JP4386471B2 - 1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−2−オン、その製造方法及びテトラアザ大員環の製造のためのその使用 - Google Patents
1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−2−オン、その製造方法及びテトラアザ大員環の製造のためのその使用 Download PDFInfo
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Description
驚くべきことに、式(I)の化合物が、ポリアザ大員環誘導体を製造するための中間体として既知である式(II)の化合物、2α,4α,6α,8α−デカヒドロ−テトラアザシクロペント[fg]アセナフチレンから出発して合成された。
転じて、式(II)の化合物は、イタリア国特許出願:MI 96A 001257に記載のように、直鎖状ポリアミン類から出発して得ることができ、それを、以下のスキームに従って、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(一般にcyclenと呼ばれる)に転換することができる。
式中、工程a)は、水若しくは水溶性溶剤又はそれらの混合物中、0〜50℃、化学量論的量又はわずかに過剰の水酸化カルシウムの存在下、トリエチレントリアミンとグリオキサール誘導体(グリオキサールの水和物又はベルタグニーニ(Bertagnini)塩)との縮合であり、
工程b)は、式(II)の化合物を得るための、基質1モル当り少なくとも2モルのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩から選択される塩基の存在下、25〜150℃での、工程a)から得られた化合物と少なくとも化学量論的量のX−CH2−CH2−Xアルキル化剤(Xはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体である)との縮合であり、
工程c)は、そのまま工程d)に付される酸化された物質の混合物を得るための、水、又は水と有機溶剤からなる、そのような条件に対して耐性を有する二相系中、0〜100℃での、脂肪族アミンのための適当な酸化剤を用いた、式(II)の化合物の酸化であり、ここで、工程d)は、式(III)の化合物を得るための、pH2未満の酸性の水性媒体中又はpH12を超える塩基性の水性媒体中、110〜200℃での、加水分解からなる。
化合物(III)は、生物医学分野で用途を見いだすものもある、種々の金属と錯体形成することができる多座配位誘導体、例えば医療診断の分野で共鳴技術(磁気共鳴画像診断、MRI)のための造影剤として使用される該誘導体のガドリニウム錯体を合成するための出発原料である。
現在、2種類の造影剤、すなわち、ドータレン(Dotarem(R))(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸のメグルミン塩のガドリニウム錯体)及びプロハンス(ProHance(R))(ガドテリドール)(Gadoteridol)、10−(2−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸のガドリニウム錯体)が市販されている。他方、ガドブトロール(Gadobutrol)は、現在開発中の造影剤である([10−[2,3−ジヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸]のガドリニウム錯体)。
化合物(II)を1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(III)に転換するための可能な手法は、WO96/28432及びMI 96A 001257に記載されており、それらは、化合物(III)の製造のために最適化された加水分解条件又は酸化条件に基づいている。
化合物(III)を製造するためのこれら新規な合成ルートは、より簡単かつ経済的で環境的により安全な工業的方法を提供する点で、トシル誘導体の使用に基づくリッチマン−アトキンス(Richman-Atkins)による従来の合成法(J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2268)に対する重要な改良である。
しかし、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(III)から、4個の窒素原子をアルキル化した後、中間体1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の錯体形成によって得ることができるGd−DOTAを除き、大員環(III)は、原則として、大員環の窒素原子が様々に置換されているガドリニウム錯体の製造にそのまま使用することはできない。
これらの場合、実際には、その後の大員環への官能基導入を所望の位置に向けさせるため、窒素原子の選択的保護を利用しなければならない。
例えば、ガドテリドール(Gadoteridol)及びガドブトロール(Gadobutrol)の合成の鍵中間体は、以下に示すスキームに従って、(III)(例えば、トゥイードル(Tweedle)らのInorg. Chem., 1265, 1991を参照)から出発して式(IV)の三環式中間体を経て製造することができる1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸(DO3A)である。
このような化合物(III)の二置換誘導体、例えば1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸(1,7−DO2A)が望まれる場合、大員環(III)から出発する合成ルートは、例えばシェリー(Sherry)による論文(J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 185)に記載されているように、きわめて複雑であり、それは、主に経済的及び環境的理由により、可能な工業的応用にはむしろ適さない反応体を使用する一連の選択的保護、
又は、同著者によるWO93/12097に記載されている方法(但し、シアン化物を使用する)
に基づく。
上述したことは、DO3A若しくは1,7−DO2A又は一般には1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(III)三置換若しくは二置換誘導体を製造するための直接的合成ルートがあるならば、それは、一方で、ガドテリドール(Gadoteridol)及びガドブトロール(Gadobutrol)の合成方法における顕著な改善となり、他方で、上述した合成問題のために現在では困難さを伴って利用されているMRI用の可能な新規な錯体を製造するための道を切り開くであろうことを明示している。
今、驚くべきことに、以下のスキーム1
(ここでは、化合物(II)を制御されたpH下にピペラジンと反応させて化合物(I)を得る)
に従って、化合物(II)から出発して合成される新規な化合物(I)が、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸誘導体の製造に有用な中間体であることが見いだされ、これこそが本発明の目的である。
ワイズマン(Weisman)(Tetrahedron Letters, 1980, 21, 335)及びコリンスキ(Kolinski)(Tetrahedron Letters, 1981, 22, 2217)による文献に記載されていることに反して、化合物(II)は、加水分解条件においても反応性が高い。
(II)から(I)への転換は、(II)を、水溶液中、80〜100℃、わずかに酸性、中性又はわずかに塩基性のpH(pH5〜9)、(II)1mol当り2〜20molの範囲の量で加えられるピペラジンの存在下で、加熱することを含む。
反応の終点で、混合物をアルカリ化し、濃縮乾固し、トルエンで抽出する。トルエン溶液を部分的に濃縮し、冷却してピペラジンを分別する。それは、ろ過され、そして精製されて、再循環させることができる。
トルエン母液をさらに濃縮して(I)を得る。それは、例えばトルエンから再結晶させることができる。
あるいはまた、反応の終点で、無機アニオンをイオン交換によって除去することができる。溶出液を適度に濃縮し、オルトリン酸をpH6.5まで加え、それによってピペラジン・H3PO4塩を沈殿させる。ろ過の後、二度目のイオン交換によって残留しているリン酸イオンを母液から除去し、溶出液を残渣まで濃縮する。それをトルエンから再結晶させ、(I)を高純度で得る。
化合物(I)は、きわめて興味深い反応性を示した。特に、(III)そのものの形成工程を回避しつつ、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(III)の様々に置換された誘導体の製造に用いることができる。反対に、該工程は、現在文献から知ることができる手順をたどる場合には、必須である。
化合物(I)は、6員環を有するラクタムであり、したがって、加水分解条件において著しく安定であるはずである。
驚くべきことに、化合物(I)は、以下のスキーム2に従って、塩基性加水分解(それほど強烈ではない条件である)により、式(V)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−酢酸、すなわち化合物(III)のN−モノ官能化誘導体に転換される。
化合物(I)は、塩基性の水溶液中、12よりも高いpHで、60〜100℃に加熱することによって加水分解することができる。
本発明の更なる目的は、スキーム3に示すように、スキーム2に示す方法に従って得られる化合物(V)から出発し、式(VI)のR−CH(X)−COYアルキル化剤の過剰量を使用して、既知の方法でアルキル化し、場合によってはその後、存在するエステル基を加水分解する、式(VII)の化合物の製造方法を提供することである。
式中、Rは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は1〜10個の酸素原子で置換されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のC1〜C6アルキル基、又は場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオキシ(これらは転じて、非置換であるか、又は1〜7個のヒドロキシ基、若しくは1〜3個のC1〜C7基で置換されている、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C6アルキル基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる)によって中断されているC1〜C20アルキル基であり、
Xは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、
Yは、−OH又はOR1基(R1は、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル基である)であり、Yが−OR1と同じであるとき、エステル基もまた、既知の方法に従って加水分解されて、式(VII)の化合物を得る。
式(VIII)の化合物R−CH(X)−COOH(Xは臭素又は塩素である)に対応するアルキル化剤(VI)が好ましく、特に好ましいものは、式(VIIIa)の化合物XCH2COOH(Xは臭素又は塩素である)に対応する、Rが水素原子である式(VIII)のアルキル化剤である。
他の場合には、アルキル化剤(VI)は、すでに市販されている化合物か、又はすでに文献(例えば、WO93/24469又はEP325762を参照)に記載されているようにして、若しくは、例えば適当な前駆体を製造するための既知の方法(例えば酸塩化物の場合、α−ハロゲン誘導体、ハープ(Harpp)ら、J. Org. Chem., 40, 3420, 1975を参照)を使用した後、目的生成物に転換することによって、製造することができる化合物から選択することができる。
好ましくは、基Rは、H、又は直鎖状、若しくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基(上述したように、これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている)からなる群より選択することができる。
芳香族基がR中に存在するとき、特に好ましいものは、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチル基である。
特に好ましいものは、3−(フェニルメトキシ)プロパン酸の反応性誘導体、例えば、グロスマン(Grossman)らのChem. Ber., 91, 538, 1958にその製造が記載されている2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸、及びこの臭素化誘導体と同様に製造される2−クロロ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸(CAS RN 124628-32-6)である。
他方、R1基は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルから選択される。
反応性基Xは、例として、ハロゲン(Cl、Br、I)からなる群より選択することができるか、又はメシラート基(MeSO2O−)、ベンゼンスルホニルオキシ基(PhSO2O−)、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基(p−NO2PhSO2O−)、トシラート基(TsO−)、トリフラート基(CF3SO3−)である。
特に好ましいものは、Xがハロゲン、特に臭化物又は塩化物である化合物である。
Yがヒドロキシルであるとき、化合物(V)のアルキル化は、アルカリ水溶液中、25〜55℃で、第二級カルボン酸の反応性誘導体、例えば2−ブロモプロピオン酸を使用して好都合に実施することができる。
特に好ましいものは、ブロモ酢酸(市販品)、2−ブロモプロピオン酸(市販品)、2−ブロモ酪酸(市販品)に対応する、Yがヒドロキシルである式(VI)のアルキル化剤である。
化合物(VIII)のエステル誘導体を使用してアルキル化反応を実施するとき、反応溶剤は、双極性非プロトン性溶剤から、特にジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル(CH3CN)及びN−メチルピロリドンから適宜選択することができ、その反応は、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級アミンの存在下で実施される。
この場合、化合物(V)中に存在する酸基をエステル基−OR1に転換して、アルキル化剤そのものの反応性に依存しながらも、アルキル化反応を促進することが好都合である。
この場合、反応温度は、いずれの場合にも、選択されるアルキル化剤の反応性に依存して、0〜80℃の範囲であることができる。
この場合、アルキル化反応の後、得られたトリエステルを従来の条件で塩基性加水分解して式(VII)の目的化合物を得る。
式−CH(R)COOHに対応する3個の置換基及び1個の−CH2COOH置換基を有する誘導体(VII)を製造する本発明の方法は、四個の等価な窒素位置を区別する問題に対する経済的に有利な見事な解決方法である。
核磁気共鳴による診断に用いる造影剤の製造に有用である、このタイプの化合物は、例えばEP325,762にすでに記載されている。
本発明の方法によるこれらの化合物の製造は、ひどく高額なコスト(製造業者によるが、1グラム当り67,000〜98,000伊リラ)を要する化合物(III)を出発基質として使用しないため、経済的により好都合であり、工業的により効率的である。
この合成ルートによって得られる巨大な可能性の例として、新規な化合物:α,α′,α″−トリス(メチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸
及び、α,α′,α″−トリス[(フェニルメトキシ)メチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸
の合成を試験の部で報告する。
これは、引用した特許の例6に記載されている接触水素化により、α,α′,α″−トリス(ヒドロキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸
を生じさせる。
特に好ましいものは、アルキル化剤(VIIIa)を使用するアルキル化によって1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するためのスキーム4に従った方法であり、ここでは、以下のスキームに従い、化合物(I)から出発して、DOTAを直接合成する。
(式中、X、Yは、先に定義した意味を有する)
化合物(V)は、実際、アルカリ水溶液中、25〜55℃で、クロロ酢酸又はブロモ酢酸によって容易にアルキル化することができる。
本発明の更なる目的は、スキーム5
に示すように、化合物(I)から出発し、既知の方法に従い、制御されたpH下で、先に定義したアルキル化剤(VI)を使用する選択的モノアルキル化反応を介して化合物(X)を得たのち、それをアルキル化剤(VI)でアルキル化して化合物(VII)を得る、化合物(VII)を製造する代替方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、スキーム6
(式中、化合物(X)を、既知の方法に従い、アルキル化剤(XI)(R′は、Rから独立して、Rと同じ意味を有する)によってアルキル化する)
に示すように、スキーム5に示す方法に従って得た化合物(X)から出発して、式(XII)の化合物を製造する方法を提供することである。
この新規な方法によって得られる可能性の例は、α1,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル)−α4−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造であり、これは、接触水素化すると、脱ベンジル化された類似体を与える。
特に好ましいものは、スキーム7に示すように、式(XIII)の新規な化合物12−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4−酢酸を形成し、これを塩基性加水分解に付して1,7−DO2A、すなわち1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸を得る、スキーム5に従った1,7−DO2Aの製造である。
化合物(I)は、水溶液中、例えば、pH12.5、15〜25℃で、ブロモ酢酸(1mol)によって、あるいはジメチルアセトアミド中、炭酸ナトリウム(1mol)又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、又はエタノール及び水酸化ナトリウム中において、選択的にカルボキシメチル化することができる。得られる中間体(XIII)は、13よりも高いpH及び80〜100℃の温度で、塩基性加水分解によって、1,7−DO2Aに転換することができる。
1,7−DO2Aは、転じて、式(VIIIa)のアルキル化剤との反応でDOTAに転換することができる。
例えば、アルキル化剤(VIIIa)のために使用される条件は、水溶液中、pH10〜12、25〜50℃で、反応を実施することを含む。
スキーム6に示す方法に従って、アルキル化剤(VI)がアルキル化剤(VIII)に対応するとき、スキーム8に示すように式(XIV)の化合物を製造することができる。
式中、R、X及びYは、先に定義した意味を有する。
アルキル化剤(VI)中のRがフェニルメトキシメチル基であるとき、先に定義したタイプの置換基に好適であるアルキル化剤を使用することによって、EP325,762にすでに記載されたα1,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸及び、接触水素化による、その脱ベンジル化類似体を製造することが可能である。
ここでもまた、スキーム9に従い、化合物(I)から出発し、テトラアザシクロドデカンの4個の窒素原子を完全に区別して、化合物(XVIII)を得ることが可能である。
式中、X、Yは、先に定義した意味を有し、R、R′、R″は、独立して、同じ意味を有する。
該合成アプローチの例は、α1−[(フェニルメトキシ)メチル]−α4−メチル−α7−エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸、及び接触水素化の後の、その脱ベンジル化類似体の製造である。
特に好ましいものは、以下のスキーム10に示される、RとR′とが同じ意味を有するスキーム9に従った方法である。
同じく好ましいものは、スキーム11に従って、アルキル化剤(VIIIa)XCH2COOH(Xは、先に定義した意味を有する)を使用する化合物(I)のアルキル化によって11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸を得て、これを塩基性加水分解によってDO3Aすなわち1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸に転換する、DO3Aを製造するための、R、R′及びR″が同時に水素原子であるときのスキーム10に従った方法である。
得られるDO3Aは、上記の引用文献中にすでに記載されているように、ガドテリドール(Gadoteridol)又はガドブトロール(Gadobutrol)の合成のための出発原料として使用することができる。
化合物(I)は、水溶液中、pH13、25〜45℃で、アルキル化剤(VIIIa)2モルとの反応によって、中間体11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸に直接転換することができる。
11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸は、13よりも高いpH、80〜100℃での塩基性加水分解によって、DO3Aに転換することができる。
スキーム9に従う方法の更なる態様(そこでは、アルキル化剤(XVII)が式(VIII)のアルキル化剤に対応する)は、以下のスキーム12に示すように、式(XXII)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4−二酢酸誘導体を選択的に得る可能性に関する。
この合成スキームの例は、α4−メチル−α7−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造である。
同じく好ましいものは、式(XXIII)の化合物を製造するための、スキーム13に示す、RとR′とが同じ意味を有し、アルキル化剤(XVII)が式(VIIIa)のアルキル化剤に対応するスキーム9の方法である。
例えば、スキーム13の方法に従って、EP 325762にすでに記載されているα1,α4−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の代替合成及び接触水素化によって製造することができるその脱ベンジル化類似体の代替合成が可能である。
実質的に、化合物(I)は、面倒な、出発原料としての大員環そのものを使用することなく、一及び二、三又は四置換(対称又は非対称)された1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(TAZA)誘導体を得るのに有用なシントンである。
以下、本発明の方法による製造の例をいくつか報告する。
試験の部
例1
1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン(I)の合成
MI96A001257の記載のようにして製造した2α,4α,6α,8α−デカヒドロテトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレン500g(2.54mol)を水4Lに溶解した。ピペラジン六水和物3.9kg(20.0mol)を加え、濃塩酸(約2.86kg)でpHを6に調節した。溶液を24時間還流した後、室温まで冷却し、アニオン交換樹脂:リライト(Relite)3AS/FB(Resindion)22L上に浸透させ、カラムを脱イオン水で洗浄した。生成物を含有する画分を、減圧下、8Lの容量まで濃縮した後、5℃まで冷却し、84重量%のオルトリン酸2.34kg(20.0mol)をpH6.5までゆっくりと加えた。1時間後、沈殿した固体(ピペラジン・H3PO4)をろ過し、フィルタ上で、5℃に予冷した水で洗浄した。洗液をろ液に加え、これをアニオン交換樹脂:リライト(Relite)3AS/FB(Resindion)2L上に浸透させた後、減圧下で濃縮乾固し、温トルエンに再び溶解した。不溶物はろ別した。トルエン溶液を重量1kgまで濃縮し、5℃に冷却した。12時間後、結晶化した固体をろ過し、フィルタ上で、幾分か冷ましたトルエンで洗浄した。真空下、50℃で乾燥させた後、得られた生成物の重量は388gであった。
収率:72%
湿ピペラジン・H3PO4を、真空下、50℃で乾燥して、ピペラジン・H3PO43.8kg(水分含量:9%)を得た。
回収率:95%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例2
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−酢酸(V)の合成
例1に従って調製した1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン10g(0.047mol)を10重量%NaOH30gに溶解した。この溶液を100℃で8時間加熱した後、室温まで冷却し、水70gで希釈し、カチオン交換樹脂:デュオライト(Duolite)C20MB(Rohm & Haas)150mlを収容したカラム上に浸透させ、2Nアンモニアで溶離し、約1Lの溶離液を集め、これを、減圧下、50℃で濃縮乾固した。粗生成物を水30gに再び溶解し、濃硫酸11gで処理した。この溶液を5℃に冷却し、アセトン60gを加えた。6時間後、混合物をろ過し、固体をアセトン/水=2/1(重量比)の混合物で洗浄した。真空下、50℃で乾燥した後、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−酢酸・2H2SO418.2gを得た。
収率:90.8%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例3
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)の合成
例1に従って調製した1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン10g(0.047mol)を10重量%NaOH30gに溶解した。この溶液を100℃で8時間加熱した後、室温まで冷却し、水30gで希釈し、ブロモ酢酸22.68g(0.168mol)を水40mlに溶解して調製した溶液をゆっくりと加えた。2N NaOHの添加によってpHを10.5〜11に維持しながら、混合物を45℃で5時間反応させた後、室温まで冷却し、濃塩酸でpH2まで酸性化した。1時間後、沈殿した固体をろ過し、フィルタ上で、脱イオン水で洗浄した。粗生成物を脱イオン水400mlに再び溶解した。得られた溶液を、ポリビニルピリジン樹脂(PVP)400mlを収容したカラム上に浸透させ、水で長時間溶離した。有益な画分を合わせ、真空下、濃縮乾固した後、スタティックドライヤ中で、真空下、50℃で乾燥して、DOTA17.7gを得た。
収率:93%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例4
α,α′,α″−トリス(メチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例1に従って調製した1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン16g(0.075mol)を10重量%NaOH50gに溶解した。この溶液を100℃で8時間加熱した後、室温まで冷却し、水45gで希釈し、2−ブロモプロピオン酸45.89g(0.300mol)を水40mlに溶解して調製した溶液をゆっくりと加えた。2N NaOHの添加によってpHを10.5〜11に維持しながら、混合物を45℃で12時間反応させた後、室温まで冷却し、濃塩酸でpH2まで酸性化した。1時間後、沈殿した固体をろ過し、フィルタ上で、脱イオン水で洗浄した。粗生成物を、脱イオン水600mlに再び溶解した。得られた溶液を、ポリビニルピリジン樹脂(PVP)600mlを収容したカラム上に浸透させ、水で長時間溶離した。有益な画分を合わせ、真空下で濃縮乾固した後、スタティックドライヤ中で、真空下、50℃で乾燥して、目的生成物29.2gを得た。
収率:87%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例5
α,α′,α″−トリス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例4に記載した手順に従い、DMF中、1,4,7,10−テトラシクロドデカン−1−酢酸(例2に記載のようにして調製)及び2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステル又は2−トリフルオロメタンスルホネート−2−(フェニルメトキシ)−プロパン酸のメチルエステルをトリエチルアミンの存在下で使用した。このメチルエステルを加水分解して目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例6
α,α′,α″−トリス(ヒドロキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例5で得た生成物を、5%Pd担持木炭の存在下で接触水素化に付して、必要な量の水素を吸収させた後、目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例7
12−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4−酢酸(XIII)の合成
例1に従って調製した1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン50g(0.235mol)を脱イオン水500mlに溶解した。ブロモ酢酸36g(0.259mol)を加え、1N NaOHの添加によってpHを12.5に調節し、1N NaOHを徐々に加えることによってpHを12.5に維持しながら、混合物を室温で12時間反応させた。次に、混合物を冷却し、カチオン交換樹脂:デュオライト(Duolite)C20MB(Rohm & Haas)1Lを収容したカラム上に浸透させた。該カラムを脱イオン水で繰り返し洗浄した後、2Nアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して固形残渣を得、これを脱イオン水500mlに再び溶解した。得られた溶液を、アンバーライト(Amberlite)XAD 1600樹脂5Lを収容したカラム上に浸透させ、水で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固した後、スタティックドライヤ中で、真空下、50℃で乾燥して、12−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4−酢酸49.5g(0.183mol)を得た。
収率:78%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例8
α1,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル)−α4−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
A)12−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−α4−メチル−4−酢酸の調製
ブロモ酢酸の代わりに2−ブロモプロピオン酸を使用し、例7の手順と同様にして、生成物を調製して、目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
B)α4−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸の調製
例2に記載した手順に従い、前工程で得た生成物の塩基性加水分解によって目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
C)α1,α4−ビス[(フェニルメトキシ)メチル)−α7−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の調製
例5に記載の手順に従い、前工程からの生成物を2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステル又は2−トリフルオロメタンスルホネート−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステルでアルキル化した。該ジエステルを加水分解して目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例9
α1,α7−ビス(ヒドロキシメチル)−α4−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例6に記載の手順に従って、例8に記載の生成物を接触水素化に付して目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例10
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸(1,7−DO2A)の合成
例5の記載のようにして調製した12−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4−酢酸20g(0.074mol)を10%NaOH88.8gに溶解した。溶液を夜通し還流した後、冷却し、濃塩酸の添加によってpH12まで酸性化した。得られた溶液を、アニオン交換樹脂IRA420(Rohm & Haas)600mlを収容したカラム上に浸透させ、それを繰り返し水洗した後、1N HClで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で約500mlの量まで濃縮した。この溶液を、ポリビニルピリジン樹脂(PVP)2Lを収容したカラム上に浸透させ、水で溶離し、脱塩された生成物を含有する画分を集め、合わせ、真空下で濃縮乾固した。粗生固体をメタノール/アセトン=8/2から再結晶させ、最後に、スタティックドライヤ中で、真空下、50℃で乾燥した。1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸18.5g(0.064mol)を得た。
収率:86%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例11
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸(1,7−DO2A)の合成
例1に従って調製した1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン50g(0.235mol)を脱イオン水500mlに溶解した。ブロモ酢酸36g(0.259mol)を加え、1N NaOHの添加によってpHを12.5に調節し、1N NaOHを徐々に加えることによってpHを12.5に維持しながら、混合物を室温で12時間反応させた。ペレットのNaOHでpHを14に調節し、溶液を夜通し還流した後、室温まで冷却し、水500mlで希釈した。得られた溶液を、カチオン交換樹脂C20MB(Rohm & Haas)1Lを収容したカラム上に浸透させ、繰り返し水洗した後、生成物を2Nアンモニアで溶離した。有益な画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。粗生固形物を脱イオン水1Lに再び溶解し、得られた溶液を、アンバーライト(Amberlite)XAD 1600樹脂5Lを収容したカラム上に浸透させ、脱イオン水で溶離した。有益な画分を減圧下で固形残渣まで濃縮し、最後にそれをメタノール/アセトン=8:2から再結晶させて、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸54.9g(0.190mol)を得た。
収率:81%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例12
α1,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル)]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例8のC)に記載の手順に従い、1,7−DO2A酸を2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステル又は2−トリフルオロメタンスルホネート−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステルと反応させた。該ジエステルを加水分解して目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例13
α1,α7−ビス(ヒドロキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例6に記載の手順に従い、例12に記載した生成物を接触水素化に付して目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例14
α1−[(フェニルメトキシ)メチル)]−α4−メチル−α7−エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
A)α4−エチル−α7−メチル−11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸の調製
例8のA)に記載の手順に従って調製した12−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−α4−メチル−4−酢酸を、同じ手順に従って2−ブロモ酪酸と反応させた。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
B)α1−メチル−α4−エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸の調製
上記工程で調製したα4−エチル−α7−メチル−11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸を、例2に記載の手順に従って加水分解して目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
C)α1−[(フェニルメトキシ)メチル)]−α4−メチル−α7−エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の調製
例8のC)に記載の手順に従って、α1−メチル−4α−エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸を、トリエチルアミンの存在下、DMF中で2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステルと反応させた。得られたエステルを加水分解して目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例15
α1−エチル,α4−メチル,α7−(ヒドロキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例6に記載の手順に従い、例14に記載の生成物を接触水素化に付して目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例16
α4−エチル,α7−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例14のB)に記載の手順に従って調製したα1−メチル−4α−エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸を、例3に記載の手順に従い、ブロモ酢酸と反応させて目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例17
11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸の合成
例1の記載のようにして調製した1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン50g(0.235mol)を脱イオン水500mlに溶解した。ブロモ酢酸78g(0.564mol)を加え、1N NaOHの添加によってpHを13に調節し、1N NaOHを徐々に加えることによってpHを13に維持しながら混合物を室温で12時間反応させた。水500mlを加え、得られた溶液を、カチオン交換樹脂:デュオライト(Duolite)C20MB(Rohm & Haas)2.5Lを収容したカラム上に浸透させ、繰り返し水洗した後、2Nアンモニアで溶離した。有益な画分を減圧下で濃縮して残渣を得、これを脱イオン水300mlに再び溶解した。溶液を、アンバーライト(Amberlite)XAD 1600樹脂4Lを収容したカラム上に浸透させた後、脱イオン水で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固し、最終的に、スタティックドライヤ中で、減圧下、50℃で乾燥して、目的生成物60.2g(0.183mol)を得た。
収率:78%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例18
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸(DO3A)のナトリウム塩の合成
例8の記載のようにして調製した11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7−二酢酸50g(0.152mol)を10%NaOH240gに溶解した。溶液を夜通し還流した後、冷却し、濃塩酸の添加によってpH12に調節した。得られた溶液は、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸52.6g(0.152mol)を三ナトリウム塩として含有していた。これは、1位置で区別される四酢酸配位子の合成にそのまま使用することができる。
例19
ガドテリドール(Gadoteridol)の調製
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸のナトリウム塩溶液を、EP 292689の記載のようにして、そのままプロピレンオキサイドと反応させてアルキル化された生成物を得た。これは、ガドリニウムと容易に錯体形成して、目的のガドテリドール(Gadoteridol)を得ることができる。
例20
ガドブトロール(Gadobutrol)の調製
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸のナトリウム塩溶液を、EP 448191の記載のようにして、直接4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ[5.1.0]オクタンと反応させ、アルキル化された生成物を得た。これは、ガドリニウムと容易に錯体形成して、目的のガドテリドール(Gadoteridol)を得ることができる。
例21
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸(DO3A)の合成
例1の記載のようにして調製した1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン50g(0.235mol)を脱イオン水500mlに溶解した。ブロモ酢酸78g(0.5646mol)を加え、1N NaOHの添加によってpHを13に調節し、1N NaOHを徐々に加えることによってpHを13に維持しながら混合物を室温で12時間反応させた。ペレットのNaOHでpHを14に調節し、溶液を夜通し還流した後、脱イオン水500mlで希釈し、カチオン交換樹脂:デュオライト(Duolite)C20MB(Rohm & Haas)3Lを収容したカラム上に浸透させた。カラムを繰り返し水洗した後、2Nアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを水300mlに再び溶解した。溶液を硫酸でpH2まで酸性化し、冷却し、アセトン(600ml)を徐々に加えた。3時間の晶析の後、固体をろ過し、水/アセトン=1:2混合物で洗浄した後、スタティックドライヤ中で、真空下、50℃で乾燥して、硫酸塩として塩化されたDO3A78g(0.176mol)を得た。
収率:75%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例22
α4,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
A)α1,α4−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸の調製
1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オンを、トリエチルアミンの存在下、DMF中で、2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステル又は2−トリフルオロメタンスルホネート−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステルと反応させた。このエステルを加水分解してラクタムを開環させ、目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
B)α1,α4−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の調製
上記工程で調製したα4,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸を、例3に記載の手順に従ってブロモ酢酸と反応させて、目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例23
α1,α4−ビス(ヒドロキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の合成
例22に記載の生成物を、例6に記載の手順に従って接触水素化に付して、目的生成物を得た。
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例24
種々のpH、温度及び化学量論的条件における、ピペラジンを用いた1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン(I)の合成
以下の表に示す条件で、例1に記載の手順を踏襲した。
例25
ピペラジンを用いる(ピペラジン・H3PO4を回収しない)1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラドデカン−2−オン(I)の合成
MI96A001257の記載のようにして調製した2α,4α,6α,8α−デカヒドロテトラアザシクロペント[fg]アセナフチレン50g(0.254mol)を水500mlに溶解した。ピペラジン173g(2mol)をそれに加え、濃塩酸(約286g)でpHを6に調節した。溶液を24時間還流した後、室温まで冷却し、NaOHでpH12までアルカリ化し、残圧下、ロータリーエバポレータ中で、少量まで濃縮した。メタノールを加え、無機塩をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮乾固した後、温トルエンで繰り返し抽出し、不溶物をろ別した。トルエン抽出物を合わせ、濃縮し、冷却した。5℃で夜通し晶析した後、残渣をろ過し、トルエンから再結晶させた後、スタティックドライヤ中で、真空下、50℃で乾燥してピペラジン145gを得た。
回収率:83%
トルエン母液を少量まで更に濃縮した後、5℃で24時間放置して晶析し、ろ過し、トルエンから再結晶し、化合物(I)31gを得た。
収率:57%
1H−NMR、13C−NMR、IRスペクトル及びMSスペクトルは、指示された構造と一致していた。
Claims (36)
- 化合物(II)を、水溶液中、化合物(II)1mol当り2〜20molの量で加えるピペラジンの存在下、80〜100℃で、加熱することによって、化合物(II)を化合物(I)に転換する、請求項2記載の方法。
- 請求項2又は3記載の方法によって得ることができる1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−2−オン。
- 塩基水溶液中、60〜100℃及び12よりも高いpHで加熱することによって該加水分解反応を実施する、請求項5記載の方法。
- 以下のスキーム:
(式中、Rは、水素原子、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基からなる群より選択される、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基(これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている)、又は、フェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオキシ(これらは転じて、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C6アルキル基で置換され、及び場合によりハロゲン若しくはカルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アミノ基で置換されている)によって、場合により中断されているC1〜C20アルキル基であり、
Xは、ハロゲン又はメシラート(MeSO2O-)、ベンゼンスルホニルオキシ(PhSO2O-)、ニトロベンゼンスルホニルオキシ(p−NO2PhSO2O-)、トシラート(TsO-)、トリフラート(CF3SO3 -)からなる群より選択されるスルホン酸反応性基であり、
Yは、−OH又はOR1基(R1は、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル基である)であり、
Yが−OR1と同じであるとき、エステル基もまた加水分解されて、式(VII)の化合物を得る)
によって示されるように、式(VI)のR−CH(X)−COYアルキル化剤の過剰量を使用し、既知の方法でアルキル化した後、場合によっては、存在するエステル基を加水分解する、式(VII)の化合物の製造方法。 - アルキル化剤(VI)が、式(VIII)の化合物:R−CH(X)−COOH(Xは臭素又は塩素である)に対応する、請求項7記載の方法。
- アルキル化剤(VIII)中、基Rが、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルからなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- アルキル化剤(VIII)が、化合物(VIIIa):XCH2COOHに対応する、請求項9記載の方法。
- アルキル化反応を、アルカリ水溶液中、25〜55℃で実施する、請求項8〜10のいずれか1に記載の方法。
- アルキル化剤(VI)が、ブロモ酢酸、クロロ酢酸、2−ブロモプロピオン酸又は2−ブロモ酪酸である、請求項8〜11のいずれか1に記載の方法。
- α,α′,α″−トリス(メチル)−1,4,7、10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸及び1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するための、請求項12記載の方法。
- アルキル化剤(VI)中、基Rが、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる群より選択され、基R1が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルからなる群より選択され、
反応性基Xが、メシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート又はトリフラート基からなる群より選択される、請求項7記載の方法。 - 反応溶剤が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びN−メチルピロリドンからなる群より選択され、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンからなる群より選択される有機塩基の存在下で、アルキル化反応の後、得られたトリエステルの塩基性加水分解を従来の条件で実施して、式(VII)の化合物を得る、請求項14記載の方法。
- アルキル化剤(VI)が、2−ブロモ−3−(フェニルメトキシ)プロパン酸のメチルエステル及び2−トリフルオロメタンスルホネート−3−(フェニルメトキシ)−プロパン酸のメチルエステルから選択される、請求項15記載の方法。
- α,α′,α″−トリス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するための、請求項16記載の方法。
- α1,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−α4−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するための、請求項19記載の方法。
- アルキル化剤(VIII)を用いる化合物(I)のアルキル化によって中間体12−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4−酢酸(XIII)を形成させ、それを塩基性加水分解して1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,7−二酢酸(1,7−DO2A)を製造するための、請求項18記載の方法。
- 請求項21記載の方法における中間体としての式(XIII)の12−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4−酢酸。
- アルキル化剤(VI)がアルキル化剤(VIII)に対応し、アルキル化反応を、水溶液中、pH10〜12及び25〜50℃で実施する、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)を製造するための、請求項18記載の方法。
- α1,α7−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するための、請求項24記載の方法。
- α1−[(フェニルメトキシ)メチル]−α4−メチル−α7−エチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するための、請求項26記載の方法。
- 請求項29記載の方法における中間体としての11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸。
- 化合物(I)を、水溶液中、塩基性pH及び25〜45℃でアルキル化剤(VIIIa)と反応させることによって中間体11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸を形成する、請求項29記載の方法。
- 13を超えるpH及び80〜100℃での塩基性加水分解によって11−オキソ−1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−4,7−二酢酸をDO3Aに転換することができる、請求項31記載の方法。
- α4−メチル−α7−メチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するための、請求項33記載の方法。
- α1,α4−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を製造するための、請求項35記載の方法。
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