CZ2000922A3 - Způsob syntézy chinolinových derivátů - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových meziproduktů a způsobů přípravy farmaceuticky aktivních chinolinových sloučenin, včetně (-)- (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4- karboxamidu.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje k novým meziproduktům a postupům pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin chinolinu, včetně (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce (I):

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde

Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaná _r heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charalcter,

9- obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém krutiu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 aš 8 • · • ·♦· · • · « · · · · ·

atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, nebo fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh obsahující až čtyři heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová) skupina, acylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (0_1-6 alkoxykarbonyl)C₁_₆ alkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(C₁_₆ alkylaminokarbonylová) skupina; nebo je skupina obecného vzorce -(CH₂)p-, pokud je cyklizována na Ar, ve kterém p j e 2 nebo 3;

a R₂, která mohou být stejná nebo odlišná, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří skupinu obecného vzorce “(Cí^n^-' ^ve které n je představováno číslem 3, 4 nebo 5; nebo R-^ spolu s R tvoří skupinu obecného vzorce -(CH₂)g-, ve kterém q j e 2, 3, 4 nebo 5;

R₃ a R₄, která mohou být stejná nebo odlišná, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 • · atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, mono- a di(C₁_₆ alkylamino)skupina, skupina obecného vzorce -0(CH₂)_r“NT₂, ve kterém r j e 2, 3 nebo 4 a

T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří heterocyklicku skupinu obecného vzorce:

ve kterém

V a λ?! jsou atom vodíku a u j e 0, 1 nebo 2;

skupina obecného vzorce -O(CH₂)_S~OW₂, ve kterém s je 2, 3 nebo 4 a

W je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

hydroxyalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylamino• · • · skupina, aminoacylamin skupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; až se čtyřmi R₃ substituenty přítomnými v chinolinovém jádře;

nebo R₄ je skupina obecného vzorce -(CH₂)·£”' pokud je cyklizována na R₅ jako arylová skupina, ve kterém t j e 1, 2 nebo 3; a

R₅ je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, ve které případný substituent je vybrán z hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

jsou antagonisté NK-3 a jsou vhodné k léčbě plicních poruch (astma, chronická obstrukční pulmonální choroba (COPD), hyperaktivita dýchacích nebo kašel), kožních poruch a svědění (například atopická dermatitida a dermatografismus nebo zánět), neurogenního zánětu, poruch CNS (Parkinsonova choroba, poruchy hybnosti nebo úzkost), křečových onemocnění (například epilepsie), poruch ledvin, inkontinence moči, očního zánětu, zánětlivé bolesti, poruch přijímaní potravy (snížení příjmu potravy), alergické rýmy, neurodegenerativní poruchy (například Alzheimerova choroba), lupenky, » · fr «

I · · « > · · 1

K · 9 9

Huntingtonovy chorei a deprese. Zvláště vhodným antagonistou NK-3 receptorů, který spadá pod rozsah obecného vzorce (I) je (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid. Takové sloučeniny a způsoby k přípravě sloučenin jsou posány v PCT/EP95/02000, publikované 7. prosince 1995 jako WO 95/32948, jejíž popisy jsou zde zařazeny formou literárního odkazu.

»

Antagonisté NK-3 receptorů jsou vhodné k léčbě symptomů COPD a inkontinence moči u savců. Příkladem takové sloučeniny je silný antagonista (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid. Ačkoli dráha publikovaná v PCT/EP95/02000, zveřejněné 7. prosince 1995 jako WO 95/32948, vyžaduje pouze tři kroky, syntéza je komplikována nákladnými výchozími surovinami (například, α-methoxyacetofenon vzorce 2 - schéma 1) a málo výtěžnou chromatografií v posledním kroku. Jak je ilustrováno na schématu 1, dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) zprostředkovaná kondenzace kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové, vzorce 4 - schéma 1, s (S)-1-fenylpropylaminem vede k výtěžku 30 až 50 % (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu s 10 až 20 % sloučeniny vzorce 6 - schéma 1 (S)-2-fenyl-4-[/(1-fenylpropyl)amino/karbonyl]-3-chinolyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxylát, což si vyžaduje chromatografií k jeho odstranění. Bez ohledu na nějakou zvláštní teorii se zdá, že (S)-2-fenyl-4-[/(1-fenylr propyl)amino/karbonyl]-3-chinolyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxylát se objevuje jako vedlejší produkt při ^x působení atomu kyslíku obsaženého ve fenolové skupině (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu na DCC aktivovanou kyselinovou skupinu kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové.

• · · · • · • · · · « · · · · · * · « (* · « · 9 9

9 · 9 9

Schéma 1

Podstata vynálezu

Vzhledem ke známé syntéze chinolinových antagonistů NK-3 receptorů obecného vzorce (I) existovala potřeba postupu kondenzace ortho-hydroxy kyseliny s aminovou skupinou, který by poskytoval (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid a příbuzné sloučeniny a který by byl šetrnější k životnímu prostředí, uskutečnitelný z průmyslového hlediska, méně nákladný a účinnější. Tento vynález poskytuje nové syntetické postupy k syntéze (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu a příbuzných sloučenin, který eliminuje potřebu použití α-methoxyacetofenonu (vzorec 2 - schéma 1), potřebu použití chromátografického kroku k odstranění (S)-2-fenyl-4-[/(1-fenylpropyl)amino/karbonyl]-3-chinolyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxylátu (vzorec 6 - schéma 1) a zvyšuje • · • · výtěžek požadovaného produktu z mezi 30 a 50 % na více než 70 %. Navíc může být v souladu s tímto vynálezem případně připravena hydrochloridová sůl volné báze (-)-(S)-N-(aethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu a příbuzných sloučenin v postupu sestávajícím z jedné reakce, aniž by bylo potřebné izolovat a čistit volnou bázi.

Cragoe a kol., J. Org. Chem., 19, 561 - 569 (1953) popisuje reakci 7-karboxylem substituovaných isatinů se substituovanými fenacylacetáty, která poskytuje deriváty kyseliny 3-hydroxycinchoninové. Fenacylacetáty jsou známy a/nebo mohou být připraveny postupem, jenž popsal Normant a kol., Synthesis, 805 - 807 (1975), který popisuje reakce octanu draselného s alkylbromidy, katalyzované diaminy v acetonitrilu, poskytující takové acetáty. Optimální způsob přípravy O-karboxysalicilové kyseliny a anhydro-O-karboxyglykolové kyseliny popsal W.H. Davies v J. Chem. Soc., 1357 - 1359 (1951). Přípravu sulfitů s pětičlennými kruhy reakcí thionylchloridu s kyselinami a-hydroxykarboxylovými diskutoval Blackbourn a kol. v J. Chem. Soc. (C), 257 - 259 (1971) .

Žádná z výše uvedených publikací nepopisuje způsoby podle tohoto vynálezu k syntéze chinolinových antagonistů NK-3 receptorů obecného vzorce (I) nebo (Ia) nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné k použití jako meziprodukty při syntéze takových chinolinových antagonistů NK-3 receptorů.

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nových meziproduktů a postupů přípravy těchto meziproduktů, které mohou být užitečné při přípravě farmaceuticky aktivních sloučenin.

• · • ·

V souladu s tím, jedním z aspektů tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I):

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, nebo fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh obsahující až čtyři heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku, hydroxy• · · · · · · · · · • · · · · · » « · ♦ · ♦ · ·· » • · · ··· · · · • ·«· · · · · · k « · « · · ·· ··· · · ·· alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, di(C₁_₆ alkylaminoalkylová) skupina, acylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (Cj.g alkoxykarbonyl)C₁__g alkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(C₁_g alkylaminokarbonylová) skupina; nebo je skupina obecného vzorce -(CH₂)p-, pokud je cyklizována na Ar, ve kterém p je 2 nebo 3;

R^ a R₂, která mohou být stejná nebo odlišná, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří skupinu obecného vzorce -(CH₂)_n~, ve které n je představováno číslem 3, 4 nebo 5; nebo R-]_ spolu s R tvoří skupinu obecného vzorce -(CH₂)g-, ve kterém q j e 2 , 3, 4 nebo 5;

R₃ a R₄, která mohou být stejná nebo odlišná, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, mono- a diCC-^-g alkylamino)skupina, skupina obecného vzorce -O(CH₂)_r~NT₂, ve kterém • · · · *« · · · · • « · · · ♦ a · · · » · · • · · · a · · • · · · »··· · · ♦* · ·

r je 2, 3 nebo 4 a

T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří heterocyklickou skupinu obecného vzorce:

ve kterém

V a jsou atom vodíku a u j e 0, 1 nebo 2;

skupina obecného vzorce -O(CH₂)_s~0W₂, ve kterém s j e 2, 3 nebo 4 a

W je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

hydroxyalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; až se čtyřmi R₃ substituenty přítomnými v chinolinovém jádře;

nebo R₄ je skupina obecného vzorce -(CH₂)_t~, pokud je cyklizována na R₅ jako arylová skupina, ve kterém • · · · • · t je 1, 2 nebo 3; a

R₅ je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, ve které případný substituent je vybrán z hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

který zahrnuje:

1) přidání sloučeniny obecného vzorce (III):

k bázi ve vhodném rozpouštědle, za vytvoření první reakční směsi, přidání k první reakční směsi sloučeniny obecného vzorce (II):

A/ (II) za vytvoření druhé reakční směsi, a zahřátí druhé reakční směsi, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV):

2) izolování sloučeniny obecného vzorce (IV) a poté reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) s bází ve vhodném rozpouštědle, za vytvoření třetí reakční směsi, ochlazení třetí reakční směsi a přidání činidla aktivujícího karbonylovou skupinu, k vytvoření čtvrté reakční směsi;

3) přidání sloučeniny obecného vzorce (V)

(V) ke čtvrté reakční směsi, za vytvoření páté reakční směsi; a

4) zahřátí páté reakční směsi; a

5) případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou sůl, • · • · · • · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· ·· · · · kde Ar, R, R-^, R₂, R₃, R₄ a R₅, jak jsou použity u sloučenin obecných vzorců (II) až (VI) jsou stejné, jako byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I).

V dalším aspektu je tímto vynálezem způsob přípravy (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karbox amidu, který zahrnuje:

1) přidání isatinu k bázi ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření první reakční směsi, přidání a-acetoxyketonu k první reakční směsi, k vytvoření druhé reakční směsi, zahřátí druhé reakční směsi, za vzniku α-hydroxykyseliny;

2) izolování α-hydroxykyseliny a její reakce s bází ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření třetí reakční směsi, ochlazení třetí reakční směsi a přidání činidla aktivujícího karbonylovou skupinu, k vytvoření čtvrté reakční směsi;

4) přidání primárního nebo sekundárního aminu, například (S)-1-fenylpropylaminu ke čtvrté reakční směsi, k vytvoření páté reakční směsi; a

5) zahřátí páté reakční směsi.

Ještě v dalším aspektu je tímto vynálezem způsob přípravy (—) — (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu, který zahrnuje:

1) reakci α-hydroxykyseliny s bází ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření první reakční směsi, ochlazení první reakční směsi a přidání činidla aktivujícího karbonylovou skupinu, k vytvoření druhé reakční směsi;

• · · • · · · · • · · • · · • · · · · • ·

2) přidání primárního nebo sekundárního aminu ke druhé reakční směsi, k vytvoření třetí reakční směsi;

3) zahřátí třetí reakční směsi; a

4) případnou přeměnu (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Ještě v dalším aspektu je tímto vynálezem nová sloučenina - meziprodukt obecného vzorce (VII):

(VII) ve kterém

Ar a R₃ odpovídají definici uvedené výše pro obecný vzorec (I), a

R'₄ je hydroxyskupina, nebo skupina obecného vzorce -O-C(O)-R_a, ve kterém

R_a je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina a výhodně methylová skupina.

V dalším aspektu je tímto vynálezem nová sloučenina • · • · • · · · meziprodukt obecného vzorce (VIII):

(VIII) ve kterém

Ar a R₃ odpovídají definici uvedené pro obecný vzorec (I), jak je uvedeno v nároku 1; a n jel nebo 3.

Detailní popis vynálezu

Při vyvíjení způsobu podle tohoto vynálezu bylo žádoucí, zejména pokud je ve sloučenině obecného vzorce (IV) R₄ skupinou hydroxyskupina, aktivovat karboxylovou skupinu

4-kyselinové části molekuly k adici a současně jednou operací chránit atom kyslíku z fenolové části skupiny R₄.

U známých postupů (viz například W.H. Davies, J. Chem.

Soc., 1357 - 1359 (1951)) kondenzujících amin s aktivovanou α-hydroxykyselinou poskytuje sloučeninu, ve které se adice aminu vyskytuje v nežádoucí pozici, čímž je vyloučena tvorba ) · « · · · · • « ···· · · · · • ····· · · · 4 ·· « • · · 4 · · · · <

»··· ·· ·· ··· ·♦ ·· požadovaného α-hydroxyamidu. Tento postup navíc vyžaduje použití fosgenu (COC1₂), vysoce toxické sloučeniny, jako reaktantu, což vyžaduje při průmyslovém využití speciální vybavení.

Je dále známo, že použití thionylchloridu umožňuje kondenzaci kyselin s aminy, což poskytuje amidy. Nicméně při použití tohoto způsobu k získání amidů z a-hydroxykyseliny jakožto výchozí suroviny' by odborník v oboru očekával výsledek s nízkým výtěžkem a nežádoucími vedlejšími produkty (viz J.M. Gnaim a kol., J. Org. Chem., 56, 4525 (1991)), zejména kvůli α-hydroxyčásti.

Bez ohledu na jakoukoliv určitou mechanistickou teorii týkající se postupu podle tohoto vynálezu se věří, že narozdíl od toho, co je popisováno v oboru, zdá se, že kondenzační krok mezi sloučeninou obecného vzorce (IV) a aminem obecného vzorce (V) vede mezi jiným k novým meziproduktům obecného vzorce (VII) a obecného vzorce (VIII), z nichž oba se převedou na požadovaný produkt, čímž se výtěžek zvýší dvojnásobně. Použitím tohoto způsobu se proto lze vyhnout tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, které musí být odstraňovány některým způsobem čištění, například chromátograficky. I když tyto nové meziprodukty, stejně jako sloučenina obecného vzorce (VI) jsou způsobem podle tohoto vynálezu produkovány in šitu, jsou všechny snadno přeměňovány na požadovaný produkt, což se projeví jako účinnější postup (tímto postupem se dosahuje výtěžku vyššího než 70%), zároveň s eliminací potřeny chromatografického kroku.

Takto tento vynález poskytuje postup k přípravě sloučeniny obecného vzorce (I):

• · • v ♦ 0 • 0 0 ·

-17- ·0 ·

X * 0 0 0 0

(I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, nebo fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh obsahující až čtyři heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku, hydroxy• · • v < · » · • « · « · » • · * • »· · · · · • · * * ···« · · r· ···· ·· • « · · • · · · * * • · · · · · • · · · » • «' · · * · alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, di(C-|__g alkylaminoalkylová) skupina, acylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (Cj.g alkoxykarbonyl)0_1-6 alkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(C₁_₆ alkylaminokarbonylová) skupina; nebo je skupina obecného vzorce -(CH₂)p-, pokud je cyklizována na Ar, ve kterém p j e 2 nebo 3;

R-^ a R₂, která mohou být stejná nebo odlišná, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří skupinu obecného vzorce -(CH₂)_n-, ve které n je představováno číslem 3, 4 nebo 5; nebo R₁ spolu s R tvoří skupinu obecného vzorce -(CH₂)g-, ve kterém q j e 2, 3, 4 nebo 5;

R₃ a R₄, která mohou být stejná nebo odlišná, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, mono- a di(C₁_₆ alkylamino)skupina, skupina obecného vzorce -O(CH₂)_r-NT₂, ve kterém • 4 • · · r je 2, 3 nebo 4 a

T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří heterocyklickou skupinu obecného vzorce:

ve kterém

V a jsou atom vodíku a u j e 0, 1 nebo 2;

skupina obecného vzorce -O(CH₂)_s~0W₂, ve kterém s je 2, 3 nebo 4 a

W je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; až se čtyřmi R₃ substituenty přítomnými v chinolinovém jádře;

nebo R₄ je skupina obecného vzorce -(CH₂)^-, pokud je cyklizována na R₅ jako arylová skupina, ve kterém « · ·

···· «» «9

Φ φ Φ φ · · · · * ί φ · · Φ ···· φ ♦ ♦ « φ ΦΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦ ·

Φ · φ φ ΦΦΦΦΦ «φφ φ Φ φφ φφ« ·» « φ t je 1, 2 nebo 3; a

R₅ je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, ve které případný substituent je vybrán z hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

který zahrnuje:

1) přidání sloučeniny obecného vzorce (III):

T /=⁰ (III) k vodné bázi ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření první reakční směsi, přidání k první reakční směsi sloučeniny obecného vzorce (II):

• * (II) k vytvoření druhé reakční směsi, a zahřátí druhé reakční směsi, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce (IV):

(IV)

2) izolování sloučeniny obecného vzorce (IV) a poté reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) s bází ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření třetí reakční směsi, ochlazení třetí reakční směsi a přidání činidla aktivujícího karbonylovou skupinu, k vytvoření čtvrté reakční směsi;

3) přidání sloučeniny obecného vzorce (V):

H

R (V) ke čtvrté reakční směsi, k vytvoření páté reakční směsi; a

4) zahřátí páté reakční směsi; a

5) případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupiny Ar, R, R_lř R₂, R₃, R₄ a R₅, jak jsou použity u sloučenin obecných vzorců (II) až (VI) jsou stejné, jako byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I).

Rozumí se, že pokud je skupina R₄ ve sloučenině obecného vzorce (IV) definována jako hydroxyskupina, potom skupina R₄ ve sloučenině obecného vzorce (II) má být chráněný alkohol, chráněný například acetátovou skupinou, jehož ochrana je nakonec popřípadě odstraněna.

Rovněž se také rozumí, že pátá reakční směs obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (VI):

(VI) • · · » * » « ···· t> · · » · · · · · ·· >

A. · · · ♦ · · ♦ · » ·· · • *·· ····· • · » · ·· ·» ·? · · ·' ··

Zahřátím páté reakční směsi se sloučenina obecného vzorce (VI) přemění na sloučeninu obecného vzorce (I).

Příkladem Ar jako fenylové skupiny je fenylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Pokud je Ar substituován, výhodně jsou substituenty nezávisle na sobě jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin s 1 až atomy uhlíku.

Příkladem Ar jako heterocyklické skupiny jsou thienylová skupina, pyridylová skupina a podobně.

Příkladem Ar jako cykloalkdienylové skupiny s 5 až atomy uhlíku je cyklohexadienylová skupina.

Výhodná je skupina sloučenin, ve kterých Ar je fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; thienylová, furylová, pyrrylová, thiazolylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku. Další výhodnou skupinou je, pokud Ar je fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; thienylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je skupina sloučenin, ve kterých Ar je fenylová, 2-chlorfenylová, 2-thienylová nebo cykloalkdienylová skupina. Nejvýhodnější je, pokud Ar je fenylová skupina.

Příklady R jsou následující:

alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku: methylová skupina, ·· · · · · · · * » · · η · · · · • · · · 0 «··· ·« · · · · · ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, heptylová skupina a podobně;

fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzylová skupina a podobně;

hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: hydroxymethylová skupina, hydroxyethylová skupina, skupina vzorce -CH(Me)OH;

di(C₁_₆alkylaminoalkylová) skupina: skupina vzorce

-CH₂NMe₂;

alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku: skupina vzorce -CH₂OMe;

alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku: skupina vzorce -COMe;

alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku: skupina vzorce -COOMe;

(Ci_6 alkoxykarbonyl)C_1-6 alkylová skupina: skupina vzorce -CH₂COOMe;

alkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku: skupina vzorce -CONHMe;

di(C₁_₆alkylaminokarbonylová) skupina: skupina vzorce -CONMe₂ nebo -C0(1-pyrrolidinylová) skupina;

skupina obecného vzorce ^-(^cH₂)p- pokud je cyklizována na Ar vypadá následovně:

Výhodná je skupina sloučenin, ve kterých R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkýlová skupina s l až 6 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je skupina sloučenin, ve kterých R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodnější je, pokud R je ethylová skupina.

Příkladem skupin R^ a R₂ jako alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová nebo n-butylová skupina a podobně; příkladem R^ tvořícího společně s R skupinu obecného vzorce ^_(^cH2)q je spirocyklopentan. Výhodně je každý z R·^ a R2 atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodnější je, pokud každá ze skupin R^ a R₂ jsou atomem vodíku.

Příkladem skupin R₃ a R₄ jsou nezávisle atom vodíku, methylová, ethylová, n-propylová nebo n-butylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom chloru, fluoru nebo bromu, 2-(dimethylamino)ethoxyskupina, dimethylaminopropoxyskupina, dimethylaminoacetylaminoskupina, acetylaminoskupina, dimethylaminomethylová skupina a fenylová skupina. R₃ je výhodně atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. R₄ je výhodně atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, atom halogenu, • · ·

• · · · • · * · · t · 9 · · · ·

9 9»· · · aminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkylová skupina, ftaloylalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina a acylaminoskupina. Nejvýhodnější je, pokud R₃ je atom vodíku.

Nejvýhodnější je, pokud R₄ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupina. Obzvláště výhodné je, pokud je R₄ hydroxyskupina.

Příklady R₅ jsou cyklohexylová skupina nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná, jak bylo výše definováno pro Ar. Příklady R₅ jako heterocyklové skupiny jsou furylová, thienylová, pyrrylová, thiazolylová, benzofurylová a pyridylová skupina. R₅ je výhodně fenylová, thienylová, furylová, pyrrylová a thiazolylová skupina. Nejvýhodnějsi je, pokud R₅ je fenylová skupina.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) připravené postupem podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, kde Ar je fenylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; thienylová nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku; R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; R^ a R₂ jsou každý atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; R₃ je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, atom halogenu, aminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkylová skupina, ftaloylalkoxyskupina, mono nebo dialkylaminoacylaminoskupina a acylaminoskupina; a R₅ je fenylová, thienylová, furylová, pyrrylová a thiazolylová skupina.

Výhodnější je sloučenina připravená postupem podle tohoto vynálezu, kde Ar je fenylová skupina; R je ethylová skupina; R^ a R₂ jsou každý atom vodíku; R₃ je atom vodíku; R₄ je hydroxyskupina; a R₅ je fenylová skupina.

Pojem alkylová skupina, jak je zde ve všech situacích používán, znamená jak přímý, tak rozvětvený řetězec skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, pokud délka řetězce není jinak omezena, včetně methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové, n-butylové, sek.-butylově, isobutylové a terč.-butylové skupiny a podobně, na které však výčet není omezen.

Pojem alkoxyskupina, jak je zde ve všech situacích používán, znamená jak přímý, tak rozvětvený řetězec skupin s 1 až 8 atomy uhlíku, pokud délka řetězce není jinak omezena, který je navázán na atom kyslíku, včetně methoxyskupiny, ethoxyskupiny, n-propoxyskupiny, isopropoxyskupiny a podobně, na které však výčet není omezen.

Pojem atom halogenu, jak je zde ve všech situacích používán, znamená atom chloru, fluoru, iodu a bromu.

Pojem cykloalkylová skupina, jak je zde ve všech situacích používán, znamená cyklické skupiny výhodně o 3 až 7 atomech uhlíku, včetně cyklopropylové, cyklopentylové a cyklohexylové skupiny a podobně, na které však výčet není omezen.

Pojmy arylová skupina nebo heteroarylová skupina, • · · · • ·

• · · · • · · · • · · · • · * · jak je zde ve všech situacích používán, znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický(é) kruh(y) nebo systémy kruhů, které mohou zahrnovat bi- nebo tricyklické systémy nebo heteroarylové části, které mohou obahovat atomy vybrané z atomu kyslíku, dusíku a síry, na které však výčet není omezen. Reprezentativní příklady zahrnují fenyiovou, benzylovou, naftylovou, pyridylovou, chinolylovou, thiazinylovou a furylovou skupinu, na které však výčet není omezen.

Pojem popřípadě substituovaný, jak je zde ve všech situacích používán, znamená, že část může být substituována nebo ne, a pokud substituována je, pak jeden nebo více atomů vodíku substituované části je nahrazen jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jak jsou definovány výše.

Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce (I) je (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid. Výhodnou farmaceuticky aktivní solí obecného vzorce (I) je hydrochlorid (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu.

Zde popsané sloučeniny mohou mít asymetrická centra. Pokud není uvedeno jinak, jsou v tomto vynálezu zahrnuty všechny chirální, diasteriometrické a racemické formy tohoto vynálezu. Je častým případem, že pouze jedna konfigurace ze dvou chirálních center poskytuje optimální terapeutickou aktivitu. Proto je žádoucí produkovat tuto látku ve formě, která je vysoce obohacená o tuto jednu absolutní konfiguraci z těchto chirálních center.

• · · » · • » 9 · · · • * · · · ·· · • 9 9 9 ·9 9 » 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · * · * »·· 9 9 »9

Způsoby přípravy opticky aktivních sloučenin, jako například resolucí racemických směsí nebo syntézou z opticky aktivních výchzích surovin, jsou dobře známy v oboru.

Isatin a substituované isatiny obecného vzorce (III) jsou dostupné na trhu nebo je lze připravit způsoby známými v oboru, jak popsal Marvel a kol. v Org. Synth. Collect., I, 327 (1941).

Sloučeniny obecného vzorce (II) a příbuzné sloučeniny obecného vzorce (II') jsou rovněž známé, dostupné na trhu nebo mohou být připraveny známými způsoby. Viz například Normant a kol., Synthesis, 805 - 807 (1975). Zvláště vhodnou sloučeninou obecného vzorce (II) je α-acetoxyacetofenon, prodávaný Lancaster Synthesis Company.

Sloučeniny obecného vzorce (IV) a příbuzné sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou známé nebo připravené známými způsoby, včetně těch, které jsou popsány v Marshall a kol., Cinchoninic Acid Derivatives, 95, 185 - 190 (1949); v US patentech č. 2 749 347 publikovaném 5. června 1956 a č.

776 290 publikovaném 1. ledna 1957. Způsob popsaný Marshallem zde byl modifikovaný použitím LiOH jako báze výhodnější oproti NaOH.

Reakce zde popsaných způsobů syntézy jsou prováděny ve vhodném rozpouštědle, kterým je rozpoštědlo v zásadě nereaktivní (z výjimkou případů, kdy je zároveň požadováno jako reaktant) s reaktanty, meziprodukty nebo produkty, za teplot, za kterých reakce probíhají. Vhodná rozpouštědla pro kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (II) jsou voda, alkoholy s 1 až 4 atomy • · • * uhlíku, dimethylsulfoxid (DMSO) a dimethylformamid (DMF). Výhodná je voda.

Vhodnou vodnou bází používanou v kondenzačním kroku je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid barnatý. Výhodný je hydroxid lithný. Vhodné množství použité báze je mezi 2 a 6 ekvivalenty, výhodně mezi 3 a 5 ekvivalenty a nejvýhodněji se použijí 4 ekvivalenty báze.

Sloučenina obecného vzorce (III) se přidá do vodné báze, která byla ohřátá na teplotu mezi asi 40 a 70 °C, výhodně mezi asi 50 a 60 °C. Reakcí s vodnou bází se kruh sloučeniny obecného vzorce (III) otevře. Poté se přidá sloučenina obecného vzorce (II) s exotermem o asi 15 °C. Po ukončení přidávání sloučeniny obecného vzorce (II) se zvýší teplota výsledné reakční směsi na teplotu mezi asi 40 a 110 °C, výhodně až asi do 80 °C, na vhodnou dobu (do asi tří hodin) nebo dokud nedojde ukončením kondenzace k poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (IV).

Sloučenina obecného vzorce (IV) se před provedením posledního kroku postupu izoluje. Důležité je provést poslední krok za bezvodých podmínek, neboť činidlo aktivující karbonylovou skupinu, například thionylchlorid, oxalylchlorid, dicyklohexylkarbodiimid, POC1₃, karbonylchlorid atd., je hydrolyticky nestabilní a vodou by bylo zničeno. Výhodným činidlem aktivujícím karbonylovou skupinu pro použití ve zde popsaných způsobech je thionylchlorid. Vhodnými rozpouštědly pro použití v tomto kroku jsou aprotická rozpouštědla, včetně polárních aprotických organických rozpouštědel, na které však výčet není omezen. Specifičtěji zahrnují rozpouštědla vhodná pro zde popsané použití • · » · ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran nebo acetonitril, na které není výčet omezen. Výhodným rozpouštědlem pro zde popsané použití je ethylacetát.

Vhodné báze použitelné v tomto kroku postupu zahrnují aminové báze, zejména báze terciárních aminů. Výhodné aminové báze jsou triethylamin a diisopropylethylamin.

Nejvýhodnější je triethylamin. Vhodné je použít v tomto reakčním procesu nejméně 3 ekvivalenty aminové báze.

Po přidání báze k sloučenině obecného vzorce (IV) se reakční směs ochladí na teplotu nižší než 5 °C. Výhodně se teplota pohybuje mezi -2 a +2 °C. Přidá se činidlo aktivující karbonylovou skupinu (thionylchlorid, karbonylchlorid, a POC1₃) a poté se reakční směs nechá pomalu (asi jednu hodinu) ohřívat na teplotu místnosti (asi 25 °C) a pak se přidá sloučenina níže uvedeného obecného vzorce (V) nebo obecného vzorce (Va). Sloučenina obecného vzorce (V) je na trhu dostupná od firem BASF, Celgene, lne. a Zeeland Chemical Co., nebo může být připravena způsoby známými v oboru, například podle S. Itsuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans., I, 2039 (1985); M.J. Burk a kol., J. Am.

Chem. Soc., 118, 5142 (1996); a P. Beak a kol., J. Am. Chem. Soc., 118, 3757 (1996). Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce (V) pro použití ve zde uvedeném způsobu je (S)-1-fenylpropylamin.

Opět bez ohledu na jakoukoliv určitou teorii, výzkum po sobě následujících reakcí za účelem určení kondenzujících látek odhalil pomocí chromatografie na tenké vrstvě tři hlavní složky reakční směsi vznikající před přidáním sloučeniny obecného vzorce (V). Izolované odpovídaly tyto sloučeniny 1) sloučenině obecného vzorce (VII); 2) • · • · • · · · • · · · • · · · · · • · · · · • · · · • · · · · sloučenině obecného vzorce (VIII), ve kterém n je 1; a 3) sloučenině obecného vzorce (VIII), ve kterém n je 3. Reakce každé ze tří složek se sloučeninou obecného vzorce (V), za podmínek zde definovaných, poskytovala každá požadovanou sloučeninu obecného vzorce (I). Izolován byl rovněž trimér sloučeniny obecného vzorce (VIII), nicméně tato sloučenina neposkytovala požadovanou sloučeninu obecného vzorce (I) ani za zpřísněných podmínek.

Jelikož neexistují žádné spektrálně analytické důkazy, že by během kondenzace sloučeniny obecného vzorce (IV) a sloučeniny obecného vzorce (V) vznikal následující meziprodukt:

vedou spekulace k předpokladu, že báze terciárního aminu katalyzuje rychlou přeměnu domnělého meziproduktu na kondenzující látku obecného vzorce (VIII). Po přidání sloučeniny obecného vzorce (V) za teploty místnosti, reaguje sloučenina obecného vzorce (VIII), ve kterém n je 1, čímž vzniká další meziprodukt obecného vzorce (VI), který po zahřátí na teplotu mezi 50 a 60 °C reaguje s další molekulou sloučeniny obecného vzorce (V) a tím nakonec vznikají dvě molekuly požadované sloučeniny obecného vzorce (I). Výtěžek požadovaného produktu se zvýší přinucením meziproduktů reagovat se sloučeninou obecného vzorce (V). Přeměnou vedlejšího produktu obecného vzorce (VI) se dále zvýší výtěžek a eliminuje se potřeba chromatografického odstranění tohoto vedlejšího produktu.

• * · · • ·

Výhodnou podskupinou sloučenin v rozsahu obecného vzorce (I) jsou sloučeniny obecného vzorce (Ia):

ve kterém

Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, nebo fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh obsahující až čtyři heteroatomy • · • · · · · • · · · · · ·

vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, di(alkylaminoalkylová) skupina, acylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (C_1-6 alkoxykarbonyl)0-]__₆ alkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, diíC-^g alkylaminokarbonylová) skupina; nebo je skupina obecného vzorce -(CH₂)p-, pokud je cyklizována na Ar, ve kterém p j e 2 nebo 3;

R₂ je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a

R₃ a R₄, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvěvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, mono- a di(C₁_₆ alkylamino)skupina, skupina obecného vzorce -0(CH₂)_r-NT₂, ve kterém r je 2, 3 nebo 4 a

T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří heterocyklickou skupinu obecného vzorce:

• · • *>

ve kterém

V a jsou atom vodíku a u j e 0, 1 nebo 2;

skupina obecného vzorce -O(CH₂)_s~0W₂, ve kterém s j e 2, 3 nebo 4 a

W je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; až se čtyřmi R₃ substituenty přítomnými v chinolinovém jádře;

které mohou být připraveny způsobem zahrnujícím;

1) přidání sloučeniny obecného vzorce (III):

N (III) • · • · k bázi ve vhodném rozpouštědle, což vede k vytvoření první reakční směsi, přidání k první reakční směsi sloučeniny obecného vzorce (Ha):

Ar

(Ha) k vytvoření druhé reakční směsi, a zahřátí druhé reakční směsi, za vzniku sloučenina obecného vzorce (IVa):

(IVa)

2) izolování sloučeniny obecného vzorce (IVa) a poté reakci sloučeniny obecného vzorce (IVa) s bází ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření třetí reakční směsi, ochlazení třetí reakční směsi a přidání činidla aktivujícího karbonylovou skupinu, k vytvoření čtvrté reakční směsi;

3) přidání sloučeniny obecného vzorce (Va) ,H (Va) • · · · · · • · • · · · • · · • · · • · · · • · • · · · · ke čtvrté reakční směsi, k vytvoření páté reakční směsi; a

4) zahřátí páté reakční směsi; a

5) případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce (Ia) na její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupiny Ar, R, R_lř R₂, R₃, R₄ a R₅, jak jsou použity u sloučenin obecných vzorců (Ha) a (IVa) až (Via) jsou stejné, jako byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce (Ia) ·

Výhodná provedení sloučeniny (Ia) jsou následující.

Vhodnou Ar skupinou je fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; thienylová, furylová, pyrrylová nebo thiazolylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku. Výhodně je Ar fenylová skupina.

Vhodnou R skupinou je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodně je R alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji ethylová skupina.

Vhodnou R₂ skupinou je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodně je R₂ atom vodíku.

Vhodnou R₃ skupinou je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodně je R₃ atom • « * 0 · ·· ·· » · · » • · 4 • · · 1 • · « · · · · • · · · ♦ · «Λ · « · · · · * · · • a · · · · · · · · · · · · vodíku.

Vhodnou R₄ skupinou je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, atom halogenu, aminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkylová skupina, ftaloylalkoxyskupina, mononebo dialkylaminoacylaminoskupina a acylaminoskupina. Výhodně je R₄ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupina, nejvýhodněji hydroxyskupina.

Výhodná je skupina sloučenin obecného vzorce (Ia) vyrobených postupem podle tohoto vynálezu, ve kterých Ar je fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; thienylová, furylová, pyrrylová nebo thiazolylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku; R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 aromy uhlíku; R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku? R₃ je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku? R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, atom halogenu, aminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkylová skupina, ftaloylalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina a acylaminoskupina .

Výhodnější je skupina sloučenin obecného vzorce (Ia) vyrobených postupem podle tohoto vynálezu, ve kterých Ar

0 0 *0 0

0000 0 * » * »4 0 « 0 0 · · ·

0 0 0 0 «« • 0 000 «0 0· je fenylová skupina; R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; R₂ je atom vodíku; R₃ je atom vodíku; a R₄ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupina.

Velmi výhodná je skupina sloučenin obecného vzorce (la), ve kterých Ar je fenylová skupina; R je ethylová skupina; R₂ je atom vodíku; R₃ je atom vodíku; a R₄ je hydroxyskupina.

Opticky čisté sloučeniny obecného vzorce (Va) jsou na trhu dostupné od firem BASF, Celgene, lne. a Zeeland Chemical Co., nebo může být připravena způsoby známými v oboru, například podle S. Itsuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans., I, 2039 (1985); M.J. Burk a kol., J. Am. Chem. Soc., 118, 5142 (1996); a P. Beak a kol., J. Am. Chem. Soc., 118, 3757 (1996). Pokud je použita racemická směs obecného vzorce (V), pak se vyrobí racemát výsledného produktu obecného vzorce (I). Oddělení opticky aktivních enantiomerů se provede způsoby známými v oboru, například pomocí HPLC.

Vhodná rozpouštědla pro kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (Ha) jsou voda, alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylsulfoxid (DMSO) a dimethylformamid (DMF). Výhodná je voda.

Vhodnou vodnou bází používanou v kondenzačním kroku je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid barnatý. Výhodný je hydroxid lithný. Vhodné množství použité báze je mezi 2 a 6 ekvivalenty, výhodně mezi 3 a 5 ekvivalenty a nejvýhodněji se použijí 4 ekvivalenty báze.

Sloučenina obecného vzorce (III) se přidá do vodné báze, která byla ohřátá na teplotu mezi asi 40 a 70 °C, výhodně mezi asi 50 a 60 °C. Reakcí s vodnou bází se kruh sloučeniny obecného vzorce (III) otevře. Poté se přidá sloučenina obecného vzorce (Ha) s exotermem o asi 15 °C. Po ukončení přidávání sloučeniny obecného vzorce (Ha) se zvýší teplota výsledné reakční směsi na teplotu mezi asi 40 a asi 110 °C, výhodně asi do 80 °C, na vhodnou dobu (do asi tří hodin) nebo dokud nedojde ukončením kondenzace k poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (IVa).

Sloučenina obecného vzorce (IVa) se před provedením následujícího kroku postupu izoluje. Důležité je provést následující krok za bezvodých podmínek, neboť činidlo aktivující karbonylovou skupinu, například thionylchlorid, oxalylchlorid, dicyklohexylkarbodiimid, POC1₃, karbonylchlorid atd., je hydrolyticky nestabilní a vodou by bylo zničeno. Výhodným činidlem aktivujícím karbonylovou skupinu pro použití ve zde popsaných způsobech je thionylchlorid. Vhodnými rozpouštědly, která jsou vhodná pro použití v tomto kroku, jsou aprotická rozpouštědla, včetně polárních aprotických organických rozpouštědel, na které však výčet není omezen. Specifičtěji zahrnují rozpouštědla vhodná pro zde popsané použití ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran nebo acetonitril, na které není výčet omezen. Výhodným rozpouštědlem pro zde popsané použití je ethylacetát.

Vhodné báze použitelné v tomto kroku postupu zahrnují aminové báze, zejména báze terciárních aminů. Výhodné aminové báze jsou triethylamin a diisopropylethylamin.

Nejvýhodnější je triethylamin. Vhodné je použít v tomto reakčním procesu nejméně 3 ekvivalenty aminové báze.

Po přidání báze k sloučenině obecného vzorce (IV) se • · · · reakční směs ochladí na teplotu nižší než 5 °C. Výhodně se teplota pohybuje mezi -2 a +2 °C. Přidá se činidlo aktivující karbonylovou skupinu a poté se reakční směs nechá pomalu (asi jednu hodinu) ohřívat na teplotu místnosti (asi 25 °C) a pak se přidá sloučenina níže uvedeného obecného vzorce (Va). Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce (Va) pro použití ve zde uvedeném způsobu je (S)-1-fenylpropylamin.

Rozumí se, že pátá reakční směs obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (Via):

Zahřátím páté reakční směsi se sloučenina obecného vzorce (VI) přemění na požadovaný produkt.

Tento vynález poskytuje rovněž způsob přípravy (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu, který zahrnuje:

1) přidání isatinu k bázi ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření první reakční směsi, přidání α-acetoxy- ketonu k první reakční směsi, k vytvoření druhé reakční směsi,

Λ · zahřátí druhé reakční směsi, ke vzniku α-hydroxykyseliny;

2) reakci α-hydroxykyseliny ve vhodném rozpouštědle s bází terciárního aminu, k vytvoření třetí reakční směsi, ochlazení třetí reakční směsi a přidání činidla aktivujícího karbonylovou skupinu, k vytvoření čtvrté reakční směsi;

3) přidání primárního nebo sekundárního aminu ke čtvrté reakční směsi, k vytvoření páté reakční směsi;

4) zahřátí páté reakční směsi; a

5) případnou přeměnu (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Vhodnou bází pro krok 1) je vodná báze, výhodně hydroxid lithný.

α-Acetoxyketonem je výhodně a-acetoxyaminofenon.

α-Hydroxykyselinou vytvořenou v kroku 1) je výhodně 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylová kyselina.

Bází terciárního aminu v kroku 2) je výhodně triethylamin.

Činidlem aktivujícím karbonylovou skupiny v kroku 2) je výhodně thionylchlorid.

V kroku 3) je aminem výhodně (S)-1-fenylpropylamin.

Pátá reakční směs vhodně obsahuje (-)-(S)-N-(a-ethyl- 43 • φ • · 4 > « · <

» · ♦ 1 benzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid a (S)-2-fenyl4—[/(1-fenylpropyl)amino/karbonyl]-3-chinolyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxylát.

Zvláště výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je nová hydrochloridová sůl (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy2-fenylchinolin-4-karboxamidu. Hydrochloridová sůl se připraví podle níže popsaných příkladů.

Produkt výše uvedené reakce může být transformován na jiné meziprodukty, které mohou být aktivními sloučeninami obecného vzorce (I) nebo obecného vzorce (Ia), nebo které mohou být vhodné k tvorbě sloučenin obecného vzorce (I) nebo obecného vzorce (Ia) za použití dobře známých metod.

Tento vynález poskytuje rovněž způsob přípravy (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu, který zahrnuje:

1) reakci kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové ve vhodném rozpouštědle s triethylaminem, k vytvoření první reakční směsi, ochlazení první reakční směsi a přidání thionylchloridu, k vytvoření druhé reakční směsi obsahující 6,14,22,30-tetrafenyl-[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetrachinolin-8,16,24,32-tetron a ethyl-[3-acetoxy-2-fenylchinolin-4-karboxylát];

2) přidání (S)-1-fenylpropylaminu ke druhé reakční směsi, k vytvoření třetí reakční směsi obsahující (-)-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid a (S)-2-fenyl-4-[/(l-fenylpropyl)amino/karbonyl]-3-chinoly1-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxylát;

· · · • ·

3) zahřátí třetí reakční směsi; a

4) případnou přeměnu (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Rozumí se, že reakce kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové může být provedena podle postupů popsaných výše pro obecný vzorec (IV) a obecný vzorec (IVa).

Tento vynález poskytuje rovněž nové sloučeniny obecného vzorce (VII):

ve kterém

Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

• · • · • · · · · ·

R₃ je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, mono- a di(C₁_₆ alkylamino)skupina, skupina obecného vzorce -O(CH₂)_r-NT₂, ve kterém r j e 2, 3 nebo 4 a

T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří heterocyklickou skupinu obecného vzorce:

ve kterém

V a jsou atom vodíku a u j e 0, 1 nebo 2;

skupina obecného vzorce -O(CH₂)_S-OW₂, ve kterém s j e 2, 3 nebo 4 a

W je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

• · • · hydroxyalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; až se čtyřmi R₃ substituenty přítomnými v chinolinovém jádře; a

R'₄ j^e hydroxyskupina, nebo skupina vzorce OAc;

které jsou vhodné jako meziprodukty při syntéze farmaceuticky aktivních chinolinových sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, zejména (-) - (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu a jeho hydrochloridové soli.

Výhodná provedení sloučeniny (VII) jsou následující.

Vhodnou Ar skupinou je fenylová skupina, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thienylová nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku. Výhodně je Ar substituovaná fenylová skupina, přičemž substituenty jsou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu. Příklady Ar jako heterocyklické skupiny jsou thienylová nebo pyridylová skupina. Příkladem Ar jako cykloalkdienylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku je cyklohexadienylová skupina.

Nejvýhodněji je Ar fenylová skupina.

Příklady skupiny R₃ jsou methylová, ethylová, n-propylová nebo n-butylová skupina, methoxyskupina, hydroxyskupina, atom chloru, fluoru nebo bromu, 2-(dimethylamino)ethoxyskupina, dimethylaminopropoxyskupina, dimethylaminoacetylaminoskupina, acetylaminoskupina, dimethylaminomethylová skupina a fenylová skupina. Vhodnou R₃ skupinou atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Výhodně je R₃ je atom vodíku.

Vhodnou R'₄ skupinou je acetoxyskupina nebo hydroxyskupina.

Zvláště výhodnou sloučeninou je ethyl-[3-acetoxy-2fenylchinolin-4-karboxylát], to jest sloučenina obecného vzorce (VII), ve kterém Ar je fenylová skupina, R₃ je atom vodíku a R'₄ je skupina vzorce OAc.

Nové meziprodukty obecného vzorce (VII) se připraví za použití výhodných podskupin sloučenin spadajících pod rozsah obecného vzorce (I), obecného vzorce (II) a obecného vzorce (IV), to jest sloučenin obecného vzorce (II') a obecného vzorce (IV). Způsob výroby meziproduktů obecného vzorce (VII) zahrnuje:

1) přidání sloučeniny obecného vzorce (III):

:0 (III) • ·

k nejméně 2 až 6 ekvivalentům, výhodněji 4 ekvivalentům, vodné báze, kterou je výhodně hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid barnatý, výhodněji hydroxid lithný, ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, v alkoholech s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylsulfoxidu (DMSO) a dimethylformamidu (DMF), výhodně ve vodě, k vytvoření první reakční směsi, přidání k první reakční směsi sloučeniny obecného vzorce (II'):

(II') k vytvoření druhé reakční směsi, a zahřátí druhé reakční směsi, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV):

2) izolování sloučeniny obecného vzorce (IV) a poté reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) účelně s nejméně 3 ekvivalenty aminové báze, například triethylaminu a diisopropylethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například v ethylacetátu, k vytvoření třetí reakční směsi, ochlazení třetí reakční směsi na teplotu nižší než asi 5°C, výhodně • · • *

• · · · mezi -2 a 2 °C a přidání činidla aktivujícího karbonylovou skupinu, například thionylchloridu, k vytvoření čtvrté reakční směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce (VII), ve kterém R₃, R'₄ a Ar odpovídají výše uvedené definici pro vzorec (VII).

Tento vynález dále poskytuje rovněž nové sloučeniny obecného vzorce (VIII):

(VIII) ve kterém

Ar a R₃ odpovídají definici uvedené pro obecný vzorec (I), podle nároku 1; a n je I nebo 3.

Meziprodukt obecného vzorce (VIII) se připraví postupem popsaným výše pro přípravu meziproduktu obecného vzorce (VII) s tím rozdílem, že, jak by odborník v oboru očekával, mechanismus tvorby dvou meziproduktů není • · • · pravděpodobně totožný. Výhodný je meziprodukt obecného vzorce (VIII), ve kterém n je 1, to jest 6,14-difenyI[1,5]dioxocin[2,3-c:6 ,7-c']dichinolin-8,16-dion. Dalším výhodným meziproduktem obecného vzorce (VIII) je ten, ve kterém n je 3, to jest 6,14,22,30-tetrafenyl-[l,5,9,13]tetraoxahexadecin[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetrachinolin-8,16,24,32-tetron.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady nejsou v žádném případě zamýšleny, aby omezily rozsah tohoto vynálezu. V příkladech jsou používány nomenklatura a zkratky běžné v oboru chemie. Teploty tání jsou nekorigovány. Kapalinová chromatografie se provádí na 3,5μηι (0,46 x 25 cm) koloně Zorbax SB C18 o rychlosti průtoku 1,0 ml/min, detekcí při vlnové délce 360 nm. Rozpouštědlem je směs acetonitrilu, vody a kyseliny trifluoroctové v poměru 40 : 60 : 0,1. Chirální čistota produktů se stanový chirální HPLC provedenou na ΙΟμιη (0,46 x 25 cm) koloně Chiralpak AD o rychlosti průtoku 1,0 ml/min, detekcí při vlnové délce 360 nm. Rozpouštědlem je směs n-hexanu a ethanolu v poměru 85 : 15. Všechna spektra ¹³C NMR (uhlíková magnetická rezonance) a NMR (protonová magnetická rezonance) jsou získána za použití Bruker Instrument v dimethylsulfoxidu-d_g. Spektra ¹³C NMR byla získána za použití pulsní sekvence GASPE (Gated-Spin Echo).

Příklad 1

Syntéza kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové • · • · • · · · • · · .0 )=0

N

Η

o

2) HC1

1-litrová kádinka s kruhovým dnem se naplní 360 ml vody a 34,3 g (800 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a míchá se za teploty 50 až 60 °C. Přidá se 30 g (200 mmol) isatinu a reakční směs se 30 min míchá za teploty 50 až 60 °C. V jedné dávce se přidá 40,95 g (230 mmol, 1,15 ekvivalentu) α-acetoxyacetofenonu v pevné formě a roztok se zahřeje na 80 až 85 °C dokud nezůstane méně než 5 % PAR isatinu, což ukáže HPLC (typicky po 3 hodiny). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí 90 ml vody a 210 ml terč.-butylmethyletheru (TBME) a převede do dělící nálevky. Směs se dobře třepe a vodná vrstva se odvede do Ehrlenmeyerovy baňky. Vodná vrstva se za sledování pH metrem okyselí zhruba 61 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 3,0 až 3,5. Suspenze žluté pevné látky se ohřeje na teplotu 60 až 70 °C, na této teplotě udržuje 5 až 10 min a filtruje přes Búchnerovu nálevku. Kádinka se za teploty 60 až 70 °C vypláchne 90 ml vody a tímto výplachem se promyje filtrační koláč. Pevná látka se 10 min suší odsáváním a poté se vrátí zpět do 1-litrové kádinky. Do kádinky se dá 600 ml vody, suspenze se ohřeje na teplotu 60 až 70 °C, na této teplotě udržuje 10 min a filtruje přes Búchnerovu nálevku. Kádinka se za teploty 60 až 70 °C vypláchne 150 ml vody a tímto výplachem se promyje filtrační koláč. Filtrační koláč se vysuší ve vakuové sušárně za teploty 80 až 90 °C a při tlaku nižším než 133 Pa. Poté co se sušením dosáhne konstantní hmotnosti, získá se 82% kyselina 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylová v podobě jasně žluté pevné látky.

Teplota tání 206 °C;

IČ (cm^-1) 3430, 2600, 1634;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,75 (1H, 8, J = 8,2 HZ), 8,01 (3H, m), 7,59 (5H, m);

¹³C NMR (75 MHZ, DMSO-dg) δ 171,03, 153,98, 151,38, 139,68, 135,62, 129,60, 129,38, 128,27, 127,83, 126,27, 125,22, 124,54, 115,26.

Příklad 2

Syntéza hydrochloridu (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu

Vhodná reaktorová nádoba se naplní 265 g (1 mol) kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové a 5,98 kg (6,63 1, 25 objemových množství) ethylacetátu. Žlutá kaše se zahřeje na teplotu 30 až 40 °C a ethylacetát se pod vysokým vakuem oddestiluje, až v odvodně nádobě zůstane 15 objemových množství rozpouštědla. Po vakuové destilaci se žlutá kaše • · • · ochladí na teplotu 20 až 25 °C. Přidáním 0,31 kg (3 mol,

0,42 1) triethylaminu se získá tmavě oranžový roztok. Roztok se ochladí na -2 °C, pomalu, asi po dobu 30 min, se při stálém udržování teploty roztoku na méně než 2 °C, přidává 0,13 kg (1,05 mol, 80 ml) thionylchloridu. Po ukončení přidávání se hnědá kaše míchá asi 1 hodinu za teploty 25 °C. Přidává se 0,16 kg (1,1 mol. 0,17 1) (S)-l-fenyl-n-propylaminu asi 3 hodiny a vše se zahřívá na teplotě 65 až 70 °c. Po 3 hodinách při teplotě 65 až 70 °C se reakční smés ochladí na 20 až 25 °C. Reaktor se naplní 2,39 kg (10 objemových množství, 2,65 1) ethylacetátu a 5 až 10 min se míchá. Přidá se 3,98 kg (15 objemových množství, 3,98 1) deionizované vody. Obsah reaktoru se po dobu 5 minut míchá za teploty místnosti a pak se oddělí fáze. Organická vrstva se dvakrát promyje 2,8 kg (2 x 10 objemových množství, 2 x 2,6 1) vodného 0,5 M roztoku kyseliny citrónové a následně

1,3 kg (5 objemových množství, 1,3 1) deionizované vody.

V tomto okamžiku může být odebrán vzorek organické fáze a pomocí HPLC stanovena přítomnost a obsah volné báze požadovaného produktu. (Poznámka: typická výtěžnost roztoku se pohybuje mezi 80 až 84 % a lze počítat s 80% výtěžkem roztoku). Přidá se 3,44 kg (15 objemových množství, 3,98 1) toluenu a pomocí vakuové destilace se roztok odpaří, až se v reaktoru dosáhne konečného objemu 2,2 1 (to představuje 7 objemových množství zbývajícího rozpouštědla založených na dostupné volné bázi). Reaktor se naplní 0,72 kg (3 objemová množství založená na dostupné volné bázi, 0,92 1) isopropylaminu (IPA) a obsah reaktoru se zahřeje na 70 °C, čímž se dosáhne čirého roztoku. Roztok se nechá pomalu probublávat 58,4 g (2 ekvivalenty) plynného chlorovodíku, čímž dojde k vysrážení požadovaného produkutu. Sraženina se ochladí na 0 °C a udržuje na této teplotě asi 1 hodinu. Produkt se sebere pomocí odsávací filtrace. Reakční nádoba se vypláchne • 9

0,90 kg (4 objemová množství, 1,22 1) terc.-butylmethyletheru a terč.-butylmethylether se použije k promytí filtračního koláče. Promytí se opakuje dodatečným množstvím 0,90 kg (4 objemová množství, 1,22 1) terc.-butylmethyletheru. Produkt se usuší ve vakuové sušárně za teploty 70 °C, při tlaku nižším než 133 Pa. Výtěžek požadovaného produktu je 301 g, při dosažení 72% výtěžku světle béžového produktu.

Teplota tání 179 až 180 °C?

IČ (cm^-1) 2450,1627, 1322;

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d_g) δ 9,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,60 (5H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,27 (1H, m), 5,02 (1H, q, J = 7,5 Hz), 1,81 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz);

¹³C NMR (100,625 MHz) δ 169,8, 151,7, 144,8, 143,3, 139,7, 134,9, 131,3, 129,9, 129,8, 128,3, 128,2, 128,0, 126,8, 126,7, 126,5, 125,7, 123,9, 55,0, 29,3, 11,1.

Všechny publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, na které však není výčet omezen, citované v tomto popisu, jsou zde zařazeny formou literárního odkazu, jakoby u každé jednotlivé publikace bylo specificky a individuálně uvedeno, že je zde zařazena formou literálího odkazu jako celek.

Výše uvedený popis plně popisuje vynález včetně jeho výhodných provedení. Změny a vylepšení zde popsaných provedení spadají pod rozsah následujících patentových nároků. Soudí se, že bez dalšího rozpracování je odborník v • · · · · · oboru schopen podle předcházejícího popisu využít tento vynález v jeho plném rozsahu. Proto jsou všechny příklady konstruovány toliko ilustrativní a v žádném případě nemají omezit rozsah vynálezu. Provedení vynálezu, kterými jsou nárokována výlučná vlastnictví a oprávnění jsou definována následovně.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1) čující se tím, že zahrnuje:

přidání sloučeniny obecného vzorce (III):

(III) k bázi ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření první reakční směsi, přidání k první reakční směsi sloučeniny obecného vzorce ( Ha) :

Ai (Ha) k vytvoření druhé reakční směsi, a zahřátí druhé reakční směsi, k vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa):

(IVa)

1) reakci kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové ve vhodném rozpouštědle s triethylaminem, k vytvoření první reakční směsi, ochlazení první reakční směsi a přidání thionylchloridu, k vytvoření druhé reakční směsi obsahující 6,14,22,30-tetrafenyl-[l,5,9,13Jtetraoxa• · hexadecin[2,3-c:6,7-c':10,ll-c'':14,15-c''']tetrachinolin-8,16,24,32-tetron a ethyl-3-acetoxy-2-fenylchinolin-4-karboxylát;

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I):

a její farmaceuticky přijatelné soli, kde

Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, nebo fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh obsahující až čtyři heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové • · ♦ · · · části, di(C₁_₆ alkylaminoalkylová) skupina, acylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (C-j__g alkoxy karbony 1 )C-j__g alkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(C₁_g alkylaminokarbonylová) skupina; nebo je skupina obecného vzorce -(CH₂)p-, pokud je cyklizována na Ar, ve kterém p j e 2 nebo 3;

R^ a 1^2' která mohou být stejná nebo odlišná, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří skupinu obecného vzorce -(CH₂)_n-, ve které n je představováno číslem 3, 4 nebo 5; nebo spolu s R tvoří skupinu obecného vzorce -(CH₂)g-, ve kterém q j e 2, 3, 4 nebo 5;

R₃ a R₄, která mohou být stejná nebo odlišná, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, mono- a di(C^_g alkylamino)skupina, skupina obecného vzorce -O(CH₂)_r-NT₂, ve kterém r je 2, 3 nebo 4 a

T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří heterocyklickou skupinu, kde

V a Vj jsou atom vodíku a u j e 0, 1 nebo 2;

skupina obecného vzorce -O(CH₂)_S-OW2, ve kterém s j e 2, 3 nebo 4 a

W je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

hydroxyalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; až se čtyřmi R₃ substituenty přítomnými v chinolinovém jádře;

nebo R₄ je skupina obecného vzorce -(CH₂)_t-, pokud je cyklizována na R₅ jako arylová skupina, ve kterém • · · · · • · · · • · » ·· ··' t je 1, 2 nebo 3; a

Rg je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, ve které případný substituent je vybrán z hydroxyskupiny, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo z aikylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

vyznačující se t í m, že zahrnuje: 1) přidání sloučeniny obecného vzorce (III): j> r\_ (¹¹¹) /=° k bázi ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření první reakční

směsi, přidání k první reakční směsi sloučeniny obecného vzorce (II) :

• ·

O

R (II) k vytvoření druhé reakční směsi, a zahřátí druhé reakční směsi, k vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV):

(IV)

2) izolování sloučeniny obecného vzorce (IVa) a poté reakci sloučeniny obecného vzorce (IVa) s bází ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření třetí reakční směsi, ochlazení třetí reakční směsi a přidání činidla aktivujícího karbonylovou skupinu, k vytvoření čtvrté reakční směsi;

• · · · · · • · • · ·

2) přidání (S)-l-fenylpropylaminu ke druhé reakční směsi, k vytvoření třetí reakční směsi obsahující (-)- (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid a (S)-2-fenyl-4-[/(l-fenylpropyl)amino/karbonyl]3-chinolinyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxylát;

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že pro sloučeninu obecného vzorce (I)

Ar je fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; thienylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku;

R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

a R₂ jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

R₃ je atom vodíku, hydroxyskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydro62 xyskupina, aminoskupina, atom halogenu, aminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoalkylová skupina, ftaloylalkoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina a acylaminoskupina; a

Rg je fenylová, thienylová, furylová, pyrrylová a thiazolylová skupina.

2) izolování sloučeniny obecného vzorce (IV) a poté reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) s bází ve vhodném rozpouštědle, k vytvoření třetí reakční směsi, ochlazení třetí reakční směsi a přidání thionylchloridu, k vytvoření čtvrté reakční směsi;

3) přidání sloučeniny obecného vzorce (Va):

(Va) ke čtvrté reakční směsi, k vytvoření páté reakční směsi;

3) zahřátí třetí reakční směsi; a

3. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, že pro sloučeninu obecného vzorce (I)

Ar je fenylová skupina;

R je ethylová skupina;

R_x a R₂ jsou každá atom vodíku;

R₃ je atom vodíku;

R₄ je hydroxyskupina;

R₅ je fenylová skupina.

3) přidání sloučeniny obecného vzorce (V):

fl (V)

R.

• · · · ke čtvrté reakční směsi, k vytvoření páté reakční směsi;

4) zahřátí páté reakční směsi; a

4) případnou přeměnu (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu na farmaceuticky přijatelnou sůl.

5. Sloučenina obecného vzorce (VII):

ve kterém

Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu • · · · • · mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku; a

R₃ je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidoskupina, sulfonamidová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, mono- a di(C₁_₆ alkylamino)skupina, skupina obecného vzorce -o(CH₂)_r-NT₂, ve kterém r j e 2, 3 nebo 4 a

T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří heterocyklickou skupinu:

ve které

V a V-£ jsou atom vodíku a u j e 0, 1 nebo 2;

skupina obecného vzorce -O(CH₂)_S-OW₂, ve kterém s je 2, 3 nebo 4 a • ·

W je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

hydroxyalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; až se čtyřmi R₃ substituenty přítomnými v chinolinovém jádře; a

R'₄ je hydroxyskupina, nebo skupina vzorce OAc.

6. Sloučenina obecného vzorce (VII) podle nároku 5, kterou je:

Sloučenina obecného vzorce (VIII):

ve kterém • · • · · · • · • · ·

Ar a R₃ odpovídají definici uvedené pro obecný vzorec (I), jak je uvedeno v nároku 1; a n je 1 nebo 3.

8. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl) -3-hydroxy-2-f enylchinolin-4-karboxamid.

9. Sloučenina, kterou je hydrochloridová sůl (-) - (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu.

10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia):

(Ia) ve kterém

Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo cykloalkdienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina tvořená samostatnými nebo kondenzovanými kruhy, která má aromatický charakter, obsahující v kruhu 5 až 12 atomů a v každém kruhu • · mající až čtyři heteroatomy, které jsou vybrány z atomu síry, kyslíku nebo dusíku;

R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, nebo fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh obsahující až čtyři heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, diíC-^.g alkylaminoalkylová) skupina, acylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (C_1-6 alkoxykarbonyl)^cl-6 alkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(C.]__₆ alkylaminokarbonylová) skupina; nebo je skupina obecného vzorce -(CH₂)p-, pokud je cyklizována na Ar, ve kterém p je 2 nebo 3;

R₂ je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; a

R₃ a R₄, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karbox• · • 0 • · · · amidoskupina, sulfonamidová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, mono- a di(C₁__g alkylamino)skupina, skupina obecného vzorce -O(CH₂)_r“NT₂, ve kterém r je 2, 3 nebo 4 a

T je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří heterocyklickou skupinu:

kde

V a V2. jsou atom vodíku a u j e 0, 1 nebo 2;

skupina obecného vzorce -O(CH₂)_S-OW₂, ve kterém s j e 2, 3 nebo 4 a

W je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoacylaminoskupina; až se čtyřmi R₃ substituenty přítomnými v chinolinovém jádře;

• · • Λ ·· ·· » · · · • · · • · · · vyzná

4. Způsob přípravy (-)-(S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu vyznačující se tím, že zahrnuje:

4) zahřátí páté reakční směsi; a

5) případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou sůl, kde Ar, R, R_lř R₂, R₃, R₄ a R₅, jak jsou použity u sloučenin obecných vzorců (II) až (VI) jsou stejné, jako byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I).

5) případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce (Ia) na její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupiny Ar, R, R_T, R₂, R₃, R₄ a R₅, jak jsou použity u sloučenin obecných vzorců (Ha) a (IVa) až (Via) jsou stejné, jako byly definovány pro sloučeninu obecného vzorce