KR20010024031A - 퀴놀린 유도체의 합성 방법 - Google Patents

퀴놀린 유도체의 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010024031A
KR20010024031A KR1020007002766A KR20007002766A KR20010024031A KR 20010024031 A KR20010024031 A KR 20010024031A KR 1020007002766 A KR1020007002766 A KR 1020007002766A KR 20007002766 A KR20007002766 A KR 20007002766A KR 20010024031 A KR20010024031 A KR 20010024031A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
hydroxy
reaction mixture
Prior art date
Application number
KR1020007002766A
Other languages
English (en)
Inventor
조셉 시스코
마크 멜링거
콘라드 코왈스키
Original Assignee
스튜어트 알. 수터
스미스클라인 비참 코포레이션
스티븐 베네티아너
피터 존 기딩스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스튜어트 알. 수터, 스미스클라인 비참 코포레이션, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 filed Critical 스튜어트 알. 수터
Publication of KR20010024031A publication Critical patent/KR20010024031A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드를 비롯한 제약학적으로 활성인 퀴놀린 화합물의 제조에 있어서의 신규 중간체 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

퀴놀린 유도체의 합성 방법{Method for The Synthesis of Quinoline Derivatives}
화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염은 NK-3 길항제로서, 폐 질환(천식, 급성 폐색성 폐 질환(COPD). 기도 기능항진, 기침), 피부 질환 및 소양증(예를 들어, 아토피성 피부염 및 피부 팽진 및 발적 확장), 신경성 염증, CNS 질환(파킨슨병, 운동 장해, 불안), 경련성 질환(예를 들어, 발작), 신장 질환 및 요실금, 안 염증, 염증성 통증, 식이 질환(음식 섭취 저해), 알레르기성 비염, 신경변성 질환(예를 들어, 알츠하이머병), 건선, 헌팅톤병 및 우울증의 치료에 유용하다.
식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐기, 또는 나프틸 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭기이고,
R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐기 또는 페닐 C1-6알킬기, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 디C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디C1-6알킬아미노카르보닐이거나, 또는 Ar상으로 고리화되는 경우 -(CH2)p-기(여기서, p는 2 또는 3임)이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 함께 -(CH2)n-기(여기서, n은 3, 4 또는 5를 나타냄)를 형성하거나, 또는
R1은 R과 함께 -(CH2)q-기(여기서, q는 2, 3, 4 또는 5임)를 형성하고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, -O(CH2)r-NT2[여기서, r은 2, 3 또는 4이고, T는 C1-8알킬이거나, 헤테로시클릭기(여기서, V 및 V1은 수소이고, u는 0, 1 또는 2임)를 형성함], -O(CH2)S-OW2(여기서, S는 2, 3 또는 4이고, W는 C1-6알킬임); 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노아실아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노이되, 퀴놀린 핵 내에 4 개 이하의 R3치환체가 존재하거나, 또는
R4는 아릴인 R5상으로 고리화되는 경우 -(CH2)t-기(여기서, t는 1, 2 또는 3임)이고,
R5는 분지쇄 또는 직쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴(여기서, 임의의 치환체는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬 중 하나임), 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭 기이다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물류에 속하는 특히 유용한 NK-3 수용체 길항제는 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드이다. 이러한 화합물 및 그의 제조 방법은 본 명세서에 참고로 포함된 국제 공개 제95/32948호(PCT/EP95/02000, 1995년 12월 7일 공개)에 개시되어 있다.
NK-3 수용체 길항제는 포유동물의 COPD 증상 및 요실금을 치료하는데 있어 유용하다. 이러한 화합물의 예는 강력한 길항제인 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드이다. 1995년 12월 7일에 공개된 국제 공개 제 95/32948호(PCT/EP95/02000호)에 공개된 경로는 3 단계만을 필요로하지만, 그 합성법은 고가의 출발 물질(예를 들어, 2-반응식 1의 α-메톡시아세토페논) 및 수율이 낮은 최종 단계에서의 크로마토그래피를 해야한다는 성가신 점이 있다. 반응식 1에 예시된 바와 같이, 4-반응식 1의 3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르보실산과 (S)-1-페닐 프로필아민과의 DCC로 매개되는 (디시클로헥실 카르보디이미드) 커플링에 의해 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드(30 내지 50% 단리 수율)와 함께 화합물 6-반응식 1의 (S)-2-페닐-4-[[(1-페닐프로필)아미노]카르보닐]-3-퀴놀리닐-3-히드록시-2-페닐-4-퀴놀린카르복실레이트(10 내지 20% 단리 수율)을 생성시키는데, 이를 제거하기 위해서는 크로마토그래가 요구되었다. 어떠한 특정한 이론에 결부됨 없이, (S)-2-페닐-4-[[(1-페닐프로필)아미노]카르보닐]-3-퀴놀리닐-3-히드록시-2-페닐-4-퀴놀린카르복실레이트는 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드의의 페놀성 산소를 공격하여 부산물로서 3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산의 DCC-활성화된 산을 형성하는 것으로 여겨진다.
화학식 (Ⅰ)의 퀴놀린 NK-3 수용체 길항제의 공지된 합성 방법은 오르토-히드록시산과 아민을 커플링시켜 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 및 관련 화합물을 생성시키는데 있어 수율의 증가, 환경 친화성, 상업적 실행 가능성, 보다 저비용 및 보다 효과적인 방법에 대한 필요성이 있었다. 본 발명의 방법은 2-반응식 1의 α-메톡시아세토페논을 덜 사용하고, 6-반응식 1의 (S)-2-페닐-4-[[(1-페닐프로필)-아미노]카르보닐]-3-퀴놀리닐-3-히드록시-2-페닐-4-퀴놀린카르복실레이트를 제거하기 위한 크로마토그래피 단계를 필요로 하지 않으면서 30 내지 50에서 70% 이상으로 목적 생성물의 수율이 증가하는 신규 합성 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따르면, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 및 관련 화합물의 유리 염기의 염산염은 임의로는 한 반응기에서 유리 염기를 단리 및 정제할 필요 없이 제조된다.
크라고(Cragoe)등의 문헌[J. Org. Chem, 1953, 19, pp. 561-569]에는 7-카르복시-치환된 이사틴과 치환된 페나실 아세테이트를 반응시켜 3-히드록시신코닌산의 유도체를 얻는 방법이 개시되어 있다. 페나실 아세테이트는 공지되어 있고(거나), 아세토니트릴 중 디아민에 의해 촉진되는 아세트산 칼륨과 알킬 브로마이드와의 반응이 개시되어 있는 노르만트(Normant) 등의 문헌[Synthesis, 1975, pp. 805-807]에 따라 제조할 수 있다. 무수-O-카르복시살리실란 및 무수-O-카르복시글리콜산을 제조하는 최적의 방법은 데이비스(Davies) 등의 문헌[W.H., J. Chem. Soc., 1951, pp. 1357-1359]에 개시되어 있다. 티오닐 클로라이드 및 α-히드록시카르복실산의 반응으로부터 5원 고리의 술피트를 제조하는 방법은 블랙번(Blackbourn) 등의 문헌[J. Chem. Soc. (C), 1971, pp. 257-259]에 논의되어 있다.
위에서 인용된 문헌 중 어느 것도 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰa)의 퀴놀린 NK-3 수용체 길항제, 또는 이러한 퀴놀린 NK-3 수용체 길항제의 합성을 위한 중간체로서 유용한 본 발명의 화합물을 합성하는 본 발명의 방법을 기재하고 있지 않다.
＜본 발명의 요약＞
본 발명의 목적은 제약학적 활성 화합물의 제조에 있어 유용한 신규 중간체 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 한 측면에 있어서, 본 발명은
1) 적합한 용매에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 염기에 가하여 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 여기에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 가열하여 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 형성시키는 단계,
2) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 단리한 후, 이를 적합한 용매에서 염기와 반응시켜 제3 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 카르보닐-활성화제를 가하여 제4 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 제4 반응 혼합물에 가하여 제5 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
4) 제5 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
5) 임의로는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
＜화학식 Ⅰ＞
식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐기, 또는 나프틸 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭기이고,
R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐기 또는 페닐 C1-6알킬기, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 디C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디C1-6알킬아미노카르보닐이거나, 또는 Ar상으로 고리화되는 경우 -(CH2)p-기(여기서, p는 2 또는 3임)이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 함께 -(CH2)n-기(여기서, n은 3, 4 또는 5를 나타냄)를 형성하거나, 또는
R1은 R과 함께 -(CH2)q-기(여기서, q는 2, 3, 4 또는 5임)를 형성하고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, -O(CH2)r-NT2[여기서, r은 2, 3 또는 4이고, T는 C1-8알킬이거나, 헤테로시클릭기(여기서, V 및 V1은 수소이고, u는 0, 1 또는 2임)를 형성함], -O(CH2)S-OW2(여기서, S는 2, 3 또는 4이고, W는 C1-8알킬임); 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노아실아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노이되, 퀴놀린 핵 내에 4 개 이하의 R3치환체가 존재하거나, 또는
R4는 아릴인 R5상으로 고리화되는 경우 -(CH2)t-기(여기서, t는 1, 2 또는 3임)이고,
R5는 분지쇄 또는 직쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴(여기서, 임의의 치환체는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬 중 하나임), 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭 기이다.
또다른 측면에 있어서. 본 발명은
1) 적합한 용매에서 이사틴을 염기에 가하여 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 여기에 α-아세톡시 케톤을 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 가열하여 α히드록시산을 형성시키는 단계,
2) α-히드록시산을 단리한 후, 이를 적합한 용매에서 염기와 반응시켜 제3 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 카르보닐-활성제를 가하여 제4 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 1급 또는 2급 아민, 예를 들어 (S)-1-페닐 프로필아민을 제4 반응 혼합물에 가하여 제5 반응 혼합물을 형성시키는 단계, 및
4) 제5 반응 혼합물을 가열하는 단계
를 포함하는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은
1) 적합한 용매에서 α-히드록시산을 염기와 반응시켜 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 카르보닐-활성화제를 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
2) 1급 또는 2급 아민을 제2 반응 혼합물에 가하여 제3 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 제3 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
4) 임의로는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드를 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ⅶ)의 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
식 중,
Ar 및 R3는 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R'4는 OH 또는 -O-C(O)-Ra(여기서, Ra는 C1-6알킬, 아릴, 바람직하게는 메틸임)이다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ⅷ)의 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
식 중,
Ar 및 R3는 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고,
n은 1 또는 3이다.
본 발명은 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드를 비롯한 제약학적으로 활성인 퀴놀린 화합물의 제조에 있어서의 신규 중간체 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법을 개발하는데 있어서, 특히 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 R4가 히드록시인 경우에는 첨가 반응에 대해 4-산 잔기의 카르복실기를 활성화시키고, 동시에 단일 공정으로 R4의 페놀성 산소를 보호하는 것이 바람직하다. 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Davies, W.H., J. Chem. Soc., 1995, pp. 1357-1359])에 따라 아민과 활성화된 α-히드록시산을 커플링시키면 아민의 첨가가 바람직하지 않은 지점에서 일어난 화합물을 생성시켜 목적하는 α-히드록시 아미드를 제조하지 못한다. 또한, 이 방법은 시약으로서 매우 독성인 화합물로서 포스겐(COCl2)을 필요로하므로 산업적으로 사용하기 위해서는 특별 장치가 필요하다.
또한, 티오닐 클로라이드를 사용하여 산을 아민과 커플링시켜 아미드를 제조할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 당업자는 출발 물질인 α-히드록시산으로부터 아미드를 제조하는 방법을 이용하면 특히 α-히드록시 잔기 때문에 낮은 수율 및 바람직하지 않은 부산물을 초래할 것이라는 것을 예상할 것이다(문헌 [Gnaim, J.M. etal., J. Org. Chem., 1991, 56, p. 4525]참조).
본 발명의 방법에 대한 어떠한 특정 메카니즘적 이론에 결부됨 없이, 종래 공지된 것과는 달리, 화학식 (Ⅳ)와 아미드 (Ⅴ)의 화합물간의 커플링 단계는 특히 둘 다 목적 생성물로 전환되는 화학식 (Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 신규 중간체를 거쳐 진행하므로, 수율이 2 배로 증가되는 것으로 여겨진다. 본 발명의 방법을 이용하면, 몇몇 유형의 정제 방법, 예를 들어 크로마토그래피로 제거시켜야만 하는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 피하게 된다. 실제로, 이들 신규 중간체는 물론 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 본 발명의 방법에 의해 본 위치에서 생성되는 반면, 이들은 쉽게 목적 생성물로 전환되므로, 보다 효과적인 공정(본 발명에 의해 70% 이상의 수율이 달성됨)의 원인이 되며 크로마토그래피 단계에 대한 필요성을 피하게 된다.
따라서, 본 발명은
1) 적합한 용매에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 수성 염기에 가하여 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 여기에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 가열하여 화학식 (Ⅳ)의 혼합물을 형성시키는 단계,
2) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 단리한 후, 이를 적합한 용매에서 염기와 반응시켜 제3 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 카르보닐-활성화제를 가하여 제4 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 제4 반응 혼합물에 가하여 제5 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
4) 제5 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
5) 임의로는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제역상 허용 가능한 염형태의 제조 방법을 제공한다.
＜화학식 Ⅰ＞
＜화학식 Ⅱ＞
＜화학식 Ⅲ＞
＜화학식 Ⅳ＞
＜화학식 Ⅴ＞
식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐기, 또는 나프틸 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N 중에서 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭기이고,
R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐기 또는 페닐 C1-6알킬기, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 디C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디C1-6알킬아미노카르보닐이거나, 또는 Ar상으로 고리화되는 경우 -(CH2)p-기(여기서, p는 2 또는 3임)이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 함께 -(CH2)n-기(여기서, n은 3, 4 또는 5를 나타냄)를 형성하거나, 또는
R1은 R과 함께 -(CH2)q-기(여기서, q는 2, 3, 4 또는 5임)를 형성하고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, -O(CH2)r-NT2(여기서, r은 2, 3 또는 4이고, T는 C1-8알킬이거나, 헤테로시클릭기[여기서, V 및 V1은 수소이고, u는 0, 1 또는 2임]를 형성함), -O(CH2)S-OW2(여기서, S는 2, 3 또는 4이고, W는 C1-6알킬임); 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노아실아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노이되, 퀴놀린 핵 내에 4 개 이하의 R3치환체가 존재하거나, 또는
R4는 아릴인 R5상으로 고리화되는 경우 -(CH2)t-기(여기서, t는 1, 2 또는 3임)이고,
R5는 분지쇄 또는 직쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴(여기서, 임의의 치환체는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬 중 하나임), 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭 기이다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물의 R4가 히드록시로 정의되는 경우, 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 R4는 예를 들어, 아세테이트기에 의해 보호된 것과 같이 보호된 알콜(이느 결국에 탈보호됨)이어야 한다는 것을 이해할 것이다.
또한, 제5 반응 혼합물이 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅵ)의 화합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
＜화학식 Ⅵ＞
제5 반응 혼합물을 가열하면 화학식 (Ⅵ)의 화합물이 목적하는 화학식 (Ⅰ)의 생성물로 전환된다.
페닐로서 Ar의 예로 들 수 있는 것은 히드록시, 할로겐, C1-6알콜시 또는 C1-6알킬로 치환된 페닐이다. Ar이 치환된 경우, 치환체는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬인 것이 바람직하다.
헤테로시클릭기로서 Ar의 예로 들 수 있는 것은 티에닐 및 피리딜 등이다.
C5-7시클로알크디에닐기로서 Ar의 예로 들 수 있는 것은 시클로헥사디에닐이다.
바람직한 화합물의 군은 Ar이 C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐; 티에닐, 푸릴, 피릴, 티아졸릴, 또는 C5-7시클로알크디에닐기인 것이다. 또다른 바람직한 화합물의 군은 Ar이 C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐; 티에닐 또는 C5-7시클로알크디에닐기인 것이다. 특히 바람직한 화합물의 군은 Ar이 페닐, 2-클로로페닐, 2-티에닐, 또는 시클로헥사디에닐인 것이다. Ar이 페닐인 화합물이 가장 바람직하다.
R의 예로 들 수 있는 것은 다음과 같다.
C1-8알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 헵틸 등이고,
페닐 C1-6알킬, 즉 벤질 등이고,
히드록시C1-6알킬, 즉 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(Me)OH이고,
디C1-6알킬아미노알킬, 즉 -CH2NMe2이고,
C1-6알콕시알킬, 즉 -CH2OMe이고,
C1-6알킬카르보닐, 즉 -COMe이고,
C1-6알콕시카르보닐, 즉 -COOMe이고,
C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬, 즉 -CH2COOMe이고,
C1-6알킬아미노카르보닐, 즉 -CONHMe이고,
디C1-6알킬아미노카르보닐, 즉 -CONMe2또는 -CO(1-피롤리디닐)이고,
식인 Ar상으로 고리화되는 경우 -(CH2)p이다.
바람직한 화합물의 군은 R이 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 히드록시C1-6알킬인 것이다. 특히 바람직한 화합물의 군은 R이 C1-6알킬인 것이다. 가장 바람직한 것은 R이 에틸인 화합물이다.
C1-6알킬로서 R1및 R2의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등이고, R과 함께 -(CH2)q-를 형성하는 R1의 예는 스피로시클펜탄이다. 바람직하게는, R1및 R2각각은 수소 또는 C1-6알킬이다. 가장 바람직하게는, R1및 R2각각은 수소이다.
R3및 R4의 예는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 메톡시, 히드록시, 염소, 불소, 브롬, 2-(디메틸아미노)에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 디메틸아미노아세틸아미노, 아세틸아미노, 디메틸아미노메틸 및 페닐이다. 바람직하게는, R3은 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬이다. 바람직하게는, R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, 아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 프탈로일알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노 및 아실아미노이다. 가장 바람직하게는, R3는 수소이다. 가장 바람직하게는, R4는 C1-6알콕시 또는 히드록시이다. 특히 바람직한 것은 R4가 히드록시인 경우이다.
R5의 예는 시클로헥실, 상기 Ar에 대해 정의한 바와 같은 치환체로 임의로 치환된 페닐이며, 헤테로시클릭기로서 R5의 예는 푸릴, 티에닐, 피릴, 티아졸릴, 벤조푸릴 및 피리딜이다. 바람직하게는, R5는 페닐, 티에닐, 푸릴, 피릴 및 티아졸릴이다. 가장 바람직하게는, R5는 페닐이다.
본 발명에 의해 제조되는 바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 Ar이 C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐; 티에닐 또는 C5-7시클로알크디에닐기이고, R이 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 히드록시 C1-6알킬이고, R1및 R2각각이 수소 또는 C1-6알킬이고, R3가 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬이고, R4가 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, 아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 프탈로일알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노 및 아실아미노이고, R5가 페닐, 티에닐, 푸릴, 피릴 및 티아졸릴인 것이다.
본 발명에 의해 제조되는 더 바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 Ar이 페닐이고, R이 에틸이고, R1및 R2각각이 수소이고, R3가 수소이고, R4가 히드록시이고, R5가 페닐인 것이다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이라 함은 모든 경우마다 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 의미하는 것으로서, 여기에는 쇄 길이가 달리 제한되지 않는 한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-부틸, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알콕시"라 함은 모든 경우마다 산소 원자에 결합되어 있는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하는 것으로서, 여기에는 쇄 길이가 달리 제한되지 않는 한 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "할로겐"이라 함은 모든 경우마다 클로로, 플루오로, 요오도 및 브로모를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "시클로알킬"이라 함은 모든 경우마다, 바람직하게는 탄소 원자수 3 내지 7 시클릭 라디칼을 의미하는 것으로서, 여기에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "아릴" 또는 "헤테로아릴"이라 함은 모든 경우마다 치환되거나 비치환된 방향족 고리(들) 또는 고리계를 의미하는 것으로서, 여기에는 2환식 또는 3환식 계 및 헤테로아릴 잔기(이에 제한되지는 않지만 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있음)가 포함될 수 있다. 대표적인 예로는 페닐, 벤질, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐, 티아지닐 및 푸라닐이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "임의로 치환된"이라는 용어는 모든 경우마다 잔기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 각 잔기 상의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, 각 치환체는 상기 정의된 바와 같이 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특히 바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드이다. 화학식 (Ⅰ)의 제약학적으로 허용되는 바람직한 염은 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드, 히드로클로라이드이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 탄소를 가질 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체 이성질체 및 라세미형이 본 발명에 포함된다. 디종종 있는 경우와 같이, 최적의 치료 활성은 2 개의 키랄 중심이 있는 한 배열에 의해서만 제공된다. 따라서, 이 물질을 키랄 중심의 한 절대 배열만이 매우 다량으로 존재하는 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 광학적으로 활성인 화합물을 제조하는 방법, 예를 들어, 라세미 화합물을 분해하거나, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성하는 방법이 당업계에 잘 공지되어 있다.
화학식 (Ⅲ)의 이사틴 및 치환된 이사틴은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 잘 공지된 방법, 예를 들어 문헌[Marvel, et al., Org. Synth. Collect. Vol. I, 1941, p. 327]의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물 및 관련된 화학식 (Ⅱ')의 화합물도 상업적으로 입수할 수 있거나, 공지된 방법(문헌[Normant et al., Synthesis, 1975, pp. 805-807]참조)으로 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다. 화학식 (Ⅲ)의 특히 유용한 화합물은 α-아세톡시 아세토페논(Lancaster Synthesis Company 제품)이다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물 및 관련된 화학식 (Ⅳ')의 화합물은 공지되어 있거나, 문헌[Marshall et al., Clinchoninic Acid Derivatives, Vol. 95, 1949, pp. 185-190, pp. 185-190], 및 1956년 6월 5일에 특허된 미국 특허 제2,749,347호 및 1957년 1월 1일에 특허된 미국 특허 제2,776,290호에 개시된 것을 비롯한 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명에서는 마쉘(Marshell)의 문헌에 기재된 방법을 변형하였는데, 바람직한 염기로서 NaOH 대신 LiOH를 사용하였다.
본 명세서에 개시된 합성법의 반응은 적합한 용매에서 수행하는데, 이 용매는 사실상 반응이 수행되는 온도에서 반응물, 중간체 또는 생성물과 비반응성이다(시약으로 요구되는 경우는 제외함). 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 커플링시키는데 적합한 용매는 물, C1-6알콜, 디메틸 술폭시드("DMSO) 및 디메틸포름아미드("DMF)이다. 물이 바람직하다.
이 커플링 단계에 사용되는 적합한 수성 염기는 수산화리튬, 수산화나틀륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화바륨이다. 수산화리튬이 바람직하다. 적합하기로는, 염기는 2 내지 6 당량, 바람직하게는 3 내지 5 당량, 가장 바람직하게는 4 당량의 양으로 사용한다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물을 수성 염기에 가하고, 약 40 내지 70 ℃, 바람직하게는 약 50내지 60 ℃의 온도까지 가열한다. 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 고리는 수성 염기와 반응할 때 개환된다. 이어서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 가하는데, 이 때 약 15 ℃의 열이 발생한다. 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 첨가가 종결된 후, 생성된 반응 혼합물의 온도를 적절한 시간 동안 (약 3 시간 이하) 또는 커플링이 완결되어 화학식 (Ⅳ)의 화합물이 생성될 때까지 약 40 ℃ 내지 약 110 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃까지 높인다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물은 공정 중의 다음 단계를 수행하기 전에 단리한다. 다음 단계는 무수 조건에서 수행하는 것이 중요한데, 그 이유는 카르보닐-활성화제, 예를 들어 SOCl2, 옥살릴 클로라이드, DCC, POCl3및 COCl2등이 가수분해적으로 불안정하고, 물에 의해 파괴되기 때문이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 카르보닐-활성화제는 티오닐 클로라이드이다. 이 단계 사용하기에 적합한 용매는 극성 비양성자성 유기 용매를 비롯한 비양성자성 용매가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 사용하기에 적합한 용매로는 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 염기로는 아민 염기, 특히 3급 아민 염기가 있다. 바람직한 아민 염기는 트리에틸 아민 및 디이소프로필에틸 아민이다. 가장 바람직한 것은 트리에틸 아민이다. 적합하기로는, 3 당량 이상의 아민 염기가 본 발명의 반응 공정에 사용된다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물에 염기를 가한 후, 반응 혼합물을 5 ℃ 이하의 온도까지 냉각한다. 온도는 약 -2 내지 2 ℃ 범위가 바람직하다. 카르보닐-활성화제(예를 들어, 티오닐 클로라이드, COCl2및 POCl3)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 하기에 나타난 바와 같이 화학식 (Ⅴ) 또는 화학식 (Ⅴa)의 화합물이 가해질 때 서서히(약 1 시간 동안) 실온(약 25 ℃)까지 가온시킨다. 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 BASF, Celgene, Inc., 및 Zeeland Chemical Co.사로부터 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌[Itsuno, S. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, p. 2039; Burk, M. J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, p.5142; 및 Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118. p. 3757]의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 화학식 (Ⅴ) 또는 (Ⅴa)의 화합물은 (S)-1-페닐 프로필아민이다.
또한, 어떠한 특정한 이론에 결부됨 없이, 실질적인 커플링 종을 결정하기 위해 반응 순서들을 박층 크로마토그래피로 연구한 결과 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 가하기 전에 형성된 반응 혼합물 중에 3 개의 주요 성분이 나타났다. 단리하였을 때, 세 성분은 (1) 화학식 (Ⅶ)의 화합물; (2) n이 1인 화학식 (Ⅷ)의 화합물, 및 n이 3인 화학식 (Ⅷ)의 화합물과 일치하였다. 상기와 같은 조건하에서 세 성분 각각을 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시키면 각각 목적하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 생성시켰다. 또한 화학식 (Ⅷ)의 삼량체를 단리하였지만, 강제적인 조건에서 조차도 이 화합물은 목적하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키지 못하였다.
하기식의 중간체인 화합물 (Ⅳ) 및 화합물 (Ⅴ)의 커플링 중에 형성되는 것에 대한 스펙트럼 증거는 없지만, 연구 결과 3급 아민 염기가 추정의 중간체의 화학식 (Ⅷ)의 커플링 종으로의 신속한 전환을 촉진시킨다는 것을 예측할 수 있다. 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 실온에서 가할 때, n이 1인 화학식 (Ⅷ)의 화합물은 그와 반응하여 추가의 화학식 (Ⅵ)의 중간체를 형성하는데, 50 내지 60 ℃의 온도로 가열하면 또다른 화학식 (Ⅴ)의 화합물 분자와 반응하여 궁극적으로는 2 분자의 목적하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시킨다. 중간체를 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시함으로써 목적하는 생성물의 수율이 증가한다. 또한, 화학식 (Ⅵ)의 부산물을 생성물로 전환됨으로써 수율이 증가하고, 이 부산물을 크로마토그래피로 제거해야 하는 필요성이 없어진다.
화학식 (Ⅰ)의 범위내에 속하는 바람직한 화합물의 아군은
1) 적합한 용매에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 염기에 가하여 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 여기에 화학식 (Ⅱa)의 화합물을 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 가열하여 화학식 (Ⅳa)의 혼합물을 형성시키는 단계,
2) 화학식 (Ⅳa)의 화합물을 단리한 후, 이를 적합한 용매에서 염기와 반응시켜 제3 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 카르보닐-활성화제를 가하여 제4 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 화학식 (Ⅴa)의 화합물을 제4 반응 혼합물에 가하여 제5 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
4) 제5 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
5) 임의로는, 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 그의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 (Ⅰa)의 화합물이다.
＜화학식 Ⅲ＞
식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐기, 또는 나프틸 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭기이고,
R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐기 또는 페닐 C1-6알킬기, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 디C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디C1-6알킬아미노카르보닐이거나, 또는 Ar상으로 고리화되는 경우 -(CH2)p-기(여기서, p는 2 또는 3임)이고,
R2는 수소 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, -O(CH2)r-NT2[여기서, r은 2, 3 또는 4이고, T는 C1-8알킬이거나, 헤테로시클릭기(여기서, V 및 V1은 수소이고, u는 0, 1 또는 2임)를 형성함], -O(CH2)S-OW2(여기서, S는 2, 3 또는 4이고, W는 C1-6알킬임); 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노아실아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노이되, 퀴놀린 핵 내에 4 개 이하의 R3치환체가 존재한다.
화학식 (Ⅰa)의 화합물에 있어서, 바람직한 실시양태는 다음과 같다.
적합하기로는, Ar은 C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐; 티에닐, 푸릴, 피릴, 티아졸릴 또는 C5-7시클로알크디에닐기이다. 바람직하기로는, Ar은 페닐이다.
적합하기로는, R은 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 히드록시 C1-6알킬이다. 바람직하기로는, R은 C1-6알킬이고, 가장 바람직하기로는 에틸이다.
적합하기로는, R2는 수소 또는 C1-6알킬이다. 바람직하기로는, R2는 수소이다.
적합하기로는, R3는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이다. 바람직하기로는, R3는 수소이다.
적합하기로는, R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, 아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 프탈로일알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노 및 아실아미노이다. 바람직하기로는, R4는 C1-6알콕시 또는 히드록시이고, 가장 바람직하기로는, 히드록시이다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 바람직한 화학식 (Ⅰa)의 화합물군은 Ar이 C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐; 티에닐, 푸릴, 피릴, 티아졸릴, 또는 C5-7시클로알크디에닐기이고, R이 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 또는 히드록시 C1-6알킬이고, R2가 수소 또는 C1-6알킬이고, R3가 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이고, R4가 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, 아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 프탈로일알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노 및 아실아미노인 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 더 바람직한 화학식 (Ⅰa)의 화합물군은 Ar이 페닐이고, R이 C1-6알킬이고, R2가 수소이고, R3가 수소이고, R4가 C1-6알콕시 또는 히드록시인 것이다.
매우 바람직한 화학식 (Ⅰa)의 화합물은 Ar이 페닐이고, R이 에틸이고, R2가 수소이고, R3가 수소이고, R4가 히드록시인 것이다.
화학식 (Ⅴa)의 광학적으로 순수한 화합물은 BASF, Celgene, Inc., 및 Zeeland Chemical Co.사로부터 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌[Itsuno, S. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trands. I, 1985, p. 2039; Burk, J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, p.5142; 및 Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118. p. 3757]의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 (Ⅴ)의 라세미 혼합물이 사용되는 경우, 화학식 (Ⅰ)의 최종 생성물의 라세미체가 제조된다. 광학적으로 순수한 거울상 이성질체의 분리는 공지된 방법, 예를 들어 HPLC에 의해 달성된다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물을 화학식 (Ⅱa)의 화합물과 커플링시키는데 적합한 용매는 물, C1-4알콜, 디메틸 술폭시드("DMSO) 및 디메틸포름아미드("DMF)이다. 물이 바람직하다.
이 커플링 단계에 사용되는 적합한 수성 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화바륨이다. 수산화리튬이 바람직하다. 적합하기로는, 염기는 2 내지 6 당량, 바람직하게는 3 내지 5 당량, 가장 바람직하게는 4 당량의 양으로 사용한다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물을 수성 염기에 가하고, 약 40 내지 70 ℃, 바람직하게는 약 50 내지 60 ℃의 온도까지 가열한다. 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 고리는 수성 염기와 반응할 때 개환된다. 이어서, 화학식 (Ⅱa)의 화합물을 가하는데, 이 때 약 15 ℃의 열이 발생한다. 화학식 (Ⅱa)의 화합물의 첨가가 완결된 후, 생성된 반응 혼합물의 온도를 적합한 시간 동안 (약 3 시간 이하) 또는 커플링이 완결되어 화학식 (Ⅳa)의 화합물이 생성될 때까지 약 40 ℃ 내지 약 110 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃까지 높인다.
화학식 (Ⅳa)의 화합물은 공정 중의 다음 단계를 수행하기 전에 단리한다. 다음 단계는 무수 조건에서 수행하는 것이 중요한데, 그 이유는 카르보닐-활성화제, 예를 들어 SOCl2, 옥살릴 클로라이드, DCC, POCl3및 COCl2등이 가수분해적으로 불안정하고, 물에 의해 파괴되기 때문이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 카르보닐-활성화제는 티오닐 클로라이드이다. 이 단계에 사용하기에 적합한 용매는 극성 비양성자성 유기 용매를 비롯한 비양성자성 용매이나, 이에 제한되지 않는다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 사용하기에 유용한 용매로는 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 용매는 에틸 아세테이트이다.
본 방법의 공정에 사용하기에 적합한 염기로는 아민 염기, 특히 3급 아민 염기가 있다. 바람직한 아민 염기는 트리에틸 아민 및 디이소프로필에틸 아민이다. 가장 바람직한 것은 트리에틸 아민이다. 적합하기로는, 3 당량 이상의 아민 염기가 본 발명의 반응 공정에 사용된다.
화학식 (Ⅳa)의 화합물에 염기를 가한 후, 반응 혼합물을 5 ℃ 이하의 온도로 냉각한다. 온도는 약 -2 내지 2 ℃ 범위가 바람직하다. 카르보닐-활성화제를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 하기에 나타난 바와 같은 화학식 (Ⅴa)의 화합물이 가해질 때 실온(약 25 ℃)까지 서서히(약 1 시간 동안) 가온시킨다. 본 발명에 사용하는데 특히 바람직한 화학식 (Ⅴa)의 화합물은 (S)-1-페닐 프로필아민이다.
제5 반응 혼합물이 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅵ)의 화합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
＜화학식 Ⅵ＞
제5 반응 혼합물을 가열하면 화학식 (Ⅵ)의 화합물이 목적 생성물로 전환된다.
본 발명은 또한
1) 적합한 용매에서 이사틴을 염기에 가하여 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 여기에 α-아세톡시 케톤을 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 가열하여 α-히드록시산을 형성시키는 단계,
2) 적합한 용매에서 α-히드록시산을 3급 아민과 반응시켜 제3 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 카르보닐-활성제를 가하여 제4 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 1급 또는 2급 아민을 제4 반응 혼합물에 가하여 제5 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
4) 제5 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
5) 임의로는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드를 제약상 허용 가능한 염으로 전화시키는 단계
를 포함하는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드의 제조 방법을 제공한다.
적합하기로는, (1) 단계에서 염기는 수성 염기, 바람직하기로는 LiOH이다.
바람직하기로는, α-아세톡시 케톤은 α-아세톡시 아세토페논이다.
바람직하기로는, (1) 단계에서 형성된 α-히드록시산은 3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산이다.
바람직하기로는, (2) 단계의 아민은 트리에틸 아민이다.
바람직하기로는, (2) 단계의 카르보닐-활성화제는 티오닐 클로라이드이다.
바람직하기로는, (3) 단계의 아민은 (S)-1-페닐 프로필아민이다.
제5 반응 혼합물은 적합하기로는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 및 (S)-2-페닐-4-[[(1-페닐프로필)아미노]카르보닐]-3-퀴놀리닐-3-히드록시-2-페닐-4-퀴놀린-카르복실레이트를 포함한다.
특히 바람직한 제약상 허용 가능한 염은 신규 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 히드로클로라이드염이다. 히드로클로라이드염은 하기 실시예에 따라 제조된다.
상기 정의된 반응의 생성물은 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰa)의 활성 화합물이거나, 잘 공지된 방법으로 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰa)의 화합물을 제조하는데 유용할 수 있는 기타 다른 중간체 생성물로 변환될 수 있다.
본 발명은 또한,
1) 적합한 용매에서 3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산을 트리에틸 아민과 반응시켜 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 티오닐 클로라이드를 가하여 6,14,22,30-테트라페닐-[1,5,9,13]테트라옥사헥사데시노[2,3-c:6,7-c':10,11-c":14,15-c''']테트라퀴놀린-8,16,24,32-테트론 및 에틸 3-아세톡시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실레이트를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
2) (S)-1-페닐 프로필아민을 제2 반응 혼합물에 가하여 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 및 (S)-2-페닐-4[[(1'-페닐프로필)아미노]카르보닐]-3-퀴놀리닐-3-히드록시-2-페닐-4-퀴놀린-카르복실레이트를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 제3 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
4) 임의로는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드를 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드의 제조 방법을 제공한다.
3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산이 화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅳa)의 화합물에 대해 상기 정의된 공정으로 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 제약학적으로 활성인 퀴놀린 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 특히 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 히드로클로라이드염을 합성하는데 있어 중간체로서 유용한 신규한 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 제공한다.
＜화학식 Ⅶ＞
식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐기, 또는 나프틸 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭기이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, -O(CH2)r-NT2[여기서, r은 2, 3 또는 4이고, T는 C1-8알킬이거나, 헤테로시클릭기(여기서, V 및 V1은 수소이고, u는 0, 1 또는 2임)를 형성함], -O(CH2)S-OW2(여기서, S는 2, 3 또는 4이고, W는 C1-6알킬임); 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노아실아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노이되, 퀴놀린 핵 내에 4 개 이하의 R3치환체가 존재하고,
R' 4는 OH 또는 OAc이다.
화학식 (Ⅶ)의 화합물에 있어서, 바람직한 실시양태는 다음과 같다.
적합하기로는, Ar은 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 페닐; 티에닐 또는 C5-7시클로알크디에닐기이다. Ar이 치환된 페닐인 경우, 치환체는 C1-6알킬 또는 할로겐인 것이 바람직하다. 헤테로시클릭기로서 Ar의 예는 티에닐 및 피리딜이다. C5-7시클로알크디에닐기로서 Ar의 예는 시클로헥사디에닐이다.
가장 바람직하기로는, Ar은 페닐이다.
R3의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 메톡시, 히드록시, 아미노, 염소, 불소, 브롬, 2-(디메틸아미노)에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 디메틸아미노아세틸아미노, 아세틸아미노, 디메틸아미노메틸 및 페닐이다. 적합하기로는, R3은 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이다.
바람직하기로는, R3는 수소이다.
적합하기로는, R' 4는 아세톡시 또는 히드록시이다.
특히 바람직한 화합물은 에틸 3-아세톡시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실레이트로서, Ar이 페닐이고, R3이 수소이고 R' 4가 OAc인 화학식 (Ⅶ)의 화합물이다.
화학식 (Ⅶ)의 신규 중간체는 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 범위 내에 속하는 바람직한 화합물 아군, 즉 화학식 (Ⅱ') 및 (Ⅳ')의 화합물을 사용하여 제조한다. 화학식 (Ⅶ)의 중간체를 제조하는 방법은
1) 적합한 용매, 예를 들어 물, C1-4알콜, DMSO 및 DMF, 바람직하기로는 물에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 2 내지 6 당량, 가장 바람직하기로는 4 당량의 수성 염기, 바람직하기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화바륨, 가장 바람직하기로는 수산화리튬에 가하여 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 여기에 화학식 (Ⅱ')의 화합물을 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 가열하여 화학식 (Ⅳ')의 화합물을 형성시키는 단계, 및
2) 화학식 (Ⅳ')의 화합물을 단리한 후, 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트에서 화학식 (Ⅳ')의 화합물을 적합하기로는 3 당량 이상의 아민 염기(예를 들어, 트리에틸 아민 및 디이소프로필 아민)와 반응시켜 제3 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 약 5 ℃ 이하, 바람직하기로는 -2 내지 2 ℃로 냉각시키고, 카르보닐-활성화제(예를 들어, 티오닐 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을 형성시키는 단계
를 포함한다.
＜화학식 Ⅱ'＞
＜화학식 Ⅲ＞
＜화학식 Ⅳ'＞
식 중,
R3, R' 4및 Ar은 화학식 (Ⅶ)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 신규한 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 제공한다.
＜화학식 Ⅷ＞
식 중,
Ar 및 R3는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고.
n은 1 또는 3이다.
화학식 (Ⅷ)의 중간체는 상기 화학식 (Ⅶ)의 중간체를 제조하는데 정의된 방법으로 제조하지만, 두 중간체를 제조하는 메카니즘은 동일하지 않을 것이다. 바람직한 화학식 (Ⅷ)의 중간체는 n이 1인 화합물, 즉 6,14-디페닐-[1,5]디옥소시노[2,3-c:6,7-c']디퀴놀린-8,16-디온인 것이다. 또다른 바람직한 화학식 (Ⅷ)의 중간체는 n이 3인 화합물, 즉 6,14,22,30-테트라페닐-[1,5,9,13]테트라옥사헥사데시노[2,3-c:6,7-c':10,11-c"14,15-c''']테트라퀴놀린-8,16,24,32-테트론이다.
하기 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하고자 하지 않는다. 화학 업계서 통상적인 명명법 및 약어가 이 실시예에 사용되었다. 융점은 정확하지 않다. 액체 크로마토그래피는 3.5 마이크론(0.46 x 7.5 cm)의 조박스(Zorbax) SB C18 컬럼에서 수행하였는데, 유속은 1.0 mL/분이고, 검출은 360 nm에서 하였다. 용매는 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산(40:60:0.1)이었다. 생성물의 키랄 순도는 10 마이크론(0.46 x 25 cm)의 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼(유속은1.0 mL/분이고, 검출은 360 nm에서 수행) 상에서 수행되는 키랄 HPLC로 측정하였다. 용매는 n-헥산:에탄올(85:15)이었다. 모든13C NMR(탄소 자기 공명) 및 1H NMR(양성자 자기 공명) 스펙트럼은 디메틸 술폭시드-d6에서 브룩커 기구(Brucker Instrument)를 이용하여 얻었다. 13C스펙트럼은 GASPE(Gated-Spin Echo) 펄스 시퀸스를 이용하여 수행하였다.
＜실시예 1＞
3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산
1 L 둥근 바닥 플라스크에 물 360 mL 및 LiOH·H2O(34.3 g, 800 mmol)로 충전시키고, 50 내지 60 ℃에서 교반하였다. 이사틴(30 g, 200 mmol)을 가하고, 반응을 50 내지 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. α-아세톡시 아세토페논(40.95 g, 230 mmol, 1.15 당량)을 고체로서 한 번에 가하고, HPLC(통상 3 시간)에 의해 나타난 결과로서 PAR 이사틴이 5% 이하로 남을 때까지 용액을 80 내지 85 ℃에서 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각하고, 물(90 mL) 및 tert-부틸 디메틸 에테르("TBME")(20 mL)로 희석하고, 분액 깔대기로 옮겼다. 혼합물을 잘 진탕하고, 수성층을 엘른마이어(Ehrlenmeyer) 플라스크로 빼내었다. 진한 HCl(약 60 smL)을 사용하여 pH를 3.0 내지 3.5로 산성화하고, pH 미타로 모니터하였다. 호아색 고체의 현탁액을 60 내지 70 ℃까지 가열하고, 그 온도에서 5 내지 10 분 동안 유지하고, 부크너(Buchner) 깔대기로 여과하였다. 60 내지 70 ℃에서 플라스크를 물 90 mL로 헹구고, 필터 케익을 세정물로 헹구었다. 고체를 10 분 동안 흡입 건조시키고, 다시 1 L 플라스크에 충전시켰다. 플라스크에 물 60mL로 충전시키고, 현탁액을 60 내지 70 ℃까지 가열하고, 10 분 동안 유지시키고, 부크나 깔대기로 여과시켰다. 플라스크를 60 내지 70 ℃에서 물 150 mL로 헹구고, 이 세정수로 필터 케익을 세척하였다. 필터 케익을 진공에서 80 내지 90 ℃에서, 1 mmHg 이하에서 건조시켰다. 일정 중량가지 건조시킨 후, 생성물 3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산(82%)을 밝은 황색 고체로 얻었다.
＜실시예 2＞
(-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드, 히드로클로라이드
적합한 반응기에 3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 265 g(1 Mol) 및 에틸 아세테이트(25 배 부피, 5.98 Kg, 6.63 L)을 충전시켰다. 황색 슬러리를 30 내지 40 ℃에서 가열하고, 15 배 부피의 용매가 증류기에 남이있을 때까지 고 진공하에서 에틸 아세테이트를 증류시켰다. 진공 증류 후, 황색 슬러리를 20 내지 25 ℃까지 냉각히였다. 트리에틸아민(3.0 Mol, 0.31 Kg, 0.42 L)을 가하여 진한 오렌지색 용액을 생성시켰다. 용액을 -2 ℃까지 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(1.05 Mol, 0.13 Kg, 0.080 L)를 약 30 분 동안 서서히 가하고, 용액의 온도를 2 ℃ 이하로 유지시켰다. 첨가가 완결된 후, 황갈색 슬러리를 25 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. (S)-1-페닐-n-프로필아민(1.1 Mol, 0.16 Kg, 0.17 L)을 가하고, 65 내지 70 ℃에서 약 3 시간 동안 가열하였다. 65 내지 70 ℃에서 3 시간 후, 반응물을 20 내지 25 ℃까지 냉각하였다. 반응기에 에틸 아세테이트(10 배 부피, 2.39 Kg, 2.65 L)를 충전시키고, 5 내지 10 분 동안 교반하였다. 탈이온수(15 배 부피, 3.98 Kg, 3.98 L)를 가하였다. 반응기 내용물을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기층을 0.5 M 수성산으로 세척(10 배 부피로 2 회, 2 X 2.8 Kg, 2 X 2.6 L)에 이어 탈이온수(5 배 부피, 1.3 Kg, 2 X 2.6 L)세척하였다. 이 시점에서 유기상 샘플을 제거하고, 목적 생성물의 유리 염기형 의 존재 및 함량을 측정하기 위해 HPLC로 분석하였다(주: 전형적인 용액은 80 내지 84% 수율을 달성하고, 80% 용액의 수율을 가정하여 진행하였음). 톨루엔(15 배 부피, 3.44 Kg, 3.98 L)을 가하고, 2.2 L의 최종 반응기 부피(이는 이용할 수 있는 유기염기를 기준으로 하여 남은 용매가 7 배 부피임을 나타냄)가 얻어질 때까지 진공 증류를 통해 용액을 농축하였다. 반응기에 IPA(이소프로필 아민)(이용할 수 있는 유기염기를 충전하고, 반응기 내용물을 70 ℃까지 가온하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이 용액에 HCl(g) 58.4 g(2 당량)을 버블링시켜 목적 생성물을 침전시켯다. 침전물을 0 ℃까지 냉각하고 약 1 시간 동안 유지시켰다. 생성물을 흡입 여과시켜 회수하였다. 반응 플라스크를 TBME(4 배 부피, 0.90 Kg, 1.22 L)로 헹구고, TBME로 필터 케익을 세척하였다. 이러한 세척 과정을 추가량의 TBME(4 배 부피, 0.90 Kg, 1.22 L)로 반복하였다. 생성물을 70 ℃, 1.0 mmHg 이하의 진공 오븐에서 일정 중량까지 건조시켰다. 목적 생성물의 수율은 301 g이었고, 밝은 베이지색 생성물 72%를 얻었다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원(이에 제한되지 않음)을 비롯한 모든 발간물은 이들 각 문헌이 개별적으로 특정하게 그 전문이 참고로 포함된다는 것이 지적되지 않는 한 모두가 본 명세서에 참고로 포함되었다.
상기 설명이 그의 바람직한 실시양태를 포함하는 발명을 설명한다. 실시양태의 변형 및 개선책은 하기 청구항의 범위 내에 속한다. 더 상세히 설명하지 않아도 당업자가 상기 설명으로 충분한 정도까지 본 발명을 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 어떠한 실시예든지 본 발명의 범위를 단지 설명하는 것이며 어떤 식으로든지 제한하는 것은 아니다. 독점권이 청구되어 있는 본 발명의 실시양태는 다음에 정의된 바와 같다.

Claims (10)

1) 적합한 용매에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 염기에 가하여 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 여기에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 가열하여 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 형성시키는 단계,
2) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 단리한 후, 이를 적합한 용매에서 염기와 반응시켜 제3 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 티오닐 클로라이드를 가하여 제4 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 제4 반응 혼합물에 가하여 제5 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
4) 제5 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
5) 임의로는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 그의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
＜화학식 Ⅰ＞
＜화학식 Ⅱ＞
＜화학식 Ⅲ＞
＜화학식 Ⅳ＞
＜화학식 Ⅴ＞
식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐기, 또는 나프틸 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N 중에서 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭기이고,
R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐기 또는 페닐 C1-6알킬기, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 디C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디C1-6알킬아미노카르보닐이거나, 또는 Ar상으로 고리화되는 경우 -(CH2)p-기(여기서, p는 2 또는 3임)이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3, 4 또는 5를 나타냄)기를 형성하거나, 또는
R1은 R과 함께 -(CH2)q-(여기서, q는 2, 3, 4 또는 5임)기를 형성하고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, -O(CH2)r-NT2[여기서, r은 2, 3 또는 4이고, T는 C1-8알킬이거나, 이것은 헤테로시클릭기(여기서, V 및 V1은 수소이고, u는 0, 1 또는 2임)를 형성함], -O(CH2)S-OW2(여기서, S는 2, 3 또는 4이고, W는 C1-6알킬임); 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노아실아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노이되, 퀴놀린 핵 내에 4 개 이하의 R3치환체가 존재하거나, 또는
R4는 아릴인 R5상으로 고리화되는 경우 -(CH2)t-기(여기서, t는 1, 2 또는 3임)이고,
R5는 분지쇄 또는 직쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴(여기서, 임의의 치환체는 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬 중 하나임), 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭 기이다.
제1항에 있어서,
Ar이 C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐; 티에닐 또는 C5-7시클로알크디에닐기이고,
R이 C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 히드록시 C1-6알킬이고,
R1및 R2각각이 수소 또는 C1-6알킬이고,
R3이 수소, 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬이고,
R4가 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 할로겐, 아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 프탈로일알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노 및 아실아미노이고,
R5가 페닐, 티에닐, 푸릴, 피릴 및 티아졸릴인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
제2항에 있어서, Ar이 페닐이고, R이 에틸이고, R1및 R2각각이 수소이고, R3이 수소이고, R4가 히드록시이고, R5가 페닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
1) 적합한 용매에서 3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산을 트리에틸 아민과 반응시켜 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 티오닐 클로라이드를 가하여 6,14,22,30-테트라페닐-[1,5,9,13]테트라옥사헥사데시노[2,3-c:6,7-c':10,11-c":14,15-c''']테트라퀴놀린-8,16,24,32-테트론 및 에틸 3-아세톡시-2-페닐퀴놀린-4-카르복실레이트를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
2) (S)-1-페닐 프로필아민을 제2 반응 혼합물에 가하여 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드 및 (S)-2-페닐-4[[(1'-페닐프로필)아미노]카르보닐]-3-퀴놀리닐-3-히드록시-2-페닐-4-퀴놀린-카르복실레이트를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 제3 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
4) 임의로는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드를 그의 제약상 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드의 제조 방법.
화학식 (Ⅶ)의 화합물.
＜화학식 Ⅶ＞
식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐기, 또는 나프틸 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 방향족 특성을 가지며, 5 내지 12 개의 환 원자를 함유하며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭기이고,
R3는 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, -O(CH2)r-NT2[여기서, r은 2, 3 또는 4이고, T는 C1-8알킬이거나, 헤테로시클릭기(여기서, V 및 V1은 수소이고, u는 0, 1 또는 2임)를 형성함], -O(CH2)S-OW2(여기서, S는 2, 3 또는 4이고, W는 C1-8알킬임); 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노아실아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노이되, 퀴놀린 핵 내에 4 개 이하의 R3치환체가 존재하고,
R' 4는 OH 또는 OAc이다.
제5항에 있어서, 식의 화학식 (Ⅶ)의 화합물.
화학식 (Ⅷ)의 화합물.
＜화학식 Ⅷ＞
식 중,
Ar 및 R3는 제1항에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고,
n은 1 또는 3이다.
제1항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 (-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드인 방법.
(-)-(S)-N-(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린-4-카르복스아미드, 히드로클로라이드염인 화합물.
1) 적합한 용매에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 염기에 가하여 제1 반응 혼합물을 형성시키고, 여기에 화학식 (Ⅱa)의 화합물을 가하여 제2 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 가열하여 화학식 (Ⅳa)의 혼합물을 형성시키는 단계,
2) 화학식 (Ⅳa)의 화합물을 단리한 후, 이를 적합한 용매에서 염기와 반응시켜 제3 반응 혼합물을 형성시키고, 이를 냉각시키고, 카르보닐-활성화제를 가하여 제4 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
3) 화학식 (Ⅴa)의 화합물을 제4 반응 혼합물에 가하여 제5 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
4) 제5 반응 혼합물을 가열하는 단계, 및
5) 임의로는, 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 그의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (Ⅰa)의 화합물의 제조 방법.
＜화학식 Ⅰa＞
＜화학식 Ⅱa＞
＜화학식 Ⅲ＞
＜화학식 Ⅳa＞
＜화학식 Ⅴa＞
식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐기, 또는 나프틸 또는 C5-7시클로알크디에닐기, 또는 방향족 특성을 가지며, 환 원자수가 5 내지 12이며, 각 고리 내에 S, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 단일 또는 융합된 고리 헤테로시클릭기이고,
R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 페닐기 또는 페닐 C1-6알킬기, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자 4 개 이하를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로방향족 고리, 히드록시 C1-6알킬, 디C1-6알킬아미노알킬, C1-6아실아미노알킬, C1-6알콕시알킬, C1-6알킬카르보닐, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 C1-6알킬, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, 디C1-6알킬아미노카르보닐이거나, 또는 Ar상으로 고리화되는 경우 -(CH2)p-기(여기서, p는 2 또는 3임)이고,
R2는 수소 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 아릴, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬아미노, -O(CH2)r-NT2[여기서, r은 2, 3 또는 4이고, T는 C1-8알킬이거나, 헤테로시클릭기(여기서, V 및 V1은 수소이고, u는 0, 1 또는 2임)를 형성함], -O(CH2)S-OW2(여기서, S는 2, 3 또는 4이고, W는 C1-6알킬임); 히드록시알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노아실아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노아실아미노이되, 퀴놀린 핵 내에 4 개 이하의 R3치환체가 존재한다.
KR1020007002766A 1997-09-17 1998-09-17 퀴놀린 유도체의 합성 방법 KR20010024031A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5930397P 1997-09-17 1997-09-17
US60/059,303 1997-09-17
PCT/US1998/019434 WO1999014196A1 (en) 1997-09-17 1998-09-17 Method for the synthesis of quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010024031A true KR20010024031A (ko) 2001-03-26

Family

ID=22022126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007002766A KR20010024031A (ko) 1997-09-17 1998-09-17 퀴놀린 유도체의 합성 방법

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6335448B1 (ko)
EP (1) EP1017676B1 (ko)
JP (1) JP2001516744A (ko)
KR (1) KR20010024031A (ko)
CN (1) CN1125815C (ko)
AP (1) AP1201A (ko)
AR (1) AR015445A1 (ko)
AT (1) ATE353879T1 (ko)
AU (1) AU744538B2 (ko)
BG (1) BG104243A (ko)
BR (1) BR9812085A (ko)
CA (1) CA2303026A1 (ko)
DE (1) DE69837100T2 (ko)
DZ (1) DZ2607A1 (ko)
EA (1) EA002633B1 (ko)
ES (1) ES2283072T3 (ko)
HU (1) HUP0004855A3 (ko)
ID (1) ID24140A (ko)
IL (1) IL134991A0 (ko)
MA (1) MA24644A1 (ko)
MY (1) MY120237A (ko)
NO (1) NO314303B1 (ko)
NZ (1) NZ503307A (ko)
OA (1) OA11340A (ko)
PE (1) PE129299A1 (ko)
PL (1) PL339340A1 (ko)
SK (1) SK3672000A3 (ko)
TR (1) TR200000720T2 (ko)
TW (1) TW509678B (ko)
UY (2) UY25174A1 (ko)
WO (1) WO1999014196A1 (ko)
ZA (1) ZA988455B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
WO2000058313A1 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as gaba receptor ligands
GEP20084360B (en) 2004-02-04 2008-04-29 Pfizer Prod Inc Substituted quinoline compounds
CA2611060A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 R. Thomas Simpson Quinoline derivatives as nk3 antagonists
US20080194623A1 (en) * 2005-08-02 2008-08-14 Labaw Clifford S Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
JP2009504642A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ−３受容体の調節剤としてのオキソピリジルキノリンアミド
JP2009508944A (ja) * 2005-09-21 2009-03-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ−３受容体リガンドとしてのｎ−オキソ複素環及びｎ−オキソ−アルキルキノリン−４−カルボキシアミド類
AR057130A1 (es) * 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
US20090054445A1 (en) * 2006-01-27 2009-02-26 Astrazeneca Ab Amide Substituted Quinolines
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
CN102924375B (zh) * 2012-06-21 2015-02-18 江苏恩华药业股份有限公司 Talnetant中间体及其制备方法和应用
CN103214416A (zh) * 2013-04-26 2013-07-24 扬州大学 一种合成多取代喹啉类化合物的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2776290A (en) * 1957-01-01 Hydroxy cevchoninates and carboxylic
KR100316571B1 (ko) * 1994-05-27 2002-05-30 파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니 타키키닌nk3수용체길항제로서퀴놀린유도체
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2283072T3 (es) 2007-10-16
TR200000720T2 (tr) 2000-08-21
SK3672000A3 (en) 2000-09-12
OA11340A (en) 2003-12-09
NO20001387D0 (no) 2000-03-16
UY25407A1 (es) 1999-11-17
US20020038029A1 (en) 2002-03-28
JP2001516744A (ja) 2001-10-02
UY25174A1 (es) 2001-07-31
EP1017676B1 (en) 2007-02-14
DE69837100T2 (de) 2007-11-22
US20020173657A1 (en) 2002-11-21
MY120237A (en) 2005-09-30
AU744538B2 (en) 2002-02-28
AU9395898A (en) 1999-04-05
US20060189809A1 (en) 2006-08-24
CN1278796A (zh) 2001-01-03
EA200000322A1 (ru) 2000-10-30
HUP0004855A2 (hu) 2001-06-28
US6335448B1 (en) 2002-01-01
EA002633B1 (ru) 2002-08-29
AP1201A (en) 2003-09-01
AP2000001767A0 (en) 2000-03-31
HUP0004855A3 (en) 2001-08-28
ZA988455B (en) 1999-02-17
MA24644A1 (fr) 1999-04-01
NZ503307A (en) 2002-04-26
CA2303026A1 (en) 1999-03-25
US20040049031A1 (en) 2004-03-11
ATE353879T1 (de) 2007-03-15
EP1017676A4 (en) 2002-12-04
DZ2607A1 (fr) 2003-03-01
TW509678B (en) 2002-11-11
AR015445A1 (es) 2001-05-02
BG104243A (en) 2001-05-31
BR9812085A (pt) 2000-09-26
PL339340A1 (en) 2000-12-18
US20050171152A1 (en) 2005-08-04
PE129299A1 (es) 2000-02-19
NO20001387L (no) 2000-03-16
IL134991A0 (en) 2001-05-20
DE69837100D1 (de) 2007-03-29
EP1017676A1 (en) 2000-07-12
CN1125815C (zh) 2003-10-29
NO314303B1 (no) 2003-03-03
ID24140A (id) 2000-07-06
WO1999014196A1 (en) 1999-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060189809A1 (en) Method for the synthesis of quinoline derivatives
BG62554B1 (bg) Метод за получаване на силденафил
CA1216849A (en) Quinolone acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
JP3850838B2 (ja) トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法
EP1375487B1 (en) Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds
CN88100318A (zh) 喹诺酮羧酸的制备及其中间体
JP3629052B2 (ja) 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製造方法
EP1652840A2 (en) (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
JP4127867B2 (ja) Ｎ−置換シス−ｎ−プロペニル−アセトアミド及びその製法
MXPA00002695A (en) Method for the synthesis of quinoline derivatives
JPH0841029A (ja) ３−置換キノリン−５−カルボン酸誘導体およびその製造法
US5561233A (en) Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative
KR100424341B1 (ko) 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법
JPH0525162A (ja) キノロン誘導体およびその製造法
GB2092130A (en) 4-Oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline Derivatives
KR0140158B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
AU1020902A (en) Method for the synthesis of quinoline derivatives
US20060135775A1 (en) Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives
JP2655668B2 (ja) テトラヒドロチオナフテン誘導体の製法
CN116425720A (zh) 一种德拉沙星葡甲胺的制备方法
CZ2000922A3 (cs) Způsob syntézy chinolinových derivátů
JPS582938B2 (ja) ヒドロキシカルボスチリル誘導体の製造法
KR20050108739A (ko) E형의 2-벤조일-3-디메틸아미노아크릴레이트 유도체의 제조방법
JPH10251264A (ja) チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
JPH03218374A (ja) イミダゾール誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application