CN103214416A

CN103214416A - 一种合成多取代喹啉类化合物的方法

Info

Publication number: CN103214416A
Application number: CN2013101498611A
Authority: CN
Inventors: 景崤壁; 冯浩; 潘生玉; 孙舒雅
Original assignee: Yangzhou University
Current assignee: Yangzhou University
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2013-04-26
Publication date: 2013-07-24

Abstract

一种合成多取代喹啉类化合物的方法，涉及一类含有喹啉结构的药物分子及其类似物的合成方法。将含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮、无水乙醇、氯仿和对甲苯磺酸加入容器中加热搅拌反应至结束后，再将反应液与水混合抽滤出固体，即为合成的多取代喹啉类化合物。本发明以无水乙醇和氯仿为混合溶剂，克服了单一溶剂溶解度差的缺陷。本发明催化剂为对甲苯磺酸，该物质分离容易，用量少，对环境友好。本发明后处理及其容易，抽滤出固体即可。

Description

一种合成多取代喹啉类化合物的方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别是一类含有喹啉结构的药物分子及其类似物的合成方法。

背景技术

喹啉环结构骨架广泛存在于天然产物及合成药物中，这类化合物是抗疟史上最重要的药物类别之一。近年来，随着人们对杂环类药物的深入研究，特别是对各种取代的喹啉类分子的合成以及其生理活性的研究，取代喹啉在医药方面的应用越来越受到人们的重视。该类分子具有很好的药物开发前景。

现有的喹啉类化合物的制备是通过煤焦油中提取或者催化化学法合成。煤焦油中由于含量较低和品种单一的原因，只能提供少量的取代类型单一的喹啉类化合物。传统的化学法，诸如Skraup法和Friedlander法等是使用无机酸或者碱作为催化剂，对于设备要求高，同时环境不友好。采用Baylis-Hillman合成法制备喹啉在有机合成中很多少应用，主要是对底物要求严格，而且产品分离提纯很不方便，只适合特殊结构的喹啉衍生物的制备。近年来有报道过渡金属可以作为酸催化剂合成喹啉衍生物，但是过渡金属催化剂依然存在分离回收困难和重金属药物残留等问题也不适合广泛应用。目前尚未见任何文献报道可以直接采用含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮在对甲苯磺酸催化下重排合成多取代喹啉类化合物的方法。

发明内容

本发明的目的就在于克服现有生产技术的上述缺陷，研制一种环保、便捷的多取代喹啉类分子的合成方法。

本发明技术方案是：将含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮、无水乙醇、氯仿和对甲苯磺酸加入容器中加热搅拌反应至结束后，再将反应液与水混合抽滤出固体，即为合成的多取代喹啉类化合物。

本发明的本发明的反应通式：

本发明的优点和效果在于：

1、本发明以无水乙醇和氯仿为混合溶剂，克服了单一溶剂溶解度差的缺陷。

2、本发明催化剂为对甲苯磺酸，该物质分离容易，用量少，对环境友好。

3、本发明后处理及其容易，抽滤出固体即可。

另外，本发明加热至混合液的温度为50～75℃，保温反应时间30±10分钟。如果反应温度低了，则反应很慢，溶剂的沸点就这么高，反应时间是该温度下产率最高的时间段。

所述含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮和无水乙醇的投料比为1g︰50mL。这样的配比能够让反应物充分溶解并发生自身反应，溶剂过多则浪费，过少则副产物升高（指的是分子间副反应）。

所述含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮和氯仿的投料比为1g︰50mL。这样的配比能够让反应物充分溶解并发生自身反应，溶剂过多则浪费，过少则副产物升高（指的是分子间副反应）。

所述含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮和对甲苯磺酸的投料质量比为1︰0.01。对甲苯磺酸是催化剂，常规情况下是1%到10%，实验证明1%是保证产率情况下最低用量。

所述水的用量是无水乙醇用量的三倍。三倍的水量足以析出固体，少于三倍水量则固体不析出，超过此量则导致过多的废水需要处理。

附图说明

图1为采本发明方法制备的一个化合物的结构图。

图2为图1的化合物的结构谱图。

具体实施方式

一、以合成2，3-二苯基喹啉-3-羧酸乙酯为例的生产步骤：

1、将1g原料3-（1，2-二苯基乙酮-2-基）吲哚-2-酮、50mL无水乙醇、50mL氯仿和0.01g对甲苯磺酸加入到250mL圆底烧瓶中。

2、上述混合物加热至70℃搅拌保温30min。

3、将步骤2反应结束得到的溶液倒入150mL水中析出固体。

4、抽滤出以上固体，无需进一步提纯，即得到最终的化合物——2，3-二苯基喹啉-3-羧酸乙酯。

5、反应式：

二、验证：

采用本发明方法得到的产物的结构图，如图1所示，如图2所示的谱图验证如下：

5，8-二氯-2，3-二苯基喹啉-4-甲酸乙酯

White solid, yield: 88%, m.p.136-138 ℃;IR(KBr) ν: 2976(w), 1727(vs), 1555(m), 1445(m), 1371(m), 1332(m), 1278(m), 1207(s), 1175(m), 1066(m), 942(w), 827(m), 776(m), 762(w), 697(m), 578(w) cm^-1; ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ(ppm): 7.81 (d, J = 7.8Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J = 7.8Hz, 1H, ArH), 7.44 (d, J = 6.6Hz, 1H, ArH), 7.31-7.30 (m, 6H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 4.08 (q, J = 7.2Hz, 2H, CH₂), 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 167.2, 159.2, 144.4, 139.6, 139.1, 135.9, 134.2, 133.8, 130.9, 130.9, 130.5, 130.4, 129.5, 128.9, 128.6, 128.1, 128.0, 127.8, 121.8, 62.0, 13.5;

5，8-二氯-2-（4-氯苯基）-3-苯基喹啉-4-甲酸乙酯

Creamy solid, yield: 85%, m.p.132-134 ℃; IR(KBr) ν: 2927(w), 1727(vs), 1593(w), 1552(w), 1491(m), 1441(m), 1381(w), 1333(w), 1276(m), 1206(s), 1172(m), 1090(w), 1003(m), 942(w), 918(w), 836(m) cm^-1;¹H NMR (600 MHz,CDCl3) δ(ppm): 7.97 (d, J = 7.2Hz, 1H, ArH), 7.93 (d, J = 9.0Hz, 1H, ArH), 7.82-7.59 (m, 2H, ArH), 7.52-7.21 (m, 6H, ArH), 4.43 (q, J = 7.2Hz, 2H, CH₂), 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 167.0, 157.8, 139.9, 139.1, 139.0, 137.5, 135.9, 135.7, 135.1, 134.2, 133.6, 132.1, 131.7, 130.9, 129.6, 129.1, 128.4, 121.9, 62.0, 13.4;

5,8-Dichloro-3-phenyl-2-p-tolyl-quinoline-4-carboxylic acid ethyl ester

5，8-二氯-2-（对甲苯基）-3-苯基喹啉-4-甲酸乙酯

White solid, yield: 85%, m.p.128-130 ℃; IR(KBr) ν: 2978(m), 1730(vs), 1552(m), 1439(m), 1381(m), 1334(m), 1275(m), 1206(s), 1170(m), 1085(m), 1050(m), 1002(m), 941(w), 881(m), 756(m), 721(m), 695(m), 647(w) cm^-1;¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ(ppm): 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 7.35-7.16 (m, 7H, ArH), 7.02 (d, J = 7.8Hz, 1H, ArH), 4.08 (q, J = 7.2Hz, 2H, CH₂), 2.29 (s, 3H, CH₃), 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 167.3, 159.0, 144.4, 139.5, 138.7, 136.2, 136.0, 134.1, 133.7, 130.9, 130.4, 129.5, 129.4, 128.9, 128.7, 128.6, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 121.7, 62.0, 21.3, 13.5;

5，8-二氯-3-（4-甲氧苯基）-2-苯基喹啉-4-甲酸乙酯

White solid, yield: 86%, m.p.172-176 ℃; IR(KBr) ν: 2980(w), 1730(vs), 1606(m), 1550(s), 1510(m), 1453(m), 1376(m), 1334(m), 1287(s), 1251(s), 1211(s), 1172(s), 1113(w), 1081(w), 1019(s), 941(w), 890(w), 834(s), 770(w), 733(w), 697(w), 611(w) cm-1; 1H NMR (600 MHz,CDCl3) δ(ppm): 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 7.45 (d, J = 6.6Hz, 2H, ArH), 7.35-7.07 (m, 5H, ArH), 6.84-6.81 (m, 2H, ArH), 4.11 (q, J = 7.2Hz, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 1.09 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 167.3, 159.5, 159.4, 144.3, 139.8, 139.2, 134.1, 133.6, 132.1, 131.6, 130.4, 129.8, 129.4, 128.8, 128.6, 128.0, 127.9, 127.8, 121.9, 113.6, 113.5, 113.1, 61.9, 55.2, 13.6.

5，8-二氯-3-（4-甲氧苯基）-2-对甲苯基喹啉-4-甲酸乙酯

Creamy solid, yield: 86%, m.p.140-142 ℃; IR(KBr) ν: 2927(w), 1808(w), 1729(vs), 1608(w), 1552(w), 1511(m), 1460(w), 1335(w), 1291(w), 1247(w), 1206(s), 1174(w), 1036(w), 1011(m), 942(w), 918(w), 827(m) cm^-1,¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ(ppm): 7.80 (d, J = 7.8Hz, 1H, ArH), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 7.35 (t, J = 8.4Hz, 2H, ArH), 7.20-6.82 (m, 6H, ArH), 4.11 (q, J = 7.2Hz, 2H, CH₂), 3.82 (s, 3H, OCH₃), 1.56 (s, 3H, CH₃), 1.09 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 167.4, 159.4, 144.3, 142.6, 140.3, 139.7, 138.7, 136.4, 134.1, 133.5, 132.1, 132.0, 130.3, 130.0, 129.8, 129.2, 128.2, 126.0, 127.9, 121.7,61.9,55.2, 21.3, 13.6;

5，8-二氯-2-正戊基-3-苯基喹啉-4-甲酸乙酯

Creamy solid, yield: 82%, m.p.66-68 ℃; IR(KBr) ν: 2963(w), 2933(m), 1731(vs), 1572(w), 1465(w), 1442(w), 1391(w), 1368(w), 1327(w), 1258(m), 1233(m), 1217(w), 1190(m), 1154(m), 1111(w), 1060(w), 1021(m), 967(w), 944(m), 889(w), 837(w), 807(w), 759(w), 728(m) cm^-1;¹H NMR (600 MHz,CDCl3) δ(ppm): 7.77 (d, J = 7.8Hz, 1H, ArH), 7.53 (d, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 7.44-7.43 (m, 3H, ArH), 7.30-7.28 (m, 2H, ArH), 4.03-4.00 (m, 2H, CH₂), 2.75 (t, J = 7.8Hz, 3H, CH₃),1.24-1.22 (m, 4H, CH₂), 1.00 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃), 0.82 (t, J = 6.6Hz, 3H, CH₃);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 167.3, 162.8, 144.2, 138.1, 135.5, 134.6, 133.5, 130.1, 129.6, 129.1, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 121.3, 61.8, 36.6, 31.5, 28.1, 22.3, 13.9, 13.5;

6-氯-2-正丙基-3-（3，4-亚甲二氧基）喹啉-4-甲酸乙酯

White solid, yield: 84%, m.p.100-102 ℃; IR(KBr) ν: 2963(w), 2889(w), 1725(s), 1580(w), 1487(s), 1439(s), 1377(w), 1338(w), 1234(w), 1175(s), 1102(w), 1080(w), 1040(w), 938(m), 895(m), 833(m), 810(w), 729(w) cm^-1; ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ(ppm): 8.06 (s, 1H, ArH), 7.76 (d, J = 2.4Hz, 1H, ArH), 7.67 (q, J = 1.8Hz, 1H, ArH), 6.89-6.74 (m, 3H, ArH), 6.06 (d, J = 13.8Hz, 2H, CH₂), 4.22 (q,J=7.2Hz, 2H, CH₂), 2.81 (t, J = 7.2Hz, 2H, CH₂), 1.71-1.67 (m, 2H, CH₂), 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃), 0.89 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 161.9, 147.5, 133.2, 132.8, 132.3, 130.6, 130.5, 125.2, 123. 2, 123.1, 110.8, 101.3, 61.7, 38.4, 23.5, 22.5, 14.1, 13.9;

5，8-二氯-2-正丙基-3-苯基喹啉-4-甲酸乙酯

Creamy solid, yield: 84%, m.p.66-68 ℃; IR(KBr) ν: 2960(w), 2926(w), 1735(s), 1653(w), 1552(w), 1462(w), 1443(w), 1385(w), 1261(w), 1215(m), 1191(w), 1095(w), 1003(m), 824(w) cm^-1;¹H NMR (600 MHz,CDCl3) δ(ppm): 7.77 (d, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J = 7.8Hz, 1H, ArH), 7.44-7.43 (m, 3H, ArH), 7.27-7.26 (m, 3H, ArH), 4.11 (q, J = 7.2Hz, 2H, CH₂),, 2.73 (t, J = 7.8Hz, 2H, CH₂),1.81-1.77 (m, 2H, CH₂), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃), 0.88 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH₃);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 167.3, 162.7, 144.2, 138.1, 135.6, 134.7, 133.5, 130.1, 129.6, 129.1, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 121.3, 61.8, 38.6, 21.7, 22.3, 14.0, 13.5。

Claims

1.一种合成多取代喹啉类化合物的方法，其特征在于：将含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮、无水乙醇、氯仿和对甲苯磺酸加入容器中加热搅拌反应至结束后，再将反应液与水混合抽滤出固体，即为合成的多取代喹啉类化合物。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于加热至混合液的温度为50～75℃，保温反应时间30±10分钟。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮和无水乙醇的投料比为1g︰50mL。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮和氯仿的投料比为1g︰50mL。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述含1,4-二羰基结构的吲哚-2-酮和对甲苯磺酸的投料质量比为1︰0.01。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述水的用量是无水乙醇用量的三倍。