CZ210395A3 - Process for preparing substituted and non-substituted 1,4-dihydro-4-oxo-2 and 3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof - Google Patents
Process for preparing substituted and non-substituted 1,4-dihydro-4-oxo-2 and 3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ210395A3 CZ210395A3 CZ952103A CZ210395A CZ210395A3 CZ 210395 A3 CZ210395 A3 CZ 210395A3 CZ 952103 A CZ952103 A CZ 952103A CZ 210395 A CZ210395 A CZ 210395A CZ 210395 A3 CZ210395 A3 CZ 210395A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- carbon atoms
- fluorine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- -1 anilinofumurates Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RXUORJSZMBEMGC-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.NC1=CC=CC=C1 RXUORJSZMBEMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RXUORJSZMBEMGC-WLHGVMLRSA-N aniline (E)-but-2-enedioic acid Chemical class Nc1ccccc1.OC(=O)\C=C\C(O)=O RXUORJSZMBEMGC-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- ZJPJIBCKUJQIBV-UHFFFAOYSA-N aniline 2-methylidenepropanedioic acid Chemical class C=C(C(=O)O)C(=O)O.NC1=CC=CC=C1 ZJPJIBCKUJQIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- XQRVITDMGTWTIC-SOFGYWHQSA-N (e)-2-anilinobut-2-enedioic acid Chemical class OC(=O)\C=C(C(O)=O)\NC1=CC=CC=C1 XQRVITDMGTWTIC-SOFGYWHQSA-N 0.000 abstract 1
- IZJAXMGHAFLFMH-UHFFFAOYSA-N 2-(anilinomethylidene)propanedioic acid Chemical class OC(=O)C(C(O)=O)=CNC1=CC=CC=C1 IZJAXMGHAFLFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RSSAOYGNGJHIPY-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical class O1C(=O)CC(=O)OC1NC1=CC=CC=C1 RSSAOYGNGJHIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KURRWFMMXJCSFO-UHFFFAOYSA-N C1(CC(=O)OCO1)=O.NC1=CC=CC=C1 Chemical class C1(CC(=O)OCO1)=O.NC1=CC=CC=C1 KURRWFMMXJCSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEBOCPZCSPMQBS-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 DEBOCPZCSPMQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MICBTFRMKYLDRZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1Cl MICBTFRMKYLDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical class CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDHCNPFNQHQDG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5,6-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class FC1=CC=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1F ZEDHCNPFNQHQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDTZBOZVGZFLF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluoroquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC(F)=C2C(F)=C(F)C(C(=O)O)=NC2=C1 MNDTZBOZVGZFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUYVEJWTQCYDL-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 ZXUYVEJWTQCYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXNSFDRXHPKJJT-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CCF)C(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 BXNSFDRXHPKJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDWSQNLUDZXKQ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 QHDWSQNLUDZXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical group [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-SOSAQKQKSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1C([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-SOSAQKQKSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy chinolinkarboxylových kyselin a jejích derivátů, konkrétně postupu přípravy substituovaných a nesubstituovaných 1,4-dihydro-4-oxo-2a -3-chinolinkarboxylových kyselin.
Dosavadní stav techniky
Heterocyklické sloučeniny odvozené od chinolinových kyselin jsou z publikací podle dosavadního stavu techniky dostatečně dobře známy. Tyto sloučeniny představují meziprodukty pro značně rozsáhlou skupiny sloučenin označovaných jako chinolony, které projevují antibakteriální účinnost. Tyto sloučeniny byly připraveny koncem třicátých a na začátku čtyřicátých let našeho letopočtu, viz. metoda podle R.G. Goulda a V.A. Jacobse J. Amer. Chem. Soc. 61,
2890 (1939). Tento postup spočívá v cyklizaci diethylanilinmethylenmalonátových derivátů provedené v Dowthermu A, což je difenylether, při teplotě pohybující se v rozmezí od 250 do 300 °C. Výchozí látky pro tuto cyklizační reakci se připraví ze substituovaného anilinu a diethylethoxymethylenmalonátu. Tato metoda byla použita pro celou řadu syntéz, například 4,7-dichlorchinolin, viz. J. Amer. Chem. Soc. 68, 113 (1946); J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204 (1946). Dále je možno uvést, že 6,7- nebo 8- halogen-4-hydroxychinolinové sloučeniny byly popsány v publikaci J. Med. Chemistry 21,
268 (1978). K provedení této reakce bylo použito jiných rozpouštědel s vysokou teplotou varu, jako je například uvedeno v DOS (German Offenlegungsschrift) č. 2,343,462 a 2,441,747, v patentech Spojených států amerických č.
149 104 a 3 673 193 a v publikaci J. Heterocyclic. Chem.
21, 673 (1984). Použití polyfosforečných kyselin, kyseliny sírové a kyseliny octové bylo pro výše uvedené účely popsáno v publikacích J. Org. Chem. Soc. 32, 4155 (1967) a 33, 1218 (1968) a v publikaci J. Heterocyclic Chem. 27, 1527 (1990).
V publikaci Pharmaceutical Industry 1986, 17 (9), 390-394 je popisován postup uzavření řetězce anilinmethylenmalonátových derivátů za použití Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, zejména za použití esteru kyseliny polyfosforečné, kyseliny polyfosforečné, oxychloridu fosforitého, oxidu fosforečného a směsi anhydridů kyseliny octové a kyseliny sírové. Výtěžky dosahované při provádění těchto postupů jsou vesměs značně horší než je tomu u postupu podle uvedeného vynálezu.
Podle určité varianty této reakce se používá esterů anilinmethylenmeldrumové kyseliny místo normálních esterů anilinmethylenmalonové kyseliny. Tyto výše uvedené estery mají výhodu v tom, že jsou reaktivnější. Ovšem na druhé straně je nákladnější tyto látky připravit. Jako příklad těchto sloučenin je možno uvést sloučeniny popisované v patentu Velké Británie č. 1 147 760; v publikaci J. Prakt. Chemie, 333, 267 (1990) a v publikaci J. Heterocyclic Chem. 27, 1527 (1990) .
V případě chlorchinu., který představuje chinolinový derivát, bylo zjištěno, že tato látka je bezpečná při léčení plasmodium falciparum malaria, přičemž tyto skutečnosti byly objeveny v roce 1946. Tato látka byla připravena z m-chloranilinu a ethyloxalacetátu. Takto získaný m-chloránilinmaleátový nebo fumarátóvý derivát se potom cyklizuje v difenyletheru při vysoké teplotě. Průmyslový postup přípravy této sloučeniny je podrobně popsán v publikaci Ind. & Eng. Chem. (41) , 4, 1949, 654-662.
V oblasti přípravy výše uvedených látek by bylo výhodné navrhnout metodu, při které by se nepoužívalo Dowthermu A, neboli difenyletheru. V případě této látky je podezření, že představuje karcinogenní a toxickou látku. Rozpouštědla o vysoké teplotě varu jsou velice obtížně oddělitelná od konečného produktu, přičemž se obvykle tyto produkty promývají nízkovroucím rozpouštědlem za účelem odstranění tohoto vysokovroucího rozpouštědla. V některých případech je k dosažení vysrážení produktu z difenyletherového reakčního rozpouštědla nutno použít přídavek nízkovroucího uhlovodíkového rozpouštědla. Tato metoda ovšem znamená další problémy. Za těchto podmínek je mnohem obtížnější recyklovat uvedené rozpouštědlo. Kromě toho je nutno uvést, že je výhodné provádět reakci v rozpouštědle, které je možno ředit vodou a které je možno odvádět do odpadu bez nebezpečí znečišťování životního prostředí. Rovněž je výhodné používat laciných, snadno získatelných výchozích látek. Tyto a další výhody splňuje postup podle uvedeného vynálezu.
Podstata vynálezu
I když se podle dosavadního stavu techniky ukázalo, že polyfosforečná kyselina, sírová kyselina a octová kyselina jsou účinnými reakčními rozpouštědly používanými k provádění cyklizace určitých halogensubstituovaných anilinmethylenmalonátů, jak již bylo výše uvedeno, není možno s těmito látkami dosáhnout uspokojivých výsledků pokud se týče cyklizace esterů trifluoranilinakrylové kyseliny.
Postup podle uvedeného vynálezu poskytuje účinnou metodu přípravy chinolinových kyselin ve vysokém výtěžku cyklizaci esterů anilinakrylové kyseliny, vybraných ze skupiny zahrnující anilinmethylenmalonáty, anilinfumaráty a anilinmaleáty, včetně trifluor-substituovaných derivátů těchto sloučenin, při mírných teplotách a bez nutnosti použití nebezpečných a toxických rozpouštědel.
Uvedený vynález se týká postupu přípravy chinolinových kyselin cyklizaci anilinmethylenmalonátových, anilinfumarátových a anilinmaleátových esterů v reakčním médiu obsahujícím chlorsulfonovou kyselinu nebo dýmavou kyselinu sírovou (oleum) nebo směsi těchto látek. Tato cyklizace fenylaminoesterů probíhá zcela neočekávatelně a překvapivě snadno v přítomnosti chlorsulfonové kyseliny nebo v prostředí dýmavé kyseliny sírové (oleum). Tento postup podle uvedeného vynálezu je zejména vhodný pro přípravu trifluorchinolinkarboxylových kyselin.
Tento postup podle uvedeného vynálezu je možno znázornit následující reakční rovnicí :
(I) zx ciho3s
Oleum
(Π)
Jednotlivé substituenty ve výše uvedených vzorcích mají následující význam :
znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, C-^-C^ halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedeným halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, dále arylovou skupinu nebo hydrůxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a merkaptoalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž R^ společně s R2 mohou být spojeny s alkylenovou skupinou, oxyalkylenovou skupinou nebo thioalkylenovou skupinou za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu,
R9 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu NO^- , nebo RftN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n j e 2 , přičemž R^ společně s R2 mohou být spojeny s alkylenovou skupinou, oxyalkylenovou skupinou nebo thioalkylenovou skupinou za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu,
R3 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu NO2- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n j e 2 ,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu NO2- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n je 2,
R^ představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu NO2- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n je 2,
Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, kde uvedená alkoxy část je alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, a
Rg znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, stejnou jako bylo definováno výše, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, která může být případné substituována halogenem nebo alkylovou skupinou.
Ί
Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu obsahuje reakční médium chlorsulfonovou kyselinu, dýmavou kyselinu sírovou (oleum) a směs těchto látek. Dýmavá kyselina sírová neboli oleum představuje roztok oxidu sírového v koncentrované kyselině sírové. Vynikajících výsledků se při provádění postupu podle uvedeného vynálezu dosahuje s oleem jako reakčním médiem, které obsahuje 5 až 30 % oxidu sírového. Toto reakční médium je možno použít v množství odpovídajícímu asi dvojnásobné až desetinásobné hmotnosti reakční složky obecného vzorce I. Postup podle vynálezu je možno provádět při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 40 °C do asi 180 °C, ještě výhodněji při teplotě pohybující se v rozmezí od 60 ’C do 150 °C a nej výhodněji při teplotě v rozmezí od asi 70 °C do asi 90 °C.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží postup přípravy substituovaných a nesubstituovaných 1,4-dihydro-4-oxo2-chinolinových kyselin a 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinových kyselin·a derivátů těchto sloučenin, jehož podstata spočívá v tom, že se zahřívá ester vybraný ze skupiny zahrnující substituované a nesubstituované anilinmethylenmalonáty, anilinfumaráty a anilinmaleáty, v přítomnosti chlorsulfonové kyseliny nebo dýmavé kyseliny sírové (olea) nebo v přítomnosti směsi těchto látek.
Postup podle uvedeného vynálezu poskytuje účinný a z hlediska ochrany životního prostředí bezpečný postup přípravy chinolinových kyselin ve vysokém výtěžku a za použití mírných reakčních podmínek. Tyto uvedené fenylaminové estery je možno znázornit následujícím obecným vzorcem I :
kde jednotlivé substituenty ve výše uvedeném vzorci máji následující význam :
znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, C^-C^ halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedeným halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, dále arylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a merkaptoalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž R-^ společně s R2 mohou být spojeny s alkylenovou skupinou, oxyalkylenovou skupinou nebo thioalkylenovou skupinou za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu,
R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu N02- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n je 2, přičemž R^ společně s R2 mohou být spojeny s alkylenovou skupinou, oxyalkylenovou skupinou nebo thioalkylenovou skupinou za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu, představuje atom vodíku, atom halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu N02~ , nebo RnN- , kde
R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n je 2,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu N02- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n j e 2, představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5' atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu N02- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n j e 2,
R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, kde uvedená alkoxy část je alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, a
Rg znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, stejnou jako bylo definováno výše, nebo fenoxykarbonylovou skupinu.
Uvedené anilinmethylenmalonáty, anilinfumaráty a anilinmaleáty, které představují výchozí látky v postupu podle uvedeného vynálezu, je možno připravit běžně známými postupy podle dosavadního stavu techniky, jako je například kondenzace m-chloranilinu a ethyloxalacetátu za vzniku m-chloranilinmaleátu nebo fumarátu [viz. například publikace Ind. & Eng. Chem (41), 4, 1949, 654-662} a kondenzací substituovaného nebo nesubstituovaného anilinu s diethylethoxymethylenmalonátem za vzniku diethylanilinmethylenmalonátu [viz. například publikace Amen. Chem. Soc. 68, 113 (1946)}. Termínem anilin, který je použit v tomto popisu a v patentových nárocích se míní benzoxazinylová část nebo benzothiazinylová část, kde anilinový dusíkový atom a substituenty Ry a R2 byly společně spojeny s alkylenem, oxyalkylenem nebo thioalkylenem za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu.
Jako příklad výše uvedených anilinmethylenmalonátů je možno uvést následující sloučeniny :
diethyl-N-ethyl-2,3,4-trifluoranilinmethylenmalonát; diethyl-N-ethyl-3-chlor-5-fluoranilinmethylenmalonát;
diethyl-N-ethyl-3,4-difluoranilinmethylenmalonát;
diethyl-N- (2-fluorethyl) -2,3,4-trifluoranilinmethylenmalonát ;
diethyl -N- cyklopropyl- 3 -chlor- 4- fluoranilinmethylenmalonát ;
diethyl-N-cyklopropyl-3,4-difluoranilinmethylenmalonát; diethyl-N-cyklopropyl-2,3,4-trif luoranilinmethylenmalonát ;
diethyl-N-(7,8-difluor-3-methyl-4H-[1,4]benzoxazinyl)methylenmalonát.
Jako příklad výše uvedených anilinfumarátů je možno uvést následující sloučeniny :
diethyl-N-ethyl - 2,3,4-trif luor anilinf umarát;
d i ethyl- N-ethyl - 3 -chlor-4 -fluor anilinf umarát;
diethyl-N-ethyl-3,4-difluoranilinfumarát;
diethyl-N- (2-f luor ethyl) -2,3,4-trif luoranilinf umarát; diethyl -N-cyklopropyl - 3 - chlor-4-f luoranilinf umarát; diethyl-N-cyklopropyl-3,4-dif luoranilinf umarát; diethyl-N-cyklopropyl-2,3,4-trifluoranilinfumarát; diethyl-N- (7,8-dif luor-3-methyl-4H- [1,4]benzoxazinyl) fumarát.
Jako příklad výše uvedených anilinmaleátů je možno uvést následující sloučeniny ;
diethyl-N-ethyl-2,3,4-trif luoranilinmaleát;
diethyl-N-ethyl-3-chlor-4-f luoranilinmaleát;
diethyl-N-ethyl-3,4-difluoranilinmaleát;
diethyl-N- (2-f luorethyl) -2,3,4-trif luoranilinmaleát; diethyl-N-cyklopropyl-3-chlor-4-f luoranilinmaleát; diethyl-N-cyklopropyl-3,4-dif luoranilinmaleát;
diethyl-N-cyklopropyl-2,3,4-trif luoranilinmaleát; diethyl-N-(7,8-difluor-3-methyl-4H-[1,4]benzoxazinyl)maleát.
Sloučeniny obecného vzorce I se cyklizují v prostředí kyseliny chlorsulfonové nebo olea jako reakčním médiu, přičemž vzniknou substituované nebo nesubstituované 2-chinolinové nebo 3-chinolinové kyseliny a jejich deriváty, které mají obecný vzorec II :
Substituenty až Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, přičemž při výše uvedené cyklizační reakci se eliminuje alkohol RgOH. Při provádění výše uvedené cyklizační reakce je možno použít směsného reakčního média, které je tvořeno kyselinou chlorsulfonovou a oleem.
Reakce, při které dochází k uzavření kruhu, se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 40 C do asi 180 °C, ještě výhodněji při teplotě pohybující se v rozmezí od 60 °C do asi 150 °C a nejvýhodněji při teplotě v rozmezí od asi 70 °C do asi 90 °C. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se tato reakce provádí při teplotě 80 °C. Výchozí složka (to znamená necyklizovaná sloučenina obecného vzorce I) se zahřívá v reakčním médiu obsahujícím chlorsulfonovou kyselinu nebo dýmavou kyselinu sírovou nebo směsi těchto látek. Případně může být v reakčním médiu přítomno rozpouštědlo, jako je například kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo je možno použít organické rozpouštědlo, jako je například kyselina octová, anhydrid kyseliny octové, kyselina propanová nebo dichlorbenzen nebo směsi těchto látek. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je použitým reakčním médiem nezředěná chlorsulfonová kyselina nebo nezředěné oleum.
Poměr kyseliny chlorsulfonové nebo olea k výchozí látce (což je sloučenina obecného vzorce I) se může pohybovat v rozmezí od 2 : 1 do 10 : 1.
Reakční doba závisí na snadnosti s jakou se dosáhne uzavření kruhu. V obvyklém provedení se reakce provádí po dobu v rozmezí od asi 5 minut do asi 6 hodin, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v intervalu v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 3 hodin. Výše uvedeným termínem oleum nebo dýmavá kyselina sírová, který byl použit v tomto textu, se míní roztok oxidu sírového v koncentrované kyselině sírové. Oleum představuje běžně známé a používané reakční činidlo v chemickém průmyslu, které je snadno získátelné v koncentraci oxidu sírového v rozmezí od 5 do 30 procent.
Reakční interval je možno stanovit jednoduchým experimentováním. Po dokončení uvedené reakční doby je možno požadovanou kyselinu chinolinovou získat jednoduchým způsobem tak, že se reakční směs vloží do ledové vody ve hmotnostním poměru 10 : 1 až 3 : 1 (voda ke kyselině), ve výhodném poměru ve hmotnostním poměru asi 4:1, načež se výsledná suspenze zfiltruje.
Postup podle uvedeného vynálezu je možno výhodně použít k přípravě fluorsubstituovaných chinolinkarboxylových kyselin, které představují vhodné meziprodukty k přípravě fluorovaných chinolonových antibakteriálních sloučenin (viz. například patent Spojených států amerických č. 4 528 287). Jako příklad meziproduktů, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, je možno uvést následující sloučeniny :
- ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-4-chinolinová kyselina;
1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-chlor-3-chinolinová kyselina;
1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7-dif luor-3-chinolinová kyselina;
1- (2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolinová kyselina;
9-10-dif luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-karboxylová kyselina;
1-H-l, 4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-chinolinová kyselina;
1-H-l,4-dihydro-4-oxó-6,7,8-trifluor-2-chinolinová kyselina;
- ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-5-chlor-6-fluor-3-chinolinová kyselina;
1,4-dihydro-4-oxo-5,7-dichlor-3-chinolinová kyselina.
Příklady provedení vynálezu
Postup přípravy substituovaných a nesubstituovaných
1,4-dihydro-4-oxo-2 a 3-chinolinkarboxylových kyselin a jejich .derivátů podle uvedeného vynálezu bude v dalším podrobněji popsán s pomocí příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a v žádném případě neomezují rczsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 50 mililitrů, která byla opatřena magnetickým míchadlem a tepelným regulátorem, vloženo 50 gramů chlorsulfonové kyseliny. Potom bylo po částech přidáno 12,5 gramu diethyl-2,3,4trifluoranilinmethylenmalonátu a takto vzniklý roztok byl potom zahříván při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu 25 °C a potom byla přemístěna do 200 gramů ledu. Výsledná směs.byla zfiltrována, promyta a usušena ve vakuové peci. Po usušení bylo získáno 9,5 gramu 1-H-l,4-dihydro4-oxo-ó,7,8-trifluor-3-chinolinové kyseliny.
Výtěžek : 89 %.
Příklad 2
Podle tohoto příkladu byla reakce provedena v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že bylo použito 12,5 gramu diethyl-N-ethyl-2,3,4-trifluoranilinmethylenmalonátu společně s 50 gramy chlorsulfonové kyseliny. Po ponoření do ledu, zfiltrování, promytí a usušení ve vakuové peci bylo získáno 9,5 gramu l-exhyl-l, 4-dihydro-4-oxo-6,7,8 -trifluor- 3 -chinolinové kyseliny.
Výxěžek : 88 %.
Příklad 3
Podle Xohoto příkladu byla reakce provedena v podsxaxě stejným způsobem jako v příkladu 1, s xím rozdílem, že reakce probíhala po dobu 2,5 hodiny, přičemž bylo připraveno 9,0 gramů produkxu.
Výxěžek : 84 %.
Příklad 4
Podle xohoxo příkladu byla reakce provedena v podsxaxě sxejným způsobem jako v příkladu 2, s xím rozdílem, že reakční doba byla 30 minux, přičemž bylo připraveno 9,5 gramů produkxu.
Výxěžek : 88 %.
Příklad 5
Podle XohoXo příkladu byl postup proveden v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž 1,9 gramu diethyl-2,3,4-xrif luoranilinmexhylenmalonáxu bylo rozpuštěno ve 36 gramech chlorsulfonové kyseliny. Takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, načež byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 25 °C a nalita do 144 gramů ledu. Produkt byl oddělen, promyt a usušen ve vakuové peci, přičemž tímto postupem bylo získáno 6,7 gramu
1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-chinolinové kyseliny. Výtěžek : 88 %.
Příklad 6
Podle tohoto příkladu bylo 6,2 gramu diethyl-Nethyl-3-chlor-4-fluoranilinmethylenmalonátu rozpuštěno ve 36 gramech chlorsulfonové kyseliny. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 'C po dobu 25 °C, načež byla nalita do 100 gramů ledu. Vzniklý produkt byl oddělen, promyt a usušen ve vakuové peci, přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,9 gramu směsi dvou možných isomerů
1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-5-chlor-6-fluor-3-chinolinové kyseliny a l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-chlor-3chinolinové kyseliny v poměru 60/40.
Výtěžek : 99 %.
Příklad 7
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl diethyl-N-ethyl-3,4-dif luoranilinmethylenmalonát v množství 5,7 gramu zpracováván 25 gramy chlorsulfonové kyseliny, přičemž se postupovalo obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladu 6. Tímto způsobem bylo získáno 4,5 gramu směsi dvou možných isomerů, to znamená 1-ethyl-l,4-dihydro4-oxo-6,7-difluor-3-chinolinové kyseliny a 1-ethyl1,4-dihydro-4-oxo-5,6-difluor-3-chinolinové kyseliny, v poměru 80/20.
Výtěžek : 94 %.
Příklad 8
Podle tohoto příkladu bylo 10,0 gramů diethyl-3,5dichloranilinmethylenmalonátu přidáno ke 40,0 gramům chlorsulfonové kyseliny v malých podílech, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 30 minut, načež potom byla zahřívána po dobu dalších 3 hodin při výše uvedené teplotě. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a potom byla nalita do 160 gramů ledu, zfiltrována a promyta. Po usušení ve vakuové peci bylo získáno 7,5 gramu 1,4-dihydro-4-oxo5,7-dichlor-3-chinolinové kyseliny.
Výtěžek : 96 %.
Příklad 9
Podle tohoto příkladu bylo 10,0 gramů diethyl-3,5dichloranilinfumarátu zpracováváno 40 gramy chlorsulfonové kyseliny, což bylo prováděno obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladu 8. Podle tohoto postupu bylo získáno 7,0 gramů 1,4-dihydro-4-oxo-5,7-dichlor-2-chinolinové kyseliny (vztaženo na sušinu).
Výtěžek : 90 %.
Příklad 10
Podle tohoto příkladu byl postup prováděn v podstatě stejným způsobem jako postup v příkladu 5, přičemž byl diethyl-2,3,4-trifluoranilinmethylenmalonát rozpuštěn v monohydrátu kyseliny sírové a takto získaný roztok byl potom přidán do reakčního média tvořeného kyselinou chlorsulfonovou. Výtěžek produktu byl v podstatě stejný jako v příkladu 5.
Příklady 11-16
Při provádění postupů podle příkladů 11-17 bylo použito následujícího obecného postupu. Jako reakčního média bylo použito dýmavé kyseliny sírové (oleum). Výchozí látka, to znamená 2,3,4-trifluor-N-ethylanilinmethylenmalonát, byl rozpuštěn v oleu, reakční směs byla zahřáta na teplotu 80 °C a při této teplotě byla potom udržována po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita na led, promyta a dále byl vakuovou filtrací oddělen produkt, který byl v následující fázi analyzován. V následující tabulce č. I jsou uvedeny všechny použité reakční složky, reakční podmínky, výtěžek a další specifické hodnoty týkající se postupů podle těchto výše uvedených příkladů. Reakční produkty, získané v postupech podle všech uvedených příkladů, byly potom zpracovávány ve všech případech tak, že byly suspendovány dvakrát a promyty třikrát vodou, s výjimkou postupu podle příkladu 13, kdy byl produkt rozpuštěn v hydroxidu sodném, potom byl zfiltrován a filtrát byl okyselen kyselinou chlorovodíkovou za účelem regenerování produktu.
Výsledky a reakční podmínky těchto postupů jsou uvedeny v následující tabulce č. I.
TABULKA I
| Příklad | Malonátová reakční látka (g) | Oleum Amt (g) | so3 (%) | Čistota (%) | Výtěžek (%) |
| 11 | 5,5 | 22,2 | 5 | 69 | 30 |
| 12 | 5 | 20 | 10 | 89 | 80 (*) |
| 13 | 5 | 20 | 15 | 93 | 88 |
| 14 | 5 | 20,1 | 20 | 89 | 85 |
| 15 | 5 | 22,8 | 30 | 83 | 71 |
| 16 | 5 | 21,3 | 30 | 89 | 80 |
(*) Výtěžek nízký vzhledem ke ztrátě přetečením.
Příklad 17
Postup podle tohoto příkladu 17 byl proveden v podstatě stejným způsobem jako je postup v příkladu 16 s tím rozdílem, že reakčním médiem byla koncentrovaná kyselina sírová. V tomto případě nevznikl žádný produkt nerozpustný ve vodě a reakční výtěžek byl nulový.
Postup podle uvedeného vynálezu je možno provést kontinuálním nebo vsázkovým způsobem, přičemž je možno jej provést i jiným konkrétním způsobem, aniž by toto jiné provedení bylo mimo rozsah vynálezu nebo mimo jeho podstatné charakteristické znaky. V celém popisu a připojených patentových nárocích do rozsahu uváděných chemických názvů nebo obecných vzorců patří všechny možné isomery odpovídající tomuto názvu nebo obecnému vzorci, pokud tyto isomery existují. Uvedená konkrétní provedení je nutno z tohoto důvodu brát ve všech aspektech pouze jako ilustrativní a nikoliv jako omezující, přičemž rozsah tohoto vynálezu je dán pouze rozsahem následujících patentových nároků a nikoliv předchozím popisem. Všechny varianty nebo alternativní změny, které jsou ekvivalentní uvedeným patentovým nárokům spadají tudíž do rozsahu uvedeného vynálezu.
Claims (20)
1. Způsob přípravy substituovaných a nesubstituovaných
1,4-dihydro-4-oxo-2- a -3-chinolinkarboxylových kyselin, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání esteru vybraného ze skupiny zahrnující substituované a nesubstituované anilinmethylenmalonáty, anilinfumaráty, anilinmaleáty a směsi těchto látek v reakčním médiu vybraném ze souboru zahrnujícího chlorsulfonovou kyselinu, oleum a směsi těchto látek.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ester má následující obecný vzorec I :
ve kterém :
R-^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, C-^-C^ halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedeným halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, dále arylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a merkaptoalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž společně s R9 mohou být spojeny s alkylenovou skupinou, oxyalkylenovou skupinou nebo thioalkylenovou skupinou za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu,
R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu NO2- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n je 2, přičemž R^ společně s R2 mohou být spojeny s alkylenovou skupinou, oxyalkylenovou skupinou nebo thioalkylenovou skupinou za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu,
R3 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíků, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu NO2- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n je 2,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu NO2- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n j e 2,
Rg představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinu NO2- , nebo RnN- , kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a n j e 2 ,
Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, kde uvedená alkoxy část je alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, a
Rg znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, stejnou jako bylo definováno výše, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, která může být případně substituována halogenem nebo alkylovou skupinou.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ester má obecný vzorec I :
(I) ve kterém :
Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 azomů. uhlíku, C^-C^ halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedeným halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, dále arylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a merkaptoalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž společně s R2 mohou být spojeny s alkylenovou skupinou, oxyalkylenovou skupinou nebo thioalkylenovou skupinou za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu,
R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž společně s R2 mohou být spojeny s alkylenovou skupinou, oxyalkylenovou skupinou nebo thioalkylenovou skupinou za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu,
R^ představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, halogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo ’ kde R nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R4 představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
Rg představuje atom vodíku, atom halogenu (atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo skupinu Ν02- ,
Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Ry znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, kde uvedená alkoxy část je alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, a
Rg znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, stejnou jako bylo definováno výše, nebo fenoxykarbonylovou skupinu, která může být případně substituována halogenem nebo alkylovou skupinou.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že Rznamená alkylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, R2, R3 a R4 představují atom fluoru a Rg znamená atom vodíku.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené zahřívání se provádí při teplotě v rozmezí od asi 40 'C do asi 180 “C.
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené zahřívání se provádí při teplotě v rozmezí od asi 60 °C do asi 150 °C.
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené zahřívání se provádí při teplotě v rozmezí od asi 70 °C do asi 90 *C.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené reakční médium obsahuje ředidlo.
9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že znamená alkylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, R2, R3 a R4 znamenají atom fluoru a R3 znamená atom vodíku.
10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, R2 znamená atom vodíku, Rg znamená atom chloru, R4 znamená atom fluoru a R3 znamená atom vodíku.
11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, R2 znamená atom vodíku, a R4 znamenají atom fluoru a Rg znamená atom vodíku.
12. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že Rg znamená cyklopropylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená atom chloru, R4 znamená atom fluoru a R3 znamená atom vodíku.
13. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že Rg znamená cyklopropylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, R3 a R^ znamenají atom fluoru a znamená atom vodíku.
14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že Rg a R2 znamenají společně methyloxvethylenový kruh, a R4 znamenají atom fluoru a R3 znamená atom vodíku.
15. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R^ znamená cyklopropylovou skupinu, R2 znamená methoxyskupinu, a R4 znamenají atom fluoru a R^ znamená atom vodíku.
16. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R^ znamená cyklopropylovou skupinu, R£ znamená atom vodíku, R3 a R4 znamenají atom fluoru a R^ znamená methylovou skupinu.
17. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R^ znamená cyklopropylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená atom chloru, R4 znamená atom fluoru a R^ znamená methylovou skupinu.
18. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R^ znamená cyklopropylovou skupinu, R2, R3 a R4 znamenají atom fluoru a R$ znamená nitroskupinu.
19. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že Ra R2 společně znamenají fluormethyl-oxyalkylenový kruh, R3 a R4 znamenají atom fluoru a R^ znamená atom vodíku.
20. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R^ a R2 společně znamenají thioalkylenový kruh, R^ a R4 znamenají atom fluoru a R5 znamená atom vodíku.
Zastupuje :
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1758393A | 1993-02-16 | 1993-02-16 | |
| US08/180,593 US5430152A (en) | 1993-02-16 | 1994-01-13 | Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ210395A3 true CZ210395A3 (en) | 1996-01-17 |
Family
ID=26690068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952103A CZ210395A3 (en) | 1993-02-16 | 1994-02-14 | Process for preparing substituted and non-substituted 1,4-dihydro-4-oxo-2 and 3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5430152A (cs) |
| EP (1) | EP0684942B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08506832A (cs) |
| CA (1) | CA2156171A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ210395A3 (cs) |
| DE (1) | DE69410994T2 (cs) |
| RU (1) | RU2104271C1 (cs) |
| WO (1) | WO1994019312A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10106147A1 (de) * | 2001-02-10 | 2002-08-14 | Clariant Gmbh | Saure Pigmentdispergatoren und Pigmentzubereitungen |
| DE10123210C1 (de) * | 2001-05-12 | 2002-10-02 | Clariant Gmbh | Ethercarbonsäuren auf Basis von alkoxylierter Mercaptobenzthiazole |
| ES2427247T3 (es) * | 2006-03-13 | 2013-10-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoquinolonas como inhibidores de GSK-3 |
| CN101855228B (zh) * | 2007-09-11 | 2012-10-24 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮 |
| WO2009035684A1 (en) | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Activx Biosciences, Inc. | Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| CN102421784B (zh) * | 2009-03-11 | 2015-09-30 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| US3673193A (en) * | 1970-05-11 | 1972-06-27 | Sterling Drug Inc | 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylates and derivatives thereof |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| ES2010135A6 (es) * | 1989-02-10 | 1989-10-16 | Union Quimico Farma | Procedimiento para la obtencion de norfloxacina. |
-
1994
- 1994-01-13 US US08/180,593 patent/US5430152A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-14 EP EP94911421A patent/EP0684942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-14 CZ CZ952103A patent/CZ210395A3/cs unknown
- 1994-02-14 CA CA002156171A patent/CA2156171A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-14 RU RU95118432A patent/RU2104271C1/ru active
- 1994-02-14 WO PCT/US1994/002100 patent/WO1994019312A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-14 DE DE69410994T patent/DE69410994T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-14 JP JP6519312A patent/JPH08506832A/ja active Pending
- 1994-08-10 US US08/288,374 patent/US5466808A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-22 US US08/446,264 patent/US5488111A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5488111A (en) | 1996-01-30 |
| RU2104271C1 (ru) | 1998-02-10 |
| US5430152A (en) | 1995-07-04 |
| DE69410994T2 (de) | 1998-10-15 |
| EP0684942A4 (cs) | 1995-12-27 |
| DE69410994D1 (de) | 1998-07-16 |
| US5466808A (en) | 1995-11-14 |
| EP0684942B1 (en) | 1998-06-10 |
| CA2156171A1 (en) | 1994-09-01 |
| JPH08506832A (ja) | 1996-07-23 |
| EP0684942A1 (en) | 1995-12-06 |
| WO1994019312A1 (en) | 1994-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kaminsky et al. | Quinoline antibacterial agents. Oxolinic acid and related compounds | |
| CZ210395A3 (en) | Process for preparing substituted and non-substituted 1,4-dihydro-4-oxo-2 and 3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| DK154763B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af norfloxacin | |
| Wade | Reaction of 2H-benzimidazole-2-thione with dimethyl acetylenedicarboxylate | |
| DK175037B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrederivater samt mellemprodukt, der kan anvendes ved fremgangsmåden | |
| Surrey et al. | The preparation of 3-halo-4-dialkylaminoalkylaminoquinoline derivatives | |
| WO2013157018A1 (en) | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics | |
| Hermecz et al. | Nitrogen-bridgehead compounds; 401. Cyclization in phosphoryl chloride-polyphosphoric acid mixture | |
| DE68911879T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarboxylsäure-Zwischenverbindungen. | |
| RU2109014C1 (ru) | Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения | |
| RU2105007C1 (ru) | Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов | |
| KR100244161B1 (ko) | 7-피페라지노-퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법 | |
| Petrow | 191. New syntheses of heterocyclic compounds. Part VII. 9-Amino-6: 8-dimethyl-7: 10-diazaphenanthrenes | |
| US3124582A (en) | Process for probucing quinacrbdone- | |
| DE69409101T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-fluoro-2-halogeno-chinolin | |
| Hradil et al. | Synthesis of 2-Substituted-6, 7-dimethoxy-and 6, 7, 8-Trimethoxy-3-hydroxyquinolin-4 (1H)-ones | |
| DK160503B (da) | Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
| Gershon et al. | Preparation and fungitoxicity of 3-bromo-6-chloro-and 6-bromo-3-chloro-8-quinolinols | |
| Buu-Hoï et al. | 402. Carcinogenic nitrogen compounds. Part XIX. The aptitude of some aminoquinolines for cyclisation | |
| Pintilie et al. | Synthesis and antibacterial activity of some novel fluoroquinolones | |
| AU2004230864A1 (en) | Process for the synthesis of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines | |
| 이재근 et al. | Quinolone (III): Synthesis of Pyrido [3, 4-h] quinolone and Pyride [2, 3-g] quinolone-3-carboxylic Acid Derivatives as Potential Antibacterials | |
| SU136494A1 (ru) | Способ получени антрапиридонов-1,9 | |
| KR860001031B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| SU652173A1 (ru) | Способ производства аминопроизводных ароматических о-динитрилов |