő egész szám; előnyösen n értéke

2. Az R¹ szubsztituens jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-, például p-tolil-csoport; R¹ jelentése előnyösen p-tolil-csoport.

A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas a 4-[2-(N,N-dipropil-amino)-etil]-l,3-dihidro-2H-indol2-on-hidroklorid (nemzetközi szabad neve: ropinirol), a Parkinson-kór kezelésére alkalmas vegyület (lásd az EP-299602-A számú európai közrebocsátási iratot) előállítására. A II általános képletű vegyületek különösen az A reakcióvázlatban bemutatott reakciósorozattal állíthatók elő. Ennek jellemzői:

(a) R²COC1, ZnCl₂, CH₂C1₂, -10-0 °C; C₆H₁₂N₄, IMS, Δ; 50%-os vizes AcOH, Δ; Na₂S₂O₅, IMS, H₂O, CH₂C1₂, NaHCO₃, 5-12 °C;

(b) NaOMe, MeNO₂, MeOH, 0 °C; MeOH/H₂O, HC1;

(c) FeCl₃, AcCl, CH₂C1₂;

(d) NaH₂PO₂, 10% Pd/C, EtOAc/H₂O;

(e) NaOH, MeOH/H₂O, Δ;

(í) R’SO^l/piridin, azaz részletesebben:

Az A reakcióvázlatban az (a) reakciólépésben egy C általános képletű vegyületet egy R²COC1 általános képletű savkloriddal cink(II)-klorid jelenlétében, metilén-dikloridban -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd a terméket ipari metanollal (1MS=industrial methylated spirit) készített oldatban hexametilén-tetraminnal magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk, utána a reakcióelegyet 50%-os vizes ecetsavo dattal melegítjük, ezt követően vizes ipari metanol/metilén-diklorid elegyben nátrium-diszulfittal reagáltatjuk, és végül az „aldehid-biszulfit” komplexet natrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5-12 °C-on megbontjuk.

A (b) reakciólépésben a kapott III általános képletű vegyületet nátrium-metanolátot tartalmazó metanolos oldatban nitro-metánnal reagáltatjuk, majd a reakciót vízi s/metanolos sósavoldattal állítjuk le.

A (c) reakciólépésben a kapott IV általános képletű vegyületet vas(III)-klorid és acetil-klorid metilén-dikloriddal készített oldatával reagáltatjuk.

A (d) reakciólépésben a kapott V általános képletű vegyületet vizes etil-acetátos oldatban 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében vizes nátrium-foszfinat- (nátrium-hipofoszfit-) oldattal dehalogénezzük.

Az (e) reakciólépésben a kapott VI általános képletű vegyületet vizes/metanolos oldatban nátrium-hidroxiddal melegítés közben dezacilezzük.

Az (f) reakciólépésben a kapott VII általános képletű vegyületet piridinben egy R'SO₂C1 általános képletű savkloriddal acilezzük II általános képletű vegyületté.

Az A reakcióvázlatban R¹ és n jelentése a II általános képletnél megadottakkal azonos, és R² jelentése például 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport. A C általános képle ű kiindulási vegyületek ismertek vagy standard eljárásokkal előállíthatók. Olyan II általános képletű vegyületek előállítása esetén például, amelyekben n értéke 2, a C általános képletű kiindulási anyag, amelyben n értéke 2, azaz az izokromán, a kereskedelemben beszerezhető.

A következő példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. A kitermelési adatok 4-(2’-hidroxi-etil)-2,3-dihi iro-2H-indol-2-onra vonatkoznak.

1. példa

A 2-(2’-oxo-2,3-dihidro-4-indolil)-etil-toluolszulfonát előállítása

A. (2-Formil-fenetil)-benzoát g (1,2 ekvivalens) cink(II)-klorid 250 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához 5 °C-on keverés közben hozzáadjuk 63 g (1,2 ekvivalens) benzoilklorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd utána 50 g (1 ekvivalens) izokrománt. (Az adagolás alatt a maximális hőmérséklet 12 °C.) A kapott elegyet 5 C-on egy óra hosszat keverjük, amíg az összes izokro nán elfogy.

HU 218 210 Β

A reakcióelegyet 300 g jégre öntjük, és a szerves réteget elválasztjuk, majd 2 χ 300 ml vízzel mossuk.

A szerves réteget utána hozzáadjuk 105 g (2 ekvivalens) hexametilén-tetramin 375 ml 94%-os ipari metanollal készített oldatához, majd a reakcióelegyből desztillációval eltávolítjuk a metilén-dikloridot. (Időtartam körülbelül 90 perc.) A maradékhoz 375 ml 50%-os ecetsavoldatot adunk, és a reakcióelegyből desztilláljuk az ipari metanol maradékát. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és 375 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget 300 ml vízzel, 300 ml 7%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és ismét 300 ml vízzel mossuk.

A nyersterméket tartalmazó metilén-dikloridos réteghez 77 g nátrium-diszulfitot, 65 ml ipari metanolt és 110 ml vizet adunk. A reakcióelegyet utána felmelegítjük, és desztilláljuk a metilén-dikloridot (maximális edényhőmérséklet 50 °C, maximális desztillátum-hőmérséklet 45 °C). Utána lehűtjük a reakcióelegyet -10 °C-ra, mire finom fehér csapadék válik ki. Az elegyhez 375 ml metilén-dikloridot adunk, a fehér, szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, és 75 ml hideg metiléndikloriddal mossuk.

A nedves biszulfit addíciós komplexet 20-25 °C-on apránként hozzáadjuk 1000 ml 7%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldathoz. A tiszta aldehidet ezt követően 375 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves réteget utána 2x300 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és szűrés után a szerves oldatot vákuumban 70 °C furdőhőmérsékleten bepároljuk. így 61 g (64%) halványzöld, könnyen folyó olaj marad vissza. Ezt a reakciót kísérleti üzemi berendezésekben 20 kg-os léptékben végrehajtva 26,6 kg (70%-os kitermelés) (2-formil-fenetil)-benzoátot kapunk.

B. A 2-[2’-(benzoil-oxi)-etil]-p-nitro-sztirol előállítása g (1 ekvivalens) (2-formil-fenetil)-benzoát 40 ml metanollal készített oldatához, amely kevés (0,5 g) nátrium-metanolátot tartalmaz 30 tömeg%-os metanolos oldatként, keverés közben -10 °C-on hozzáadunk

3,6 g (1,5 ekvivalens) nitro-metánt és 8,85 g (összesen 1,2 ekvivalens) nátrium-metanolátot 30 tömeg%-os metanolos oldatként. Az adagolás közben a reakcióelegy hőmérsékletét -10 °C és 0 °C között tartjuk.

A reakcióelegyet utána 10 °C-on 50 percig keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadjuk gyors keverés közben 60 ml metanol és 60 ml tömény sósavoldat elegyéhez -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, utána 30 °C-ra melegítjük, és 30 perc alatt lassan hozzáadunk 60 ml vizet. A keletkező sárga, szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, 50 ml 50%-os vizes metanollal mossuk, és egy éjszakán keresztül 40-50 °C-on szárítjuk. Ezzel a módszerrel a cím szerinti vegyületet, amely 1-4 tömeg% szennyezést tartalmaz, 85-88% kitermeléssel kapjuk. A nyersterméket izopropil-alkoholból átkristályosítva (3 ml oldószer/g termék; kitermelés: 80%) kapjuk a tiszta terméket.

C. A 4-[2’-(benzoil-oxi)-etil]-3-klór-l,3-dihidro2H-indol-2-on előállítása

54.6 g (4 ekvivalens) vas(III)-klorid 250 ml metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 5 °C-on 13,2 g (2 ekvivalens) acetil-kloridot adunk, majd utána 5-10 °C hőmérséklet-tartományban hozzáadjuk 25 g (l ekvivalens) B. pontban előállított termék 125 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A hűtőfurdő eltávolítása u án a reakcióelegy hőmérséklete 30 perc alatt 27 °C-ra emelkedik, és további 30 percig még 23 °C-on marad.

A reakcióelegyet lehűtjük 5 °C-ra, és 375 ml vizet o yan ütemben adagolunk hozzá, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C alatt maradjon. A vízadagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 °C-ra melegítjük, és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget utána 30 °C-on 3 χ 300 ml vízzel mossuk. A mosott szerves fázist ezután szűrjük, és 150 ml térfogatra bepároljuk, mire megindul a termék kiválása. A meleg metilén-kloriios elegyhez 100 ml 60/80 °C-os petroléter-ffakciót adunk, és a keletkező csapadékot 30 percig 5 °C-on hűtjiik. A terméket szűrőre gyűjtjük, és metilén-diklorid és 60/80 °C-os petroléter-frakció elegyével (3:2,50 ml) mossuk, és szárítjuk. így 16,12 g cím szerinti terméket kapunk (kitermelés: 61%) csaknem fehér, szilárd anyag formájában.

D. A 4-[2’-(benzoil-oxi)-etil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on előállítása

46.7 g (1 ekvivalens), a C. pont szerint előállított terméket és 10%-os palládium/szén katalizátort (60 tömeg% víztartalom; 0,011 ekvivalens Pd) 600 ml etilacetátban keverve visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Ehhez az elegyhez 20 perc alatt hozzáadjuk 40 g (2,55 ekvivalens) nátrium-foszfinát-hidrát 100 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig melegítjük, majd a forró elegyet Celite-en át szűrjük és 100 ml forró vízzel hígítjuk. A kapott vizes réteget elválasztjuk, és az etil-acetátos oldatot 250 ml-re bepároljuk, majd lehűtjük 0 °C-ra. A kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, és egy éjszakán keresztül 60 °C-on szárítjuk, így 36 g cím szerinti terméket kapunk (kitermelés: 8í %) fehér, szilárd anyagként.

E. A 4-(2’-hidroxi-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on előállítása

10,25 g (1 ekvivalens), a D. pont szerint kapott termék és 1,56 g szilárd nátrium-hidroxid, 50 ml víz és 2C ml metanol elegyét keverés közben visszacsepegő hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. Utána a metanolt desztil Iációval eltávolítjuk, és a reakcióelegyet lehűtjük. Az elegy pH-ját 7-re állítjuk, és a keletkező fehér, krémszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük, 120 ml vízzel mossuk, és egy éjszakán keresztül 80 °C-on szárítjuk. így 5,56 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 89%).

F. A [2-(2’-oxo-2,3-dihidro-4-indolil)-etil]-p-toluolsz.ilfonát előállítása g (1 ekvivalens), az E. pont szerint előállított termek 90 ml (10 ekvivalens) piridinnel készített oldatához 5-10 °C-on hozzáadjuk 30,2 g (1,4 ekvivalens) tozil-klorid 90 ml metilén-dikloriddal készített oldatát olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet utána 2 óra hosszat 5-10 °C-on keverjük, majd keverés közben 15 °C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk 110 ml tömény sósavoldat, 110 ml víz és 90 ml metilén-diklorid elegyéhez. A szerves réteget elválasztjuk, majd a vizes fázist még 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x100 ml vízzel mossuk, majd szűrjük. 150 ml metilén-dikloridot desztillálunk, és a maradék oldatot 100 ml 94%-os ipari metanollal hígítjuk. A desztillációt folytatjuk, amíg a metilén-dikloridot teljesen eltávolítjuk. Utána hozzáadunk 50 ml vizet, és az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. A terméket szűrőre gyűjtjük, és 60 ml hideg, 33%-os vizes ipari metanollal mossuk. így 34 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 91%) csaknem fehér, szilárd anyagként.

Fizikai jellemzők

Olvadáspont: 130-131 °C.

IR-spektrum: 3300-3100 (NH), 1699 (amid C=O), 1349 és 1175 (szimmetrikus és aszimmetrikus S=O), 905 (S-O) cm-'.

NMR-spektrum: (CDClj) 270 MHz, δ 2,43 (s, 3H, Me), 2,89 (t, 2H), ArCHfi, 3,33 [s, 2H, C(3)H], 4,23 (t, 2H, CH₂O), 6,77 [d, 2H, C(5 és 7)H], 7,13 [1H, t, C(6)H], 7,27 és 7,64 (2 χ d, 2 χ 2H, C₆H₄SO₂), 8,95 (széles s, 1H, NH).

Nagy feloldású tömegspektrum: talált 331,0878; a C_]7H|₇NO₄S képletre számított 331,0878. Mikroelemzési adatok: C₁₇H₁₇NSO₄ képletre számított: C: 61,61, H: 5,17, N: 4,23, S: 9,68; talált: C: 61,50, H: 5,08, N: 4,07, S: 9,51.

2. példa

A [2-(2’-oxo-2,3-dihidro-4-indolil)-etil]-metánszulfonát előállítása g (1 ekvivalens) 4-(2’-hidroxi-etil)-l,3-dihidro2H-indol-2-on (előállítva az 1. példa E. pontja szerint) 60 ml piridinnel készített 0 °C-os szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 7,1 g (1,1 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 5 °C fölé. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A reakció teljes lejátszódását a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat mutatja.

A reakcióelegyhez ezután 0-10 °C-on 250 ml 2,4 M sósavoldatot adunk és utána 2 χ 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2 χ 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Fehér, szilárd maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. A nyersterméket 94%-os ipari metanolból átkristályosítva 9,5 g tiszta terméket kapunk, kitermelés: 66%. Fizikai j ellemzők

Olvadáspont: 115 -116 °C.

NMR-spektrum: (d₆-DMSO) 270 MHz és 1,92 (t, 2H, ArC7/₂CH₂), 3,15 (3H, s, SO₂Me), 3,50 [s, 2H, C(3)H], 4,45 (t, 2H, CY/₂O), 6,70 és 6,90 [2xd, 2H, C(5 és 7)H], 7,15 [1H, t, C(6)H],

Kis feldolgozású tömegspektrum: molekuláris ion 255, származékion 159 (M-SO₃Me) és 146 (M-CH₂SO₃Me).

Mikroelemzési adatok: C,,H₁₃NSO₄-re számított: C: 51,75, H: 5,13, N: 5,49, S: 12,56; talált: C: 51,81, H: 5 20, N: 5,41, S: 12,82.

3. példa

A [2-(2’-oxo-2,3-dihidro-4-indolil)-etil]-benzolszulfönát előállítása g (1 ekvivalens) 4-(2’-hidroxi-etil)-l,3-dihidro2H-indol-2-on (előállítva az 1. példa E. pontja szerint) 30 ml piridinnel készített szuszpenziójához -30 °C-on hozzáadunk 5,5 g (1,1 ekvivalens) benzolszulfonilkloridot olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -20 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután - 30 °C-on 5 óra hosszat keverjük.

A reakcióelegyhez ezután -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 125 ml 2,4 M sósavoldatot adunk, és utána a savas, vizes fázist 200 és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 150 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. Halvány bamássárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt ipari metanolból átkristályosítva 6,1 g cím szerinti tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 69%.

Fizikai jellemzők

NMR-spektrum: (d₆-DMSO) 270 MHz, δ 2,85 (t, 2H, ArC7/₂CH₂), 3,30 [s, 2H, C(3)H], 4,30 (t, 2H, CH₂0), 6,70 [m, 2H, C(5 és 7)H], 7,10 [1H, t, C(6)H], 7,55-7,65 (m, 2H, C₆H₅SO₂), 7,75-8,02 (m, 3H, C„H₅SO2), 10,30 (széles s, 1H, NH).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK.

1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására-e képletben n értéke 1-3 és

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy

1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - e képletben n értéke 1-3 egy R’SO₂C1 általános képletű vegyülettel - e képletben R¹ jelentése az előbbiekben megadott reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általánc s képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2 és

R^! jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (VII) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk.