DE69837100T2 - Verfahren zur synthese von chinolinderivaten - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Zwischenverbindungen und Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch wirksamen Chinolinverbindung (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der Strukturformel (I)
    Figure 00010001
    Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
    Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest oder einen C5-7-Cycloalkdienylrest darstellt, oder einen gegebenenfalls substituierten einfachen oder anellierten heterocyclischen Rest mit aromatischem Charakter, der 5 bis 12 Ringatome enthält und bis zu vier Heteroatomen in dem oder in jedem Ring umfasst, welche aus S, O oder N ausgewählt sind;
    R einen linearen oder verzweigten C1-8-Alkylrest, C3-7-Cycloalkylrest, C4-7-Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen Phenyl-C1-6-alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu vier aus O und N ausgewählten Heteroatomen umfasst, einen Hydroxy-C1-6-alkylrest, Di-C1-6-alkylaminoalkylrest, C1-6-Acylaminoalkykest, C1-6-Alkoxyalkylrest, C1-6-Alkylcarbonylrest, eine Carboxygruppe, einen C1-6-Alkoxycarbonylrest, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylrest, Aminocarbonylrest, C1-6-Alkylaminocarbonylrest, Di-C1-6-alkylaminocarbonylrest darstellt; oder ein Rest -(CH2)p- ist, wenn er an einen Aromaten cyclisiert ist, wobei p 2 oder 3 ist;
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten C1-6-Alkylrest darstellen, oder zusammen einen -(CH2)n- Rest bilden, in dem n 3, 4 oder 5 bedeutet; oder R1 zusammen mit R einen -(CH2)q- Rest bilden, wobei q 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten C1-6-Alkylrest, C1-6-Alkenylrest, Arylrest, C1-6-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, Cyanongruppe, Carboxygruppe, Carboxamidogruppe, Sulfonamidogruppe, Trifluormethylgruppe, Aminogruppe, einen Mono- und Di-C1-6-alkylaminorest, -O(CH2)r-NT2, wobei r 2, 3 oder 4 bedeutet und T ein C1-6-Alkylrest ist oder einen heterocyclischen Rest bildet
    Figure 00020001
    in dem V und V1 Wasserstoffatome bedeuten und u 0,1 oder 2 ist;
    einen Rest -O(CH2)s-OW2, wobei s 2, 3 oder 4 ist und W ein C1-6-Alkylrest ist; ein Hydroxyalkylrest, Mono- oder Diallcylaminoalkylrest, Acylaminorest, Alkylsulfonylamino-, Aminoacylaminorest, Mono- oder Dialkylaminoacylaminorest, wobei bis zu vier R3-Substituenten in dem Chinolinkerngerüst vorhanden sein könnnen;
    oder R4 einen Rest -(CH2)t- darstellt, wenn er an R5 als ein Arylrest cyclisiert ist, wobei t 1, 2 oder 3 ist; und
    R5 ein verzweigter oder linearer C1-6-Alkylrest, C3-7-Cycloalkylrest, C4-7-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wobei der optionale Substituent einer der Reste Hydroxygruppe, Halogenatom, C1-6-Alkoxyreste oder C1-6-Alkylreste ist, oder einen gegebenenfalls substituierten, einfachen oder anellierten heterocyclischen Ring mit aromatischem Charakter darstellt, der 5 bis 12 Ringatome und umfassend bis zu vier Heteroatome in dem oder jedem Ring, ausgewählt aus S, O und N, enthält;
    sind NK-3-Antagonisten und für die Behandlung von Lungenerkrankungen (Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen (COPD), Hyperaktivität der Luftwege, Husten); Hauterkrankungen und Ekzem (zum Beispiel atopische Dermatitis und kutane Quaddeln und Rötungen der Haut), neurogener Entzündung, Störungen des ZNS (Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, Angst), Krampferkrankungen (zum Beispiel Epilepsie), Nierenerkrankungen, Harninkontinenz, Augenentzündung, Entzündungsschmerz, Essstörungen (Hemmung der Nahrungsaufnahme), allergischer Rhinitis, neurodegenerativer Erkrankungen (zum Beispiel Alzheimer-Krankheit); Psoriasis, Chorea Huntington und Depression geeignet. Ein besonders wirksamer NK-3-Rezeptorantagonist, der in die Gattung der Verbindungen der Formel (I) fällt, ist (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid. Solche Verbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sind in PCT/EP95/02000, veröffentlicht am 7. Dezember 1995 als WO 95/32948 offenbart.
  • NK-3-Rezeptorantagonisten sind für die Behandlung von COPD und Harninkontinenz bei Säugern geeignet. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist der hochwirksame Antagonist (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid. Während für den in PCT/EP95/02000, veröffentlicht am 7. Dezember 1995 als WO 95/32948, veröffentlichten Weg nur 3 Schritte erforderlich sind, leidet die Synthese unter den kostspieligen Ausgangsmaterialien (z.B. 2-Schema 1, α-Methoxyacetophenon) und der Chromatografie in dem letzten Schritt, der mit einer geringe Ausbeute verbunden ist. Wie in Schema 1 veranschaulicht, führt die durch DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) vermittelte Kupplung von 4-Schema 1, 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure, mit (S)-1-Phenylpropylamin zu einer isolierten Ausbeute an (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid von 30–50% zusammen mit 10–20% der Verbindung 6-Schema 1, (S)-2-Phenyl-4-[[(1-phenylpropyl)-amino]carbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-phenyl-4-chinolincarboxylat, was eine Chromatografie für dessen Entfernung erforderlich macht. Ohne an eine besondere Theorie gebunden zu sein, scheint es, dass (S)-2-Phenyl-4-[[(1-phenylpropyl)-amino]carbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-phenyl-4-chinolincarboxylat als ein Nebenprodukt eines Angriffs des phenolischen Sauerstoffatoms von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid an die durch DCC aktivierte Säure von 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure gebildet wird.
  • Schema 1
    Figure 00030001
  • Ausgehend von der bekannten Synthese für Chinolin-NK-3-Rezeptorantagonisten der Formel (I) bestand eine Notwendigkeit für ein für die Umwelt günstiges, kommerziell brauchbares, billigeres und effizienteres Verfahren mit gesteigerter Ausbeute, zur Kupplung einer ortho-Hydroxysäure mit einem Amin, um (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung stellt ein neues synthetisches Verfahren zur Synthese von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid bereit, bei dem die Notwendigkeit der Verwendung von (2-Schema 1, α-Methoxyacetophenon), die Notwendigkeit der Verwendung eines Chromatografieschrittes zur Entfernung von 6-Schema 1, (S)-2-Phenyl-4-[[(1-phenylpropyl)-amino]carbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-phenyl-4-chinolincarboxylat vermieden und die Ausbeute des gewünschten Produkts zwischen 30 und 50% auf mehr als 70% gesteigert wird. Zusätzlich wird erfindungsgemäß optional das Hydrochloridsalz der freien Base von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid und verwandter Verbindungen in der Eintopfreaktion hergestellt, ohne dass die Notwendigkeit zur Isolierung und Reinigung der freien Base besteht.
  • Cragoe et al., J. Org. Chem. 1953, 19, S. 561–569 offenbart die Umsetzung von 7-Carboxysubstituierten Isotinen mit substituierten Phenacylacetaten, wobei Derivate der 3-Hydroxycinchoninsäure bereitgestellt werden. Phenacylacetate sind bekannt und/oder können nach Normant et al. Synthesis, 1975, S. 805–807 hergestellt werden, in dem das durch Diamine in Acetonitril katalysierte Umsetzen von Kaliumacetat mit Alkylbromiden offenbart wird, um solche Acetate bereitgestellt werden. Ein optimiertes Verfahren zur Herstellung von Anhydro-O-carboxysalicylsäure und Anhydro-O-carboxyglykolsäure wird in Davies, W.H., J. Chem. Soc., 1951, S. 1357–1359 offenbart. Eine Herstellung von fünfgliedrigen Sulfiten aus der Umsetzung von Thionylchlorid und α-Hydroxycarbonsäuren wird in Blackbourn et al., J. Chem. Soc. (C, 1971, S. 257–259 diskutiert.
  • Keine der vorstehend zitierten Veröffentlichungen beschreibt die Verfahren der vorliegenden Erfindung für die Synthese von Chinolin-NK-3-Rezeptorantagonisten der Formel (I), oder der Formel (Ia) oder von erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Zwischenverbindungen für die Synthese von solchen Chinolin-NK-3-Rezeptorantagonisten geeignet sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Aufgaben dieser Erfindung liegen in der Bereitstellung von neuen Zwischenverbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindungen, die für die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet sind.
  • Demgemäß besteht diese Erfindung in einer Ausführungsform aus einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00050001
    Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei
    Ar eine Phenylgruppe;
    R eine Ethylgruppe;
    R1 und R2 Wasserstoffatome;
    R3 ein Wasserstoffatom;
    R4 eine Hydroxygruppe; und
    R5 eine Phenylgruppe
    darstellt, umfassend:
    • 1) Zugabe einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00050002
      Formel (III) zu einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Zugabe zu dem ersten Reaktionsgemisch einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00050003
      Formel (II), um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden, und Erhitzen des zweiten Reaktionsgemisches, um eine Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00060001
      Formel (IV) zu bilden;
    • 2) Isolieren der Verbindung der Formel (IV) und anschließend Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des dritten Reaktionsgemisches und Zugabe eines die Carbonylgruppe aktivierenden Mittels, um ein viertes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 3) Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
      Figure 00060002
      Formel (V) zu dem vierten Reaktionsgemisch, um ein fünftes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 4) Erhitzen des fünften Reaktionsgemisches; und
    • 5) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wobei Ar, R1, R2, R3, R4 und R5, wie in einer Verbindung der Formeln (II) bis (VI) verwendet, wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform besteht diese Erfindung aus einem Verfahren zur Herstellung von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid, umfassend:
    • 1) Zugabe von Isatin zu einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Zugabe eines α-Acetoxyketons zu dem ersten Reaktionsgemisch, um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden, und Erhitzen des zweiten Reaktionsgemisches, um eine α-Hydroxysäure zu bilden;
    • 2) Isolieren der α-Hydroxysäure und dann ihre Umsetzung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des dritten Reaktionsgemisches und Zugabe eines die Carbonylgruppe aktivierenden Mittels, um ein viertes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 4) Zugabe eines primären oder sekundären Amins, z.B. (S)-1-Phenylpropylamin, zu dem vierten Reaktionsgemisch, um ein fünftes Reaktionsgemisch zu bilden; und
    • 5) Erhitzen des fünften Reaktionsgemisches.
  • In noch einer anderen Ausführungsform besteht diese Erfindung aus einem Verfahren zur Herstellung von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid, umfassend:
    • 1) Umsetzen einer α-Hydroxysäure in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des ersten Reaktionsgemisches und Zugabe eines die Carbonylgruppe aktivierenden Mittels, um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 2) Zugabe eines primären oder sekundären Amins zu dem zweiten Reaktionsgemisch, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 3) Erhitzen des dritten Reaktionsgemisches; und
    • 4) gegebenenfalls Umwandeln des (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamids in ein pharmazeutisch verträglich Salz.
  • In noch einer anderen Ausführungsform besteht diese Erfindung in einer neuen Zwischenverbindung der Formel (VII):
    Figure 00070001
    Formel (VII) wobei Ar und R3 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, und wobei R'4 -O-C(O)-Ra bedeutet, wobei Ra eine Methylgruppe darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform besteht diese Erfindung in einer neuen Zwischenverbindung der Formel (VIII)
    Figure 00080001
    Formel (VIII) wobei Ar und R3 wie für eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, definiert sind und n 1 oder 3 ist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bei der Entwicklung der erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere für den Fall, in dem in der Verbindung der Formel (IV) R4 eine Hydroxygruppe darstellt, war es wünschenswert, die Carbonylgruppe der 4-Säureeinheit bezüglich einer Addition zu aktivieren und gleichzeitig und in einem Arbeitsgang das phenolische Sauerstoffatom von R4 zu schützen. Nach bekannten Verfahren (siehe z.B. Davies, W.H., J. Chem. Soc., 1951, S. 1357–1359) stellt die Kupplung eines Amins mit einer aktivierten α-Hydroxysäure eine Verbindung bereit, in der die Addition des Amins an einer unerwünschten Position erfolgt, wodurch die Herstellung des gewünschten α-Hydroxyamids entgegen gelehrt wird. Zusätzlich macht dieses Verfahren die Verwendung von Phosgen (COCl2), eine sehr toxische Verbindung, als ein Reagenz notwendig, was spezialisierte Anlagen für die industrielle Anwendung erforderlich macht.
  • Weiterhin ist bekannt, dass man unter Verwendung von Thionylchlorid Säuren mit Aminen kuppeln kann, um Amide bereitzustellen. Jedoch würde ein Fachmann bei der Verwendung des Verfahrens zur Bereitstellung von Amiden aus einem α-Hydroxysäure-Ausgangsmaterial ein Ergebnis mit schlechten Ausbeuten und unerwünschten Nebenprodukten erwarten, (siehe Gnaim, J.M., J. Org. Chem, 1991, 56, S. 4525), insbesondere aufgrund der α-Hydroxyeinheit.
  • Ohne an eine bestimmte Theorie bezüglich des Mechanismus für das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren gebunden zu sein, wird angenommen, dass im Gegensatz zu Offenbarungen im Fachgebiet, der Kupplungsschritt zwischen der Verbindung der Formel (IV) und einem Amin der Formel (V) über, unter anderem, neue Zwischenverbindungen der Formel (VII) und Formel (VIII) zu verlaufen scheint, die beide in das gewünschte Produkt umgewandelt werden, und somit die Ausbeute zweifach erhöhen. Die Verwendung des vorliegenden Verfahrens vermeidet daher die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, die durch einige Reinigungsformen, z.B. Chromatografie, entfernt werden müssen. Tatsächlich werden, während diese neuen Zwischenverbindungen ebenso wie die Verbindung der Formel (VI) noch in situ durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sie einfach in das gewünschte Produkt umgewandelt, was somit zu einem wirksameren Verfahren beiträgt (es werden Ausbeuten von mehr als 70% mit diesem Verfahren erreicht.) ebenso wie es die Notwendigkeit eines Chromatografieschrittes vermeidet.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00090001
    Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei
    Ar eine Phenylgruppe;
    R eine Ethylgruppe;
    R1 und R2 Wasserstoffatome;
    R3 ein Wasserstoffatom;
    R4 eine Hydroxygruppe; und
    R5 eine Phenylgruppe darstellt;
    darstellt, umfassend
    • 1) Zugabe einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00090002
      Formel (III) zu einer wässrigen Base in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Zugabe zu dem ersten Reaktionsgemisch, eine Verbindung der Formel (II)
      Figure 00100001
      Formel (II), um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden, und Erhitzen des zweiten Reaktionsgemisch, um eine Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00100002
      Formel (IV) zu bilden;
    • 2) Isolieren der Verbindung der Formel (IV) und anschließend Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des dritten Reaktionsgemisches und Zugabe eines die Carbonylgruppe aktivierenden Mittels, um ein viertes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 3) Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
      Figure 00100003
      Formel (V) zu dem vierten Reaktionsgemisch, um ein fünftes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 4) Erhitzen des fünften Reaktionsgemisches; und
    • 5) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wobei Ar, R, R1, R2, R3, R4 und R5, wie in einer Verbindung der Formeln (II) bis (VI) verwendet, wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass, wenn R4 in der Verbindung der Formel (IV) als eine Hydroxygruppe definiert ist, dann R4 in der Verbindung der Formel (II) einen geschützten Alkohol wiedergibt, z.B. geschützt durch eine Acetatgruppe, der eventuell entschützt wird.
  • Es wird auch selbstverständlich sein, dass das fünfte Reaktionsgemisch die Verbindung der Formel (I) und eine Verbindung der Formel (VI) umfasst:
    Figure 00110001
    Formel (VI) Während des Erhitzens des fünften Reaktionsgemisches wird die Verbindung der Formel (VI) in das gewünscht Produkt der Formel (I) umgewandelt.
  • Ein Beispiel für Ar als Phenylrest ist eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einem C1-6-Alkoxyrest oder einem C1-6-Alkylrest substituiert ist. Wenn Ar substituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise unabhängig voneinander ein oder mehrere Halogenatome oder ein C1-6-Alkylrest.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, in der Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom substituiert ist; eine Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Thiazolylgruppe oder einen C5-7-Cycloalkdienylrest darstellt. Eine stärker bevorzugte Gruppe ist es, wenn Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom substituiert ist; eine Thienylgruppe oder einen C5-7-Cycloalkdienylrest darstellt. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, in der Ar eine Phenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, 2-Thienylgruppe oder Cyclohexadienylgruppe darstellt. Am meisten bevorzugt ist Ar eine Phenylgruppe.
  • Beispiele für R sind die folgenden:
    C1-8-Alkylreste: Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, Heptylgruppe und dergleichen;
    Phenyl-C1-6-alkylreste: Benzylgruppe und dergleichen;
    Hydroxy-C1-6-alkylreste: -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(Me)OH;
    Di-C1-6-alkylaminoalkylrest: -CH2NMe2;
    C1-6-Alkoxyalkylrest: -CH2OMe;
    C1-6-Alkylcarbonylrest: -COMe
    C1-6-Alkoxycarbonylrest: -COOMe;
    C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylrest: -CH2COOMe;
    C1-6-Alkylaminocarbonylrest: -CONHMe;
    Di-C1-6-alkylaminocarbonylreste: -CONMe2 oder -CO(1-pyrrolidinyl)-gruppe;
    -(CH2)p- wenn es an einen Aromaten cyclisiert ist, ist wie folgt:
    Figure 00120001
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, in der R einen C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, C1-6-Alkylcarbonyl- oder Hydroxy-C1-6-Alkylrest darstellt. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, in der R einen C1-6-Alkykest darstellt. Am meisten bevorzugt stellt R eine Ethylgruppe dar.
  • Ein Beispiel für R1 und R2 als ein C1-6-Alkylrest ist die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylgruppe und dergleichen; ein Beispiel für R1, das zusammen mit R einen Rest -(CH2)p- bildet, ist Spirocyclopentan. Vorzugsweise stellen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkylrest dar. Am meisten bevorzugt stellen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom dar.
  • Beispiele für R3 und R4 sind unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Hydroxygruppe, Chlor-, Fluor-, Bromatom, 2-(Dimethylamino)ethoxy-, Dimethylaminopropoxy-, Dimethylaminoacetylamino-, Acetylamino-, Dimethylaminomethyl- und Phenylgruppe. Vorzugsweise stellt R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylrest dar. Vorzugsweise stellt R4 ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, einen Aminoalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoalkyl-, Phthaloylalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoacylamino- und einen Acylaminorest dar. Am meisten bevorzugt stellt R3 ein Wasserstoffatom dar. Am meisten bevorzugt stellt R4 einen C1-6-Alkoxyrest oder eine Hydroxygruppe dar. Besonders bevorzugt ist es, wenn R4 eine Hydroxygruppe darstellt.
  • Beispiele für R5 sind die Cyclohexylgruppe und Phenylreste, die gegebenenfalls wie vorstehend für Ar definiert substituiert sind; Beispiele für R5 als ein heterocyclischer Rest sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Benzofuryl- und Pyridylgruppe. Vorzugsweise stellt R5 eine Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrryl- und Thiazolylgruppe dar. Am meisten bevorzugt stellt R5 eine Phenylgruppe dar.
  • Eine bevorzugte Verbindung, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird, ist diejenige, in der Ar eine Phenylgruppe, R eine Ethylgruppe, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom, R4 eine Hydroxygruppe und R5 eine Phenylgruppe darstellen.
  • Die Bezeichnung "Alkyl", wie sie bei allen Gelegenheiten hier verwendet wird, bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte Kettenreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig eingeschränkt ist, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butylgruppe und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy", wie sie bei allen Gelegenheiten hier verwendet wird, bedeutet sowohl einen geradkettigen als auch verzweigten Kettenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig eingeschränkt ist, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxygruppe und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Halogen", wie sie bei allen Gelegenheiten hier verwendet wird, bedeutet Chlor-, Fluor-, Iod- und Bromatome.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl", wie sie bei allen Gelegenheiten hier verwendet wird, bedeutet cyclische Reste, vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Aryl" oder "Heteroaryl", wie sie bei allen Gelegenheiten hier verwendet wird, bedeutet (einen) substituierte(n) oder unsubstituierte(n) aromatische(n) Ring(e) oder Ringsysteme, die bi- oder tricyclische Systeme und Heteroaryleinheiten, die aus O, N oder S ausgewählte Heteroatome einschließen können, jedoch nicht darauf beschränkt sind. Kennzeichnende Beispiele schließen die Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thiazinyl- und Furanylgruppe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die Bezeichnung "gegebenenfalls substituiert", wie sie bei allen Gelegenheiten hier verwendet wird, bedeutet, dass die Einheit substituiert sein kann oder nicht, und wenn sie substituiert ist, kann ein oder mehrere Wasserstoffatome) jeder Einheit mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent, wie vorstehend definiert, unabhängig aus einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, C1-6-Alkoxy- oder C1-6-Alkylrest ausgewählt sein kann.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid. Ein bevorzugtes pharmazeutisch wirksames Salz der Verbindung der Formel (I) ist (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid-Hydrochlorid.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können asymmetrischen Zentren enthalten. Sofern es nicht anders angegeben ist, sind in der vorliegenden Erfindungen alle chiralen, diastereomeren und racemischen Formen eingeschlossen. Wie es häufig der Fall ist, wird eine optimale therapeutische Wirksamkeit nur durch eine Konfiguration der beiden chiralen Zentren bereit gestellt. Daher ist es wünschenswert dieses Material in einer Form herzustellen, die mit nur einer absoluten Konfiguration der chiralen Zentren hoch angereichert ist. Im Fachgebiet ist es weithin bekannt, wie optisch aktive Verbindungen hergestellt werden, wie durch Auflösen des racemischen Gemischs oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien.
  • Isatin und substituerte Isatine der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder können nach im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, wie nach Marvel, et al. Org. Synth. Collect., Vol. 1, 1941, S. 327.
  • Verbindungen der Formel (II) und der verwandten Formel (II') sind ebenfalls bekannt, im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe z.B. Normant et al., Synthesis, 1975, S. 805–807. Eine besonders geeignete Verbindung der Formel (II) ist α-Acetoxyacetophenon, das von Lancaster Synthesis Company bezogen wurde.
  • Verbindungen der Formel (IV) und der verwandten Formel (IV') sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, einschließlich derjenigen, die in Marshall et al. Cinchoninic Acid Derivatives, Vol. 95, 1949, S. 185–190; den US-Patenten Nr. 2,749,347, erteilt am 5. Juni 1956; und 2,776,290, erteilt am 1. Januar 1957 offenbart sind. Das in Marshall beschriebene Verfahren wurde hier modifiziert, indem LiOH als Base gegenüber NaOH zu bevorzugen war.
  • Die Umsetzungen der hier offenbarten synthetischen Verfahren werden in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, bei dem es sich um ein Lösungsmittel handelt, das im Wesentlichen mit den Reaktanten, Zwischenverbindungen oder Produkten bei den Temperaturen, bei denen die Umsetzungen ausgeführt werden, nicht reaktiv ist (ausgenommen in den Fällen, in denen es auch als Reagenz erforderlich ist). Geeignete Lösungsmittel für das Kuppeln einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (II) sind Wasser, C1-4-Alkohole, Dimethylsulfoxid ("DMSO") und Dimethylformamid ("DMF"). Wasser wird bevorzugt.
  • Geeignete wässrige Basen, die in diesem Kupplungsschritt verwendet werden, sind Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid. Lithiumhydroxid wird bevorzugt. Geeigneterweise ist die Base in einer Menge zwischen 2 und 6 Äquivalenten, vorzugsweise 3 bis 5 Äquivalenten vorhanden, und am meisten bevorzugt werden 4 Äquivalente verwendet.
  • Die Verbindung der Formel (III) wird zu der wässrigen Base gegeben, die auf eine Temperatur zwischen etwa 40 und 70°C, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 60°C erhitzt wurde. Der Ring der Verbindung der Formel (III) öffnet sich durch die Umsetzung mit wässriger Base. Die Verbindung der Formel (II) wird dann unter einer Exotherme von etwa 15°C zugegeben. Nachdem die Zugabe der Verbindung der Formel (Π) vollständig ist, wird die Temperatur des erhaltenen Reaktionsgemisches auf eine Temperatur zwischen etwa 40°C und etwa 110°C, vorzugsweise bis auf etwa 80°C erhöht, und zwar für einen passenden Zeitraum (bis zu drei Stunden) oder bis die Vervollständigung der Kupplung eine Verbindung der Formel (IV) liefert.
  • Die Verbindung der Formel (IV) wird vor der Durchführung des nächsten Schrittes im Verfahren isoliert. Es ist wichtig, dass der nächste Schritt unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird, da das die Carbonylgruppe aktivierende Mittel, z.B. SOCl2, Oxalylchlorid, DCC, POCl3, COCl2, usw., hydrolytisch instabil ist und durch Wasser zerstört werden würde. Ein bevorzugtes die Carbonylgruppe aktivierendes Mittel, das bei den Verfahren hier verwendet wird, ist Thionylchlorid. Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung bei diesem Schritt sind aprotische Lösungsmittel, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, polare aprotische organische Lösungsmittel. Spezifischer schließen hier geeignete Lösungsmittel Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril ein, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Verwendung hierin ist Ethylacetat.
  • Geeignete Basen, die in diesem Schritt des Verfahrens gebräuchlich sind, schließen Aminbasen, insbesondere tertiäre Aminbasen ein. Bevorzugte Aminbasen sind Triethylamin und Diisopropylethylamin. Am meisten bevorzugt ist Triethylamin. Geeigneterweise werden mindestens 3 Äquivalente der Aminbase bei dem vorliegenden Umsetzungsverfahren verwendet.
  • Nach der Zugabe der Base zu der Verbindung der Formel (IV) wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur unterhalb von 5°C gekühlt. Vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen etwa –2°C und 2°C. Das die Carbonylgruppe aktivierende Mittel (z.B. Thionylchlorid, COCl2 und POCl3) wird zugegeben und dann lässt man das Reaktionsgemisch langsam (etwa in 1 Stunde) auf Raumtemperatur (etwa 25°C) erwärmen, zu diesem Zeitpunkt wird dann eine Verbindung der Formel (V) oder Formel (Va), wie sie nachstehend aufgeführt sind, zugegeben. Verbindungen der Formel (V) sind im Handel von BASF, Celgene, Inc. und Zeeland Chemical Co. erhältlich oder können unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. Itsuno, S. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, S. 2039; Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, S. 5142; und Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, S. 3757. Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formeln (V) oder (Va) für die Verwendung der Verfahren hierin ist (S)-1-Phenylpropylamin.
  • Wiederum, ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, hat eine Untersuchung der Reaktionsfolgen zur Bestimmung der eigentlichen Kupplungsspezies durch Dünnschichtchromatografie gezeigt, dass vor der Zugabe der Verbindung der Formel (V) drei Hauptkomponenten in dem Reaktionsgemisch gebildet werden. Wenn sie isoliert wurden entsprachen die Verbindungen (1) einer Verbindung der Formel (VII); (2) einer Verbindung der Formel (VIII), in der n 1 ist; und (3) einer Verbindung der Formel (VIII), in der n 3 ist. Die Umsetzung jeder dieser drei Komponenten mit einer Verbindung der Formel (V) unter den hier definierten Bedingungen, lieferte jeweils die gewünschte Verbindung der Formel (I). Es wurde ebenfalls das Trimer der Verbindung der Formel (VIII) isoliert, allerdings lieferte selbst unter scharfen Bedingungen diese Verbindung nicht die gewünschte Verbindung der Formel (I).
  • Obwohl es keinen spektralen Nachweis für die Bildung der folgenden Zwischenverbindung:
    Figure 00160001
    während des Kuppelns von Verbindung (IV) und Verbindung (V) gibt, lässt eine Vermutung die Vorhersage zu, dass die tertiäre Aminbase eine schnelle Überführung der angenommenen Zwischenverbindung in die Kupplungsspezies der Formel (VIII) katalysiert. Nach Zugabe der Verbindung der Formel (V) bei Raumtemperatur reagiert die Verbindung der Formel (VIII), in der n 1 ist, um eine weitere Zwischenverbindung der Formel (VI) herzustellen, die nach Erhitzen auf Temperaturen zwischen 50 und 60°C mit einem anderen Molekül der Verbindung der Formel (V) reagiert, um letztlich zwei Moleküle der gewünschten Verbindung der Formel (I) herzustellen. Indem die Zwischenverbindungen zu einer Umsetzung mit der Verbindung der Formel (V) gedrängt werden, steigt die Ausbeute des gewünschten Produkts. Zusätzlich steigt die Ausbeute durch das Umwandeln des Nebenprodukts der Formel (VI) in das Produkt und die Notwendigkeit, dieses Nebenprodukt chromatografisch zu entfernen, wird vermieden.
  • Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindung innerhalb des Umfangs der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00170001
    wobei
    Ar eine Phenylgruppe;
    R eine Ethylgruppe;
    R2 ein Wasserstoffatom;
    R3 ein Wasserstoffatom; und
    R4 eine Hydroxygruppe
    darstellt, die nach einem Verfahren hergestellt werden können, das umfasst:
    • 1) Zugabe einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00170002
      Formel (III) zu einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Zugabe zu dem ersten Reaktionsgemisch eine Verbindung der Formel (IIa)
      Figure 00170003
      Formel (IIa), um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden, und Erhitzen des zweiten Reaktionsgemisches, um eine Verbindung der Formel (IVa)
      Figure 00180001
      Formel (IVa) zu bilden;
    • 2) Isolieren der Verbindung der Formel (IVa) und anschließend Umsetzen der Verbindung der Formel (IVa) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des dritten Reaktionsgemisches und Zugabe eines die Carbonylgruppe aktivierenden Mittels, um ein viertes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 3) Zugabe einer Verbindung der Formel (Va)
      Figure 00180002
      Formel (Va) zu dem vierten Reaktionsgemisch, um ein fünftes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 4) Erhitzen des fünften Reaktionsgemisches; und
    • 5) gegebenenfalls Überführen der Verbindung der Formel (Ia) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Ar, R, R1, R2, R3, R4 und R5, wie sie in einer Verbindung der Formeln (IIa) und (IVa) bis (VIa) verwendet werden, wie für eine Verbindung der Formel (Ia) definiert sind.
  • Für eine Verbindung der Formel (Ia) sind die bevorzugten Anwendungsformen wie folgt. Geeigneterweise ist Ar ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom substituiert ist; eine Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Thiazolylgruppe oder ein C5-7-Cycloalkdienylrest. Vorzugsweise ist Ar eine Phenylgruppe.
  • Geeignertweise ist R ein C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylcarbonyl- oder Hydroxy-C1-6-alkylrest. Vorzugsweise ist R ein C1-6-Alkylrest, am meisten bevorzugt eine Ethylgruppe.
  • Geeigneterweise ist R2 ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkylrest. Vorzugsweise ist R2 ein Wasserstoffatom.
  • Geeigneterweise ist R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein C1-6-Alkoxy- oder C1-6-Alkylrest. Vorzugsweise ist R3 ein Wasserstoffatom.
  • Geeigneterweise ist R4 ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Aminogruppe, ein Halogenatom, ein Aminoalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoalkyl-, Phthaloylalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoacylamino- und Acylaminorest. Vorzugsweise ist R4 ein C1-6-Alkoxyrest oder eine Hydroxygruppe, am meisten bevorzugt eine Hydroxygruppe.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind diejenigen, in denen Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom substituiert ist; eine Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Thiazolylgruppe oder einen C5-7-Cycloalkdienylrest darstellt; R einen C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, C1-6-Alkylcarbonyl- oder Hydroxy-C1-6-alkylrest darstellt; R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkylrest darstellt; R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylrest darstellt; und R4 ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, einen Aminoalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoalkyl-, Phthaloylalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoacylamino- und einen Acylaminorest darstellt.
  • Eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind diejenigen, in denen Ar einen Phenylrest; R einen C1-6-Alkylrest; R2 ein Wasserstoffatom; R3 ein Wasserstoffatom; und R4 einen C1-6-Alkoxyrest oder eine Hydroxygruppe darstellt.
  • Eine sehr stark bevorzugte Verbindung der Formel (Ia) ist diejenige, in der Ar einen Phenylrest; R eine Ethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom; R3 ein Wasserstoffatom; und R4 eine Hydroxygruppe darstellt.
  • Optisch reine Verbindungen der Formel (Va) sind im Handel von BASF, Celgene, Inc. und Zeeland Chemical Co. erhältlich oder können unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. Itsuno, S. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, S. 2039; Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996,118, S. 5142; und Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, S. 3757. Wenn das racemische Gemisch der Formel (V) verwendet wird, dann wird das Racemat des Endprodukts der Formel (I) hergestellt. Die Trennung der optisch aktiven Enantiomere wird nach bekannten Verfahren ausgeführt, z.B. HPLC.
  • Geeignete Lösungsmittel für das Kuppeln einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IIa) sind Wasser, C1-4-Alkohole, Dimethylsulfoxid ("DMSO") und Dimethylformamid ("DMF"). Wasser wird bevorzugt.
  • Geeignete wässrige Basen, die in diesem Kupplungsschritt verwendet werden, sind Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid. Lithiumhydroxid wird bevorzugt. Geeigneterweise ist die Base in einer Menge zwischen 2 und 6 Äquivalenten, vorzugsweise 3 bis 5 Äquivalenten vorhanden, und am meisten bevorzugt werden 4 Äquivalenten verwendet.
  • Die Verbindung der Formel (III) wird zu der wässrigen Base gegeben, die auf eine Temperatur zwischen etwa 40 und 70°C, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 60°C erhitzt wurde. Der Ring der Verbindung der Formel (III) öffnet sich durch die Umsetzung mit wässriger Base. Die Verbindung der Formel (IIa) wird dann unter einer Exotherme von etwa 15°C zugegeben. Nachdem die Zugabe der Verbindung der Formel (IIa) vollständig ist, wird die Temperatur des erhaltenen Reaktionsgemisches auf eine Temperatur zwischen etwa 40°C und etwa 110°C, vorzugsweise bis auf etwa 80°C erhöht, und zwar für einen passende Zeitraum (bis zu drei Stunden) oder bis die Vervollständigung der Kupplung eine Verbindung der Formel (IVa) liefert.
  • Die Verbindung der Formel (IVa) wird vor der Durchführung des nächsten Schrittes im Verfahren isoliert. Es ist wichtig, dass der nächste Schritt unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird, da das die Carbonylgruppe aktivierende Mittel, z.B. SOCl2, Oxalylchlorid, DCC, POCl3, COCl2, usw., hydrolytisch instabil ist und durch Wasser zerstört werden würde. Ein bevorzugtes die Carbonylgruppe aktivierende Mittel, das bei den Verfahren hierin verwendet wird, ist Thionylchlorid. Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung bei diesem Schritt sind aprotische Lösungsmittel, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, polare aprotische organische Lösungsmittel. Spezifischer schließen hier geeignete Lösungsmittel Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril ein, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Verwendung hierin ist Ethylacetat.
  • Geeignete Basen, die in diesem Schritt der Verfahren gebräuchlich sind, schließen Aminbasen, insbesondere tertiäre Aminbasen ein. Bevorzugte Aminbasen sind Triethylamin und Diisopropylethylamin. Am meisten bevorzugt ist Triethylamin. Geeigneterweise werden mindestens 3 Äquivalente der Aminbase bei dem vorliegenden Umsetzungsverfahren verwendet.
  • Nach der Zugabe der Base zu der Verbindung der Formel (IVa) wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur unterhalb von 5°C gekühlt. Vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen etwa –2°C und 2°C. Das die Carbonylgruppe aktivierende Mittel wird zugegeben und dann lässt man das Reaktionsgemisch langsam (etwa in 1 Stunde) auf Raumtemperatur (etwa 25°C) erwärmen, zu diesem Zeitpunkt wird dann eine Verbindung der Formel (Va), nachstehend aufgeführt, zugegeben. Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (Va) für die Verwendung in dem Verfahren hierin ist (S)-1-Phenylpropylamin.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass das fünfte Reaktionsgemisch die Verbindung der Formel (I) und eine Verbindung der Formel (VIa) umfasst:
    Figure 00210001
    Formel (VIa)
  • Bei dem Erhitzen des fünften Reaktionsgemisch wird die Verbindung der Formel (VIa) in das gewünschte Produkt umgewandelt.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid bereit, umfassend
    • 1) Zugabe von Isatin zu einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Zugabe eines α-Acetoxyketons zu dem ersten Reaktionsgemisch, um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden, und Erhitzen des zweiten Reaktionsgemisches, um eine α-Hydroxysäure zu bilden;
    • 2) Umsetzen der α-Hydroxysäure in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer tertiären Aminbase, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des dritten Reaktionsgemisches und Zugabe eines die Carbonylgruppe aktivierenden Mittels, um ein viertes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 3) Zugabe eines primären oder sekundären Amins zu dem vierten Reaktionsgemisch, um ein fünftes Reaktionsgemisch zu bilden;
    • 4) Erhitzen des fünften Reaktionsgemisches; und
    • 5) gegebenenfalls Umwandeln von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Geeigneterweise ist die Base für Schritt (1) eine wässrige Base, vorzugsweise LiOH.
  • Vorzugsweise ist das α-Acetoxyketon α-Acetoxyacetophenon.
  • Vorzugsweise ist die im Schritt (1) gebildete α-Hydroxysäure 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure.
  • Vorzugsweise ist die tertiäre Aminbase aus Schritt (2) Triethylamin.
  • Vorzugsweise ist das die Carbonylgruppe aktivierende Mittel aus Schritt (2) Thionylchlorid.
  • Vorzugsweise ist das Amin aus Schritt (3) (S)-1-Phenylpropylamin.
  • Das fünfte Reaktionsgemisch umfasst geeigneterweise (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid und (S)-2-Phenyl-4-[[(1-phenylpropyl)-amino]carbonyl]-3-chinolinlyl-3-hydroxy-2-phenyl-4-chinolincarboxylat.
  • Ein besonders bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salz ist das neue (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid-Hydrochloridsalz. Das Hydrochloridsalz wird wie nachstehend in den Beispielen beschrieben hergestellt.
  • Das Produkt der vorstehend definierten Umsetzung kann in andere Zwischenprodukte überführt werden, bei denen es sich um wirksame Verbindungen der Formel (I) oder Formel (Ia) handeln kann, oder die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder Formel (Ia) nach bekannten Verfahren geeignet sein können.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid bereit, umfassend
    • 1) Umsetzen von 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel mit Triethylamin, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des ersten Reaktionsgemisches und Zugabe von Thionylchlorid, um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden, das 6,14,22,30-Tetraphenyl-[1,5,9,13]tetraoxahexa-decino[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''')tetrachinolin-8,16,24,32-tetron und Ethyl-3-acetoxy2-phenylchinolin-4-carboxylat umfasst;
    • 2) Zugabe von (S)-1-Phenylpropylamin zu dem zweiten Reaktionsgemisch, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden, das (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid und (S)-2-Phenyl-4-[[(1-phenylpropyl)-amino]carbonyl]-3-chinolinlyl-3-hydroxy-2-phenyl-4-chinolincarboxylat umfasst;
    • 3) Erhitzen des dritten Reaktionsgemisches; und
    • 4) gegebenenfalls Umwandeln von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass das Umsetzen von 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure nach Verfahren ausgeführt werden kann, die vorstehend für die Formel (IV) und Formel (IVa) beschrieben sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch neue Verbindungen der Formel (VII) bereit:
    Figure 00230001
    Formel (VII) wobei
    Ar eine Phenylgruppe; und
    R3 ein Wasserstoffatom; und
    R'4 OAc
    darstellt, die als Zwischenverbindungen für die Synthese von pharmazeutisch wirksamen Chinolinverbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze geeignet sind, insbesondere von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid und dessen Hydrochloridsalz.
  • Für eine Verbindung der Formel (VII) sind die bevorzugten Ausführungsformen wie folgt.
  • Geeigneterweise ist Ar ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen C1-6-Alkoxy- oder C1-6-Alkylrest substituiert ist; ein Thienyl- oder ein C5-7-Cycloalkdienylrest. Vorzugsweise ist Ar ein substituierter Phenylrest und die Substituenten sind ein C1-6-Alkylrest oder Halogenatom. Beispiele für Ar als ein heterocyclischer Rest sind Thienyl- oder Pyridylreste. Ein Beispiel für Ar als ein C5-7Cycloalkdienylrest ist die Cyclohexadienylgruppe.
  • Am meisten bevorzugt ist Ar eine Phenylgruppe.
  • Beispiele für R3 sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Aminogruppe, Chlor-, Fluor-, Bromatom, 2-(Dimethylamino)ethoxy-, Dimethylaminopropoxy-, Dimethylaminoacetylamino-, Acetylamino-, Dimethylaminomethyl- und Phenylgruppe. Geeigneterweise ist R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein C1-6-Alkoxy- oder C1-6-Alkylrest.
  • Vorzugsweise ist R3 ein Wasserstoffatom.
  • Geeigneterweise ist R'4 eine Acetoxy- oder Hydroxygruppe.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung ist Ethyl-3-acetoxy-2-phenylchinolin-4-carboxylat, d.h. eine Verbindung der Formel (VII), in der Ar einen Phenylrest, R3 ein Wasserstoffatom und R'4 OAc darstellen.
  • Die neuen Zwischenverbindungender Formel (VII) werden hergestellt, indem eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (I), Formel (II) und Formel (IV) verwendet wird, d.h. die Verbindungen der Formel (II') und (IV'). Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel (VII) umfasst:
    • 1) Zugabe einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00240001
      Formel (III) zu mindestens 2 bis 6 Äquivalenten, am meisten bevorzugt 4 Äquivalenten einer wässrigen Base, vorzugsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid, am meisten bevorzugt Lithiumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, C1-4-Alkoholen, DMSO, DMF, vorzugsweise Wasser, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Zugabe zu dem ersten Reaktionsgemisch eine Verbindung der Formel (II')
      Figure 00250001
      Formel (II'), um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden, und Erhitzen des zweiten Reaktionsgemisches, um eine Verbindung der Formel (IV')
      Figure 00250002
      Formel (IV') zu bilden;
    • 2) Isolieren der Verbindung der Formel (IV') und anschließend Umsetzen der Verbindung der Formel (IV') in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, mit einer Base, geeigneterweise mindestens 3 Äquivalenten einer Aminbase, z.B. Triethylamin und Diisopropylamin, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des dritten Reaktionsgemisches auf unterhalb von 5°C, vorzugsweise zwischen –2 und 2°C, und Zugabe eines die Carbonylgruppe aktivierenden Mittels, z.B. Thionylchlorid, um ein viertes Reaktionsgemisch zu bilden, das eine Verbindung der Formel (VII) umfasst, in der R3, R'4 und Ar wie vorstehend für Formel (VII) definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin neue Verbindungen der Formel (VIII) bereit
    Figure 00250003
    Formel (VIII) wobei
    Ar und R3, wie für eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, definiert ist; und
    n 1 oder 3 ist.
  • Die Zwischenverbindung der Formel (VIII) wird durch das Verfahren hergestellt, dass vorstehend für die Herstellung der Zwischenverbindung der Formel (VII) beschrieben ist, mit der Ausnahme, dass wie ein Fachmann es erwarten würde, der Mechanismus zur Herstellung der beiden Zwischenverbindungen wahrscheinlich nicht der gleiche ist. Eine bevorzugte Zwischenverbindung der Formel (VIII) ist diejenige, bei der n 1 ist, d.h. 6,14-Diphenyl-[1,5]dioxocino[2,3-c:6,7-c']dichinolin-8,16-dion. Eine andere bevorzugte Zwischenverbindung der Formel (VIII) ist diejenige, in der n 3 ist, d.h. 6,14,22,30-Tetraphenyl-[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetrachinolin-8,16,24,32-tetron.
  • Die folgenden Beispiele sollen keinesfalls den Umfang dieser Erfindung einschränken. Es wird in den Beispielen die Nomenklatur und die Abkürzungen, die im Fachgebiet der Chemie gebräuchlich sind, verwendet. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Flüssigchromatografie wurde auf einer Zorbax SB C18-Säule, 3,5 Mikron (0,46 × 7,5 cm) mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 1,0 ml/min und einer Detektion bei 360 nm ausgeführt. Als Lösungsmittel wurde 40:60:0,1 Acetonitril:Wasser:Trifluoressigsäure verwendet. Die chirale Reinheit der Frodukte wurde durch chirale HPLC, durchgeführt auf einer Chiralpak AD-Säule, 10 Mikron (0,46 × 25 cm) mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 1,0 ml/min und einer Detektion bei 360 nm ausgeführt. Als Lösungsmittel wurde 85:15 n-Hexan:Ethanol verwendet. Alle 13C-NMR (magnetische Resonanzs von Kohlenstoff) und 1H-NMR (magnetische Resonanz von Protonen)-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker-Gerätes in Dimethylsulfoxid-d6 erhalten. 13C-Spektren wurden unter der Verwendung der GASPE (Gated Spin Echo)-Pulssequenz aufgenommen.
  • BEISPIELE Beispiel 1: Synthese von 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
    Figure 00260001
  • In einen 1 l-Rundkolben wurden 360 ml Wasser und LiOH·H2O (34,3 g, 800 mmol) gegeben und bei 50–60°C gerührt. Es wurde Isatin (30 g, 200 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 50–60°C gerührt. Das α-Acetoxyacetophenon (40,95 g, 230 mmol, 1,15 Äquiv.) wurde als ein Feststoff auf einmal zugegeben und die Lösung wurde auf 80–85°C erhitzt, bis <5%, ermittelt durch PAR, Isatin verblieben ist, wie es durch HPLC gezeigt wurde (typischerweise 3 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (90 ml) und tert. Butylmethylether ("TBME") (210 ml) verdünnt und und in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde gut geschüttelt und die wässrige Schicht wurden in einen Erlenmeyerkolben abgelassen. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von konz. HCl (~ 61 ml) und Überwachung mit einem pH-Meter auf pH = 3,0–3,5 angesäuert. Die Suspension eines gelben Feststoffs wurde auf 60–70°C erhitzt, 5–10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und durch einen Büchner-Trichter filtriert. Der Kolben wurde mit 90 ml Wasser bei 60–70°C gespült und der Filterkuchen wurde mit dieser Spülflüssigkeit gewaschen. Der Feststoff wurden dann 10 Minuten durch Absaugen getrocknet und in den 1 l-Kolben zurückgegeben. In den Kolben wurden 600 ml Wasser gegeben, die Suspension wurde auf 60–70°C erhitzt, bei dieser Temperatur 10 Minuten gehalten und durch einen Büchner-Trichter filtriert. Der Kolben wurde mit 150 ml Wasser bei 60–70°C gespült und der Filterkuchen wurde mit dieser Spülflüssigkeit gewaschen. Der Filterkuchen wurde in einem Vakuumofen bei 80–90°C und <1 mm Hg getrocknet. Nach dem Trocknen bis zu konstantem Gewicht wurde das Produkt 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (82%) als eine hellgelber Feststoff erhalten: Schmp. 206°C; IR (cm–1) 3430, 2600, 1634; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (1H, d, 7 = 8,2 Hz), 8,01 (3H, m), 7,59 (5H, m); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 171,03, 153,98, 151,38, 139,68, 135,62, 129,60, 129,38, 128,27, 127,83, 126,27, 125,22, 124,54, 115,26.
  • Beispiel 2: Synthese von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid-Hydrochlorid
    Figure 00270001
  • In ein geeignetes Reaktionsgefäß wurden 265 g (1 Mol) 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure und Ethylacetat (25-faches Volumen, 5,98 kg, 6,63 l) gegeben. Der gelbe Schlamm wurde auf 30–40°C erhitzt, und das Ethylacetat wurde unter Hochvakuum abdestilliert, bis das 15-fache Volumen an Lösungsmittel im Destillationsgefäß verblieb. Nach der Vakuumdestillation wurde der gelbe Schlamm auf 20–25°C abgekühlt. Es wurde Triethylamin (3,0 Mol, 0,31 kg, 0,42 l) zugegeben, wobei eine dunkelorange Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf –2°C abgekühlt, und es wurde langsam Thionylchlorid (1,05 Mol, 0,13 kg, 0,080 l) innerhalb von etwa 30 Minuten zugegeben, während die Temperatur auf weniger als 2°C gehalten wurde. Nach der vollständigen Zugabe wurde der braune Schlamm bei 25°C 1 Stunde gerührt. Es wurde (S)-1-Phenyl-n-propylamin (1,1 Mol, 0,16 kg, 0,17 l) zugegeben und für etwa 3 Stunden auf 65–70°C erhitzt. Nach 3 Stunden bei 65–70°C wurde das Reaktionsgemisch auf 20–25°C abgekühlt. In das Reaktionsgefäß wurde Ethylacetat (10-faches Volumen, 2,39 kg, 2,65 l) gegeben und 5–10 Minuten gerührt. Es wurde entionisiertes Wasser (15-faches Volumen, 3,98 kg, 3,98 l) zugegeben. Die Inhalte des Reaktionsgefäßes wurden bei Umgebungstemperatur 5 Minuten gerührt und dann wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit 0,5 M wässriger Zitronensäure (2 × 10-faches Volumen, 2 × 2,8 kg, 2 × 2,6 l), gefolgt von entionisiertem Wasser (5-faches Volumen, 1,3 kg, 1,3 l) gewaschen. An diesem Punkt kann eine Probe der organischen Phase entfernt werden und durch HPLC getestet werden, um das Vorhandensein und den Gehalt an gewünschtem Produkt in Form der freien Base zu bestimmen. (Bemerkung: Typische Lösungsausbeuten betragen von 80–84% und man kann weiterarbeiten, indem man eine Lösungsausbeute von 80% annimmt). Es wurde Toluol (15-faches Volumen, 3,44 kg, 3,98 l) zugegeben und die Lösung wurde über Vakuumdestillation konzentriert, bis ein Endvolumen im Reaktionsgefäß von 2,2 l erhalten wurde (dies gibt das 7-fache Volumen an verbleibendem Lösungsmittel, bezogen auf die verfügbare freie Base wieder). In das Reaktionsgefäß wurde IPA (Isopropylamin) (3-faches Volumen, bezogen auf die verfügbare freie Base, 0,72 kg, 0,92 l) gegeben und der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurden auf 70°C erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. In diese Lösung wurden langsam 58,4 g (2 Äquiv.) HCl-Gas geleitet, wobei das gewünschte Produkt ausfiel. Der Niederschlag wurde auf 0°C gekühlt und etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde durch Filtrien durch Absaugen gesammelt. Das Reaktionsgefäß wurde mit TBME (4-faches Volumen, 0,90 kg, 1,22 l) gespült und das verwendete TMBE wurde als eine Spülflüssigkeit zum Waschen des Filterkuchens verwendet. Dieses Waschen wurde mit einer zusätzlichen Portion TBME (4-faches Volumen, 0,90 kg, 1,22 l) wiederholt. Das Produkt wurde bis zu einem konstanten Gewicht in einem Vakuumofen bei 70°C <1,0 mm Hg getrocknet. Die Ausbeute des gewünschten Produkts betrug 301 g, was eine Ausbeute von 72% eines hellbeigen Produktes lieferte: Schmp. 179–180°, IR (cm–1) 2450, 1627, 1322; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,60 (5H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,27 (1H, m), 5,02 (1H, q, J = 7,5 Hz), 1,81 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz); 13C-NMR (100,625 MHz) δ 169,8, 151,7, 144,8, 143,3, 139,7, 134,9, 131,3, 129,9, 129,8, 128,3, 128,2, 128,0, 126,8, 126,7, 126,5, 125,7, 123,9, 55,0, 29,3, 11,1.

Claims (2)

  1. Verfahren zur Herstellung von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid, umfassend: 1) Umsetzen von 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure in einem aprotischen Lösungsmittel mit Triethylamin, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden, Abkühlen des ersten Reaktionsgemisches und Zugeben von Thionylchlorid, um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden, umfassend 6,14,22,30-Tetraphenyl[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetrachinolin-8,16,24,32-tetron und Ethyl-3-acetoxy-2-phenylchinolin-4-carboxylat; 2) Zugeben von (S)-1-Phenylpropylamin zum zweiten Reaktionsgemisch, um ein drittes Reaktionsgemisch zu bilden, das (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid und (S)-2-Phenyl-4-[[(1-phenylpropyl)amino]carbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-phenyl-4-chinolincarboxyiat umfasst; 3) Erwärmen des dritten Reaktionsgemisches; und 4) gegebenenfalls Umwandeln von (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  2. Verbindung der Formel:
    Figure 00290001
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