KR940007306B1

KR940007306B1 - 오메프라졸 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR940007306B1
Application number: KR1019900010995A
Authority: KR
Inventors: 김진규; 이성호
Original assignee: 영진약품공업 주식회사; 김생기
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1994-08-12
Also published as: KR920002547A

Abstract

내용 없음.

Description

오메프라졸 중간체의 제조 방법

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 오메프라졸 제조 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식(I)에서 R은 H 또는 CH₃이다.

다음 구조식(A)으로 표시되는 오메프라졸은 유럽특허 제5129호, 및 한국특허공고 제88-1714호 등에 소개되어 있는 공지의 화합물로서, 포유류동물 및 인체의 위산분비를 억제하고, 위궤양, 십이지장궤양등 위장관계통의 염증을 치료하는데 탁월한 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

본 발명에서 제조하고자 하는 상기 구조식(I)의 화합물은 상기 구조식(A)의 오메프라졸의 제조에 유용한 중간체 화합물로서, 종래에도 한국특허공고 제88-91호 등에 다음과 같은 제조방법이 소개되어 있다.

상기 식에서 R은 상술한 것과 동일하다.

그러나, 이러한 종래의 방법에서는 상기 구조식(2)의 화합물을 니트로화하여 상기 구조식(3)의 화합물을 제조할때, 강한 산성조건하에서 90℃의 온도로 반응을 시켜야 하며 반응중 NO₂가스가 발생하는 등 반응조건이 열악하고, 수율이 저조할뿐 아니라 반응시간도 장시간이 소요되어 개선의 여지가 많았다.

따라서, 본 발명은 상기 구조식(I)의 오메프라졸 중간체를 제조함에 있어서, 황산을 사용치 않는 등 보다 온화한 반응조건하에서 고순도의 목적물을 경제적으로 제조할 수 있는 신규한 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(II)의 화합물을 유기용매와 알카리 수용액의 혼합용매중에서 브롬과 반응시켜 다음 구조식(III)의 화합물을 얻고, 이를 메톡시음이온으로 치환반응시켜서 다음 구조식(I)로 표시되는 오메프라졸 중간체를 제조하는 방법인 것이다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서는 먼저 상기 구조식(II)의 화합물을 유기용매와 알카리 수용액의 혼합용매중에서 브롬과 반응시켜 상기 구조식(III)의 화합물을 제조한다. 이때, 유기용매중에서만 반응시킬 수도 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 유기용매로서는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 이황화탄소, 니트로벤젠, 초산 및 디옥산 등이 있고, 알카리 수용액으로는 Na, K, Mg 및 Ca의 수산화물의 수용액이 사용될수 있으나 바람직하기로는 클로로포름과 10% 수산화나트륨의 혼합용매를 사용하는 것이 가장 좋다.

본 발명에 있어서, 알카리 수용액의 사용량은 상기 구조식(II)의 피리딘-N-옥사이드 1몰당 1 내지 2당량으로 되도록 하고, 브롬의 사용량은 상기 피리딘-N-옥사이드에 대하여 2 내지 3당량을 사용한다. 본발명에 따른 브롬화 반응은 20 내지 100℃의 온도, 바람직하기로는 60 내지 70℃의 온도에서 30분 내지 15시간, 바람직하기로는 1 내지 2시간 동안 반응시킨다.

이와 같이 하여 브롬화 반응을 실시한 다음에는 얻어진 상기 구조식(III)의 화합물을 메톡시음이온으로 치환반응시켜서 상기 구조식(I)의 목적화합물을 제조한다. 본 발명에 사용될 수 있는 에톡시음이온으로는IiOCH₃, NaOCH₃, KOCH₃등이 있다.

본 발명에 사용된 출발물질인 상기 구조식(II)의 화합물은 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

한편, 본 발명에 따라 제조된 상기 구조식(I)의 화합물을 사용하여 오메프라졸을 제조하기 위해서는 우선 공지의 방법에 따라 다음 구조식(M)의 화합물을 제조한다.

1) R이 CH₃인 구조식(I)의 화합물을 이용하는 경우

2)R이 H인 구조식(I)의 화합물을 이용하는 경우

이어서, 제조된 상기 구조식(M)의 화합물과 다음 구조식(N)의 화합물을 반응시키면 다음 구조식(A)의 오메프라졸이 얻어진다.

이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다.

[실시예 1]

3,5-디메틸-4-브로모 피리딘-N-옥사이드의 제조

3,5-디메틸피리딘-N-옥사이드(49.7g, 0.4몰)를 클로로포름(100ml)과 10% 수산화나트륨용액(176ml, 0.44몰)에 용해시킨 후, 브롬(140.1g, 0.88몰)을 실온에서 30분 동안 가하여 65℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응용액을 실온으로 냉각하여 클로로포름(200ml)을 첨가한 후 유기층을 분리하고, 분리된 유기층을 포화 NaHCO₃수용액(200ml)으로 2회 세척한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후 클로로포름으로 세척한 여액을 증발시킴으로써 3,5-디메틸-4-브로모 피리딘-N-옥사이드(79.5g, 수율 98.4%, 순도 90%)를 얻었다. 생성물의 확인은 1H NMR(CDCl₃)로 확인했으며 순도는 액체크로마토그래피로 검토하였다.

1H NMR(CDC1₃) : 2.3(S, 6H), 8.05(S, 2H)

[실시예 2]

3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘-N-옥사이드의 제조

실시예 1에서 얻은 3,5-디메틸-4-브로모 피리딘-N-옥사이드(67.3g, 0.3몰)에 메틸알콜(250ml)을 가하여 용해한 후 환류온도까지 가열하였다. 여기에 알콜성 가성소다용액(NaOH 18g, 0.45몰, CH₃OH:80ml)을 30분 동안 환류시켰다.

이 반응혼합물을 감압조건하에 잔류하는 메틸알콜을 제거하고 물(200ml)과 CH₂C1₂(400ml)를 가하여 유기층을 분리한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후 CH₂Cl₂로 세척하여 여액을 증발제거하면 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드(38.3g, 수율83.5%, 순도 92%)의 생성물이 얻어진다. 생성물의 확인은 1H NMR로 확인하였다.

1H NMR(CDCl₃) : 2.23(S,6H), 3.8(S,3H,OCH₃), 8.03(S,2H)

[실시예 3]

3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘-N-옥사이드의 제조

3,5-디메틸 피리딘-N-옥사이드(25.6g, 0.2몰)를 초산(118ml, 2.0몰)에 용해시키고 브롬(63.8g, 0.4몰)을 실온에서 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 3,5-디메틸-4-브로모피리딘-N-옥사이드(32.3g, 수율 80%, 순도 88.0%)를 얻는다. 계속해서, 얻어진 3,5-디에틸-4-브로모 피리딘-N-옥사이드에 메틸알콜(170ml)을 가하여 용해한 후 NaOH(12.0g, 0.3몰)을 메틸알콜에 녹여 실시예 2와 같은 방법으로 처리하면 3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘-N-옥사이드(22.95g, 수율 75%) 가 얻어진다.

[실시예 4]

2,3,5-트리메틸-4-브로모 피리딘-N-옥사이드의 제조

2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥사이드(34.65g, 0.25몰)를 10% NaOH 수용액(110ml, 0.275몰)과 클로로포름(50ml)에 용해시키고, 브롬(87.7g, 0.55몰)을 실온에서 첨가한 후,65℃로 가열하여 1.5시간 교반하있다, 이 용액을 실온으로 냉각하고 여기에 클로로포름(150ml)을 가하여 분리수거한 다음, 포화 NaHCO₃수용액(150ml)으로 2회 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 여액을 증발 제거하면 2,3,5-트리메틸-4-브로모피리딘-N-옥사이드(53.4g, 수율 99%, 순도 89%) 가 얻어진다. 순도는 액체크로마토그래피로 검토하였다.

1H NMR(CDCl₃), 2.3(S,3H), 2.4(S,3H), 2.5(S,3H), 8.1(S,lH)

[실시예 5]

2,3,5-트리메틸-4-메톡시 피리딘-N-옥사이드의 제조

실시예 4에서 얻어진 2,3,5-트리메틸-4-브로모 피리딘-N-옥사이드(48.54g, 0.2몰)를 메틸알콜(170ml)에 가하여 녹인 후 환류온도까지 가열하여 수산화나트륨 용액(NaOH 12g, 0.3몰, CH₃OH 51ml)을 0.5시간 동안 첨가한다. 계속해서 3시간 동안 환류시킨 후, 감압조건에서 잔류 메틸알콜을 제거하고 물(130ml)과 CH₂Cl₂(270ml)을 가하여 분리수거한 다음, 무수황산마그네슘으로 전조하여 여과하고 여액을 증발제거하면 2,3,5-트리메틸-4-메톡시 피리딘-N-옥사이드(26.7g, 수율 80%, 순도 90%)가 얻어진다.

1H NMR:(CDCl₃), 2.2(S,3H), 2.3(S,3H), 2.5(S,3H), 3.8(S,2H,OCH), 8.15(S,1H)

[실시예 6]

2,3,5-트리메틸-4-에톡시 피리던-N-옥사이드의 제조

2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥사이드(27.67g, 0.2몰)를 초산(118ml, 2.0몰)에 용해시킨 후, 브롬(63.8g, 0.4몰)을 실온에서 가하여 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 2,3,5-트리메틸-4-브로모 피리딘-N-옥사이드(35.7g, 수율 82%, 순도 83%)를 얻었다. 여기에 알콜성 가성소다용액(NaOH 12g, 0.3몰,CH₃OH 170ml)을 가하고 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 2,3,5-트리메틸-4-메톡시 피리딘-N-옥사이드(24g, 수율 72%)를 얻었다.

이와 같이, 본 발명은 상기 구조식(I)의 오메프라졸 중간체를 제조함에 있어서, 반응용매로서 황산을 사용치 않고, 거의 실온에서 반응이 진행되는 등 보다 온화한 조건하에서 고수율의 목적물을 제조할 수 있는 방법인 것이다.

본 발명에서는 상기 구조식(I)에서 R이 H이거나 CH₃일 때도 꼭 같은 방법으로 적용할 수 있으나, 바람직하기로는 R이 H일때 수율개선 효과등이 탁월한 것으로 나타났다.

Claims

다음 구조식(II)의 화합물을 유기용매와 알카리 수용액의 혼합용매중에서 브롬과 반응시켜 다음 구조식(III)의 화합물을 얻고, 이 구조식(III)의 화합물을 메톡시음이온(-OCH₃)과 치환반응시켜서 되는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 오메프라졸 중간체의 제조방법.

상기식에서 R은 H이다.
제1항에 있어서, 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 이황화탄소, 니트로벤젠, 초산 및 디옥산중에서 선택하여 사용하고, 알칼리 수용액은 Na,K,Mg 및 Ca의 수산화물중에서 선택하여 사용함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 알카리 수용액의 사용량은 상기 구조식(II)의 화합물에 대하여 1 내지 2몰, 브롬의 사용량은 2 내지 3몰로 되도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 구조식(II)의 화합물과 브롬을 반응시킬 때는 60 내지 70℃의 온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.