CS198159B2 - Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou - Google Patents
Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou Download PDFInfo
- Publication number
- CS198159B2 CS198159B2 CS762841A CS284176A CS198159B2 CS 198159 B2 CS198159 B2 CS 198159B2 CS 762841 A CS762841 A CS 762841A CS 284176 A CS284176 A CS 284176A CS 198159 B2 CS198159 B2 CS 198159B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- butylaminoethyl
- hydroxymethyl
- acid
- pyridine
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 claims 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIDFCZTVVCWBGN-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 XIDFCZTVVCWBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FTXAZAFAVPUWBX-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-phenyl-4h-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridin-6-yl)ethanol Chemical compound O1CC2=NC(C(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 FTXAZAFAVPUWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEIAUEALDKVXQW-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2,2-dimethyl-4h-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridin-6-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)(C)OCC2=NC(C(O)CNC(C)(C)C)=CC=C21 AEIAUEALDKVXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIMDJFBHNDZOW-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylpyridine Chemical class CC(C)(C)C1=CC=CC=N1 UUIMDJFBHNDZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYURGMHFCPCNY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-ol Chemical class NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 RBYURGMHFCPCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-pyridinu a jeho adičních solí s kyselinou, kteréžto sloučeniny jsou vhodnými íS-adrenerdními bronchodilatátory pro savce.
V patentovém spisu US 3 700 681· jsou popsány jako bronchodilatátory pro použití u savců 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoethyl)pyridiny. Do skupiny těchto pyridinů, popsaných v uvedeném patentovém spisu US, patří terc.butylový derivát výše uvedených pyridinů, znázorněný vzorcem
H WCÍCWj^ * I
OH
Vynález se týká způsobu, nepopsaného ani nenavrženého v uvedeném patentovém spisu US 3 700 681, k výrobě terc.butylového derivátu uvedených pyridinů. Způsob podle vynálezu je obzvláště významný, poněvadž bylo s překvapením zjištěno, že terc.butýlový derivát uvedených pyridinů je možno vyrobit dvoustupňovým reakčním postupem, na rozdíl od vícestupňového postupu popsaného v patentovém spásu ÚS 3 700 681. Kromě toho bylo· zjištěno, že způsobem podle vynálezu se produkt získá v překvapivě vysokém výtěžku a s vysokou čistotou.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se 2,2-disuhstituovaný 4H pyrido(3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan zahřívá s nejméně ekvimolárním mrtožstvím terc.butylaminu, načež se získaná sloučenina podrobí hydrolýze za kyselých podmínek při pH v rozmezí 1 až 6, s výhodou 2 až 4, čímž se získá produkt podle vynálezu. Tento postup je znázorněn schématem:
Τ 1 <Ο44ΝΗ*
20CWr^CM-CH, -->
mi
ZOCJ<
A C Awcfc^a Jj —p»
OH
(I) kde W a Z dohromady tvoří zbytek acetalu nebo ketalu.
Do rozsahu vynálezu spadá i způsob výroby adi-čních solí s jednou nebo dvěma molekulemi kyseliny, kteréžto adlční soli terc.butylového· derivátu sloučenin podle vynálezu jsou velmi vhodnými bronchodilatátory pro savce.
Tyto adlční soli lze mezi jiným získat tak, že se příslušná kyselina, například kyselina chlorovodíková, přidá k produktu z prvního stupně výše znázorněného reakčního postupu nebo že se kyselina chlorovodíková přidá k produktu druhého stupně výše znázorněného postupu. Jiné vhodné kyseliny, kterých je možno použít, jsou uvedeny v dalším textu.
Konečně se vynález rovněž týká 2-fenyl-4H-pyrldo[3,2-d]-l,3-diO!Xin-6-epoxyethanu a 2,2-isubstituovaného 4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethanu, zejména 2,2-dlmethyl·· -4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxysthanu, použitých ve výše uvedeném reakčním postupu jako meziprodukty.
Zahřívání nebo teplotní podmínky použité při reakci s terc.butylaminem nejsou příliš důležité a závisejí zcela na požadované rychlosti reakce. V otevřené reakční soustavě jsou výhodné teploty v rozmezí od 35 °C do teploty zpětného toku. Provádí-li se však reakční postup v uzavřené soustavě, jsou výhodnými teplotami teploty od teploty zpětného· toku ,až do 85 °C. Při teplotě 75 °C je v uzavřené nádobě obvykle třeba reakění doby v rozmezí 1 až 5 hodin.
Při hydrolýze v kyselých podmínkách se produkt z předchozího stupně hydrolyzuje při pH v rozmezí 1 až 6, s výhodou 2 až 4. Hydrolýza se provádí obvyklým způsobem; je možno použít jakýchkoliv minerálních kyselin, běžně používaných pro hydrolýzu v kyselém prostředí. Výhodnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a dusičná vzhledem k jejich snadné dostupnosti.
Do rozsahu vynálezu samozřejmě spadá i to, že je možno připravit hydrochlorid nebo jinou adiční sůl s kyselinou s jednou nebo dvěma molekulami kyseliny. Toho je možno dosáhnout mezi jiným tím, žs se vhodná kyselina, například kyselina chlorovodíková, přidá k produktu z druhého stupně výše uvedeného postupu. Příklady dalších kyselin, které skýtají farmaceuticky vhodné anionty, jsou kyseliny bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, siřičitá, fosforečná, octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová a glukonová. Je-li žádoucí připravit volnou zásadu po vyrobení adiční soli s kyselinou, je možno adiční sůl zneutralizovat tím, že se tato sloučenina nechá reagovat se zásadou, například s hydroxidem sodným. Potom se volná zásada může přeměnit v jakoukoli jinou adiční sůl s kyselinou. Je třeba uvést, že adiční sůl s dvěma molekulemi kyseliny je výhodnou formou popisovaných terc.butylpyridinových sloučenin.
Fenylové části mohou zahrnovat nereagující, rušivé nebo chránící substituenty. Je zřejmé, že 2-fenylový substituent výchozí sloučeniny může být substituován jakýmkoliv nereagujícím rušivým substituentem. Výhodnou ochrannou skupinou v této souvislosti je p-nitrofenylová skupina.
- Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.
Přikladl
Dihydrochlorid 2-hydroxymethyl-3198159
-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) pyridinu
A) 6-(l-Hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-2-fenyl-4H-pyrido [ 3,2-d j -1,3-dioxin
Ke 2,3 g (9 mmolů) 2-fenyl-4H-pyrido[ 3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethanu ve 25 ml ethanolu se přidá 0,95 ml terc.butylaminu a výsledná reakčni směs se zahřívá při teplotě zpětného · toku po 2 hodiny. Pak se přidá další 1 ml terc.butylaminu a směs se udržuje při teplotě 50 °C po 3 hodiny. Rozpouštědlo a nadbytek aminu se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 2,21 g požadovaného meziproduktu.
B) Dihydrochlorid 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethy 1) pyridinu
1,5 g (4,8 mmolu) výše uvedeného meziproduktu, to jest 6-(1-hydr oxy-2-terc.butylaminoethyl) -2-f enyl-4H-pyrido [ 3,2-d ] -1,3-dioxinu se rozpustí ve 20 ml směsi acetonu s vodou (1 obj. : 1 obj.) a přidá se 1 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Po zahřívání směsi po 5 hodin pod zpětným chladičem se směs odpaří až po olejovitou kapalinu, která se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Voda se odstraní azetropicky za použití 3X 100 ml ethanolu a volná zásada vzniklého produktu > se získá přidáním triethylaminu. Roztok se zahustí za sníženého tlaku na olejovitou suspenzi a volná zásada se extrahuje z hydrochloridu triethylaminu extrakcí acetonem. Acetonové extrakty se spojí, zahustí na olejovitou kapalinu a ta se rozpustí v 10 ml bezvodého ethanolu. K roztoku se přidá 0,184 ml ethanolu, obsahujícího chlorovodík (188 mg HCl/mi ethanolu), a vzniklý roztok se přikape ke 2 litrům bezvodého isopropyleitheru. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší. Výtěžek činí 1,05 g. Dalším přečištěním překrystalováním ze směsi methanolu s acetonem se získá 950 mg produktu, který podle infračerveného a nukleárního magnetického resonančního spektra a podle chromatografícké analýzy na tenké vrstvě je shodný s produktem připraveným postupem podle patent, spisu US 3 700 681.
Příklad 2
Dihydrochlorid 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) pyridinu
A) 2,2-Dimethyl-6- (l-hydroxy-2-terc.butylamlnoethyl)-4H-pyrldo[ 3,2-d ] -1,3-dioxin
K 1,0 g (4,8 mmolu) 2,2-dimeťhyl-4H-pyrido[ 3,2-d ]-l,3-dioxin-6-epoxyethanu se přidá 20 ml terc.butylaminu a reakčni směs se zahřívá pod zpětným chladičem, přičemž se terc.butylamin přidává periodicky k nahrazení popřípadě odpařeného množství, až se použije'celkem 80 ml. Po 90 . hodinách se zahřívání přeruší a nadbytek aminu se odstraní za sníženého tlaku. Získaným produktem je tuhá žlutá látka o bodu tání 89,5 až 92 °C. Výtěžek činí 1,168 g. Produkt se přečistí překrystalováním z petroletheru, čímž se jeho bod tání zvýší na 99 až 100 stupňů Celsia.
Analýza pro C15H24O3N2:
vypočteno:
C 64,3 %, H 8,6 %, N 10,0 %; nalezeno:
C.64,1 %, H 8,5 %, N 9,9 %.
NMR spektrum (deuterochloroform): signály — ppm ( ): 1,1 [9H, C(CH3)3];
1,6 (6H, 2 CH3); 3,13 — 2,46 (4Hj; 4,6 (1H); 4,83 (2H, CH2, dioxin) a 7,03 a 7,23 ((2H, C4 a Cs, pyridin).
B) Dihydrochlorid 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) pyridinu
K 10 ml methanolu a 10 ml 10% kyseliny chlorovodíkové se přidá 227 mg 2,2-dimethyl-6- (1-hydr oxy-2-terc.butylaminoethyl) -4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxinu a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po 1,5 hodiny. Odstraněním rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě 70 °C se získá 230 mg vyráběného produktu, který je podle nukleárního magnetického resonančního spektra shodný s produktem popsaným v patentovém spisu US 3 700 681.
Claims (1)
- Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl ]pyridinu vzorce IHoc^cíf^ac^OH (1) a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se zahřívá sloučenina obecného vzorce II,VYNALEZU kde W a Z dohromady tvoří zbytek acetalu nebo ketalu, s alespoň ekvimolárním množstvím terc.butylaminu, získaná sloučenina se přemění ve sloučeninu . vzorce I hydrolýzou při pH v rozmezí 1 až 6, s výhodou 2 až 4, a tato sloučenina se pak popřípadě přemění v adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, siřičitou, fosforečnou, octovou, mléčnou, citrónovou, vinnou, jantarovou, maleinovou nebo glukonovou.ZOCH^T^CH—^K.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS762841A CS198159B2 (cs) | 1974-10-09 | 1976-04-29 | Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/513,213 US3948919A (en) | 1973-12-26 | 1974-10-09 | 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridine preparation and intermediate compounds |
| CS748842A CS198157B2 (en) | 1973-12-26 | 1974-12-20 | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof |
| CS762841A CS198159B2 (cs) | 1974-10-09 | 1976-04-29 | Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198159B2 true CS198159B2 (cs) | 1980-05-30 |
Family
ID=25746608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS762841A CS198159B2 (cs) | 1974-10-09 | 1976-04-29 | Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS198159B2 (cs) |
-
1976
- 1976-04-29 CS CS762841A patent/CS198159B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
| AU640289B2 (en) | New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0220518B1 (en) | Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| HU197572B (en) | Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance | |
| JPS623153B2 (cs) | ||
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| FI64152B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)-aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner | |
| SU461508A3 (ru) | Способ получени производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6нтиазоло(5,4- )азепина | |
| CS195325B2 (en) | Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed | |
| CS198159B2 (cs) | Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou | |
| EP0244352B1 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| SU683614A3 (ru) | Способ получени 2-оксиметил-3-окси6-(1-окси-2-трет.бутиламиноэтил)-пиридина или его солей | |
| JPS635025B2 (cs) | ||
| JPH02289563A (ja) | ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法 | |
| IL27999A (en) | Naphthyl-and tetrahydronaphthyl-formamidines | |
| KR101878621B1 (ko) | 프로드러그 | |
| NO151154B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater | |
| EP0133934A2 (en) | Pharmacologically active 1,3,4-thiadiazol-(3,2-a)-thieno-(2,3-d)-pyrimidin-5-(H)one derivatives | |
| JPH04368375A (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| EP4069669A1 (en) | One step process for the preparation of phenyl ethyl amine derivatives | |
| KR800000748B1 (ko) | 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3,-d]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| FR2676733A1 (fr) | Derives de phenyl-1 dihydro-1,4 hydroxy-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique. |