CN1022183C - 制备喹诺酮羧酸中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

由2-(碘，溴或氯)-3-氟-4-(氟或氯)-苯基羧酸或酯制取用于制备抗菌剂6-氟-7-取代喹诺酮羧酸的喹诺酮羧酸中间体的方法。

Description

本发明涉及用于制备6-氟-7-卤代-喹诺酮羧酸中间体的中间体，前一个中间体用于制备具有抗菌作用的6-氟-7-取代-喹诺酮羧酸，本发明还涉及所述中间体的制备方法。
一般，通过取代作用，由相应的7-卤代-6-氟喹诺酮羧酸中间体（其中，卤原子最好是氟或氯）制得具有抗菌活性的6-氟-7-取代-喹诺酮羧酸。美国专利4，563，459和4，623，650公开了制备这类7-卤代中间体的先有技术的方法。
本发明涉及制备式Ⅰ所示7-卤代-喹诺酮羧酸中间体的新方法，及其用于该方法的新中间体，式Ⅰ为：
Ⅰ
式中R3是乙基，叔丁基，环丙基，苯基，4-氟苯基，或2，4-二氟苯基，R4是羟基，C1-4烷氧基，氨基或C1-4烷氨基，X是氟或氯。
本发明所述第一类中间体是式Ⅴ所示新化合物，式Ⅴ为：
Figure 891088008_IMG6
Ⅴ
式中R1是氢或C1-4烷基，R2是碘，叔丁基氨基，环丙基氨基，苯基氨基，4-氟苯基氨基，或2，4-二氟苯基氨基，X是氟或氯，其条件是：当R2是碘时，R1是氢。在这类中间体中优选者是式Ⅴ中R1是氢，X是氟，R2是碘，环丙基氨基或2，4-二氟苯基的化合物。
本发明所述第二类中间体是式Ⅱ所示新化合物，式Ⅱ为：
Figure 891088008_IMG7
Ⅱ
式中X和R3与其在式Ⅰ中的定义相同。
按照本发明，式Ⅰ化合物是由式Ⅱ化合物与式HOCH＝CH-COR4化合物的碱金属盐反应而制得的，式Ⅱ为：
Ⅱ
式中R3和X的定义如前，在式HOCH＝CH-COR4中，R4与其在式Ⅰ中的定义相同。
按照本发明，式Ⅱ化合物是由式Ⅲ化合物与式R5R6C＝0反应而制得的，式Ⅲ为：
Figure 891088008_IMG9
Ⅲ
式中X和R3的定义同前，在式R5R6C＝0中，R5和R6二者均为氯或三氯甲氧基，或者R5是氯，R6是C1-6烷氧基，三氯甲氧基，苯氧基，或者是由在反应条件下呈惰性的取代基取代的苯氧基，所说惰性的取代基，例如，1个，2个或3个卤素，硝基，C1-6烷基或三氟甲基。最好R5和R6均为三氯甲氧基，或两者均为氯，或者R5是氯，而R6是三氯甲氧基。
按照本发明，式Ⅲ化合物是在铜或铜化合物存在下，由式Ⅳ化合物与式R3NH2化合物反应而制得的，式Ⅳ为：
Figure 891088008_IMG10
Ⅳ
式中X是氟或氯，Hal是碘，溴或氯，在式R3NH2中，R3是乙基，叔丁基，环丙基，苯基，4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
由式Ⅳ化合物，经过制备式Ⅱ和Ⅲ化合物的上述中间步骤，进而制备式Ⅰ化合物的总反应也属于本发明的一部分。
式中Hal是碘的式Ⅳ化合物是新化合物。该化合物的制备方法是：在稀硫酸溶液中，于约-10℃至0℃下，于常压下，由已知化合物2-氨基-4，5-二氟苯甲酸与亚硝酸钠反应。然后，在稀硫酸中，于约-10℃至0℃下，用碘化钾溶液处理生成的重氮化合物，在缓慢升温至室温的条件下，将所得暗色浆液搅拌约12至24小时。
在催化量的铜（O）或下述铜化合物存在下，由式Ⅳ化合物制得式Ⅲ所示邻氨基苯甲酸化合物。所述铜化合物包括：氧化铜或氧化亚铜，或铜盐，例如，乙酸铜，硫酸铜，氯化铜，溴化铜，三氟甲磺酸铜（cupric    triflate），氯化亚铜，溴化亚铜，和三氟甲磺酸亚铜（cuprous    triflate）。铜催化剂的用量一般至少是5摩尔%左右，通常约是10-20摩尔%。该反应在惰性非质子偶极性溶剂中，在有机碱的存在下进行。所述溶剂包括：二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，或二甲亚砜。所述有机碱包括：在任何叔胺碱（例如，三乙胺或二异丙基乙胺）中的吡啶 或二甲氨基吡啶。有机碱的用量一般是1至2摩尔当量，常用的是1.5摩尔当量。
反应温度取决于式Ⅳ中的Hal是碘，溴还是氯。当Hal是碘时，该反应在约10至40℃下进行，并且最好是在环境温度（如：约20-25℃）下进行。当Hal是溴时，反应温度约为20-50℃。当Hal是氯时，反应温度约为50-100℃，最好是约70℃，该反应在密封容器中于1至2个左右反应压力下进行。
当式Ⅳ中的Hal是碘或氯时，至少在反应初期要隔绝空气，例如，将惰性气体（如：氮气）引入反应器，或者在密闭反应器中进行反应。
现已发现：采用约2摩尔当量的式R3NH2试剂，约1.5摩尔当量的于二甲基甲酰胺中的吡啶，和约0.2摩尔当量的铜催化剂可以达到很高的产率。
采用1当量的R3NH2，1当量铜或其盐，1.5当量的于二甲基甲酰胺中的吡啶也可进行该反应。
通过与式R5R6C＝0（式中R5和R6的定义同前）试剂反应，由式Ⅲ化合物制得了式Ⅱ靛红酸酐。例如，该试剂是光气，最好是市场上可购得的，易于处理的固体状双-（三氯甲基）碳酸酯（三光气）。当上述试剂是固体时，在惰性溶剂中进行该反应。所述溶剂包括：氯代烷烃，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳或二氯乙烷，或者是芳香溶剂，例如，甲苯，苯或二甲苯。该反应的反应温度是约-10℃至15℃，反应时间约为15分钟至1.5小时，通常为半小时。当该试剂是光气时，溶剂也可以是含水酸，例如，盐酸。如果试剂是诸如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯之类的液体，可以 省去溶剂，并采用过量的试剂代替之。然后在约150-200℃之间将该反应混合物加热约18至24小时。
生成式Ⅱ靛红酸酐的反应在有机碱存在下进行，该有机碱包括在任何叔胺（例如，三乙胺或二异丙基乙胺）中的吡啶或二甲氨基吡啶。
由靛红酸酐Ⅱ与至少约1当量的3-羟基丙烯酸C1-3烷基酯碱金属盐反应，可以制得式Ⅰ喹诺酮。碱金属是钠，锂或钾。在下述非质子偶极性溶剂中进行该反应，所说溶剂如二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮，或二甲基乙酰胺。该反应温度在约20-100℃，通常为50℃，该反应时间约为1-24小时，通常为1小时。该反应最好在碱金属离子螯合剂存在下进行。适宜的螯合剂实例是：N，N′-二甲基咪唑啉酮，六甲基磷酸三酰胺，N，N′-二甲基丙烯脲，三〔2-（甲氧基乙氧基）乙基〕胺。
采用惯用的水解反应，例如，由相应的式中R4是C1-4烷氧基的式Ⅰ酯与酸（如盐酸）一起加热可以制得式中R4是羟基的式Ⅰ喹诺酮。
下述实施例解释本发明。
实施例1
在装有机械搅拌器，两只滴液漏斗和温度计的1升四颈园底烧瓶中，加入20g（86.71mmol）2-氨基-4，5-二氟苯甲酸和溶于90ml水中的12.3ml浓硫酸溶液。在冰-丙酮浴中，将上述浆液冷却至0℃至-5℃，在1只滴液漏斗中装入溶于30ml水中的6.57g（95.22mmol）亚硝酸钠溶液， 并开始在反应液中慢慢加入该溶液。反应内温决不要超过0℃，5分钟后将所有的溶液加完。在第二只滴液漏斗中装入溶于45ml1N硫酸中的21.6g（128.31mmol）碘化钾溶液，然后，用10分钟时间将该溶液滴加到反应液中，反应内温保持在0℃或0℃以下。加料期间，该反应混合物释放出引起发泡的氮气。一旦加料完毕，将该深色混合物搅拌过夜，同时使温度慢慢热至室温。加入溶于165ml水中的30g亚硫酸氢钠溶液，使反应骤停，用5ml的6N盐酸将该混悬液的PH调至2.5。将生成的浆液在0℃搅拌30分钟，然后过滤。使该深色物质纯化：即，将大部分固体溶解在乙酸乙酯中，然后使之澄清，并用活性炭处理之。经过滤助剂（硅藻土）过滤后，蒸发，得到20g（82%）2-碘-4，5-二氟苯甲酸;m.p.126-127℃。
实施例2
在装有磁力搅拌棒，通氮管的35ml单颈园底烧瓶中加入45mg（0.704mmol）青酮，5ml无水二甲基甲酰胺（DMF），430μl（5.28mmol）吡啶和537μl（7.75mmol）环丙胺。然后用溶于5ml    DMF中的1g（3.52mmol）2-碘-4，5-二氟苯甲酸处理所得混悬液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。澄清该反应混合物（为澄清溶液），然后加到PH为4.5的水（100ml）中。立即生成浆液，但是，在过滤之前再次用6N盐酸将混合物调至PH4.5，并冷却至0℃。滤出白色固体，得到0.720g（95%）2-N-环丙氨基-4，5-二氟苯甲酸;m.p.175-176℃。
实施例3
在装有磁力搅拌棒和特氟隆隔膜帽的10ml可密封压力反应烧瓶中加入溶于8.0ml    N，N-二甲基乙酰胺中的1.0g（5.19mmol）2-氯-4，5-二氟苯甲酸，792μl（11.43mmol）环丙胺，800mg（4.15mmol）碘化铜（I）及630μl（7.79mmol）吡啶的溶液。将该烧瓶密封，并加热至70℃搅拌16小时。使该反应混合物冷却至室温，然后将它加到100ml水中。用氢氧化钠溶液将该混悬液调至PH13，并在室温下搅拌15分钟。将该混悬液过滤，用浓盐酸将滤液调至PH4.5。将所得浆液过滤，得到451mg（41%）2-环丙氨基-4，5-二氟苯甲酸;m.p.175-176℃。
实施例4
将100mg（0.46mmol）2-N-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸和62μl（0.44mmol）三乙胺溶在2ml二氯甲烷中，并将该溶液加到装有隔膜和磁力搅拌棒的10ml单颈园底烧瓶中。将该溶液冷却至0℃，并用溶于0.5ml二氯甲烷中的45mg（0.147mmol）双-（三氯甲基）碳酸酯处理之。最后以二氯甲烷（0.5ml）溶液的形式加入催化量的二甲氨基吡啶（10mg）。在0℃搅拌1.5小时后，加入少量1N盐酸使反应骤停。用硫酸钠干燥有机相，然后浓缩成黄色油，得到114mgN-环丙基-6，7-二氟-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4-（1H）二酮（100%）。经 热乙醇结晶，得到产物;m.p.138-139℃。
实施例5
将置于1.5ml    DMF中的60mg（0.484mmol）3-羟基丙烯酸甲酯钠盐，于充氮下加到装有磁力搅拌棒的15ml单颈园底烧瓶中。在4A分子筛的存在下将所得溶液搅拌过夜，然后滤入另一个装有冷凝器、通氮管和磁力搅拌棒的反应器中。在该反应混合物中加入52μl（0.467mmol）N，N′-二甲基咪唑啉酮，并将该溶液加热到55℃。将溶于1.5ml    DMF中的93mg（0.388mmol）N-环丙基-6，7-二氟-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4（1H）二酮溶液加到该反应器中。将该反应混合物于55℃搅拌1小时。将该系统冷却至室温，然后将它加到30ml    PH为4.0的水中。将所得混悬液的PH调至5.5，将该混合物冷却至0℃，过滤。经干燥后，得到50mg（46%）1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸甲酯，m.p.223-224℃。用二氯甲烷提取滤液，经干燥后蒸发，又得到47mg（43.5%，总收率：89.5%）所期产物。
实施例6
用溶于25ml    DMF中的2-氯-4，5-二氟苯甲酸（23g，0.12mol）溶液处理由三乙胺（15ml，0.11mol），2，4-二氟苯胺（25ml，0.24mol），青铜（2.7g，0.04mol）及热DMF（25ml）组成的 混悬液，然后在85℃保温反应8小时。将该反应混合物冷却至室温，然后搅拌过夜。将该反应混合物减压蒸发，残留物分配于醚和氯化铵水溶液之间，用2N的盐酸和饱和氯化锂水溶液洗涤有机相。用硫酸钠干燥醚提物，并用碳黑处理之，过滤，蒸发。将残留物置于己烷-醚中结晶，得到21.6g（62%）2-（2，4-二氟苯氨基）-4，5-二氟苯甲酸;m.p.215-216℃。

Claims (6)

1、制备式Ⅰ化合物的方法，式Ⅰ为：
Figure 891088008_IMG1
Ⅰ
式中R3是乙基，叔丁基，环丙基，苯基，4-氟苯基，或2，4-二氟苯基，R4是羟基，C1-3烷氧基，氨基或C1-4烷氨基，和X是氟或氯，该方法的特征在于：
式Ⅱ化合物与式HOCH=CH-COR4化合物的碱金属盐反应，式Ⅱ为：
Figure 891088008_IMG2
Ⅱ
式中R3和X的定义如前，在HOCH=CH-COR4中，R4的定义如前。
2、按权利要求1所述方法，其特征在于：X是氟，R3是环丙基，所说碱金属盐是钠盐。
3、按权利要求1所述方法，其特征在于：在有机碱存在下，由式Ⅲ化合物与式R5R6C＝0化合物反应，制备式Ⅱ化合物，式Ⅲ为：
Figure 891088008_IMG3
Ⅲ
式中X和R3的定义同权利要求1或2所述，在式R5R6C＝0中，R5和R6两者均是氯或三氯甲氧基，或者R5是氯和R6是C1-6烷氧基，三氯甲氧基，苯氧基或者是由在反应条件下呈惰性的取代基取代的苯氧基。
4、按权利要求3所述方法，其特征在于：R5和R6两者均为三氯甲氧基或氯，或者R5是氯和R6是三氯甲氧基。
5、按权利要求3所述方法，其特征在于：在有机碱，铜或铜化物存在下，由式Ⅳ化合物与式R3NH2化合物反应，制得式Ⅲ化合物，式Ⅳ为：
Figure 891088008_IMG4
Ⅳ
式中X是氟或氯，Hal是碘，溴或氯，式R3NH2中的R3是乙基，叔丁基，环丙基，苯基，4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
6、按权利要求5所述方法，其特征在于：X是氟，Hal是碘，R3是环丙基。
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