DE60102375T2 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin.
- Das U.S. Patent 5,858,924 beschreibt bestimmte substituierte Benzosulfonamidverbindungen und ihre Verwendung als Herbizide. 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin ist eine geeignete Zwischenstufe zur Herstellung von bestimmten dieser Herbizide.
- Im U.S. Patent 5,858,924 wird 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin aus 3-Amino-8-methoxy-5-methylthio[1,2,4]triazolo-[4,3-c]pyrimidin durch Behandlung mit Ethylacrylat und Natriummethoxid in Methanol hergestellt. Das 3-Amino-8-methoxy-5-methylthio[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin wird dagegen hergestellt aus 5-Methoxy-4-chlor-2-methylthio-pyrimidin durch Behandlung mit Hydrazin, gefolgt durch Cyclisierung mit Bromcyan. Es wäre vorteilhaft 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin effizienter und in höherer Ausbeute herzustellen. Es wäre auch vorteilhaft die Verwendung von Methylthio-enthaltenden Zwischenstufen und die Verwendung von Ethylacrylat bei der Umlagerung eines [1,2,4]Triazolo[4,3-c]pyrimidins in [1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin zu vermeiden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin aus 5-Chlor- oder 5-Methoxy-substituiertem 3-Amino-8-methoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]-pyrimidin. Im Spezielleren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelumfassend das Inkontaktbringen eines 3-Amino-8-methoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidins der Formel
worin Z Cl oder OCH3 bedeutet,
mit Natrium- oder Kaliummethoxid in einem Alkohollösungsmittel. - Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonumfassend die Schritte:
- a) Inkontaktbringen eines 5-Methoxy-4-chlorpyrimidins
der Formel worin Z Cl oder OCH3 bedeutet, mit Hydrazin und einer Base, um ein 5-Methoxy-4-hydrazinpyrimidin der Formel
herzustellen, worin Z wie oben definiert ist;
- b) Inkontaktbringen des 5-Methoxy-4-hydrazinpyrimidins mit Chlorcyan
oder Bromcyan, um ein 3-Amino-8-methoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin
der Formel herzustellen, worin Z wie oben definiert ist; und
- c) Inkontaktbringen des 3-Amino-8-methoxy[1,2,4]triazolo-[4,3-c]pyrimidins mit Natrium- oder Kaliummethoxid in einem Alkohollösungsmittel.
- Die Umlagerung des 3-Amino-8-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidins der Formelworin Z Cl oder OCH3 bedeutet,
in 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin wird erreicht durch Behandeln mit Natriummethoxid oder Kaliummethoxid in einem Alkohollösungsmittel.
wenn Z OCH3 bedeutet, ist nur eine katalytisch wirksame Menge Methoxid erforderlich, z. B. von 0,01 bis 0,5 Äquivalente Methoxid pro Mol[1,2,4]Triazolo[4,3-c]pyrimidin. Da jedoch die Rate abhängig ist von der Methoxidkonzentration ist die Verwendung von 0,1 bis 0,5 Äquivalenten Methoxid üblicherweise bevorzugt. - Wenn Z Cl bedeutet, ist ein zusätzliches Äquivalent Methoxid erforderlich, um begleitend den Chlorsubsitutenten durch einem Methoxidsubstituenten zu ersetzen. In diesem Falle sind daher von 1,1 bis 1,5 Äquivalente Methoxid bevorzugt.
- Die Umlagerung wird im Allgemeinen in Methanol als das Lösungsmittel durchgeführt. Andere primäre und sekundäre Alkohole können verwendet werden, jedoch kann in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen eine wesentliche Menge Alkoxidaustausch an der 5-Position des Triazolo-pyrimidins auftreten. Sterisch gehinderte Alkohole, z. B. tertiäre Alkohole, wie etwa t-Butanol und t- Amylalkohol, können als das Lösungsmittel verwendet werden, was zu wenig oder keinem Alkoxidaustausch führt. Nichtsdestotrotz ist üblicherweise Methanol das bevorzugte Lösungsmittel. Es ist ebenfalls möglich, die Umlagerung in der Gegenwart zusätzlicher Verdünnungsmittel durchzuführen, vorausgesetzt, diese Verdünnungsmittel stören die gewünschte Reaktion nicht und sind chemisch gegenüber den Reaktanten, insbesondere gegenüber der Methoxidbase, chemisch inert. Ein besonders geeignetes zusätzliches Verdünnungsmittel ist Acetonitril, welches häufig als das Lösungsmittel bei der Herstellung des [1,2,4]Triazolo[4,3-c]pyrimidins verwendet wird.
- Die Umlagerung wird bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Alkohollösungsmittels durchgeführt. Temperaturen von 10°C bis 35°C sind üblicherweise bevorzugt.
- Das Produkt wird durch herkömmliche Techniken isoliert, wie etwa durch Filtration eines präzipitierten oder kristallisierten Materials.
- In einer typischen Reaktion wird das 5-Chlor- oder 5-Methoxy-substituierte 3-Amino-8-methoxy[1,2,4]triazolo-[4,3-c]pyrimidin in Alkohol gelöst oder suspendiert und mit der geeigneten Menge Natriummethoxid in Methanol bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das präzipitierte Produkt wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Optional kann etwas oder das meiste des Alkohols durch Destillation vor Filtration zurückgewonnen werden, um die Kristallfiltration zu verbessern oder die Löslichkeit des Produkts in dem Lösungsmittel zu verringern und dadurch die Gewinnung zu verbessern.
- Die 5-Chlor- und 5-Methoxy-substituierten 3-Amino-8-methoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine können geeignet hergestellt werden aus dem entsprechenden 2,4-Dichlor-5-methoxypyrimidin (Chestefield, J., McOmie, J. F. W., Sayer, E. R., "Pyrimidines. Teil VIII. Halogeno- and Hydrazino-pyrimidines" J. Chem. Soc. 1955, 3478–3481) und das 2,5-Dimethoxy-4-chlorpyrimidin jeweils durch a) die Reaktion mit Hydrazin und Base, gefolgt durch b) Reaktion mit Chlorcyan oder Bromcyan.
-
- Während der Reaktion mit Hydrazin im Schritt a) ist eine Base erforderlich, um erzeugten Chlorwasserstoff zu neutralisieren. Diese Base kann ein zusätzliches Äquivalent Hydrazin als solches sein. Jedoch ist es häufig bevorzugt, eine Hilfsbase zu verwenden, wie etwa Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Trialkylamin. Natriumcarbonat ist die bevorzugte Hilfsbase.
- Während der Reaktion mit dem Cyanhalogen in dem Kristallisationsschritt b) wird Halogenwasserstoff erzeugt. Durch Verwendung von ausreichend zusätzlichem Methoxid als Base zum Neutralisieren des abgegebenen Halogenwasserstoffs, ist es möglich, sowohl die Methoxysubstitution als auch bzw. und/oder die Umlagerung als Teil der Aufarbeitung der Cyclisierungssreaktion durchzuführen. Diese Verfahrensmodifikation vermeidet vorteilhafterweise die Isolierung des [1,2,4]Triazolo[4,3-c]pyrimidins.
- Die folgenden Beispiele sind angegeben, um die Erfindung zu veranschaulichen.
- BEISPIELE
- 1. Herstellung von 2,5-Dimethoxy-4-hydrazinopyrimidin
- Eine Aufschlämmung aus 4-Chlor-2,5-dimethoxypyrimidin (3,0 Gramm (g), 17,2 mmol) in Methanol (15 Milliliter (ml)) wurde mit wässrigem Hydrazin (3,9 g, 35 Gew.-%, 42,5 mmol) in einer Portion behandelt, wodurch eine langsame exotherme Reaktion auf 29°C bewirkt wurde. Die Reaktion wurde dann auf 50°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden (h) gehalten, zu welcher Zeit Gaschromatografie (GC)-Analyse zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die klare Lösung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und man ließ über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der resultierende gummiförmige Reststoff wurde mit CH3CN (50 ml) verrieben. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Silikagel (6 Zentimeter (cm) x 6 cm) gefiltert. Das Polster wurde mit CH3CN (550 ml) gespült. Die Filtrate wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch sich die Hauptverbindung als ein weißer Feststoff ergab (2,6 g, 89%): Schmp. 115–117°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,29 (bs, 2H), 7,51 (s, 1 H), 8,23 (bs, 1H); MS (GC, 70 eV) 170 (M+, 100%), 155 (55%), 151 (40%).
- 2. Herstellung von 2-Chlor-4-hydrazino-5-methoxy-pyrimidin
- Wasserfreies Natriumcarbonat (5,83 g, 0,055 mol), Methanol (60 ml) und 35%-iges wässriges Hydrazin (11,0 g, 0,120 mol) wurden in einen 500 ml Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer, einem Magnetrührer, einem Rückflusskühler und einem Tropftrichter ausgestattet war. Eine Lösung/teilweise Aufschlämmung von 2,4-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin (17,91 g, 0,100 mol) in Toluol (30 ml) wurde tropfenweise über 39 min. zugegeben. Während der Zugabe stieg die Reaktionstemperatur von 15°C auf 39°C und die Feststoffe lösten sich, um eine klare, blassgelbe Lösung zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde auf 42°C für 4,1 h erhitzt, wonach die Wärmequelle entfernt wurde. Langsame tropfenweise Zugabe von Wasser (180 ml) bewirkte, dass das Produkt aus der Lösung kristallisierte. Die resultierende Aufschlämmung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Produkt durch Filtration durch ein Whatman #1 Filterpapier unter Verwendung eines Büchner-Trichters und eines Saugvakuums gewonnen. Nach Waschen des Filterkuchens mit Wasser wurde das Produkt über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet, um 15,02 g weißes 2-Chlor-4-hydrazino-5-methoxypyrimidin (Reinheit 96,2%, Ausbeute = 82,8%) zu erhalten: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) 3,33 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,39 (br, s, 2H), 7,59 (s, 1 H), 8,73 (br, s, 1H).
- 3. Herstellung von 2-Chlor-4-hydrazino-5-methoxy-pyrimidin
- Wasserfreies Natriumcarbonat (29,15 g, 0,275 mol), Methanol (300 ml) und 35 %iges wässriges Hydrazin (54,9 g, 0,60 mol), wurden in einen ummantelten 1 l-Glasreaktor gegeben, der mit einer Thermoelementtemperatursonde, einem Überkopfrührer mit Glasrührer, einem Rückflusskühler und einem programmierbaren Zirkulationsbad ausgestattet war. 2,4-Dichlor-5-methoxypyrimidin (89,50 g, 0,50 mol) wurde als ein Feststoff in kleinen Schritten über 70 min zugegeben. Während der Zugabe wurde der Reaktormantel bei 20°C gehalten und die Reaktionstemperatur stieg von 21°C auf 28°C an. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 43°C über 60 min erhitzt, dann bei 43°C für 4,5 h gehalten. Wasser (300 ml) wurde dann zugegeben und ein Destillationskopf wurde auf den Reaktor aufgebracht. Vakuum wurde angelegt, um den Druck auf 140 mm Hg zu verringern und Methanol wurde durch Destillation entfernt. Die Destillation wurde für 1,5 h fortgesetzt, zu welchem Zeitpunkt die Destillationsrate sich stark verlangsamt hatte. Der Druck wurde weiter auf 85 mm Hg erniedrigt bis Wasser begann überzudestillieren, dann wurde das Vakuum unter einem Stickstoffstrom gebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde von 43°C auf 25°C über 60 min. gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration durch ein Whatman #52 Filterpapier unter Verwendung eines Büchner-Trichters und eines Saugvakuums gewonnen. Nach Waschen des Filterkuchens mit Wasser (221 g) wurde das Produkt über Nacht im Vakuum bei 42 °C getrocknet, um 83,5 g weißes 2-Chlor-4-hydrazino-5-methoxypyrimidin (Reinheit 96,8%, Ausbeute = 92,7%) zu ergeben.
- 4. Herstellung von 3-Amino-5-chlor-8-methoxy[1,2,4]-triazolo[4,3-c]pyrimidin
- Ein 5 Liter (I)-Dreihalsrundkolben mit Temperaturmessstutzen wurde ausgestattet mit einem Rückflusskühler/N2-Einlass, einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter. Das Behältnis wurde beschickt mit 2-Chlor-4-hydrazino-5-methoxypyrimidin (136 g 70,7 Gew.-%, 96 g Aktiv, 0,55 mol) und Isopropylalkohol (IPA; 1100 ml). Bromcyan (185 g mit 34,6 Gew.-% in CH3CN, 64 g Aktiv, 0,6 Mol) wurden rasch zugegeben, wodurch eine langsame Endotherme von 22 auf 15°C und dann eine langsame Exotherme auf 27°C bewirkt wurde. Während der Exothermen durchläuft das Gemisch eine sehr dicke Stufe, welche für mehrere Minuten anhält. Die Aufschlämmung wurde dann auf 42°C erwärmt und hier für 3,5 h gehalten, zu welcher Zeit Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC)-Analyse zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer Lösung aus Na2CO3 (64 g, 0,6 mol) in Wasser (1100 ml) über eine Dauer von 30 Minuten (min) behandelt, wodurch bewirkt wurde, dass eine Temperaturexotherme von 4°C erreicht wurde. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt und dann wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wurde mit Wasser (400 ml) gewaschen und dann so trocken wie möglich unter Vakuum gepresst. Dies lieferte die Zielverbindung (190,1 g feuchter Kuchen, 51 Gew.-% gem. HPLC, 97 g Aktiv, 88%) als braunen Feststoff. Trocknen einer Probe auf ein konstantes Gewicht führte zu den folgenden Daten: MS (GC, 70 eV) 201 (15%), 200 (30%), 199 (70%), 198 (100%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,92, (s, 3H), 6,51 (br, s, 2H), 7,11 (s, 1H).
- 5. Herstellung von 3-Amino-5-chlor-8-methoxy[1,2,4]-triazolo[4,3-c]pyrimidin
- 2-Chlor-4-hydrazin-5-methoxypyrimidin (10,75 g, 0,062 mol) wurde in einen 500 ml Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermometer und einem Überkopfrührer ausgestattet war. IPA (125 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf 13°C unter Verwendung eines Eisbads gekühlt. Chlorcyan (4,15 g, 0,068 mol) wurde über eine Kanüle als eine kondensierte Flüssigkeit zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 41°C für 3,5 h erhitzt, man ließ es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Eine Lösung von Natriumcarbonat (7,18 g) in Wasser (125 ml) wurde zugegeben und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, um restliches Chlorcyan zu zerstören und die Hydrochloridsalze zu neutralisieren. Das Produkt wurde durch Filtration durch ein Whatman #54 Filterpapier unter Verwendung eines Büchner-Trichters und eines Saugvakuums gewonnen. Es wurde mit Wasser gewaschen, dann über Nacht im Vakuum getrocknet, um 9,65 g der Zielverbindung (Ausbeute = 78,5%) zu ergeben.
- 6. Herstellung von 3-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo-[4,3-c]pyrimidin
- 4-Hydrazino-2,5-dimethoxypyrimidin (8,522 g, 0,050 mol) wurde in einen 500 ml Dreihalskolben gegeben, der ausgestattet war mit einem Überkopfrührer, einem Kühler und einer Thermoelementtemperatursonde. IPA (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, um eine Aufschlämmung zu bilden. Eine Lösung aus Bromcyan (8,546 g, 0,081 mol) in Acetonitril (15 ml) wurde zugegeben, was zu einer Exothermen von 3°C führte, gefolgt durch eine Exotherme von 6°C. Das Gemisch wurde auf 42°C für 3,5 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Eine Lösung aus Natriumcarbonat (5,92 g) in Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 3,3 h gerührt. Das Produkt präzipitierte aus der Lösung und wurde durch Filtration durch ein Whatman #54 Papier unter Verwendung eines Büchner-Trichters und eines Saugvakuums gewonnen. Die Feststoffe wurden über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um 8,516 g 3-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin (Ausbeute = 87,1%) zu ergeben: Schmp. = 232–235°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,83 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,45 (br, s, 2H), 6,84 (s, 1H); 13C NMR (75,47 MHz, DMSO-d6) 55,4, 56,4, 115,5, 139,7, 142,0, 142,5, 148,3.
- 7. Herstellung von 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin
- 3-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]-pyrimidin (9,762 g, 0,050 mol) wurde in einen 500 ml-Dreihalskolben gegeben, der ausgestattet war mit einem Überkopfrührer, einem Kühler, einem Tropftrichter und einer Thermoelementtemperatursonde. Methanol (70 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, um eine Aufschlämmung zu bilden. Natriummethoxid (16,716 g einer 25%-igen Lösung in Methanol) wurde tropfenweise über 28 min. zugegeben, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur für 3 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (135 ml) verdünnt und für zusätzliche 1,5 h gerührt. Die Produktfeststoffe wurden durch Filtration durch ein Whatman #54 Papier unter Verwendung eines Büchner-Trichters und eines Saugvakuums gewonnen. Nach Waschen mit Wasser wurden die Feststoffe im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um 9,064 g 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Ausbeute = 92,8%) zu ergeben: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,88 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,38 (br, s, 2H), 7,48 (s, 1 H); MS (GC, 70 eV) 195 (M+, 85%), 194 (100%).
- 8. Herstellung von 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin
- 2-Chlor-4-hydrazino-5-methoxypyrimidin (15,62 g 83,8% reines Chlorhydrazinomethoxypyrimidin = 13,09 g tatsächliches Chlorhydrazinomethoxypyrimidin, 0,075 Mol) wurden in einen 500 ml-Dreihalskolben gegeben, der ausgestattet war mit einem Magnetrührer, einem Kühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter. Der tert.-Butylalkohol (150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu ergeben. Eine Lösung aus Bromcyan (8,78 g, 0,083 mol) in Acetonitril (20 ml) wurde tropfenweise über 13 min. zugegeben. Die Temperatur des Gemischs sank von 23 °C auf 22°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 43°C für 5,2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch (eine leicht gelbe Aufschlämmung) wurde dann vorsichtig durch eine TeflonTM-Kanüle in einen zweiten 500 ml-Dreihalskolben übergeführt, der 25 Natriummethoxid in Methanol (41,5 g, 0,188 mol) enthielt. Die Überführung fand über 52 min. statt und führte dazu, dass die Reaktionstemperatur von 21°C auf ein Maximum von 42°C anstieg. Das resultierende Reaktionsgemisch war eine dunkle olivgrüne Aufschlämmung. Eine Probe, die 2 min. nach dem Abschluss der Zugabe entnommen wurde und durch HPLC analysiert wurde, zeigte, dass die Überführung der 3-Amino-5-chlor-8-methoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-Zwischenstufe zu dem gewünschte Endprodukt 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin mit einer Vollständigkeit von 99% führte. Nach 30 min. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (300 ml), das über 12 min. zugegeben wurde, verdünnt. Die resultierende Aufschlämmung wurde für 1 h gerührt, dann wurden die Feststoffe durch Filtration durch ein Whatman #1 Papier unter Verwendung eines Büchner-Trichters und eines Saugvakuums gesammelt. Die Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 48°C getrocknet, um das Produkt als einen grau-grünblauen Feststoff (11,99 g, 91,3% reines 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin, 74,7% Ausbeute) zu erhalten.
- 9. Herstellung von 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-clpyrimidin
- 2-Chlor-4-hydrazino-5-methoxypyrimidin als wasserfeuchter Kuchen (83,2 g 84,0% Chlorhydrazinomethoxypyrimidin = 69,84 g tatsächliches Chlorhydrazinomethoxypyrimidin, 0,4 mol) wurde in einen 1 l-ummantelten Reaktor gegeben, der ausgestattet war mit einer Thermoelementtemperatursonde, Überkopfrührer mit Glasrührer, Kühler, Tropftrichter und einem programmierbaren Zirkulationsbad. Tert-Butylalkohol (700 ml) und Methanol (100 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu ergeben. Eine Lösung aus Bromcyan (47,19 g, 0,445 mol) in Acetonitril (105 ml) wurde tropfenweise über 20 min. zugegeben. Die Reaktionsgemischaufschlämmung wurde dicker und die Temperatur des Gemischs stieg von 23°C auf 29°C an. Der Reaktormantel wurde dann von 22°C auf 41°C über 50 min. erhitzt, dann bei 41°C für 6,2 h gehalten. Während dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch beobachtet und die Aufschlämmung wurde mit dem Fortschreiten der Reaktion dünner. Als die Bildung der Triazolo[4,3-c]pyrimidin-Zwischenstufe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch (eine leicht gelbe Aufschlämmung) unter Verwendung einer Peristaltikpumpe mittels eines PTFE-Eintauchrohrs in einen 2 l Dreihalskolben übergeführt, der 30% Natriummethoxid in Methanol (181,0 g, 1,00 mol) enthielt. Der 2 l-Kolben wurde in einem Eisbad gekühlt. Die Überführung fand über 52 min. statt und führte dazu, dass die Reaktionstemperatur von 21°C auf ein Maximum von 28 °C anstieg. Die Überführung wurde mit zusätzlichem Methanol (120 ml) zum Spülen der Übertragungsleitung in den Reaktor abgeschlossen. Das resultierende Reaktionsgemisch war eine dunkel-olivgrüne Aufschlämmung. Nach Rühren für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung (15,1 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit 300 ml Wasser) gequencht. Der pH-Wert der resultierenden Aufschlämmung wurde auf 8,50 unter Verwendung von 6 N Chlorwasserstoffsäure (6,3 g) eingestellt. Ein Destillationskopf wurde aufgebracht und die flüchtigen Bestandteile wurden aus dem Reaktionsgemisch unter verringertem Druck (110 mm Hg) abdestilliert. Als das Destillat entfernt war, wurde zusätzliches Wasser zugegeben, um einen Lösungsmittelaustausch von Alkohol gegen Wasser zu bewirken. Insgesamt wurden 1029 g Destillat entfernt und zusätzliche 500 ml Wasser wurden während dem Verlauf der Destillation zugegeben. Man ließ das Gemisch langsam unter Rühren über Nacht abkühlen. Die Feststoffe wurden durch Filtration durch ein Whatman #52 Papier unter Verwendung eines Büchner-Trichters und eines Saugvakuums gewonnen. Die Feststoffe wurden mit Wasser (211 g) gewaschen, dann über Nacht im Vakuum bei 83°C getrocknet, um das Produkt als einen mittelbraunen pulverförmigen Feststoff (66,3 g 95,7% reines 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin, 82,4% Ausbeute) zu erhalten.
Claims (4)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelumfassend das Inkontaktbringen eines 3-Amino-8-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidins der Formel
worin Z Cl oder OCH3 bedeutet, mit Natrium- oder Kaliummethoxid in einem Alkohollösungsmittel.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkohollösungsmittel Methanol ist, das entweder alleine oder im Gemisch mit einem tertiären Alkohol verwendet wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das 3-Amino-8-methoxy[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin der Formelworin Z Cl oder OCH3 bedeutet, hergestellt wird durch: a) Inkontaktbringen eines 5-Methoxy-4-chlorpyrimidins der Formel der Formel
worin Z wie oben definiert ist, mit einem Hydrazin und einer Hilfsbase, um ein 5-Methoxy-4-hydrazinpyrimidin
herzustellen, worin Z wie oben definiert ist und b) Inkontaktbringen des 5-Methoxy-4-hydrazinpyrimidins mit Chlorcyan oder Bromcyan.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin das durch Inkontaktbringen von 5-Methoxy-4-hydrazinpyrimidin mit Chlorcyan oder Bromcyan hergestellte 3-Amino-8-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin direkt mit Natrium- oder Kaliummethoxid in einem Alkohollösungsmittel ohne Isolierung behandelt wird, um die Verbindung der Formelherzustellen.
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