JPH0616642A - キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
キノリンカルボン酸誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH0616642A JPH0616642A JP4175461A JP17546192A JPH0616642A JP H0616642 A JPH0616642 A JP H0616642A JP 4175461 A JP4175461 A JP 4175461A JP 17546192 A JP17546192 A JP 17546192A JP H0616642 A JPH0616642 A JP H0616642A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- hydrolysis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は抗菌剤として優れた活性を有する
ピリド[３,２,１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジ
ン−６−カルボン酸誘導体の合成中間体として有用な
６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチルアミ
ノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸の製造法を提供するものである。 【構成】 式（Ｖ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は加水分解または還元で脱離させ得るヒド
ロキシ保護基であり、Ｒ2およびＲ5は低級アルキル基で
あり、Ｒ4は低級アルカノイル基または低級アルコキシ
カルボニル基である）で示される化合物を経由すること
を特徴とする、キノリンカルボン酸誘導体中間体の製造
方法。
ピリド[３,２,１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジ
ン−６−カルボン酸誘導体の合成中間体として有用な
６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチルアミ
ノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸の製造法を提供するものである。 【構成】 式（Ｖ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は加水分解または還元で脱離させ得るヒド
ロキシ保護基であり、Ｒ2およびＲ5は低級アルキル基で
あり、Ｒ4は低級アルカノイル基または低級アルコキシ
カルボニル基である）で示される化合物を経由すること
を特徴とする、キノリンカルボン酸誘導体中間体の製造
方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として優れた活性
を有するピリド[３,２,１−ij]−１,３,４−ベンゾオキ
サジアジン−６−カルボン酸誘導体の合成中間体として
有用な６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸の製造法に関する。
を有するピリド[３,２,１−ij]−１,３,４−ベンゾオキ
サジアジン−６−カルボン酸誘導体の合成中間体として
有用な６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来公知のピリド[３,２,１−ij]−１,
３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸誘導体
の合成法は、２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェノー
ルから９工程を経て６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−メチルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸を合成し、これにパラホルム
アルデヒドを反応させベンゾオキサジアジン環を形成
し、ついで１−メチルピペラジンを反応させる方法であ
る（例えば、ヨーロッパ特許出願第２５９８０４号）。
一方、２,３,４,５−テトラフルオロ安息香酸から２−
(２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル)−３−エト
キシアクリル酸エチルを経て６工程で６,７,８−トリフ
ルオロ−１−メチルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルを合成し、ついで
１−メチルピペラジンと反応させた後、キノリン環の８
位のフッ素をベンジルアルコールと置換し、脱ベンジル
化後加水分解して６−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−
メチルアミノ−７−(４−メチルピペラジニル)−１,４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
て、これにパラホルムアルデヒドを反応させ、９−フル
オロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−１０−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
[３,２,１−ij][１,３,４]ベンゾオキサシアジン−６−
カルボン酸を合成する方法が知られている（リサーチ・
ディスクロージャー（例えば、Res.Discl.）１９８８
年、５４８頁）。
３,４−ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸誘導体
の合成法は、２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェノー
ルから９工程を経て６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキ
シ−１−メチルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸を合成し、これにパラホルム
アルデヒドを反応させベンゾオキサジアジン環を形成
し、ついで１−メチルピペラジンを反応させる方法であ
る（例えば、ヨーロッパ特許出願第２５９８０４号）。
一方、２,３,４,５−テトラフルオロ安息香酸から２−
(２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル)−３−エト
キシアクリル酸エチルを経て６工程で６,７,８−トリフ
ルオロ−１−メチルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルを合成し、ついで
１−メチルピペラジンと反応させた後、キノリン環の８
位のフッ素をベンジルアルコールと置換し、脱ベンジル
化後加水分解して６−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−
メチルアミノ−７−(４−メチルピペラジニル)−１,４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
て、これにパラホルムアルデヒドを反応させ、９−フル
オロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−１０−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
[３,２,１−ij][１,３,４]ベンゾオキサシアジン−６−
カルボン酸を合成する方法が知られている（リサーチ・
ディスクロージャー（例えば、Res.Discl.）１９８８
年、５４８頁）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記二つの合成法は何
れも工程数が多く、工業的に生産するために困難な点が
あった。例えば、８−ベンジルオキシ−６,７−ジフル
オロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
から１−アミノ−８−ベンジルオキシ−６,７−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルを合成するにはｏ−(２,４−ジニトロフ
ェニル)ヒドロキシルアミンのような工業的に入手し難
い原料を必要とする短所がある。
れも工程数が多く、工業的に生産するために困難な点が
あった。例えば、８−ベンジルオキシ−６,７−ジフル
オロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
から１−アミノ−８−ベンジルオキシ−６,７−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルを合成するにはｏ−(２,４−ジニトロフ
ェニル)ヒドロキシルアミンのような工業的に入手し難
い原料を必要とする短所がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはピリド[３,
２,１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン誘導体の
工業的に有利な製造法を開発すべく種々研究を重ねた結
果、２,４,５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸
から得られる３−ヒドロキシ基を保護した安息香酸誘導
体から６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を合成する方法を完成したのである。
２,１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジアジン誘導体の
工業的に有利な製造法を開発すべく種々研究を重ねた結
果、２,４,５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸
から得られる３−ヒドロキシ基を保護した安息香酸誘導
体から６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を合成する方法を完成したのである。
【０００５】本発明の要旨は 工程Ａ 式（Ｉ）：
【化１２】 （式中、Ｒ1は加水分解または還元で脱離させ得る保護
基であり、Ｘはハロゲン基である）で示される化合物
と、式(II)： Ｒ2ＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ3）2 （II） （式中、Ｒ2およびＲ3は低級アルキル基である）で示さ
れる化合物を反応させて、式(III)：
基であり、Ｘはハロゲン基である）で示される化合物
と、式(II)： Ｒ2ＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ3）2 （II） （式中、Ｒ2およびＲ3は低級アルキル基である）で示さ
れる化合物を反応させて、式(III)：
【化１３】 で示される化合物を得、 工程Ｂ これを、式(IV)：
【化１４】 （式中、Ｒ4は低級アルカノイル基または低級アルコシ
カルボニル基であり、Ｒ5は低級アルキル基である。）
で示される化合物と反応させ、式(Ｖ)：
カルボニル基であり、Ｒ5は低級アルキル基である。）
で示される化合物と反応させ、式(Ｖ)：
【化１５】 で示される化合物を得、 工程Ｃ ついでこれを塩基と処理し、式(VI)：
【化１６】 で示される化合物を得、 工程Ｄ ついで保護基を加水分解または還元して脱離させ、式(V
II)：
II)：
【化１７】 （式中、Ｒ2'はＨまたはＲ2である）で示される化合物
を得ることを特徴とする、キノリンカルボン酸誘導体、
６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチルアミ
ノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸の製造方法、製造工程の中間体式（Ｖ）で示され
る化合物の製造方法および同じく中間体式（III）およ
び式(Ｖ)で示される化合物である。
を得ることを特徴とする、キノリンカルボン酸誘導体、
６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチルアミ
ノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸の製造方法、製造工程の中間体式（Ｖ）で示され
る化合物の製造方法および同じく中間体式（III）およ
び式(Ｖ)で示される化合物である。
【０００６】式中の定義において、低級の語は特に定め
のないかぎり、炭素数１ないし６個の基を表すために用
いる。低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
炭素原子数１−６個のアルキル基が含まれ、好ましくは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。低級
アルカノイルは上記の低級アルキルの１位が酸化されて
−ＣＯ−となったものを含む。
のないかぎり、炭素数１ないし６個の基を表すために用
いる。低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
炭素原子数１−６個のアルキル基が含まれ、好ましくは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。低級
アルカノイルは上記の低級アルキルの１位が酸化されて
−ＣＯ−となったものを含む。
【０００７】低級アルコキシとしては、上記の低級アル
キルの１位に−Ｏ−が結合したものが含まれる。ハロゲ
ンとしては、ふっ素、塩素、臭素およびよう素が含まれ
る。
キルの１位に−Ｏ−が結合したものが含まれる。ハロゲ
ンとしては、ふっ素、塩素、臭素およびよう素が含まれ
る。
【０００８】加水分解または還元で脱離させ得る保護基
としては、例えば加水分解で脱離し得る保護基として
は、低級アルカノイル基であるホルミル基、アセチル基
またはベンゾイル基、還元で脱離し得る保護基として
は、ベンジル基などが適当である。これらのベンゼン環
上にニトロ基、低級アルコキシ基などの置換基があって
もよい。
としては、例えば加水分解で脱離し得る保護基として
は、低級アルカノイル基であるホルミル基、アセチル基
またはベンゾイル基、還元で脱離し得る保護基として
は、ベンジル基などが適当である。これらのベンゼン環
上にニトロ基、低級アルコキシ基などの置換基があって
もよい。
【０００９】本発明に用いる出発原料はＥＰＡ／０２７
１２７５に記載の方法により容易に製造される２,４,５
−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸から公知の方
法によりヒドロキシル基を保護すればよい(以下、保護
安息香酸と略称する)。例えば２,４,５−トリフルオロ
−３−ヒドロキシ安息香酸を無水酢酸と加熱すると３−
アセトキシ−２,４,５−トリフルオロ安息香酸が得られ
る。また、２,４,５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安
息香酸をベンジル化して２,４,５−トリフルオロ−３−
ベンジルオキシ安息香酸を得ることが出来る。
１２７５に記載の方法により容易に製造される２,４,５
−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸から公知の方
法によりヒドロキシル基を保護すればよい(以下、保護
安息香酸と略称する)。例えば２,４,５−トリフルオロ
−３−ヒドロキシ安息香酸を無水酢酸と加熱すると３−
アセトキシ−２,４,５−トリフルオロ安息香酸が得られ
る。また、２,４,５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安
息香酸をベンジル化して２,４,５−トリフルオロ−３−
ベンジルオキシ安息香酸を得ることが出来る。
【００１０】式（Ｉ）の化合物の酸ハライドの部分は、
ブロミドまたはクロリドが適しており、特に酸クロリド
が好適であり、酸クロリドは通常用いられる方法によ
り、塩化チオニル、三塩化リンなどのハロゲン化剤と処
理することにより得られる、例えば、保護基としてアセ
チル基を用いる場合は、３−アセトキシ−２,４,５−ト
リフルオロ安息香酸を塩化チオニルと加温することによ
り３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾイル
クロリドが得られる。
ブロミドまたはクロリドが適しており、特に酸クロリド
が好適であり、酸クロリドは通常用いられる方法によ
り、塩化チオニル、三塩化リンなどのハロゲン化剤と処
理することにより得られる、例えば、保護基としてアセ
チル基を用いる場合は、３−アセトキシ−２,４,５−ト
リフルオロ安息香酸を塩化チオニルと加温することによ
り３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾイル
クロリドが得られる。
【００１１】本発明の化合物は下記に説明する製造方法
によって製造することができる。 工程Ａ 式(Ｉ)で示される保護安息香酸ハロゲン化物と式(II)で
示される３−(Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ)−アクリル酸
エステルの反応は、例えばトリエチルアミンのような塩
基の存在下に０℃〜６０℃で、好ましくは５〜１０℃で
行われる。反応溶媒は酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどがよい。反応終了後、生成した塩基
のハロゲン化水素酸塩を除き、濃縮すると３−(Ｎ,Ｎ−
ジアルキルアミノ)−２−保護オキシベンゾイル−アク
リル酸エステル（III）が得られる。
によって製造することができる。 工程Ａ 式(Ｉ)で示される保護安息香酸ハロゲン化物と式(II)で
示される３−(Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ)−アクリル酸
エステルの反応は、例えばトリエチルアミンのような塩
基の存在下に０℃〜６０℃で、好ましくは５〜１０℃で
行われる。反応溶媒は酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどがよい。反応終了後、生成した塩基
のハロゲン化水素酸塩を除き、濃縮すると３−(Ｎ,Ｎ−
ジアルキルアミノ)−２−保護オキシベンゾイル−アク
リル酸エステル（III）が得られる。
【００１２】工程Ｂ ３−（Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ）−２−保護オキシベ
ンゾイル−アクリル酸エステル（III）にＮ−アミノ−
Ｎ（−Ｒ4）（−Ｒ5）（IV）を０〜５０℃、好ましくは
０〜２０℃、さらに好ましくは５〜１０℃で反応させ
て、２−保護オキシベンゾイル−３−(Ｎ2−Ｒ4−Ｎ2−
Ｒ5−ヒドラジノ)アクリル酸エステル（Ｖ）を得る。反
応溶媒は極性溶媒、非極性溶媒を問わないが、反応は、
例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）などの溶媒中で行う。メタノール、エタノ
ールなど低級アルコールが好適である。
ンゾイル−アクリル酸エステル（III）にＮ−アミノ−
Ｎ（−Ｒ4）（−Ｒ5）（IV）を０〜５０℃、好ましくは
０〜２０℃、さらに好ましくは５〜１０℃で反応させ
て、２−保護オキシベンゾイル−３−(Ｎ2−Ｒ4−Ｎ2−
Ｒ5−ヒドラジノ)アクリル酸エステル（Ｖ）を得る。反
応溶媒は極性溶媒、非極性溶媒を問わないが、反応は、
例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）などの溶媒中で行う。メタノール、エタノ
ールなど低級アルコールが好適である。
【００１３】工程Ｃ ２−保護オキシベンゾイル−３−(Ｎ2−Ｒ4−Ｎ2−Ｒ5
−ヒドラジノ)−アクリル酸エステル（Ｖ）をキノリン
カルボン酸誘導体（VI）に導くが、この反応は炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化ナ
トリウムなどの塩基を用いてアルコール類、エーテル、
アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、キシレ
ンなどの溶媒中で実施することができる。反応温度は低
温でもよいが、０〜２００℃程度までが望ましく、好ま
しくは５０〜溶媒の還流温度中で、例えば１〜数十時間
反応させるのが好適である。
−ヒドラジノ)−アクリル酸エステル（Ｖ）をキノリン
カルボン酸誘導体（VI）に導くが、この反応は炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化ナ
トリウムなどの塩基を用いてアルコール類、エーテル、
アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、キシレ
ンなどの溶媒中で実施することができる。反応温度は低
温でもよいが、０〜２００℃程度までが望ましく、好ま
しくは５０〜溶媒の還流温度中で、例えば１〜数十時間
反応させるのが好適である。
【００１４】工程Ｄ 上記で得られたキノリンカルボン酸誘導体（VI）につい
て、加水分解され得る保護基は、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの塩基や塩酸、酢酸などの酸を
用いて、水、水−アルコール類混液、水−酢酸混液など
の溶媒中で、室温〜溶媒の還流の沸点付近の温度で加水
分解するか、または還元により脱離させ得る保護基は液
体ＮＨ3中Ｎaによる還元等の手法により脱保護する。加
水分解による場合は、同時にエステルも加水分解されて
酸に変換する。還元による場合はエステルを例えばアル
カリで加水分解して、６,７−ジフルオロ−８−ヒドロ
キシ−１−メチルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸を得る。このものは公知の
方法（例えばヨーロッパ特許出願第２５９８０４号）に
よりピリド[３,２,１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジ
アジン−６−カルボン酸に誘導することが出来る。
て、加水分解され得る保護基は、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの塩基や塩酸、酢酸などの酸を
用いて、水、水−アルコール類混液、水−酢酸混液など
の溶媒中で、室温〜溶媒の還流の沸点付近の温度で加水
分解するか、または還元により脱離させ得る保護基は液
体ＮＨ3中Ｎaによる還元等の手法により脱保護する。加
水分解による場合は、同時にエステルも加水分解されて
酸に変換する。還元による場合はエステルを例えばアル
カリで加水分解して、６,７−ジフルオロ−８−ヒドロ
キシ−１−メチルアミノ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸を得る。このものは公知の
方法（例えばヨーロッパ特許出願第２５９８０４号）に
よりピリド[３,２,１−ij]−１,３,４−ベンゾオキサジ
アジン−６−カルボン酸に誘導することが出来る。
【００１５】下記の参考例および実施例により本発明の
化合物の製造方法を具体的に説明するが、これらに限定
されるものではない。 参考例１ ３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロ安息香酸の製
造 ２,４,５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸５
７.６gに無水酢酸１５０mlを加え、１３０〜１３５℃に
て３時間加熱した。減圧濃縮後、残分に水１００mlを加
え分散し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを留去
後、残分にトルエンを加えて析晶させ、３−アセトキシ
−２,４,５−トリフルオロ安息香酸を濾取した。５４.
８g(７８.１％) mp １３０〜１４１℃ ＩＲ(KBr) １６９０cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ δ ２.４５(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ3) ７.４０〜８.００(１Ｈ,m,６Ｈ) ９.９０(１Ｈ,ｓ,−ＣＯＯＨ)
化合物の製造方法を具体的に説明するが、これらに限定
されるものではない。 参考例１ ３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロ安息香酸の製
造 ２,４,５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸５
７.６gに無水酢酸１５０mlを加え、１３０〜１３５℃に
て３時間加熱した。減圧濃縮後、残分に水１００mlを加
え分散し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを留去
後、残分にトルエンを加えて析晶させ、３−アセトキシ
−２,４,５−トリフルオロ安息香酸を濾取した。５４.
８g(７８.１％) mp １３０〜１４１℃ ＩＲ(KBr) １６９０cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ δ ２.４５(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ3) ７.４０〜８.００(１Ｈ,m,６Ｈ) ９.９０(１Ｈ,ｓ,−ＣＯＯＨ)
【００１６】参考例２ ３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾイルク
ロリドの合成 ３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロ安息香酸５
４.８gに酢酸エチル１５０ml、ジメチルホルムアミド
０.２４gを加え加温溶解し、３５.７gの塩化チオニルを
滴下した。３時間加熱還流後、減圧濃縮して油状の３−
アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾイルクロリ
ド６０.８gを得た。1 Ｈ ＮＭＲ δ ２.４０(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ3) ７.４５−８.００(１Ｈ,m,６−Ｈ)
ロリドの合成 ３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロ安息香酸５
４.８gに酢酸エチル１５０ml、ジメチルホルムアミド
０.２４gを加え加温溶解し、３５.７gの塩化チオニルを
滴下した。３時間加熱還流後、減圧濃縮して油状の３−
アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾイルクロリ
ド６０.８gを得た。1 Ｈ ＮＭＲ δ ２.４０(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ3) ７.４５−８.００(１Ｈ,m,６−Ｈ)
【００１７】実施例１ ２−(３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾ
イル)−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ)アクリル酸エチ
ルの合成 ３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−アクリル酸エチル３３.
５g、トリエチルアミン２４.９gおよび酢酸エチル１２
０ml中に１５℃以下で３−アセトキシ−２,４，５−ト
リフルオロベンゾイルクロリドを滴下した。室温で５時
間撹拌後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、
濾液を減圧濃縮して、２−（３−アセトキシ−２,４,５
−トリフルオロベンゾイル)−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノ)−アクリル酸エチル９０.０gを得た。1 Ｈ ＮＭＲ δ ０.９５(３Ｈ,t,−ＣＨ2ＣＨ3) ２.４７(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ3) ３.００(６Ｈ,ｓ,ＣＨ3) ３.８５(２Ｈ,q,−ＣＨ 2−ＣＨ3） ６.９５−７.５０(１Ｈ,m,６−Ｈ) ７.５５(１Ｈ,ｓ,−ＣＨ)
イル)−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ)アクリル酸エチ
ルの合成 ３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−アクリル酸エチル３３.
５g、トリエチルアミン２４.９gおよび酢酸エチル１２
０ml中に１５℃以下で３−アセトキシ−２,４，５−ト
リフルオロベンゾイルクロリドを滴下した。室温で５時
間撹拌後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、
濾液を減圧濃縮して、２−（３−アセトキシ−２,４,５
−トリフルオロベンゾイル)−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノ)−アクリル酸エチル９０.０gを得た。1 Ｈ ＮＭＲ δ ０.９５(３Ｈ,t,−ＣＨ2ＣＨ3) ２.４７(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ3) ３.００(６Ｈ,ｓ,ＣＨ3) ３.８５(２Ｈ,q,−ＣＨ 2−ＣＨ3） ６.９５−７.５０(１Ｈ,m,６−Ｈ) ７.５５(１Ｈ,ｓ,−ＣＨ)
【００１８】実施例２ ２−(３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾ
イル)−３−(２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ)ア
クリル酸エチル ２−(３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾ
イル)−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
９０.０g、メタノール２３０ml中にＮ−アミノ−Ｎ−メ
チルホルムアミド２１.１gと濃塩酸２３.４gを１０℃以
下で滴下した。滴下終了後５℃で４８時間撹拌し、水１
７０mlを加えて析出した結晶を濾取し、含水メタノール
で洗浄した。収量：５８.５g mp ８８−９７℃ ＩＲ １６９０cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ δ １.１０(３Ｈ,t,−ＣＨ2 ＣＨ 3) ２.４０(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ 3)３.２５(３Ｈ,ｓ,ＣＨ3) ４.０７(２Ｈ,q,−ＣＨ 2ＣＨ3) ６.９０〜７.６０(１Ｈ,m,６Ｈ) ８.０５,８.３０(１Ｈ,ｓ,−ＣＨＯ,−ＣＨ) １１.６３(１Ｈ brs,−ＮＨ)
イル)−３−(２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ)ア
クリル酸エチル ２−(３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾ
イル)−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
９０.０g、メタノール２３０ml中にＮ−アミノ−Ｎ−メ
チルホルムアミド２１.１gと濃塩酸２３.４gを１０℃以
下で滴下した。滴下終了後５℃で４８時間撹拌し、水１
７０mlを加えて析出した結晶を濾取し、含水メタノール
で洗浄した。収量：５８.５g mp ８８−９７℃ ＩＲ １６９０cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ δ １.１０(３Ｈ,t,−ＣＨ2 ＣＨ 3) ２.４０(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ 3)３.２５(３Ｈ,ｓ,ＣＨ3) ４.０７(２Ｈ,q,−ＣＨ 2ＣＨ3) ６.９０〜７.６０(１Ｈ,m,６Ｈ) ８.０５,８.３０(１Ｈ,ｓ,−ＣＨＯ,−ＣＨ) １１.６３(１Ｈ brs,−ＮＨ)
【００１９】実施例３ ８−アセトキシ−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−１−(Ｎ−メチルホルムアミド)−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルの合成 ２−(３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾ
イル)−３−(２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ)ア
クリル酸エチル５８.５g、フッ化ナトリウム１２.６gお
よびトルエン２９０mlを９０°〜９５℃に１時間加熱し
た。冷後析出した結晶を濾取し、クロロホルム７５０ml
に溶かし、不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、メタノー
ル３００mlを加えて析出した結晶を濾取した。 ４０g mp ２００−２０５℃ ＩＲ １６８５cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ δ １.３６(３Ｈ,t,ＣＨ2−ＣＨ 3) ２.４０(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ3) ３.４２(３Ｈ,ｓ,−ＣＨ3)４.３０(２Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ3) ７.８０〜８.２５(１Ｈ,m,６Ｈ) ８.２６〜８.４２(１Ｈ,ｓ,−ＣＨＯ,−ＣＨ)
−１−(Ｎ−メチルホルムアミド)−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルの合成 ２−(３−アセトキシ−２,４,５−トリフルオロベンゾ
イル)−３−(２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ)ア
クリル酸エチル５８.５g、フッ化ナトリウム１２.６gお
よびトルエン２９０mlを９０°〜９５℃に１時間加熱し
た。冷後析出した結晶を濾取し、クロロホルム７５０ml
に溶かし、不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、メタノー
ル３００mlを加えて析出した結晶を濾取した。 ４０g mp ２００−２０５℃ ＩＲ １６８５cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ δ １.３６(３Ｈ,t,ＣＨ2−ＣＨ 3) ２.４０(３Ｈ,ｓ,−ＣＯＣＨ3) ３.４２(３Ｈ,ｓ,−ＣＨ3)４.３０(２Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ3) ７.８０〜８.２５(１Ｈ,m,６Ｈ) ８.２６〜８.４２(１Ｈ,ｓ,−ＣＨＯ,−ＣＨ)
【００２０】実施例４ ６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロ
−１−メチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸の合成 (ｉ) ８−アセトキシ−６,７−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−１−(Ｎ−メチルホルムアミド)−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル４０gを１０％水酸化ナ
トリウム２００ml中４０〜４５℃で処理し、酢酸で中和
し、析出した結晶を濾取した。 (ii) ８−アセトキシ−６,７−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−１−(Ｎ−メチルホルムアミド)−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル４.０gを９０％酢酸１６
gと濃塩酸２.０g中で９０〜９５℃で５時間加水分解し
た後、水８mlを加え析出した結晶を濾取した。結晶を
水、エタノールで洗浄し、乾燥し、２.８gの目的物であ
る６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１,４−ジヒド
ロ−１−メチルアミノ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得た。収率９５％ mp ２５５−２５７℃(分解) IR １７２０cm-1付近 Ｈ1ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ ３.０５(３Ｈ,ｓ,−ＣＨ3)７.３０−７.６５(１Ｈ,
m,６−Ｈ) ８.９０(１Ｈ,ｓ,２−Ｈ)１４.５０−８.９０(２Ｈ，１
Ｈ×２）
−１−メチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸の合成 (ｉ) ８−アセトキシ−６,７−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−１−(Ｎ−メチルホルムアミド)−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル４０gを１０％水酸化ナ
トリウム２００ml中４０〜４５℃で処理し、酢酸で中和
し、析出した結晶を濾取した。 (ii) ８−アセトキシ−６,７−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−１−(Ｎ−メチルホルムアミド)−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル４.０gを９０％酢酸１６
gと濃塩酸２.０g中で９０〜９５℃で５時間加水分解し
た後、水８mlを加え析出した結晶を濾取した。結晶を
水、エタノールで洗浄し、乾燥し、２.８gの目的物であ
る６,７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−１,４−ジヒド
ロ−１−メチルアミノ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得た。収率９５％ mp ２５５−２５７℃(分解) IR １７２０cm-1付近 Ｈ1ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ ３.０５(３Ｈ,ｓ,−ＣＨ3)７.３０−７.６５(１Ｈ,
m,６−Ｈ) ８.９０(１Ｈ,ｓ,２−Ｈ)１４.５０−８.９０(２Ｈ，１
Ｈ×２）
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は加水分解または還元で脱離させ得るヒド
ロキシ保護基であり、Ｘはハロゲンである）で示される
化合物と、式： Ｒ2ＯＯＣＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ3）2 （II） （式中、Ｒ2およびＲ3は低級アルキル基である）で示さ
れる化合物を反応させて、式（III）： 【化２】 で示される化合物を得、これを、式（IV）： 【化３】 （式中、Ｒ4は低級アルカノイル基または低級アルコキ
シカルボニル基であり、Ｒ5は低級アルキル基である）
で示される化合物と反応させ、式(Ｖ)： 【化４】 で示される化合物を得、ついで塩基と処理し、式（V
I）： 【化５】 で示される化合物を得、ついで保護基を加水分解または
還元して脱離させ、式（VII）： 【化６】 （式中、Ｒ2'はＨまたはＲ2である）で示される化合物
を得ることを特徴とするキノリンカルボン酸誘導体の製
造方法。 - 【請求項２】 式（III）： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１におけると同
じ意味である）で示される化合物を、式（VIII）： 【化８】 （式中、Ｒ4は低級アルカノイル基または低級アルコキ
シカルボニル基である）で示される化合物と反応させ、
式（IX）： 【化９】 で示される化合物を得ることを特徴とする、キノリンカ
ルボン酸誘導体中間体の製造方法。 - 【請求項３】 式（III）： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１におけると同じ
意味である）で示される化合物。 - 【請求項４】 式（IX）： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は請求項１におけると同じ
意味である）で示される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4175461A JPH0616642A (ja) | 1992-07-02 | 1992-07-02 | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4175461A JPH0616642A (ja) | 1992-07-02 | 1992-07-02 | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616642A true JPH0616642A (ja) | 1994-01-25 |
Family
ID=15996475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4175461A Pending JPH0616642A (ja) | 1992-07-02 | 1992-07-02 | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0616642A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835848B1 (en) | 2000-03-07 | 2004-12-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | One-pot synthesis of alkyl 3-cyclopropylamino-2-[2,4-dibromo-3-(difluromethoxy) benzoyl]-2-propenoate as a useful intermediate for antibacterial quinolone medicaments |
| CN110713495A (zh) * | 2018-07-11 | 2020-01-21 | 浙江昌海制药有限公司 | 氧氟环合酯或左氧氟环合酯制备工艺的改进方法 |
-
1992
- 1992-07-02 JP JP4175461A patent/JPH0616642A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835848B1 (en) | 2000-03-07 | 2004-12-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | One-pot synthesis of alkyl 3-cyclopropylamino-2-[2,4-dibromo-3-(difluromethoxy) benzoyl]-2-propenoate as a useful intermediate for antibacterial quinolone medicaments |
| EP1278717A4 (en) * | 2000-03-07 | 2005-06-08 | Ranbaxy Lab Ltd | SINGLE ALKYL 3-CYCLOPROPYLAMINO-2- 2,4-DIBROMO-3- (DIFLUOROMETHOXY) BENZOYL] -2-PROPENOATE SYNTHESIS AS INTERMEDIATE USEFUL FOR QUINOLONE ANTIBACTERIAL DRUGS |
| CN110713495A (zh) * | 2018-07-11 | 2020-01-21 | 浙江昌海制药有限公司 | 氧氟环合酯或左氧氟环合酯制备工艺的改进方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0395177A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体 | |
| NZ207238A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP3044013B2 (ja) | 新規化合物 | |
| JPH0148911B2 (ja) | ||
| JPH0479349B2 (ja) | ||
| JPH0616642A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| EP1904481B1 (en) | Process for preparing benzimidazole compounds | |
| US4216340A (en) | Preparation of 5-(2,4-difluorophenyl)salicylic acid and derivatives | |
| JP2990903B2 (ja) | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 | |
| US5578728A (en) | Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative | |
| JP2000119221A (ja) | （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 | |
| JPH11292873A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JPH1129540A (ja) | エステル誘導体の製造方法 | |
| JP2918134B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 | |
| JPS6261982A (ja) | コタルニンの製造方法 | |
| JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
| JP3020040B2 (ja) | ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法 | |
| JPH0649671B2 (ja) | アニリン類とその製造方法 | |
| JPH04193856A (ja) | トリフルオロメチルフェノール誘動体の製造法 | |
| JP2918136B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸化合物 | |
| JP2992033B2 (ja) | オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| JP2536756B2 (ja) | ５−アルコキシアントラニル酸エステル | |
| JPS61143363A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |