DE68911879T2 - Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarboxylsäure-Zwischenverbindungen. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarboxylsäure-Zwischenverbindungen.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte, die geeignet sind zur Herstellung von 6-Fluor-7-halogen-chinoloncarbonsäure-Zwischenprodukten zur Herstellung von 7-substituierten 6-Fluor-chinoloncarbonsäuren mit antibakterieller Aktivität und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
  • Allgemein werden die antibakteriellen 7-substituierten 6- Fluorchinoloncarbonsäuren hergestellt durch Substitution des entsprechenden 7-Halogen-6-fluorchinoloncarbonsäure- Zwischenproduktes, wobei das Halogenatom vorzugsweise Fluor oder Chlor ist. Methoden des Standes der Technik zur Herstellung solcher 7-Halogen-Zwischenprodukten sind beschrieben in den US-Patenten 4,563,459 und 4,623,650.
  • Verwandte Chinoloncarbonsäuren, bei denen der Benzolring an irgendeiner Stelle mit einer elektronenfreisetzenden oder elektronenziehenden Gruppe substituiert sein kann, sind zugänglich durch die in J. Med. Chem., 1978, 21, 485 beschriebene Reaktionsfolge.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Halogenchinoloncarbonsäure- Zwischenprodukten der Formel:
  • worin R&sub3; ein Ethyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, 4- Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenylrest ist, R&sub4; ein Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminorest ist und x Fluor oder Chlor ist und neue Zwischenprodukte, die dafür nützlich sind.
  • Eine Klasse von Zwischenprodukten der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel:
  • worin R&sub1; Wasserstoff, R&sub2; Iod, ein Ethylamino-, t-Butylamino-, Cyclopropylamino-, Phenylamino-, 4-Fluorphenylamino- oder 2,4-Difluorphenylaminorest ist und X Fluor oder Chlor ist. Bevorzugte Zwischenprodukte innerhalb dieser Klasse sind Verbindungen der Formel V, worin X Fluor ist und R&sub2; Iod, ein Cyclopropylamin- oder 2,4 Difluorphenylrest ist.
  • Eine weitere Klasse von Zwischenprodukten der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel:
  • worin X und R3 wie oben definiert sind unter Bezugnahme auf Formel I mit dem Vorbehalt, daß R3 kein Ethyl-, t- Butyl- oder Phenylrest ist.
  • Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem eine Verbindung der Formel
  • worin R&sub3; und X wie oben definiert sind, mit einem Alkalisalz einer Verbindung der Formel HOCH = CH-COR&sub4; worin R&sub4; wie oben definiert ist unter Bezugnahme auf Formel I, umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel II werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der Formel
  • worin X und R&sub3; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • R&sub5;R&sub6;C = O worin R&sub5; und R&sub6; beide Chlor oder Trichlormethyloxyreste sind oder R&sub5; Chlor ist und R&sub6; ein C&sub1;-C&sub6; Alkoxy-, Trichlormethyloxy-, Phenoxyrest oder ein mit Substituenten, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, z.B. 1, 2 oder 3 Halogen-, Nitro-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Trifluormethylresten, substituierter Phenoxyrest ist, umgesetzt wird. Vorzugsweise sind R&sub5; und R&sub6; beide Trichlormethoxyreste oder beide Chlorreste oder R&sub5; ist Chlor und R&sub6; ist ein Trichlormethyloxyrest.
  • Die Verbindungen der Formel III werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der Formel
  • worin X Fluor oder Chlor ist und Hal Iod, Brom oder Chlor ist, mit einer Verbindung der Formel R&sub3;NH&sub2; worin R&sub3; ein Ethyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, oder 2,4-Difluorphenylrest ist, in Gegenwart von Kupfer oder einer Kupferverbindung umgesetzt werden.
  • Die Gesamtreaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel IV über die zwischengeschalteten Verfahrensstufen zur Herstellung der Verbindungen der Formel II und III ist auch Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel IV, worin Hal Iod ist, sind neue Verbindungen. Sie können aus der bekannten Verbindung 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure durch Reaktion mit Natriumnitrit in einer Lösung von verdünnter Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa -10 bis 0ºC und bei Umgebungsdruck hergestellt werden. Die gebildete Diazoniumverbindung wird dann mit einer Lösung von Kaliumiodid in verdünnter Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und 0ºC behandelt und die entstehende dunkle Aufschlämmung wird für etwa 12 bis 24 Stunden bei langsamem Erwärmen auf Umgebungstemperatur gerührt.
  • Die Herstellung von Anthranilsäureverbindungen der Formel III aus Verbindungen der Formel IV erfolgt in Gegenwart von katalytischen Mengen von Kupfer(O) oder einer Kupferverbindung, z.B. Kupfer(I)oxid oder Kupfer(II)oxid oder einem Kupfersalz, z.B. Kupfer(I)acetat, Kupfer(I)sulfat, Kupfer(I)chlorid, Kupfer(I)bromid, Kupfer(I)triflat, Kupfer(II)chlorid, Kupfer(II)bromid, Kupfer(II)triflat.
  • Der Kupferkatalysator ist allgemein in Mengen von mindestens etwa 5 Mol % und gewöhnlich etwa 10 - 20 Mol % vorhanden. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines inerten, dipolaren, aprotischen Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid und in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin oder Dimethylaminopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Aminbase, z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Die organische Base ist allgemein in Mengen von 1 bis 2 Moläquivalenten, gewöhnlich 1,5 Moläquivalenten vorhanden.
  • Die Reaktionstemperatur hängt davon ab, ob Hal in Formel IV Iod, Brom oder Chlor ist. Wenn Hal Iod ist, kann die Reaktion bei etwa 10 bis 40ºC und vorteilhafterweise bei Umgebungstemperatur, z.B. etwa 20 bis 25ºC durchgeführt werden. Wenn Hal Brom ist, ist die Reaktionstemperatur etwa 20 bis 50ºC. Wenn Hal Chlor ist, ist die Reaktionstemperatur etwa 50 bis etwa 100ºC, allgemein etwa 70ºC und die Reaktion wird in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt, was einen Reaktionsdruck zwischen einer Atmosphäre bis etwa 2 Atmosphären bewirkt.
  • Wenn Hal in Formel IV Iod oder Chlor ist, erfolgt die Reaktion zumindest anfangs in Abwesenheit von Luft, z.B. durch Einführung eines Inertgases, z.B. Stickstoff in das Reaktionsgefäß oder indem die Reaktion in einem abgeschlossenen Gefäß durchgeführt wird.
  • Es wurde gefunden, daß hohe Ausbeuten erhalten werden, wenn etwa 2 Moläquivalente des Reagenzes der Formel R&sub3;NH&sub2;, etwa 1,5 Moläquivalente der organischen Base Pyridin in Dimethylformamid und etwa 0.2 Moläquivalente des Kupferkatalysators verwendet werden.
  • Die Reaktion kann auch mit einem Äquivalent R&sub3;NH&sub2;, einem Äquivalent Kupfer oder einem seiner Salze und 1,5 Äquivalent Pyridin in Dimethylformamid durchgeführt werden.
  • Die Isatosäureanhydride der Formel II werden hergestellt aus Verbindungen der Formel III durch Reaktion mit einem Reagenz der Formel R&sub5;R&sub6;C=O worin R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind. Das Reagenz ist z.B. Phosgen oder bevorzugt Bis-(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen), das im Handel erhältlich ist und als Feststoff leicht zu handhaben ist. Wenn das obige Reagenz ein Feststoff ist, wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z.B. einem chlorierten Alkan, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorethan oder einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol oder Xylol. Die Reaktion wird bei etwa -10 bis 15ºC etwa 15 Minuten bis 1,5 Stunden lang, gewöhnlich eine halbe Stunde, durchgeführt. Wenn das Reagenz Phosgen ist, kann das Lösungsmittel auch eine wässrige Säure, z.B. Salzsäure sein. Wenn das Reagenz eine Flüssigkeit ist, z.B. Methylchlorformiat oder Ethylchlorformiat, kann das Lösungsmittel weggelassen werden und ein Überschuß des Reagenzes kann statt dessen verwendet werden. Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa 150 bis 200ºC etwa 18 bis 24 Stunden lang erhitzt.
  • Die Reaktion zur Bildung der Tsatosäureanhydride der Formel II wird in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin oder Dimethylaminopyridin und gegebenenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin durchgeführt.
  • Die Chinolone der Formel I werden aus den Isatosäureanhydriden II durch Reaktion mit mindestens etwa einem Äquivalent des Alkalisalzes von C&sub1;-C&sub3;-Alkyl 3-hydroxyacrylat hergestellt. Das Alkalimetall ist Natrium, Lithium oder Kalium. Die Reaktion wird in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylacetamid durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 20 bis 100ºC, gewöhnlich etwa 50ºC und die Reaktionszeit ist etwa 1 bis 24 Stunden, gewöhnlich etwa 1 Stunde. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Komplexierungsmittels für Alkaliionen durchgeführt. Beispiele für geeignete Komplexierungsmittel sind N,N'-Dimethylimidazolidinon, Hexamethylphosphortriamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff und Tris[2-(methoxyethoxy)ethyl]amin.
  • Die Chinolone der Formel I, worin R&sub4; ein Hydroxyrest ist, können aus den entsprechenden Estern der Formel I, worin R&sub4; ein C&sub1;-C&sub4; Alkoxyrest ist, hergestellt werden, durch übliche Hydrolyse, z.B. durch Erwärmen mit einer Säure, z.B. Salzsäure.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel I
  • In einen 1-Liter-Vierhalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, zwei Tropftrichtern und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 20 g (86,71 mmol) 2-Amino-4,5- difluorbenzoesäure und eine Lösung von 12,3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 90 ml Wasser gegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 0 bis -5ºC in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt. Einer der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 6,57 g (95.22 mmol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser beschickt und die langsame Zugabe der Lösung begann. Die innere Reaktionstemperatur stieg nie über 0ºC und die gesamte Lösung war nach 5 Minuten eingeleitet. Der zweite Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 21,6 g (128,31 mmol) Kaliumiodid in 45 ml 1n Schwefelsäure beschickt.
  • Diese Lösung wurde dann tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben, wobei die innere Temperatur bei oder unter 0ºC war. Während der Zugabe setzte die Reaktionsmischung Stickstoffgas frei, was etwas Schäumen verursachte. Sobald die Zugabe abgeschlossen war, wurde die dunkle Mischung über Nacht gerührt, während sie sich langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von 30 g Natriumbisulfit in 165 ml Wasser abgeschreckt und die Suspension wurde mit 5 ml 6n Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei 0ºC 30 Minuten gerührt und dann filtiert. Die Reinigung des dunklen Materials wurde bewirkt, indem der Hauptteil des Feststoffs in Ethylacetat aufgelöst wurde und anschließend geklärt wurde und mit Aktivkohle behandelt wurde. Nach der Filtration durch eine Filterhilfe (Celite) und Verdampfen wurden 20 g (82%) 2-Iod-4,5-difluorbenzoesäure erhalten; Schmelzpunkt: 126-127ºC.
    • Beispiel II
  • In einen 35-ml-Einhalsrundkolben, der mit einem Magnetrührstab und einem Stickstoffeinlaß ausgestattet war, wurden 45 mg (0,704 mmol) Kupferbronze, 5 ml wasserfreies Dimethylformamid (DMF), 430 ul (5.28 mmol) Pyridin und 537 ul (7.75 mmol) Cyclopropylamin gegeben. Die entstehende Suspension wurde dann mit einer Lösung von 1 g (3.52 mmol) 2-Iod-4,5-difluorbenzoesäure in 5 ml DMF versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung, die nun fast eine Lösung war, wurde geklärt und dann zu Wasser (100 ml) bei einem pH von 4,5 zugegeben. Es bildete sich sofort eine Aufschlämmung, aber vor der Filtration der Mischung wurde noch einmal der pH auf 4,5 mit 6n Salzsäure eingestellt und auf 0ºC gekühlt. Die Filtration des weißen Feststoffes lieferte 0,720 g (95%) 2-N-Cyclopropylamino-4,5- difluorbenzoesäure; Schmelzpunkt: 175-176ºC.
    • Beispiel III
  • In einen 10-ml wiederverschließbaren Druckreaktionskolben, der mit einem Magnetrührer und einem Teflonseptumdeckel ausgestattet war, wurde eine Lösung von 1,0 g (5.19 mmol) 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure, 792 ul (11.43 mmol) Cyclopropylamin, 800 mg (4.15 mmol) Kupfer(I)iodid und 630 ul (7.79 mmol) Pyridin in 8,0 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Der Kolben wurde verschlossen und auf 70ºC erhitzt, während über einen Zeitraum von 16 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann zu 100 ml Wasser zugegeben. Der pH der Suspension wurde mit Natriumhydroxidlösung auf 13 eingestellt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit konzentrierter wässriger HCl auf pH 4,5 eingestellt. Die Filtration der entstehenden Aufschlämmung lieferte 451 mg (41%) 2-Cyclopropylamino-4,5-difluorbenzoesäure; Schmelzpunkt: 175 - 176ºC.
    • Beispiel IV
  • In einen 10 ml Einhalsrundkolben, der mit einem Septum und einem Magnetrührstab ausgerüstet war, wurde eine Lösung von 100 mg (0.46 mmol) 2-N-Cycloproplyamino-4,5- difluorbenzoesäure und 62 ul (0.44 mmol) Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und mit einer Lösung von 45 mg (0,147 mmol) Bis(trichlormethyl)carbonat in 0,5 ml Methylenchlorid behandelt. Schließlich wurde eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin (10 mg) als Lösung in Methylenchlorid (0.5 ml) eingeführt. Nach 1,5stündigem Rühren bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung abgeschreckt durch Zugabe einer geringen Menge 1n Salzsäure. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt zu einem gelben Öl, was 114 mg N-Cyclopropyl-6,7-difluor-2H-3,1- benzoxazin-2,4(1H)dion (100%) lieferte. Das Produkt wurde aus heißem Ethanol kristallisiert; Schmelzpunkt 138- 139ºC.
    • Beispiel V
  • In einen 15-ml-Einhalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war, und unter Stickstoffatmosphäre war, wurden 60 mg (0,484 mmol) des Natriumsalzes von Methyl-3-hydroxyacrylat in 1,5 ml DMF gegeben. Die entstehende Lösung wurde in Gegenwart von 4A Molekularsieben über Nacht gerührt und dann in ein weiteres Reaktionsgefäß, das mit einem Kühler, einer Stickstoffleitung und einem Magnetrührer ausgestattet war, filtriert. Zu der Mischung wurden 52 ul (0,467 mmol) N,N'-Dimethylimidazolidinon zugegeben und die Lösung wurde auf 55ºC erhitzt. In diesen Reaktor wurde eine Lösung von 93 mg (0,388 mmol) N-Cyclopropyl-6,7-difluor-2H-3,1-benzoxazin- 2,4(1H)dion in 1,5 ml DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 55ºC gerührt. Das System wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann wurden 30 ml Wasser bei pH 4,0 zugegeben. Der pH der entstehenden Suspension wurde auf 5,5 eingestellt und die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und filtriert. Nach dem Trocknen wurden 50 mg (46%) Methyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarboxylat erhalten, Schmelzpunkt 223- 224ºC. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid extrahiert und nach dem Trocknen und Eindampfen wurden weitere 47 mg (43,5%, Gesamtausbeute: 89.5%) des gewünschten Produkts erhalten.
    • Beispiel VI
  • Eine Suspension von Triethylamin (15 ml, 0.11 mol), 2,4- Difluoranilin (25 ml, 0.24 mol), Kupferbronze (2.7 g, 0.04 mol), in heißem DMF (25 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Chlor-4,5,-difluorbenzoesäure (23 g, 0,12 mol) in 25 ml DMF versetzt und die Temperatur wurde 8 Stunden auf 85ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Ether und wässrigem Ammoniumchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 2n HCl und gesättigter wässriger Lithiumchloridlösung gewaschen. Der Ether wurde über Natriumsulfat getrocknet, mit Darco versetzt und dann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ether kristallisiert, was 21.6 g (62%) 2- (2,4-Difluorphenylamino)-4,5-difluorbenzoesäure lieferte; Schmelzpunkt: 215-216 C.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
worin R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; Iod, ein Ethylamino-, Cyclopropylamino-, Phenylamino-, 4-Fluorphenylamino-, 2,4- Difluorphenylamino-, oder t-Butylaminorest ist und X Fluor oder Chlor ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Fluor ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2; Iod, ein Cyclopropylamino- oder 2,4-Difluorphenylaminorest ist.
4. Verbindung der Formel
worin R&sub3; ein Cyclopropyl-, 4-Fluorphenyl- oder 2,4- Difluorphenylrest ist und X Fluor oder Chlor ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin X Fluor ist und R&sub3; ein Cyclopropyl- oder 2,4-Difluorphenylrest ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R&sub3; ein Ethyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, 4- Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenylrest ist, R&sub4; ein Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Amino- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminorest ist und X Fluor oder Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin R&sub3; und X wie oben definiert sind, mit einem Alkalisalz einer Verbindung der Formel
HOCH = CH-COR&sub4; worin R&sub4; wie oben definiert ist, umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin X Fluor ist, R&sub3; ein Cyclopropylrest ist und das Alkalisalz ein Natriumsalz ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R&sub3; ein Ethyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, 4- Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenylrest ist und X Fluor oder Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin X und R&sub3; wie oben definiert sind mit einer Verbindung der Formel
R&sub5;R&sub6;C = O
worin R&sub5; und R&sub6; beide Chlor oder Trichlormethyloxyreste sind oder R&sub5; Chlor ist und R&sub6; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Trichlormethyloxy-, Phenoxyrest oder ein mit Halogen-, Nitro-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, oder Trifluormethylresten substituierter Phenoxyrest ist, umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin R&sub5; und R&sub6; beide Trichlormethyloxyreste oder Chlorreste sind oder R&sub5; Chlor ist und R&sub6; ein Trichlormethyloxyrest ist und X Fluor ist und R&sub3; ein Cyclopropylrest ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R&sub3; ein Ethyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, Phenyl-, 4- Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenylrest ist und X Fluor oder Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin X wie oben definiert ist, Hal, Iod, Brom oder Chlor ist, mit einer Verbindung der Formel R&sub3;NH&sub2;, worin R&sub3; wie oben definiert ist, in Gegenwart von Kupfer oder einer Kupferverbindung umgesetzt wird.
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