DE69410994T2 - Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsäuren und deren derivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsäuren und deren derivateInfo
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäuren und Derivaten davon.
- Heterocyclische Verbindungen der Chinolinsäuren sind aus der Literatur bekannt. Sie sind Zwischenstufen fur eine große Klasse von Verbindungen, die als Chinolone bekannt sind und antibakterielle Wirkung haben. Diese Verbindungen wurden in den späten 30er Jahren und frühen 40er Jahren nach dem Verfahren von R.G. Gould und W.A. Jacobs, J. Amer. Chem. Soc. 61, 2890 (1939), hergestellt. Das Verfahren besteht in der Cyclisierung von Diethylanilinomethylenmalonatderivaten in Dowtherm A, Diphenylether, bei Temperaturen von 250-300 ºC. Die Ausgangsstoffe für die Cyclisierungsreaktion werden aus einem substituierten Anilin und Diethylethoxymethylenmalonat hergestellt. Dieses Verfahren wurde bei mehreren Synthesen eingesetzt, 4,7-Dichlorchinolin, J. Amer. Chem. Soc. 68, 113 (1946); J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204 (1946). 6-, 7- oder 8- Halogen-4-hydroxychinolin ist im J. Med. Chemistry 21, 268 (1978), beschrieben. Bei dieser Reaktion wurden auch andere hochsiedende Lösungsmittel verwendet, wie es in den Deutschen Offenlegungsschriften Nr. 2,343,462 und 2,441,747, den US- Patenten Nr. 3,149,104 und 3,673,193 sowie im J. Heterocyclic Chem. 21, 673 (1984), beschrieben ist. Die Verwendung von Polyphosphorsäure, Schwefel- und Essigsäure wurde im J. Org. Chem. Soc. 32, 4155 (1967), und 33, 1218 (1968), und im J. Heterocyclic Chem. 27, 1527 (1990), beschrieben. In Pharmaceutical Industry 1986, 17(9), 390-394, wird der Ringschluß des Anilinomethylenmalonatderivats mit verschiedenen Lewis-Säure- Katalysatoren durchgeführt, nämlich Polyphosphorsäureester, Polyphosphorsäure, Phosphoroxidchlorid, Phosphorpentoxid und einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure. Die mit diesen Verfahren des Standes der Technik erhaltenen Ausbeuten sind im allgemeinen schlechter als die in dieser Erfindung.
- -Eine Variation dieser Reaktion ist die Verwendung von Estern der Anilinomethylen-Meldrumschen Säure anstelle der normalen Anilinomethylenmalonsäureester. Diese Materialien sind reaktiver. Sie sind jedoch viel teurer herzustellen. Beispiele für die Verwendung dieser Verbindungen sind im GB-Patent 1,147,760, J.Prakt. Chemie 333, 267 (1990), und J. Heterocyclic Chem. 27, 1527 (1990), angegeben.
- Chloroquin ist ein Chinolinderivat, das sich 1946 als unbedenklich für die Behandlung von Plasmodium-falciparum-Malaria erwiesen hat. Es wurde aus m-Chloranilin und Ethyloxalacetat hergestellt. Das resultierende m-Chloranilinomaleat oder -fumarat-Derivat wurde bei hoher Temperatur in Diphenylether cyclisiert. Ein industrielles Verfahren ist in Ind. & Eng. Chem. (41), 4, 1949, 654-662, beschrieben.
- Es ist vorteilhaft, über ein Herstellungsverfahren zu verfügen, das keine Verwendung von Dowtherm A, Diphenylether, macht. Es ist carcinogenverdächtig und toxisch. Hochsiedende Lösungsmittel sind schwierig vom Produkt abzutrennen, und im allgemeinen muß mit einem niedrigsiedenden Lösungsmittel gewaschen werden, um das hochsiedende Lösungsmittel zu entfernen. In manchen Fällen ist die Zugabe eines niedrigsiedenden Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels auch notwendig, um das Produkt aus dem Diphenylether-Reaktionslösungsmittel auszufällen. Diese Situation führt zu weiteren Problemen. Es ist unter diesen Bedingungen schwieriger, das Lösungsmittel in den Kreislauf zurückzuführen. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, das mit Wasser verdünnt und ohne Gefahr für die Umwelt entsorgt werden- kann. Außerdem werden vorteilhafterweise billige, leicht verfügbare Ausgangsstoffe verwendet. Diese und andere Vorteile werden durch die Erfindung erreicht.
- Chem. Abs., 1991, 115(1), 8831k, das der ES-A-2010135 entspricht, beschreibt die Cyclisierung von Diethyl-N-ethyl-3- chlor-4-fluormethylenmalonat in Benzonitril, das P&sub2;O&sub5; enthält, unter Bildung von 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-chlor-3- chinolinsäure in einer Ausbeute von 85,1%.
- Obwohl sich Polyphosphor-, Schwefel- und Essigsäure, wie oben angemerkt, als effektive Reaktionslösungsmittel für die Cyclisierung bestimmter halogensubstituierter Anilinomethylenmalonate erwiesen haben, liefern sie keine befriedigenden Ergebnisse bei der Cyclisierung von Trifluoranilinoacrylsäureestern. Die vorliegende Erfindung stellt ein effizientes Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäuren in hoher Ausbeute durch die Cyclisierung von Anilinoacrylsäureestern, die aus Anilinomethylenmalonat, Anilinofumarat und Anilinomaleat einschließlich der trifluorsubstituierten Derivate davon ausgewählt sind, bei einer mäßigen Temperatur ohne die Verwendung umweltschädlicher toxischer Lösungsmittel bereit.
- Diese Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinsäuren durch die Cyclisierung von Anilinomethylenmalonat-, Anilinofumarat- und Anilinomaleatestern in einem Reaktionsmedium, das Chlorsulfonsäure oder rauchende Schwefelsäure (Oleum), die wenigstens 5% Schwefeltrioxid enthält, und Gemische davon umfaßt. Die Cyclisierung von Phenylaminoestern findet mit überraschender und unerwarteter Leichtigkeit in Gegenwart von Chlorsulfonsäure oder rauchender Schwefelsäure (Oleum) statt. Das Verfahren der Erfindung eignet sich insbesondere für die Herstellung von Trifluorchinolincarbonsäuren.
- Die Erfindung stellt ein Verfahren bereit, wie es in Anspruch 1 definiert ist.
- Das Verfahren der Erfindung wird unten erläutert: Formel
- Die Substituenten in den obigen Formeln haben die folgenden Bedeutungen:
- R&sub1; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, wobei Halogen F, Cl, Br oder I ist, Aryl oder C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Mercaptoalkyl, R&sub1; kann zusammen mit R&sub2; mit einer Alkylen-, Oxyalkylen- oder Thioalkylengruppe unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein.
- R&sub2; ist Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;-, RnN-, wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2, R&sub2; kann zusammen mit R&sub1; mit einer Alkylen-, Oxyalkylen oder Thioalkylengruppe unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein.
- R&sub3; ist Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder RnN-, wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2.
- R&sub4; ist Wasserstoff, F, Cl; Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder RnN-, wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2.
- R&sub5; ist Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder RnN-, wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2.
- R&sub6; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl.
- R&sub7; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder C&sub2;-C&sub6;-Cycloalkoxy ist, oder Phenoxycarbonyl.
- R&sub8; ist Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, wie es oben definiert ist, oder Phenoxycarbonyl, das mit einem Halogen oder Alkyl substituiert sein kann.
- Wenigstens eine der Gruppen R&sub7; und Re ist eine Estergruppierung.
- Bei dem Verfahren der Erfindung umfaßt das Reaktionsmedium Chlorsulfonsäure, rauchende Schwefelsäure (Oleum) und Gemische davon. Die gemäß der Erfindung zu verwendende rauchende Schwefelsäure btzw. das Oleum ist eine Lösung von Schwefeltrioxid in konzentrierter Schwefelsäure, die wenigstens 5% Schwefeltrioxid enthält. Ein Reaktionsmedium in Form von Oleum, das 5- 30% Schwefeltrioxid enthält, liefert ausgezeichnete Ergebnisse. Das Reaktionsmedium kann in einer Menge verwendet werden, die etwa gleich dem 2- bis 10fachen des Gewichts des Reaktanten der Formel 1 ist. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von 40-180 ºC, vorzugsweise 60-150 ºC und am meisten bevorzugt 70-90 ºC durchgeführt werden.
- Diese Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter und unsubstituierter 1,4-Dihydro-4-oxo-2-chinolinsäuren und 1,4-Dihydro-4-oxo-3-chinolinsäuren und von Derivaten davon, das das Erhitzen eines Esters, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten Anilinomethylenmalonaten, Anilinofumaraten, Anilinomaleaten besteht, in Gegenwart von Chlorsulfonsäure oder rauchender Schwefelsäure (Oleum) und Gemischen davon umfaßt. Die Erfindung stellt ein effizientes, umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung von Chinolinsäuren in hoher Ausbeute unter milden Reaktionsbedingungen bereit. Diese Phenylaminoester können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden: Formel
- Die Substituenten in den obigen Formeln haben die folgenden Bedeutungen:
- R&sub1; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, wobei Halogen F, Cl, Br oder I ist, Aryl oder C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Mercaptoalkyl, R&sub1; kann zusammen mit R&sub2; mit einer Alkylen-, Oxyalkylen- oder Thioalkylengruppe unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein.
- R&sub2; ist Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;-, RnN-, wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2, R&sub2; kann zusammen mit R&sub1; mit einer Alkylen-, Oxyalkylen oder Thioalkylengruppe unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Rings verbunden sein.
- R&sub3; ist Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, halogensubstituiert C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder RnN-, wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2.
- R&sub4; ist Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder- RnN-, wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2.
- R&sub5; ist Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder RnN-, wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2.
- R&sub6; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl.
- R&sub7; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder C&sub2;-C&sub6;-Cycloalkoxy ist, oder Phenoxycarbonyl.
- R&sub8; ist Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, wie es oben definiert ist, oder Phenoxycarbonyl, das mit einem Halogen oder Alkyl substituiert sein kann; und wenigstens eine der Gruppen R&sub7; und R&sub8; ist eine Estergruppierung.
- Die Anilinomethylenmalonat-, Anilinofumarat- und Anilinomaleat-Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren hergestellt werden; z.B. durch Kondensation von m-Chloranilin und Ethyloxalacet unter Bildung von m-Chloranilinomaleat oder -fumarat (Ind. & Eng. Chem. (41) 4, 1949, 654-662) und durch Kondensation eines substituierten oder unsubstituierten Anilins mit Diethylethoxymethylenmalonat unter Bildung von Diethylanilinomethylenmalonat (J. Amer. Chem. Soc. 68, 113 (1946)). Der in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Ausdruck soll auch Benzoxazinyl- und Benzothiazinyl-Struktureinheiten umfassen, wobei das Anilinostickstoffatom und die Substituenten R&sub1; und R&sub2; unter Bildung eines 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Rings mit einer Alkylen-, Oxyalkylen- oder Thioalkylengruppe verbunden sind.
- Diethyl-N-ethyl-2,3,4-trifluoranilinomethylenmalonat; Diethyl-N-ethyl-3-chlor-4-fluoranilinomethylenmalonat; Diethyl-N-ethyl-3,4-difluoranilinomethylenmalonat; Diethyl-N-(2-fluorethyl)-2,3,4-trifluoranilinomethylenmalonat; Diethyl-N-cyclopropyl-3-chlor-4-fluoranilinomethylenmalonat; Diethyl-N-cyclopropyl-3,4-difluoranilinomethylenmalonat; Diethyl-N-cyclopropyl-2,3,4-trifluoranilinomethylenmalonat; Diethyl-N-(7,8-difluor-3-methyl-4H-[1,4]benzoxazinyl)methylenmalonat.
- Diethyl-N-ethyl-2,3,4-trifluoranilinofumarat; Diethyl-N-ethyl-3-chlor-4-fluoranilinofumarat; Diethyl-N-ethyl-3,4-difluoranilinofumarat; Diethyl-N-(2-fluorethyl)-2,3,4-trifluoranilinofumarat; Diethyl-N-cyclopropyl-3-chlor-4-fluoranilinofumarat; Diethyl-N-cyclopropyl-3,4-difluoranilinofumarat; Diethyl-N-cyclopropyl-2,3,4-trifluoranilinofumarat; Diethyl-N-(7,8-difluor-3methyl-4H-[1,4]benzoxazinyl)fumarat.
- Beispielhafte Anilinomaleate sind:
- Diethyl-N-ethyl-2,3,4-trifluoranilinomaleat; Diethyl-N-ethyl-3-chlor-4 -fluoranilinomaleat; Diethyl-N-ethyl-3,4-difluoranilinomaleat; Diethyl-N-(2-fluorethyl)-2,3,4-trifluoranilinomaleat; Diethyl-N-cyclopropyl-3-chlor-4-fluoranilinomaleat; Diethyl-N-cyclopropyl-3,4-difluoranilinomaleat; Diethyl-N-cyclopropyl-2,3,4-trifluoranilinomaleat; Diethyl-N-(7,8-difluor-3-methyl-4H-[1,4]benzoxazinyl)maleat.
- Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden in Chlorsulfonsäure oder Oleum als Reaktionsmedium cyclisiert, was substitulerte und unsubstituierte 2-Chinolin- und 3-Chinolinsäuren und Derivate davon mit der folgenden allgemeinen Formel 2 ergibt:
- Die Substituenten R&sub1;-R&sub8; sind oben mit dem Alkohol definiert, wobei R&sub6;OH in der Cyclisierungsreaktion eliminiert wird. Bei der Cyclisierungsreaktion kann auch ein gemischtes Reaktionsmedium eingesetzt werden, das Chlorsulfonsäure und Oleum umfaßt.
- Die Ringschlußreaktion wird bei einer Temperatur von 40-180 ºC, vorzugsweise 60-150 ºC, am meisten bevorzugt 70-90 ºC durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei 80ºC durchgeführt. Der Ausgangsstoff (uncyclisierte Verbindungen der Formel 1) wird in einem Reaktionsmedium erhitzt, das Chlorsulfonsäure oder rauchende Schwefelsäure und Gemische davon umfaßt. Gegebenenfalls können ein Verdünnungsmittel, wie Salpetersäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder ein organisches Lösungsmittel, wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Propansäure oder Dichlorbenzol, sowie Gemische davon vorhanden sein. Das Reaktionsmedium ist vorzugsweise unverdünnte Chlorsulfonsäure oder unverdünntes Oleum. Das Verhältnis von Chlorsulfonsäure oder Oleum zum Ausgangsstoff (Verbindung der Formel 1) kann im Bereich von 2:1 bis 10:1 liegen. Die Reaktionszeit wird davon abhängen, wie leicht der Ringschluß erfolgen kann. Im allgemeinen wird die Reaktion über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden, durchgeführt. Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Oleum" oder "rauchende Schwefelsäure" bedeutet eine Lösung von Schwefeltrioxid in konzentrierter Schwefelsäure, die wenigstens 50% Schwefeltrioxid enthält. Oleum ist ein häufiges Reagens in der chemischen Industrie, das in Schwefeltrioxidkonzentrationen im Bereich von 5 bis 30% leicht erhältlich ist.
- Die Reaktionszeit kann durch einfache Versuche bestimmt werden. Nach Beendigung der Reaktionszeit kann die gewünschte Chinolinsäure gewonnen werden, indem man das Reaktionsgemisch einfach in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 3:1 (Wasser zu Säure), vorzugsweise etwa 4:1, in Eiswasser gießt und die resultierende Aufschlämmung filtriert.
- Das Verfahren der Erfindung kann mit Vorteil verwendet werden, um fluorsubstituierte Chinolincarbonsäuren herzustellen, die nützliche Zwischenstufen für die Herstellung von antibakten ellen Verbindungen in Form von fluorierten Chinolonen sind (siehe zum Beispiel US 4,528,287). Beispielhafte Zwiwchenstufen, die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden können, sind:
- 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-chinolinsäure; 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-chlor-3-chinolinsäure; 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7-difluor-3-chinolinsäuren; 1-(2-Fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolinsäure; 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazin-6-carbonsäure; 1H-1,4-Dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-chinolinsäure; 1H-1,4 -Dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-2-chinolinsäure; 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-5-chlor-6-fluor-3-chinolinsäure; und 1,4-Dihydro-4-oxo-5,7-dichlor-3-chinolinsäure.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Diese Beispiele sind erläuternd und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
- In einen 50-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer und Thermostat ausgestattet ist, gibt man 50 g Chlorsulfonsäure. 12,5 g Diethyl-2,3,4-trifluoranilinomethylenmalonat werden in Portionen hinzugefügt, und die Lösung wird 1 Stunde lang auf 80ºC erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf 25ºC abkühlen und gießt es dann in 200 g Eis. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet. Nach dem Trocknen wurden 9,5 g 1H-1,4-Dihydro-4-oxo-6,7,8- trifluor-3-chinolinsäure in 89% Ausbeute erhalten.
- Die Reaktion wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer daß 12,5 g Diethyl-N-ethyl-2,3,4-trifluoranilinomethylenmalonat zusammen mit 50 g Chlorsulfonsäure verwendet wurden. Nach dem Gießen in das Eis, Filtrieren, Waschen und Trocknen im Vakuumofen wurden 9,5 g 1-Ethylk-1,4-dihydro-4-oxo- 6,7,8-trifluor-3-chinolinsäure in 88% Ausbeute erhalten.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde befolgt, außer daß die Reaktion 2,5 Stunden lang durchgeführt wurde. 9,0 g Produkt wurden in 84% Ausbeute erhalten.
- Die Reaktion wurde ähnlich wie in Beispiel 2 durchgeführt, außer daß die Reaktionszeit 30 Minuten betrug. 9,5 g Produkt wurden in 88% Ausbeute erhalten.
- Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem von Beispiel 1 im wesentlichen ähnlich war, wurden 9,0 g Diethyl-2,3;4-trifluoranilinomethylenmalonat in 36 g Chlorsulfonsäure gelöst.Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 80ºC erhitzt, auf 25ºC abgekühlt und in 144 g Eis gegossen. Das Produkt wurde isoliert, gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, was 6,7 g (88% Ausbeute) 1,4-Dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-chinolinsäure ergab.
- In 36 g Chlorsulfonsäure wurden 6,2 g Diethyl-N-ethyl-3-chlor- 4-fluoranilinomethylenmalonat gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 80ºC erhitzt, auf 25ºC abgekühlt und in 100 g Eis gegossen. Das Produkt wurde isoliert, gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, was 479 g (99% Ausbeute) eines 60/40-Gemischs der beiden möglichen Isomere 1-Ethyl-1,4- dihydro-4-oxo-5-chlor-6-fluor-3-chinolinsäure und 1-Ethyl-1,4- dihydro-4-oxo-6-fluor-7-chlor-3-chinolinsäure ergab.
- 5,7 g Diethyl-N-ethyl-3,4-difluoranilinomethylenmalonat wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 mit 25 g Chlorsulfonsäure behandelt. Nach dem Trocknen wurden 4,5 g (94% Ausbeute) eines 80/20-Gemischs der beiden möglichen Isomere 1-Ethyl-1,4- dihydro-4-oxo-6,7-difluor-3-chinolinsäure und 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-5,6-difluor-3-chinolinsäure erhalten.
- 10,0 g Diethyl-3,5-dichloranilinomethylenmalonat wurden in kleinen Portionen zu 40,0 g Chlorsulfonsäure gegeben, und das Gemisch wurde im Verlaufe von 30 Minuten auf 80 ºC erhitzt und 3 weitere Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 160 g Eis gegossen, filtriert und gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Vakuumofen wurden 7,5 g 1,4-dihydro-4-oxo-5,7-dichlor-3-chinolinsäure in 96% Ausbeute erhalten.
- 10,0 g Diethyl-3,5-dichloranilinofumarat wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 mit 40 g Chlorsulfonsäure behandelt. 7,0 g 1,4-dihydro-4-oxo-5,7-dichlor-2-chinolinsäure wurden in 90% Ausbeute (Trockenbasis) erhalten.
- In einem Verfahren, das dem von Beispiel 5 im wesentlichen ähnlich war, wurde das Diethyl-2,3,4-trifluoranilinomethylenmalonat in Schwefelsäuremonohydrat gelöst, und diese Lösung wurde in das Chlorsulfonsäure-Reaktionsmedium gegeben. Die Produktausbeute war der in Beispiel 5 erhaltenen im wesentlichen äquivalent.
- Für die Beispiele 11-17 wurde das folgende allgemeine Verfahren verwendet. Rauchende Schwefelsäure (Oleum) war das Reaktionsmedium. Das Ausgangsmaterial, 2,3,4-Trifluor-N-ethylanilinomethylenmalonat, wurde in Oleum gelöst, auf 80ºC erhitzt und 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Gießen in Eis, Waschen und Isolieren durch Abnutschen wurde das Produkt analysiert. Reaktanten, Reaktionsbedingungen, Ausbeute und andere spezifische Daten sind für diese Beispiele in der folgenden Tabelle I aufgeführt. Das Reaktionsprodukt wurde in allen Beispielen aufgearbeitet, indem man es zweimal wieder aufschlämmte und dreimal mit Wasser wusch, außer in Beispiel 13; dort wurde das Produkt in Natriumhydroxid gelöst, filtriert, und das Filtrat wurde mit HCl wieder angesäuert, um das Produkt zu gewinnen. Tabelle I
- (*) Ausbeute gering wegen Verschüttens
- Beispiel 17 wurde im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 durchgeführt, außer daß das Reaktionsmedium konzentrierte Schwefelsäure war. Es entstand kein wasserunlösliches Produkt, und die Reaktionsausbeute war Null.
- Die Erfindung kann auch in kontinuierlichem oder Chargenverfahren durchgeführt und in anderen speziellen Ausführungsformen verkörpert sein. In dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen soll ein bestimmter chemischer Name oder eine Formel alle Isomere diesen Namens oder der Formel umfassen, wenn solche Isomere existieren. Die vorliegenden Ausführungsformen haben daher in jeder Hinsicht als beispielhaft und nicht einschränkend zu gelten, wobei der Umfang der Erfindung durch die beigefügten Ansprüche angegeben wird.
Claims (20)
1. Verfahren zur Herstellung substituierter und
unsubstituierter 1,4-Dihydro-4-oxo-2- und -3-chinolincarbonsäuren,
umfassend das Erhitzen eines Esters, der aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus substituierten und
unsubstituierten Anilinomethylenmalonaten, Anilinofumaraten,
Anilinomaleaten und Gemischen davon besteht, in einem
Reaktionsmedium, das aus Chlorsulfonsäure, Oleum, das
wenigstens 5% Schwefeltrioxid enthält, und Gemischen davon
ausgewählt ist.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Ester die folgende
Formel hat:
wobei
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, wobei Halogen F, Cl, Br oder I
ist, Aryl oder C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Mercaptoalkyl
ist, R&sub1; zusammen mit R&sub2; mit einer Alkylen-,
Oxyalkylen- oder Thioalkylengruppe unter Bildung eines 5- oder 6-
gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein kann;
R&sub2; Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;-, RnN-, wobei R
unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n = 2,
ist, R&sub2; zusammen mit R&sub1; mit einer Alkylen-,
Oxyalkylen- oder Thioalkylengruppe unter Bildung eines 5- oder 6-
gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein kann;
R&sub3; Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder RnN- ist,
wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n
= 2;
R&sub4; Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder RnN- ist,
wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n
= 2;
R&sub5; Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, NO&sub2;- oder RnN- ist,
wobei R unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und n
= 2;
R&sub6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl
ist;
R&sub7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Alkoxycarbonyl, wobei der
Alkoxyteil C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder C&sub2;-C&sub6;-Cycloalkoxy ist, oder
Phenoxycarbonyl ist;
R&sub8; Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, wie es oben definiert
ist, oder Phenoxycarbonyl, das mit einem Halogen oder
Alkyl substituiert sein kann, ist; und
wenigstens eine der Gruppen R&sub7; und R&sub8; eine
Estergruppierung ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Ester die folgende
Formel hat:
wobei
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, wobei Halogen F, Cl, Br oder I
ist, Aryl oder C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Mercaptoalkyl
ist, R&sub1; zusammen mit R&sub2; mit einer Alkylen-,
Oxyalkylen- oder Thioalkylengruppe unter Bildung eines 5- oder 6-
gliedrigen heterocyclischen Rings verbunden sein kann;
R&sub2; Wasserstoff, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl,
halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy ist, R&sub2; zusammen mit R&sub1;
mit einer Alkylen-, Oxyalkylen- oder Thioalkylengruppe
unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Rings verbunden
sein kann;
R&sub3; F, Cl, Br, I, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-
Alkoxy oder R&sub2;N- ist, wobei R unabhängig Wasserstoff oder
C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist;
R&sub4; F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist;
R&sub5; Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder
NO&sub2;- ist;
RG Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl
ist;
R&sub7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Alkoxycarbonyl, wobei der
Alkoxyteil C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder C&sub2;-C&sub6;-Cycloalkoxy ist, oder
Phenoxycarbonyl ist;
R&sub8; Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, wie es oben definiert
ist, oder Phenoxycarbonyl, das mit einem Halogen oder
Alkyl substituiert sein kann, ist; und
wenigstens eine der Gruppen R&sub7; und R&sub8; eine
Estergruppierung ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; ein C&sub2;-Alkyl ist, R&sub2;,
R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5; Wasserstoff ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Erhitzen bei einer
Temperatur von 40 ºC-180 ºC durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Erhitzen bei einer
Temperatur von 60 ºC-150 ºC durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Erhitzen bei einer
Temperatur von 70 ºC-90 ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 2, wober das Reaktionsmedium ein
Verdünnungsmittel enthält.
9. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; ein C&sub2;-Fluoralkyl
ist, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5; Wasserstoff ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; ein C&sub2;-Alkyl ist, R&sub2;
Wasserstoff ist, R&sub3; Chlor ist, R&sub4; Fluor ist und R&sub5;
Wasserstoff ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; ein C&sub2;-Alkyl ist, R&sub2;
Wasserstoff ist, R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5; Wasserstoff
ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; Cyclopropyl ist, R&sub2;
Wasserstoff ist, R&sub3; Chlor ist, R&sub4; Fluor ist und R&sub5;
Wasserstoff ist.
13. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; Cyclopropyl ist, R&sub2;
Wasserstoff ist, R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5; Wasserstoff
ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen einen
Methyloxyethylenring bilden, R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5;
Wasserstoff ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; Cyclopropyl ist, R&sub2;
Methoxy ist, R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5; Wasserstoff ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; Cyclopropyl ist, R&sub2;
Wasserstoff ist, R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5; Methyl ist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; Cyclopropyl ist, R&sub2;
Wasserstoff ist, R&sub3; Chlor ist, R&sub4; Fluor ist und R&sub5; Methyl
ist.
18. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; Cyclopropyl ist, R&sub2;,
R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5; Nitro ist.
19. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen einen
Fluormethyloxyalkylenring bilden, R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und
R&sub5; Wasserstoff ist.
20. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen einen
Thioalkylenring bilden, R&sub3; und R&sub4; Fluor sind und R&sub5;
Wasserstoff ist.
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