PT97375B

PT97375B - Processo de preparacao de derivados substituidos da indolona e dos seus intermediarios

Info

Publication number: PT97375B
Application number: PT97375A
Authority: PT
Inventors: Robert Giles; Timothy Charles Walsgrove
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1990-04-17
Filing date: 1991-04-16
Publication date: 1998-08-31
Also published as: KR0180215B1; NO178396C; WO1991016306A1; IL111030A; AU640006B2; IL111029A; US5336781A; GR3022261T3; FI924674A0; HUT64742A; PL166736B1; DK0526529T3; NO1999012I1; EP0526529A1; CY1981A; PT97375A; HK3097A; IL111029A0; EP0526529B1; ZA912782B

Description

DESCRIÇÃO presente invento refere-se a um processo melhorado para a preparação de derivados substituídos da indolona. Tais compostos são, em particular, descritos na EP-0113964-B como sendo úteis na terapia cardiovascular e na ΕΡ-299602-Ά como agentes úteis no tratamento da doença de Parkinson.

Os processos de preparação de derivados substituídos da indolona têm sido descritos na arte, por exemplo na EP-113964-B e na EP—300614—Ά1, Em particular, a ΕΡ-300614-Ά1 descreve uma série de passos que permitem a preparação de compostos da estrutura

(A) na qual R é, inter alia, hidrogénio ou alquiloCi_4 e n é 1 a 3, compreendendo o passo final o deslocamento por uma amina de um grupo halogêneo que se despede, a partir dos compostos precursores de estrutura

(B) na qual X é halogêneo.

presente invento proporciona uma melhoria na sequência de reacção descrita na EP-300614-A1 e proporciona, num primeiro aspecto, um processo de preparação de um composto de estrutura (I)

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ÍK-3

(I) na qual n é 1 a 3 e cada grupo R é hidrogénio ou alquiloC^_^, carácter izado por compreender, a reacção de um composto de estrutura (II)

J

na qual n é 1 a 3 e R¹ é alquiloCj_.„₄, fenilo ou fenilo substituído com uma amina de estrutura HNR29 onde R é descrito como para a estrutura (I), e, em seguida, formação opcional de um sal.

Adequadamente, um dos grupos R é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou alquiloCp.4; preferivelmente, ambos os grupos R são alquilo 0^-4^ em particular propilo. Adequadamente, n é 1 a 3; preferivelmente, n é 2.

Adequadamente, R-¹- é alqui loCj_„^ tal como metilo, fenilo ou fenilo substituído, por exemplo p-metilfenilo; preferivelmente, pl g p-metilfenilo.

Adequadamente, a reacção é realizada numa variedade de solventes, a temperatura elevada, preferivelmente em água, a uma temperatura entre cerca de 80 e cerca de 90 °C.

Os compostos de estrutura (II) são novos e formam eles mesmos um aspecto adicional do invento.

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Surpreendentemente verificou-se que a reacção aqui descrita proporciona o produto desejado com rendimentos muito maiores do que os previamente obtidos utilizando o processo da arte anterior descrito na EP-300614-A na qual um grupo halogéneo que se despede é deslocado por uma amina.

Mais particularmente, verificou-se que, por exemplo quando utilizado para preparar o composto sal hidrocloreto de 4-[2~(dI-n-propilamino)etilj-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona ((I), n=2, R~n~ -propilo), a partir do correspondente precursor (II) no qual o grupo que se despede é o bromo (preferivelmente ao 0S0₂R²) são obtidos rendimentos isolados de cerca de 60%, ao passo que têm sido obtidos rendimentos de até 87% a partir de compostos de estrutura (II) na qual estã presente um grupo oxigénio que se despede.

Este aumento significativo no rendimento não podia ser previsto a partir da descrição da arte anterior da EP-300614-A ou a partir do conhecimento geral da arte anterior.

Como referido acima, o processo é particularmente útil para a preparação do composto sal hidrocloreto de 4-C2-(di-n-propilamino)etílj-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (INN:ropinirole), um composto útil para o tratamento da doença de Parkinson (EP-299-602A). Adicionalmente, quando utilizado para preparar os compostos do invento (e, em particular, o ropinirole) os processos utilizados para preparar os compostos (II), prosseguem através de intermediários importantes os quais formam, eles mesmos, um aspecto adicional do invento. Em particular, os compostos (II) podem ser preparados através do percurso seguinte;

(C)

(III)

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(VI)

R³ halogêneo, por exemplo, cloro

(f)

-> (II) (a) R²C001, ZnCl₂, CH₂C1₂ -10-0°; C₆H₁₂N₄,

IMS, ; AcOH aq. a 50%, ; Na₂S₂0₅, IMS, H₂0, CH₂C1₂,

NaHCOg, 5-12°C;

(b) NaOme, MeNQ₂, MeOH, 0’; Me0H/H₂0, HCl;

(c) FeClg, AcCl, CH₂C1₂;

(d) NaH₂PQ₂, Pd/C a 10%, EtOAc/H₂O;

(e) NaOH, Me0H/H₂0, ;

Cf) R^SOgCl/Piridina.

No esquema acima registado, pA e n são descritos como para a fórmula (II) e R² pode ser, por exemplo, alquiloC₁„₄, em particular metilo, fenilo ou fenilo substituído. Os compostos de partida (0) são conhecidos ou podem ser preparados por processos padrão.

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Por exemplo, quando utilizado para preparar os compostos de estrutura (II) preferidos nos quais n é 2, o material de partida (C) no qual n é 2, i.e. isocromano, está disponível comercialmente .

Num aspecto adicional do invento são, por consequência, proporcionados compostos de estrutura (III), (IV), (V), (VI) e (VII) definidos como no esquema anterior.

Os compostos de estrutura (V) e (VI) pela estrutura combinada (VIA) seguinte:

podem ser representados

(VIA) na qual n é 1 a 3,R^ é alqui loC]__4, fenilo ou fenilo substituído e R3' é hidrogénio ou halogêneo.

Os compostos de estrutura (III) e (IV) podem ser representados pela estrutura combinada (IVA) seguinte:

II .

(CH₂)_n ^ocE (IVA) na qual n e são descritos como para a estrutura (VIA) e é CHO ou CH=CHNO-?.

Ad

Os exemplos seguintes servem para ilustrar o invento. As temperaturas estão registadas em graus centígrados.

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EXEMPLO 1

P.L«pa.ra.ção.........do......hidrocloreto de.........4-Γ2-(di~n~propilamino)eti13-1«3-di-hidro-2H~indol-2-ona

A. Preparação do benzoato de 2-formilfenetilo

A uma suspensão agitada de ZnCl₂ (61 a, 1,2 equivalentes) em CH₂C1₂ (250 ml), a 5*C, foi adicionada uma solução de PhCOCl (63 g, 1,2 equivalentes) em CH₂C1₂ (50 ml) seguida por isocromano (50 g, 1 equivalente). [Temperatura máxima durante a adição © 12^QC3„ A mistura resultante foi agitada a 5^0 durante uma hora., altura em que todo o isocromano tinha sido consumido.

A mistura reaccional foi deitada em gelo (300 g) e a camada orgânica foi removida e lavada com ãgua (2 x 300 ml).

A camada orgânica foi então adicionada à hexametilenotetramina (105 g, 2 equivalentes) em IMS a 94% (375 ml), e a mistura reaccional foi aquecida de forma a remover o CH₂C1₂ através de destilação (ca. 90 minutos). Foi então adicionado ãcido acético aquoso a 50% (375 ml) e a mistura reaccional foi adicionalmente aquecida de forma a remover o IMS presente» através de destilação. A mistura reaccional foi então arrefecida e extractada com CH₂C1₂ (375 ml). A camada orgânica foi lavada com ãgua (300 ml), solução aquosa de bicarbonato de sódio a 7% (300 ml) e, de novo, com água (300 ml).

A camada de cloreto de metileno contendo o produto em bruto foi adicionado metabissulfito de sódio (77 g), IMS (65 ml) e ãgua (110 ml). A mistura reaccional foi, então, aquecida de forma a remover o CH2C1₂ [temperatura máxima do recipiente © 50°, temperatura máxima do destilado © 45°3 e, depois, é arrefecida a -10^ô, altura em que foi produzido um precipitado branco espesso. Foi então adicionado CH₂C1₂ (375 ml) e o sólido branco foi recolhido na bomba e lavado com CH₂C1₂ novo, frio (75 ml).

complexo de adição de bissulfato húmido foi adicionado, em porções, a uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 7% (1000

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8ml) a 20-25’C. 0 aldeído puro foi então extractado com CH2CI2 (375 ml) e a camada orgânica foi então lavada com ãgua ( 2 x 300 ml). Após secagem (MgS0₄) e filtração, a solução orgânica foi concentrada in yaçuo. a uma temperatura base de 70°C para deixar um óleo móvel, verde pálido (61 g,64%).

Relativamente a esta reacção, numa escala de 20 kg, em instalações de fábrica piloto, foram obtidos 26,6 kg (rendimento de 70%) de benzoato de 2-formilfenetilo.

8. Preparação do 2-(2’-benzoiloxietil)-B-nitroestireno.

A uma solução agitada de benzoato de 2-formilfenetilo (10 g, 1 equivalente) em metanol (40 ml) contendo uma pequena quantidade de metóxido de sódio a 30% p/p em solução de metanol (0,5 g, a -10°C, foi adicionado nitrometano (3,6 g, 1,5 equivalentes) e metóxido de sódio em metanol (8,85 g a 30% p/p, 1,2 equivalentes totais) num intervalo de temperatura de -10-0°CA mistura reaccional foi então agitada a 10°C durante 50 minutos, antes de ser adicionada durante um período de 10 minutos a uma solução de metanol/ãcido clorídrico conc. (60/60 ml) rapidamente agitada, num intervalo de temperatura de -ΙΟ-Ο'Ό. A mistura reaccional extinguida foi agitada a Ο'Ό durante 10 minutos antes de ser aquecida a 30°C e foi lentamente adicionada água (60 ml) durante um período de 30 minutos. 0 sólido amarelo que se formou foi recolhido na bomba e lavado com metanol aquoso a 50% (50 ml) e seco a 40-50°C, durante a noite. Utilizando este processo, foram obtidos rendimentos do composto do título, na região dos 85-88%, o qual continha impurezas no intervalo de 1-4%. A recristalização em isopropanol (3 ml de solvente/g de produto, recuperação @ 80%) deu o composto do título puro.

C. Preparação do 4~(2’~benzoiloxietil)~3~cloro-l,3~di~hidro-2H~ -indol-2-ona

A uma suspensão agitada de cloreto férrico (54,6 g, 4 equivalentes) em CH9CI9. (250 ml), a 5^ΰ0, foi adicionado cloreto de acetilo (13,2 g, 2 equivalentes), seguido por uma solução do produto de (8) (25 g, 1 equivalente) em CH2CI2 (125 ml) num interva72 438

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V39&

lo de temperatura de 5-10⁰C. A fonte de arrefecimento foi então removida e a temperatura da reacção aumentou para 27°C durante um período de 30 minutos e,após 30 minutos adicionais, foi obtida uma temperatura de reacção de 23⁰C.

A mistura reaccional foi arrefecida a 5°C e foi adicionada água (375 ml) a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo dos 15*C. Após estar completa a adição da água, a mistura extinguida foi aquecida a 30°C e a camada orgânica foi isolada. A camada orgânica foi então lavada com água (3 x 300 ml) a uma temperatura de 30*0 para cada lavagem. A camada orgânica foi filtrada e depois concentrada até um volume de © 150 ml, altura em que começou a ocorrer a precipitação do produto. Foi então adicionado petróleo leve (60/80) (100 ml) à mistura de quente e o precipitado resultante foi arrefecido a 5°0 durante 30 minutos. 0 produto foi recolhido na bomba e lavado com ^c^2^c^2^^^aso^^^na C⁶⁰/ /80) (3:2,50 ml) e depois seco. Isto deu o composto do título 16,12 g, rendimento de 61% na forma de um sólido branco sujo.

0. Preparação da 4-(2’“benzoiloxietil)-l,3-dí~hidro-2H“índol-2-ona produto de C (46,7 g, 1 equivalente) e Pd/C a 10% (Η₂0 a 60% p/p, 0,011 equivalente de Pd) foram agitados em acetato de etilo (600 ml) e aquecidos ao refluxo. A esta mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrato de hipofosfito de sódio (40 g, 2,55 equivalentes) em água (100 ml) durante um período de 20 minutos. A mistura reaccional foi aquecida durante 30 minutos adicionais e a mistura quente foi então filtrada através de ceiite e diluída com água quente (100 ml). A camada de água resultante foi removida e a solução de acetato de etilo foi concentrada até um volume de @ 250 ml e arrefecida a 0*0. 0 precipitado resultante foi recolhido na bomba e seco a 60^QC durante a noite. Isto deu o composto do título, 36 g, 86% na forma de um sólido branco.

E. Preparação da 4-(2^Í,-hidroxietil)-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona .0 produto de D (10,25 g, 1 equivalente) e hidróxido de sódio sólido (1,56 g) foram agitados em água (50 ml) e metanol (20 ml)

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e aquecidos ao refluxo durante 2 horas. Q metanol foi então removido através de destilação e a mistura reaccional foi então arrefecida. o pH da mistura reaccional foi ajustado a 7 e o precipitado branco cremoso foi recolhido na bomba, lavado com ãgua (120 ml) e seco a 80°C durante a noite para dar o composto do título, 5,56 g, 89%.

F. Preparação do toluenossulfonato de 2-(2’’-oxo~2,3-di-hidro-4-indolil)etilo

A uma solução agitada do produto de E (20 g, 1 equivalente) em piridina (90 ml, 10 equivalentes), a 5-10°C foi adicionada uma solução de cloreto de p-toluenossulfonilo (30,2 g, 1,4 equivalentes) em CH₂C1₂ (90 ml) a uma velocidade tal que mantenha a temperatura da reacção abaixo dos 10^oC. A mistura foi então agitada a 5-10*0 durante 2 horas antes de ser adicionada a uma solução agitada compreendendo ãcido clorídrico concentrado (110 ml), ãgua (100 ml) e CH₂C1₂ (90 ml) a uma temperatura abaixo dos 15°C. A camada orgânica foi removida e a fase aquosa foi extractada com CHoCIo (50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml) e, depois, filtrados. 0 CH->C1« (150 ml) foi removido através de destilação e a solução residual foi diluída com IMS a 94% (100 ml). A destilação continuou de forma a remover completamente o CH₂C1₂. Foi então adicionada água (50 ml) e a solução foi, então, arrefecida a 0^ΰ0. 0 produto foi recolhido na bamba e lavado com IMS aquoso a 33%, frio, (60 ml) para dar o composto do título, 34 g, rendimento de 91% como um sólido branco sujo.

G. Preparação do hidrocloreto de 4~~[2-(di-n-propilamino)etilJ-l,3-di-hidro-2H-Indol-2-ona

Misturou-se ãgua (420 ml) e a di-n-propilamina (124 ml) e purgaram-se cuídadosamente com N₂ a 40^0 durante 10 minutos. Foi então adicionado o produto de F (30 g) e a mistura foi aquecida a 80-5⁹, sob uma atmosfera de N₂, durante 2 horas. Após este tempo, a mistura de duas fases foi deixada separar e a camada de ãgua foi removida e substituída por ãgua fresca (210 ml) a qual tinha sido purgada com azoto durante 10 minutos à temperatura ambiente. 0 excesso de di-n-propilamina foi removido através de destilação

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-11azeotrópica sob vácuo, antes da mistura ser arrefecida, e acidificado utilizando ácido clorídrico conc. (22 ml). A fase aquosa ácida foi extractada duas vezes com CH₂C1₂ (100 ml e 50 ml) e estes extractos foram rejeitados.

A fase aquosa foi então basificada até pH 12-14 utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50%, antes de ser extractada com CH₂C1₂ (100 ml e 50 ml). A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (2 x 100 ml) e, depois, diluída com isopropanol (240 ml.) e acidificada utilizando ácido clorídrico conc. (17,5 ml). 0 CH₂C1₂ foi então removido através de destilação atmosférica a uma temperatura de vapor máxima de 75”0. No arrefecimento, foi formado um precipitado branco sujo e este foi arrefecido a 0°C antes do sólido ser recolhido na bomba e lavado com isopropanol frio. Após secagem, foi isolado o composto do título (23,3 g), num rendimento de 87% como um sólido branco sujo.

EXEMPLO 2:..................Preparação do.......hidrocloreto de 4-j~2~(di-n-propilamino)etil]-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona a partir.....dp....metan.qssu.lf.qna.tq.

de 2-(2^-0X0-2.3di~hidro~4indolil)etílo (A) Preparação.,...do metanossulfonato.......de......2(2^sQXO-2.3-di-hidro-4

-indoliljetilo

A uma suspensão do produto de 1(E) (10 g, 1 equivalente) em piridina (60 ml) a 0°C, foi adicionado, em pequenas porções, cloreto de metanossulfonilo (7,1 g, 1,1 equivalentes) assegurando que a temperatura não subia acima dos 5°C. A mistura foi então agitada a 0^ôC durante uma hora. A análise por t.l.c. mostrou que a reacção tinha atingido o fim.

A mistura reaccional foi extinguida em ácido clorídrico a 2,4 M (250 ml) a 0-10e foi depois extractada com acetato de etilo (2 x 200 ml). Os extractos combinados foram então lavados com água (2 x 100 ml), secos, filtrados e concentrados in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco. Este foi recristalizado em IMS a 94% para dar um rendimento isolado de 9,5 g, 66%.

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(13) Preparação......do.......hidroçloreto.......de.......4-Ç2-(di-n-propi lamino) eti 1 Jç

1.3-di-hídro-2H-indol~2-ona derivado metanossulfonato de (A) (8,3 g, 1 equivalente) foi agitado com di-n-propilamina (32,4 g, 10 equivalentes) e água (120 ml) a 80*0 durante duas horas» A análise por HPLC mostrou que a reacção tinha atingido o fim.

excesso de di-n-propilamina foi removido por destilação azeotrópica sob vácuo. A mistura foi então arrefecida e basificada a pH 14 utilizando hidróxido de sódio sólido. A mistura aquosa básica foi então extractada com diclorometano (3 x 50 ml) e os extractos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml). Após secagem e filtração, a solução orgânica foi totalmente concentrada in vacuo para deixar um óleo de cor púrpura» óleo foi dissolvido em isopropanol (200 ml) e arrefecido a 0*0, antes de ser adicionado ãcido clorídrico conc.» 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com isopropanol frio (10 ml) e seco para dar o composto do título, 7,1 g, 75%.

EXEMPLO.......3: Preparação do______hidroçloreto de......4-L.2r..(d.ir.n.7:p.rop.Í.lami”.

no)etin-l,3-di-hidro-2H-indol-2~ona a partir do benzenossulfonato. de.....2_i~(2^Í,-oxo-2_i,_i3_i-dihidro4-indolil)etilo (A)Preparação do.....benzenossu.lfon.ato.....de 2-(2^!,-oxo-2,3di-hidro-4- indoli1)etilo

A uma suspensão do produto de 1(E) (5 g, 1 equivalente) em piridina (30 ml) a -30*0, foi adicionado cloreto de benzenossulfonilo (5,5 g, 1,1 equivalentes) assegurando que a temperatura se mantinha abaixo dos -20*0. A mistura foi então agitada a -30°C durante 5 horasA mistura reaccional foi extinguida em ãcido clorídrico a 2,4 M (125 ml) a -10*0 até -5*0 e a fase aquosa ácida foi então extractada com acetato de etilo (200 e 100 ml). Os extractos 01— gânicos combinados foram lavados com água (150 ml), secos, filtrados e depois concentrados in. vacuo para dar um sólido bege. Este foi recristalizado a partir de IMS dando o composto do título, 6,1 g, 69%.

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-.:.'SSWee®^3E* * (Β) Preparação do______hidrocloreto______de__________4~ [2- (di-n-propilamino), eti 11-1»3-dihidrQ-2H-indol-2-ona derivado de benzossulfonilo de (A) (5 g, 1 equivalente) foi agitado com di-n-propilamina (16 g, 10 equivalentes) e água (100 ml) a 80°C durante 2| horas. 0 excesso de di-n-propilamina foi removido através de destilação azeotrópica sob vácuo_ A fase aquosa restante foi então basifiçada a pH 14 utilizando hidróxido de sódio sólido e depois extractada utilizando diclorometano (2 x 50 ml)» Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml), secos e concentrados in. vacuo para deixar um óleo de cor púrpura»

J óleo foi dissolvido em isopropanol (100 ml) e a solução foi arrefecida a 0°C, antes de ser adicionado ácido clorídrico cono» (5 ml)» 0 isopropanol (40 ml) foi então removido através de destilação atmosférica., antes da mistura ser arrefecida a 0^oC para dar um precipitado fino» produto desejado foi recolhido por filtração, lavado com isopropanol frio (10 ml) e seco para dar o produto desejado (3,3 g, 70%)»

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de preparação de um composto de estrutura (I) (I) na qual n é 1 a 3 e cada grupo R é hidrogénio ou alquiloCi_4, caracterizado por compreender a reacção de um composto de estrutura (II) (II) na qual R^ é alqui1ο0χ_4, fenilo ou fenilo substituído e n é 1 a 3, com uma amina HNR₂, na qual R é como descrito para a estrutura (I) e, em seguida, formação opcional de um sal.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser p-metilfenilo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ambos os grupos R serem alquiloCi_4 e n ser 2.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de estrutura (I), preparado ser:

hidrocloreto de 4-[2-(d i-n-prop i1ami no)et i1]-1,3-d i-h í dro-2H-i ndol-2-οηα- (INN: ropinirole).
5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto de estrutura (I), preparado, ser:

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22022 hídrocloreto de 4—[2—(di—n-propilamino)eti1]—1,3—di—hidro—2H-in· dol-2-ona- (INN: ropinirole).
6. Processo de preparação de um composto de estrutura (II) caracterizado por compreender a reacção de um composto de estru· tura (VII):

(VII) com um composto de estrutura R^SO2X na qual RÍ é alquilo C^_4 fenilo ou fenilo substituído e X é halogêneo.
7. Processo de preparação de um composto de estrutura (VII) caracterizado por compreender a reacção de um composto de estru tura (VI):

(VI) com uma base adequada,
8. Processo de preparação de um composto de estrutura (VI) caracterizado por compreender a reacção de um composto de estru tura (V):

H (V)

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-16com um agente de desalogenação adequado.
9. Processo de preparação de um composto de estrutura (V) caracterizado por compreender a reacção d.e um composto de estrutura (IV) :

>

com FeClg na presença de um ácido de Lewis.
10. Processo de preparação de um composto de estrutura (IV) caracterizado por compreender a reacção de um composto de estru tura (III):

II (CH₂) _nOCR

CHO (III) com nitrometano na presença de uma

Lisboa,

Por base adequada.