CS198159B2 - Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou - Google Patents

Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou Download PDF

Info

Publication number
CS198159B2
CS198159B2 CS762841A CS284176A CS198159B2 CS 198159 B2 CS198159 B2 CS 198159B2 CS 762841 A CS762841 A CS 762841A CS 284176 A CS284176 A CS 284176A CS 198159 B2 CS198159 B2 CS 198159B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
butylaminoethyl
hydroxymethyl
acid
pyridine
Prior art date
Application number
CS762841A
Other languages
English (en)
Inventor
Susumu Nakanishi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/513,213 external-priority patent/US3948919A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS762841A priority Critical patent/CS198159B2/cs
Publication of CS198159B2 publication Critical patent/CS198159B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-pyridinu a jeho adičních solí s kyselinou, kteréžto sloučeniny jsou vhodnými íS-adrenerdními bronchodilatátory pro savce.
V patentovém spisu US 3 700 681· jsou popsány jako bronchodilatátory pro použití u savců 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoethyl)pyridiny. Do skupiny těchto pyridinů, popsaných v uvedeném patentovém spisu US, patří terc.butylový derivát výše uvedených pyridinů, znázorněný vzorcem
H WCÍCWj^ * I
OH
Vynález se týká způsobu, nepopsaného ani nenavrženého v uvedeném patentovém spisu US 3 700 681, k výrobě terc.butylového derivátu uvedených pyridinů. Způsob podle vynálezu je obzvláště významný, poněvadž bylo s překvapením zjištěno, že terc.butýlový derivát uvedených pyridinů je možno vyrobit dvoustupňovým reakčním postupem, na rozdíl od vícestupňového postupu popsaného v patentovém spásu ÚS 3 700 681. Kromě toho bylo· zjištěno, že způsobem podle vynálezu se produkt získá v překvapivě vysokém výtěžku a s vysokou čistotou.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se 2,2-disuhstituovaný 4H pyrido(3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethan zahřívá s nejméně ekvimolárním mrtožstvím terc.butylaminu, načež se získaná sloučenina podrobí hydrolýze za kyselých podmínek při pH v rozmezí 1 až 6, s výhodou 2 až 4, čímž se získá produkt podle vynálezu. Tento postup je znázorněn schématem:
Τ 1 <Ο44ΝΗ*
20CWr^CM-CH, -->
mi
ZOCJ<
A C Awcfc^a Jj —p»
OH
(I) kde W a Z dohromady tvoří zbytek acetalu nebo ketalu.
Do rozsahu vynálezu spadá i způsob výroby adi-čních solí s jednou nebo dvěma molekulemi kyseliny, kteréžto adlční soli terc.butylového· derivátu sloučenin podle vynálezu jsou velmi vhodnými bronchodilatátory pro savce.
Tyto adlční soli lze mezi jiným získat tak, že se příslušná kyselina, například kyselina chlorovodíková, přidá k produktu z prvního stupně výše znázorněného reakčního postupu nebo že se kyselina chlorovodíková přidá k produktu druhého stupně výše znázorněného postupu. Jiné vhodné kyseliny, kterých je možno použít, jsou uvedeny v dalším textu.
Konečně se vynález rovněž týká 2-fenyl-4H-pyrldo[3,2-d]-l,3-diO!Xin-6-epoxyethanu a 2,2-isubstituovaného 4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethanu, zejména 2,2-dlmethyl·· -4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxysthanu, použitých ve výše uvedeném reakčním postupu jako meziprodukty.
Zahřívání nebo teplotní podmínky použité při reakci s terc.butylaminem nejsou příliš důležité a závisejí zcela na požadované rychlosti reakce. V otevřené reakční soustavě jsou výhodné teploty v rozmezí od 35 °C do teploty zpětného toku. Provádí-li se však reakční postup v uzavřené soustavě, jsou výhodnými teplotami teploty od teploty zpětného· toku ,až do 85 °C. Při teplotě 75 °C je v uzavřené nádobě obvykle třeba reakění doby v rozmezí 1 až 5 hodin.
Při hydrolýze v kyselých podmínkách se produkt z předchozího stupně hydrolyzuje při pH v rozmezí 1 až 6, s výhodou 2 až 4. Hydrolýza se provádí obvyklým způsobem; je možno použít jakýchkoliv minerálních kyselin, běžně používaných pro hydrolýzu v kyselém prostředí. Výhodnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a dusičná vzhledem k jejich snadné dostupnosti.
Do rozsahu vynálezu samozřejmě spadá i to, že je možno připravit hydrochlorid nebo jinou adiční sůl s kyselinou s jednou nebo dvěma molekulami kyseliny. Toho je možno dosáhnout mezi jiným tím, žs se vhodná kyselina, například kyselina chlorovodíková, přidá k produktu z druhého stupně výše uvedeného postupu. Příklady dalších kyselin, které skýtají farmaceuticky vhodné anionty, jsou kyseliny bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, siřičitá, fosforečná, octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová a glukonová. Je-li žádoucí připravit volnou zásadu po vyrobení adiční soli s kyselinou, je možno adiční sůl zneutralizovat tím, že se tato sloučenina nechá reagovat se zásadou, například s hydroxidem sodným. Potom se volná zásada může přeměnit v jakoukoli jinou adiční sůl s kyselinou. Je třeba uvést, že adiční sůl s dvěma molekulemi kyseliny je výhodnou formou popisovaných terc.butylpyridinových sloučenin.
Fenylové části mohou zahrnovat nereagující, rušivé nebo chránící substituenty. Je zřejmé, že 2-fenylový substituent výchozí sloučeniny může být substituován jakýmkoliv nereagujícím rušivým substituentem. Výhodnou ochrannou skupinou v této souvislosti je p-nitrofenylová skupina.
- Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.
Přikladl
Dihydrochlorid 2-hydroxymethyl-3198159
-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) pyridinu
A) 6-(l-Hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-2-fenyl-4H-pyrido [ 3,2-d j -1,3-dioxin
Ke 2,3 g (9 mmolů) 2-fenyl-4H-pyrido[ 3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxyethanu ve 25 ml ethanolu se přidá 0,95 ml terc.butylaminu a výsledná reakčni směs se zahřívá při teplotě zpětného · toku po 2 hodiny. Pak se přidá další 1 ml terc.butylaminu a směs se udržuje při teplotě 50 °C po 3 hodiny. Rozpouštědlo a nadbytek aminu se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 2,21 g požadovaného meziproduktu.
B) Dihydrochlorid 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethy 1) pyridinu
1,5 g (4,8 mmolu) výše uvedeného meziproduktu, to jest 6-(1-hydr oxy-2-terc.butylaminoethyl) -2-f enyl-4H-pyrido [ 3,2-d ] -1,3-dioxinu se rozpustí ve 20 ml směsi acetonu s vodou (1 obj. : 1 obj.) a přidá se 1 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Po zahřívání směsi po 5 hodin pod zpětným chladičem se směs odpaří až po olejovitou kapalinu, která se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Voda se odstraní azetropicky za použití 3X 100 ml ethanolu a volná zásada vzniklého produktu > se získá přidáním triethylaminu. Roztok se zahustí za sníženého tlaku na olejovitou suspenzi a volná zásada se extrahuje z hydrochloridu triethylaminu extrakcí acetonem. Acetonové extrakty se spojí, zahustí na olejovitou kapalinu a ta se rozpustí v 10 ml bezvodého ethanolu. K roztoku se přidá 0,184 ml ethanolu, obsahujícího chlorovodík (188 mg HCl/mi ethanolu), a vzniklý roztok se přikape ke 2 litrům bezvodého isopropyleitheru. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší. Výtěžek činí 1,05 g. Dalším přečištěním překrystalováním ze směsi methanolu s acetonem se získá 950 mg produktu, který podle infračerveného a nukleárního magnetického resonančního spektra a podle chromatografícké analýzy na tenké vrstvě je shodný s produktem připraveným postupem podle patent, spisu US 3 700 681.
Příklad 2
Dihydrochlorid 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) pyridinu
A) 2,2-Dimethyl-6- (l-hydroxy-2-terc.butylamlnoethyl)-4H-pyrldo[ 3,2-d ] -1,3-dioxin
K 1,0 g (4,8 mmolu) 2,2-dimeťhyl-4H-pyrido[ 3,2-d ]-l,3-dioxin-6-epoxyethanu se přidá 20 ml terc.butylaminu a reakčni směs se zahřívá pod zpětným chladičem, přičemž se terc.butylamin přidává periodicky k nahrazení popřípadě odpařeného množství, až se použije'celkem 80 ml. Po 90 . hodinách se zahřívání přeruší a nadbytek aminu se odstraní za sníženého tlaku. Získaným produktem je tuhá žlutá látka o bodu tání 89,5 až 92 °C. Výtěžek činí 1,168 g. Produkt se přečistí překrystalováním z petroletheru, čímž se jeho bod tání zvýší na 99 až 100 stupňů Celsia.
Analýza pro C15H24O3N2:
vypočteno:
C 64,3 %, H 8,6 %, N 10,0 %; nalezeno:
C.64,1 %, H 8,5 %, N 9,9 %.
NMR spektrum (deuterochloroform): signály — ppm ( ): 1,1 [9H, C(CH3)3];
1,6 (6H, 2 CH3); 3,13 — 2,46 (4Hj; 4,6 (1H); 4,83 (2H, CH2, dioxin) a 7,03 a 7,23 ((2H, C4 a Cs, pyridin).
B) Dihydrochlorid 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) pyridinu
K 10 ml methanolu a 10 ml 10% kyseliny chlorovodíkové se přidá 227 mg 2,2-dimethyl-6- (1-hydr oxy-2-terc.butylaminoethyl) -4H-pyrido[3,2-d]-l,3-dioxinu a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po 1,5 hodiny. Odstraněním rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě 70 °C se získá 230 mg vyráběného produktu, který je podle nukleárního magnetického resonančního spektra shodný s produktem popsaným v patentovém spisu US 3 700 681.

Claims (1)

  1. Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl ]pyridinu vzorce I
    Hoc^cíf^ac^
    OH (1) a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se zahřívá sloučenina obecného vzorce II,
    VYNALEZU kde W a Z dohromady tvoří zbytek acetalu nebo ketalu, s alespoň ekvimolárním množstvím terc.butylaminu, získaná sloučenina se přemění ve sloučeninu . vzorce I hydrolýzou při pH v rozmezí 1 až 6, s výhodou 2 až 4, a tato sloučenina se pak popřípadě přemění v adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, siřičitou, fosforečnou, octovou, mléčnou, citrónovou, vinnou, jantarovou, maleinovou nebo glukonovou.
    ZOCH^T^CH—^K.
CS762841A 1974-10-09 1976-04-29 Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou CS198159B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS762841A CS198159B2 (cs) 1974-10-09 1976-04-29 Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/513,213 US3948919A (en) 1973-12-26 1974-10-09 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridine preparation and intermediate compounds
CS748842A CS198157B2 (en) 1973-12-26 1974-12-20 Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof
CS762841A CS198159B2 (cs) 1974-10-09 1976-04-29 Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS198159B2 true CS198159B2 (cs) 1980-05-30

Family

ID=25746608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS762841A CS198159B2 (cs) 1974-10-09 1976-04-29 Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS198159B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4226878A (en) Imidazole derivative
AU640289B2 (en) New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
EP0220518B1 (en) Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
HU197572B (en) Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance
JPS623153B2 (cs)
CA2368815A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
FI64152B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)-aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner
SU461508A3 (ru) Способ получени производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6нтиазоло(5,4- )азепина
CS195325B2 (en) Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed
CS198159B2 (cs) Způsob výroby 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-8-(l-hydroxy-2- -terc.butylamlnoethyl)pyridinu a Jeho edičních solí s kyselinou
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
US6576764B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
SU683614A3 (ru) Способ получени 2-оксиметил-3-окси6-(1-окси-2-трет.бутиламиноэтил)-пиридина или его солей
JPS635025B2 (cs)
JPH02289563A (ja) o―カルボキシピリジル―およびo―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
IL27999A (en) Naphthyl-and tetrahydronaphthyl-formamidines
KR101878621B1 (ko) 프로드러그
NO151154B (no) Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater
EP0133934A2 (en) Pharmacologically active 1,3,4-thiadiazol-(3,2-a)-thieno-(2,3-d)-pyrimidin-5-(H)one derivatives
JPH04368375A (ja) イソオキサゾール誘導体
US20030135043A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
EP4069669A1 (en) One step process for the preparation of phenyl ethyl amine derivatives
KR800000748B1 (ko) 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3,-d]피리미딘 유도체의 제조방법
FR2676733A1 (fr) Derives de phenyl-1 dihydro-1,4 hydroxy-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique.