ITMI970783A1 - Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI TETRAAZAMACROCICLI "
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di sintesi di composti di formula generale (I), utili intermedi per la sintesi di tetraazamacrocicli di formula generale (II)
m cui
n,p e q possono essere, indipendentemente fra loro, 0 oppure 1, comprendente i seguenti passaggi rappresentati nello Schema 1:.
Schema 1
in cui
passaggio a): condensazione della poliammina di formula (III) con il derivato del gliossale di formula (IV), in cui Y corrisponde a -OH (gliossale idrato) o [-S03- Na+] (sale di Bertagnini), in acqua o in solventi idrosolubili o in loro miscele, a una temperatura variabile tra 0-50eC, in presenza di quantità stechiometriche o in leggero eccesso di idrossido di calcio,a dare il composto di formula (V); passaggio b): condensazione del composto di formula (V) con un alchilante X-CH2-(CH )q-2CH2-X, in cui q ha i significati precedentemente definiti e X corrisponde a CI o a Br, in quantità da 1 a 5 moli per mole di composto (V), in un solvente aprotico dipolare e in presenza di una base scelta fra i carbonati dei metalli alcalini o alcalinoterrosi, in quantità da 5 a 10 moli per mole di composto (V), e con l'aggiunta di NaZ, dove Z è l o Br, come catalizzatore in quantità da 0,1 a 2 moli per mole di conposto (V)dove
X e Z non sono contemporaneamente eguali a Br, a una temperatura tra 25 e 150°C,a dare il composto di formula (I).
I composti di formula generale (I) costituiscono degli importanti intermedi per la sintesi dei tetraazamacrocicli di formula (II) secondo i passaggi rappresentati nello Schema 2, come già descritto nella domanda di brevetto italiano MI 96A001257 e come esemplificato nella Parte Sperimentale del presente brevetto:
in cui il
passaggio c): rappresenta l'ossidazione del composto di formula (II) con un agente ossidante indicato per le ammine alifatiche, in acqua o in un sistema bifasico costituito da acqua e da un solvente organico, resistente alle condizioni ossidative, a una temperatura compresa tra 0-100°C,a dare una miscela di prodotti ossidati che viene sottoposta direttamente al passaggio d): idrolisi in ambiente acido acquoso a un pH inferiore a 2 oppure in ambiente basico acquoso a un pH superiore a 12, a una temperatura compresa fra 110-200*C, a dare il composto di formula (II).
Particolarmente preferito risulta essere il processo della presente invenzione per preparare il 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent-[fg]acenaftilene di formula (VI), intermedio utile per la sintesi dell'l,4,7,10-tetraazaciclododecano di formula (VII),
che corrisponde al caso in cui nel composto di formula (I) gli indici n e p e q sono eguali a 0.
L’l,4,7,10-tetraazaciclododecano (comunemente noto come Cyclen) costituisce il precursore per la sintesi di agenti chelanti di tipo macrociclico per ioni metallici, in quanto tali chelanti formano coirplessi molto stabili con tali ioni.
In particolare i conplessi con gli ioni dei metalli paramagnetici, specialmente dello ione gadolinio, di tali chelanti sono utilizzabili in campo diagnostico per l'indagine medica tramite la tecnica della Risonanza Magnetica Nucleare, altrimenti ardua vista la estrema tossicità dello ione libero.
Sono attualmente in commercio due mezzi di contrasto, Dotarem e Prohance(R), due complessi di gadolinio la cui struttura chimica è basata sul Cyclen, e altri sono sotto studio. Risulta quindi importante disporre di un metodo di sintesi di tale "building block" che sia economico ed industrialmente vantaggioso.
E' stato sorprendentemente trovato ed è l'oggetto della presente invenzione, che l'aggiunta di NaZ nel passaggio di formazione del composto di formula (I) a partire dall'intermedio di formula (v), costituisce un notevole miglioramento delle rese, come è dimostrato nella Parte Sperimentale.
Particolarmente preferita è stata la scelta di utilizzare come (C-2)-alchilante, 1 ,2-dicloroetano in aggiunta all'uso di NaBr come catalizzatore. Questa combinazione di reattivi si è rivelata estremamente vantaggiosa sia per motivi economici (aumento di resa, basso costo delle materie prime), sia per motivi ecologici.
In particolare, il miglioramento della resa rispetto ai casi che prevedono l'utilizzo del solo 1,2-dicloroetano o del solo 1,2-dibromoetano può essere spiegato in termini di reattività. L'1,2-dicloroetano non è particolarmente reattivo,mentre 111,2-dibromoetano è molto reattivo nei confronti dell'intermedio (V): pertanto, la reazione del'1,2-dicloroetano è generalmente lenta, anche a temperatura elevata (80‘C), mentre quella dell'I,2-dibromoetano è veloce e difficile da controllare anche a temperature intermedie (50’C), soprattutto a causa di reazioni secondarie, che possono comportare la quaternizzazione degli atomi di azoto.
Il sistema costituito dall'1,2-dicloroetano più NaBr consente di aumentare la selettività verso la reazione principale, in quanto permette di generare "in situ" l'alchilante sufficientemente reattivo per la ciclizzazione, ma non per le reazioni secondarie. In sostanza, nella miscela di reazione non è mai presente un'elevata concentrazione di alchilante di reattività tale da innescare le reazioni secondarie. Ugualmente efficiente si è dimostrato il sistema costituito da 1,2-dibromoetano e NaI, a una temperatura minore di quella a cui era condotta la reazione utilizzando il solo 1,2-dibromoetano come reagente.
L'alchilante è dosato generalmente in quantità da 1 a 5 moli per mole di composto (V).
La reazione avviene in solvente aprotico dipolare, preferibilmente scelto nel grippo costituito da: DMAC (dimetilacetammide), DMF (dimetilformammide), DMSO (dimetilsolfossido) e N-metil-pirrolidone; e in presenza di una base inorganica, preferibilmente un carbonato di metallo alcalino, dosata in quantità di almeno 2 moli per mole di composto (V).
La temperatura, a seconda del solvente e del tipo di alchilante, può variare tra 25 e 150*C, preferibilmente tra 30 e 80"C. Il tempo di reazione è di 1-48 h.
In particolare nel caso della combinazione di 1,2-dicloroetano con NaBr, la temperatura varia tra 50 e 80 "C e il tempo di reazione tra 2 e 5 h.Quando si usi 1,2-dicloroetano con NaI, la temperatura varia tra 30 e 50*C e il tempo di reazione varia tra 5 e 15 h.
Nel seguito sono riportati alcuni esempi di preparazione secondo il metodo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione di_ 2a.4a.6a.8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene di formula (VIHCAS RN 74199-09-0) senza l'aggiunta di catalizzatore
Ά) Trietilentetraammina idrata
520 g di trietilentetraammina commerciale (purezza iniziale 62% per GC in area %) sono sciolti in 800 di mtolluene. Sotto agitazione si aggiungono 80 mL di acqua, si raffredda a 25*C e si germina con trietilentetraammina purificata, si agita la sospensione per 45 min.a 20‘C, quindi si raffredda a 5-10*C per Ih. Si filtra il solido cristallizzato, lavando con poco toluene. Si essicca a 30 "C sotto vuoto per 8h. si ottengono 365 g di prodotto desiderato.
Resa: 91% sul teorico
Contenuto in acqua:17%
Purezza GC:97% (in area %)
B) 3H.6H-2a.5.6.8a-Ottaidro-tetraazacenaftilene (CAS RN 78695-.52-Q)
Ad una soluzione di trietilentetraammina idrata (100 g, 0,54 mol) in acqua (11) si aggiungono 80 g (1,08 mol) di calcio idrossido. Si raffredda la sospensione lattiginosa fino a temperatura di 5°C, quindi si aggiunge, sotto agitazione, una soluzione acquosa al 5% di gliossale (626 g, 0,54 mol). Dopo 2 h la reazione è completa (assenza di trietilentetraammina, analisi GC). Si lascia rinvenire fino a temperatura di 20°C, quindi si filtra il solido inorganico insolubile, lavandolo con acqua. Si concentra il filtrato in evaporatore rotante sotto vuoto, fino a residuo. Si ottengono 100 g dell' intermedio desiderato sotto forma di liquido oleoso incolore.
C) 2a.4a.6a,8a-Decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene (CAS RN 79236-92-3)
Si ridiscioglie il residuo in 11 di DMAC, si aggiungono 101,4 g (0,54 mol) di dibromoetano e si gocciola la risultante soluzione in una sospensione ben agitata costituita da sodio carbonato anidro (600 g) e DMAC (1 IL), riscaldata a 100°C.Al termine dell'aggiunta, effettuata in 20 min., si lascia reagire per altri 30 min. Si filtrano i sali inorganici e si concentra il filtrato in evaporatore rotante sotto vuoto, fino a residuo, che viene ripreso con 0,51 di esano. Si filtra l'insolubile e si concentra il filtrato a secchezza, ottenendo 48 g (0,24 mol)del prodotto desiderato.
Resa:45%
GC:98,5% (in area %)
ESEMPIO 2
Preparazione del composto di formula (VI) utilizzando 1.2-dicloroetano in assenza di catalizzatore e di solvente
80 g (0,48 mol) di 3H,6H-2a,5,6,8a-ottaidro-tetraazanaftilene (preparato come descritto nell'Esempio 1 sono sciolti in 0,41 di 1,2-dicloroetano. Si addizionano 100 g di sodio carbonato anidro e si scalda la sospensione a 50"C per 48 h. Si raffredda, si filtra l'insolubile e si concentra il filtrato a secchezza. Si estrae il tetraciclo con 0,41 di esano, si filtra nuovamente l'insolubile e si concentra l'estratto a residuo,ottenendo 31,2 g (0,16 mol)di tetraciclo.
Resa.33%.
ESEMPIO 3
Preparazione del composto di formula (VI) utilizzando·1,2-dicloroetano.
in solvente con l'aggiunta del catalizzatore
266 g (1,58 mol) di 3H,6H-2a,5,6,8a-ottaidro-tetraazanaftilene (preparato come descritto nell'Esempio 1 sono aggiunti a 4,4 1 di dimetilacetammide, 837 g di Na2C03 (7,9 mol) e 81,3 g di NaBr (0,79 mol). Si scalda la sospensione fino a 58*C, quindi sotto agitazione si aggiungono 469 g di 1,2-dicloroetano (4,74 mol) sciolti in 800 di ml DMAC. Si scalda fino a raggiungere la temperatura di 80’C e si lascia reagire per 3h. Si raffredda la sospensione, si filtrano i sali e si addizionano al filtrato 192 g di celite e si distilla il solvente a pressione ridotta. Si riprende il residuo con esano e si effettuano 4 estrazioni solido-liquido. Dagli estratti organici, concentrati a secchezza si ottengono 184 g del prodotto desiderato (0,94 mol).
Resa 59%
ESEMPIO 4
Confronto di risultatiottenuti. con o senza catalizzatore, seguendo il metodo descritto nell'Esempio 3
Vengono riportati in Tabella 1 i risultati ottenuti attuando il metodo descritto nell'Esempio 3 utilizzando come alchilante 1,2-dicloroetano e NaBr come catalizzatore.
In assenza di NaBr, la reazione tra 3H,6H-2a,5,6,8a-ottaidrotetraazanaftilene e 1,2-dicloroetano conduce al prodotto desiderato con una resa del 30% (riga 5), oppure a quella dell'Esempio 2 (33%), inferiore sia a quella effettuata con 1,2-dibromoetano (Esempio 1C,resa 45%), sia a quella delle reazioni condotte in presenza di NaBr.
La combinazione 1,2-dicloroetano/NaBr costituisce un reattivo di alchilazione addirittura migliore dello stesso 1,2-dibromoetano, poiché assicura rese più elevate. Da un punto di vista industriale, inoltre, tale combinazione è vantaggiosa anche per motivi economici. Infatti il costo attuale dell'1,2-dibromoetano è di circa 7 volte quello dell'1,2-dicloroetano e di 2 volte quello di NaBr. Con un semplice calcolo aritmetico è possibile stimare un risparmio per mole di prodotto desiderato del 72%.
ESEMPIO 5
Preparazione del composto di formula (VI) utilizzando NaI come catalizzatore
Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 3, vengono riportati nella Tabella 2 i risultati ottenuti per reazione tra 1 mole di 3H,6H-2a,5,6,8a-ottaidro-tetraazacenaftilene (preparato come descritto nell'Esempio 1B) e l'alchilante X-CH2-CH2-,' dove X corrisponde a Cl o a Br, in presenza o meno di NaI .
ESEMPIO 6
Preparazione di 1.4.7. 10-tetraazaciclododecano di formula (VII )
50,4 g (0,259 mol) di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene (ottenuto secondo le procedure descritte negli Esempi 1, 2), sono sciolti in 455 g di acqua deionizzata. Si aggiungono 557,5 g di HC1 IN fino a pH 4,5, quindi si raffredda la soluzione alla temperatura di 20 "C e si gocciolano 104,4 g di Br2 (0,651 mol) e, contemporaneamente, 1,42 kg di NaOH IN, in modo da mantenere il pH a 4,5.
Dopo una notte di reazione a temperatura ambiente si aggiungono 258,91 g di NaOH in pastiglie, fino a pH 14,si trasferisce la soluzione in autoclave e si saponifica a 180-185"C per 5,5 h. Si raffredda fino a temperatura ambiente e si concentra la soluzione a pressione ridotta. Si lascia la risultante sospensione sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 h,quindi si filtra il precipitato. Si essicca il solido umido in stufa sotto vuoto, ottenendo 1,4,7,10-tetraazaciclododecano contaminato da sali inorganici. Si sospende il solido in 400 g di toluene e si scalda a riflusso, allontanando l'acqua mediante distillazione azeotropica e reintegrando con toluene. Si filtrano a caldo i sali inorganici, lavando con toluene a caldo. Il filtrato viene concentrato fino a 50 ml quindi viene raffreddato fino a 17 "C per 2h e fino a 0'C per Ih. Si filtra, si lava il solido cristallizzato con poco toluene e si essicca il prodotto a 50*C sotto vuoto, ottenendo 24,3 g del prodotto desiderato,di buona purezza (99,23%,GC).
Resa totale: 54%
Claims (6)
- κ ICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di composti di formula (I)in cui:n,p e q possono essere, indipendentemente fra loro,0 oppure 1, comprendente i seguenti passaggi rappresentati nello schema seguente Schemain cui passaggio a): condensazione della poliammina di formula (III) con il derivato del gliossale di formula (IV), in cui Y corrisponde a -OH (gliossale idrato) o [-SO3- Na+] (sale di Bertagnini), in acqua o in solventi idrosolubili o in loro miscele, a una temperatura variabile tra 0-50 "C, in presenza di quantità stechiometriche o in leggero eccesso di idrossido di calcio,a dare il composto di formula (V); passaggio b): condensazione del composto di formula (V) con un alchilante X-CH2-(CH2)q-CH2-Xin cui 3 ha i significati precedentemente definiti e X corrisponde a Cl o a Br, in quantità da 1 a 5 moli per mole di composto (V), in un solvente aprotico dipolare e in presenza di una base scelta fra i carbonati dei metalli alcalini o alcalinoterrosi, in quantità da 5 a 10 moli per mole di composto (V), e con l'aggiunta di NaZ, dove Z è I o Br, come catalizzatore in quantità da 0,1 a 2 moli per mole di conposto (V)dove X e Z non sono contemporaneamente eguali a Br,a una temperatura tra 25 e 150’C,a dare il composto di formula (I).
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove nel composto di formula (I),n,p e q sono 0.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, nel quale il composto X e'Cl e Z e'Br.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, nel quale il solvente aprotico dipolare e' scelto fra dimetilacetammide, dimetilformammide, dimetilsoliossido, N-metilpirrolidone, in presenza di una base scelta fra i carbonati dei metalli alcalini in quantità di almeno 2 moli di base per mole di composto (V), l'alchilante è in quantità'da 1 a 5 moli per mole di conposto (V), la temperatura e'conpresa fra 50 e 80*C e il tempo di reazione varia fra 2 e 5 ore.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, nel quale il composto X e'CI e Z e' I.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, nel quale il solvente aprotico dipolare e' scelto fra dimetilacetammide, dimetilformammide, dimetilsolfossidò, N-metilpirrolidone, in presenza di una base scelta fra i carbonati dei metalli alcalini in una quantità di almeno 2 moli per mole di composto (V), l'alchilante è in quantità' da 1 a 5 moli per mole di composto, la temperatura e'compresa fra 30 e 50’C e il tempo di reazione varia fra 5 e 15 ore.
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