SK3672000A3 - Method for the synthesis of quinoline derivatives - Google Patents
Method for the synthesis of quinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK3672000A3 SK3672000A3 SK367-2000A SK3672000A SK3672000A3 SK 3672000 A3 SK3672000 A3 SK 3672000A3 SK 3672000 A SK3672000 A SK 3672000A SK 3672000 A3 SK3672000 A3 SK 3672000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- reaction mixture
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Spôsob výroby chinolínových derivátov a medziprodukty
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobov výroby farmaceutický účinných chinolínových zlúčenín, zahrnujúcich (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamid a nových medziproduktov pri ich výrobe.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
(D alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Cve-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-C ^-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané z O a N, hydroxy-Ci-6-alkyl, di-Ci-6-alkylaminoalkyl, Ci-6-acylaminoalkyl, Ci-6-alkoxyalkyl, Ci.6-alkylkarbonyl, karboxy, Ci-6-alkoxykarbonyl, Ci.6-alkoxykarbonyl-C1.6alkyl, aminokarbonyl, Ci.6-alkylaminokarbonyl, di-C-i-6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(Chbjp-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3.
-2R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík alebo C1-6 lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria -(CH2)n-skupinu, v ktorej n je 3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvoria skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5. R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený CMalkyl, Ci.6-alkenyl, aryl, Ci.6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diCi-6-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je Ci-6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 znamená atóm vodíka a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci^-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3 substituentami súčasne na chinolínovom jadre;
alebo R4 znamená skupinu -(CH2)t- keď je cyklizovaný na R5 ako aryl, v ktorej t je 1, 2 alebo 3; a
R5 znamená rozvetvený alebo lineárny C-i-6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4-7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl, pričom voliteľný substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu, Cve-alkoxyskupiny alebo Cve-alkylu, alebo voliteľne substituovanej jednoduchej alebo fúzovanej kruhovej heterocyklickej skupiny, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
sú NK-3 antagonistami a sú použiteľné na liečenie pľúcnych porúch (astma, chronické obštrukčné pľúcne poruchy (COPD), hyperaktivita dýchacích ciest, kašeľ), kožných chorôb a svrbenia (napríklad atopická dermatitída, kožný edém a sčervenanie), neurogénneho zápalu, CNS porúch (Parkinsonova choroba, poruchy pohybového ústrojenstva, úzkosť, poruchy spôsobujúce kŕče (napríklad epilepsia), obličkových porúch, močovej inkontinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti,
-3porúch prijímania potravy (inhibícia prijímania potravy), alergickej nádchy, neurodegeneratívnej poruchy (napríklad Alzheimerova choroba), psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie. Obzvlášť užitočný antagonista NK-3 receptora spadajúci do skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I je (-)-(S)-/\/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid. Také zlúčeniny a spôsoby ich prípravy sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP95/02000, zverejnenej 7. decembra 1995 ako WO95/32948, ktoré sú tu referenčne zahrnuté.
Antagonisty NK-3 receptora sú užitočné pri liečení symptómov COPD a močovej inkontinencie u cicavcov. Ako príklad takej zlúčeniny je účinný antagonista (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid. Kým spôsob publikovaný v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP95/02000, zverejnenej 7. decembra 1995 ako WO 95/32948, si vyžaduje iba tri kroky, nevýhodou tejto syntézy sú nákladné východiskové materiály (napríklad 2-Schéma 1, a-metoxyacetofenón) a chromatografia v málo výnosnom konečnom kroku. Ako je znázornené v Schéme 1, DDC-sprostredkovaná (dicyklohexylkarbodiimid) kopulácia v 4-Schéme 1 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej kyseliny s (S)-1 -fenylpropylamínom viedla k 30 až 50%-nému izolovanému výťažku (-)-(S)-/V-(oc-etylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu spolu s 10 až 20 % zlúčeniny zo 6-Schémy 1, (S)-2-fenyl-4-{[(1-fenyl-propyl)-amino]karbonyl}-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-fenyl-4chinolín-karboxylátu, ktorý si vyžaduje chromatografiu pri jeho odstránení. Bez väzby na konkrétnu teóriu, sa zdá, že (S)-2-fenyl-4-{[(1-fenylpropyl)-aminojkarbonyl}-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolínkarboxylát sa tvorí ako vedľajší produkt reakcie fenolického kyslíka (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu s DCC-aktivovanou 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovou kyselinou.
Schéma 1
3 á
-4Schéma 1 - pokračovanie
Popri známej syntéze antagonistov chinolinových NK-3 receptorov všeobecného vzorca I bola potreba nájsť enviromentálne priaznivejšie, obchodne prijateľnejšie, lacnejšie a účinnejšie spôsoby so zvýšeným výťažkom na kopuláciu orto-hydroxykyseliny s amínom za vzniku (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxamidu a jemu príbuzných zlúčenín. Predkladaný vynález poskytuje nové syntetické spôsoby syntézy (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxamidu a príbuzných zlúčenín, ktoré eliminujú potrebu použitia (2-Schéma 1, α-metoxyacetofenónu), potrebu použitia chromatografie na odstránenie 6-Schéma 1, (S)-2-fenyl-4-{[(1-fenylpropyl)-amino]karbonyl}-3-chinolinyl-3hydroxy-2-fenyl-4-chinolínkarboxylátu, a ktoré zvyšujú výťažok požadovaného produktu z 30 a 50 % na viac ako 70 %. Ďalej, vzhľadom na tento vynález, hydrochloridová soľ voľnej bázy (-)-(S)-W-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamidu a príbuzných zlúčenín je výhodne pripravená v jednej reakčnej nádobe bez potreby izolovania a čistenia voľnej bázy.
Cragoe a ďalší, J. Org. Chem., 1953, 19, str. 561 - 569, opisuje reakciu 7karboxy-substituovaných isatínov so substituovanými fenacylacetátmi za získania derivátov 3-hydroxycinchonínovej kyseliny. Fenylacylacetáty sú známe a/alebo môžu byť pripravené vzhľadom na publikáciu od Normanta a ďalších, Synthesis, 1975, str. 805 - 807, ktorý opisuje reakciu octanu draselného s alkylbromidmi, ktorá je katalyzovaná diamínmi v acetonitrile za poskytnutia takýchto acetátov. Optimalizovaný spôsob prípravy anhydro-O-karboxysalicylovej kyseliny a anhydroO-karboxyglykolovej kyseliny je opísaný v publikácii od Daviesa, W. H., J. Chem. Soc., 1951, str. 1357 - 1359. Príprava päť-členných kruhových sulfitov reakciou
-5tionylchloridu a α-hydroxykarboxylových kyselín je opísaná v publikácii od Blackbourna a ďalších, J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 257 - 259.
Žiadny z vyššie uvedených dokumentov neopisuje spôsoby, podľa predpokladaného vynálezu, syntézy antagonistov chinolínových NK-3 receptorov všeobecného vzorca I alebo la alebo zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na syntézu takýchto antagonistov chinolínových NK-3 receptorov.
Cieľom vynálezu je poskytnúť nové medziprodukty a spôsoby výroby týchto medziproduktov, ktoré sú užitočné pri výrobe farmaceutický účinných zlúčenín.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby chinolínových derivátov všeobecného vzorca I
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Ci.8-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4-7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-Cve-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané z O a N, hydroxy-Ci-6-alkyl, di-C^e-alkylaminoalkyl, Ci.6-acylaminoalkyl, Ci.6-alkoxyalkyl, C^-alkylkarbonyl, karboxy, Cve-alkoxykarbonyl, C^e-alkoxykarbonyl-Cve-6alkyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-Ci.6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)p-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3.
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík alebo Ci.6 lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria -(CH2)n-skupinu, v ktorej n je 3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvorí skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5.
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený C^alkyl, Ci.6-alkenyl, aryl, Ci.6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diC^e-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je Ci_6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci.6-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre;
alebo R4 znamená skupinu -(CH2)t- keď je cyklizovaný na R5 ako aryl, v ktorej t je 1, 2 alebo 3; a
R5 znamená rozvetvený alebo lineárny Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl, pričom voliteľný substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu, Ci-6-alkoxyskupiny alebo Ci.6-alkylu, alebo voliteľne substituovanej jednoduchej alebo fúzovanej kruhovej heterocyklickej skupiny, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
ktorý zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III
k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca II
R5
R* (II) k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca V k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
(V)
-85) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca II až VI sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
V inom uskutočnení vynálezu, spôsob prípravy (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu zahŕňa:
1) pridanie isatínu k báze vo vhodnom rozpúšťadle, za vzniku prevej reakčnej zmesi, pridanie α-acetoxyketónu k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku a-hydroxykyseliny;
2) izolovanie α-hydroxykyseliny a potom jej reagovanie vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
4) pridanie primárneho alebo sekundárneho amínu, napríklad (S)-l-fenylpropylamínu k štvrtej reakčnej zmesi zo vzniku piatej reakčnej zmesi; a
5) zohrievanie piatej reakčnej zmesi.
Veste ďalšom uskutočnení vynálezu, spôsob prípravy (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu zahŕňa:
1) reakciu α-hydroxykyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku prvej reakčnej zmesi, ochladenie prvej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku druhej reakčnej zmesi;
2) pridanie primárneho alebo sekundárneho amínu k druhej reakčnej zmesi za vzniku tretej reakčnej zmesi;
3) zohrievanie tretej reakčnej zmesi; a
4) prípadne konvertovanie (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu na farmaceutický prijateľnú soľ.
Ďalej vynález poskytuje nový medziprodukt všeobecného vzorca VII
-9kde Ar a R3 sú definované vyššie pre všeobecný vzorec I a R'4 znamená OH alebo -O-C(O)-Ra, kde Ra je C^alkyl, aryl, výhodne metyl.
Ďalej vynález poskytuje nový medziprodukt všeobecného vzorca VIII
kde Ar a R3 sú definované vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a n je 1 alebo 3.
Pri hľadaní nových spôsobov podľa vynálezu, najmä ak v zlúčenine všeobecného vzorca IV R4 znamená hydroxyskupinu, je žiadúce aktivovať karboxylovú skupinu kyselinového zvyšku v polohe 4 na adíciu, zatiaľ čo v tom istom čase v jedinom kroku, je vhodné chrániť fenolický kyslík R4. Vzhľadom na známe spôsoby (pozri napríklad Davies, W. H., J. Chem. Soc. 1951, str. 1357 1359) kopulácia amínu s aktivovanou α-hydroxykyselinou poskytuje zlúčeninu, v ktorej adícia amínu sa uskutoční na nežiadúcej polohe, čím tento spôsob neposkytuje žiadaný α-hydroxyamid. Okrem toho, tento spôsob vyžaduje použitie fosgénu (COCb) ako činidla, veľmi toxickej zlúčeniny, ktorá vyžaduje špecializované vybavenie pre priemyselné použitie.
Ďalej je známe použitie tionylchloridu, ktorý sa môže kopulovať s amínmi za poskytnutia amidov. Použitím toto spôsobu za vzniku amidov z a-hydroxy-kyseliny ako východiskového materiálu, by sa podľa skúseností v danej oblasti techniky očakával nižší výťažok a nežiadúce vedľajšie produkty, (pozri Gnaim, J. M. a ďalší, J. Org. Chem., 1991, 56, str. 4525) najmä vzhľadom na a-hydroxypodiel.
Bez väzby na konkrétnu teóriu mechanizmu pre spôsoby podľa vynálezu, sa predpokladá, že v kontraste so zisteniami v danej oblasti techniky, kopulačný krok medzi zlúčeninou všeobecného vzorca IV a amínom všeobecného vzorca
V prechádza cez, inter alia, nové medziprodukty všeobecného vzorca VII a
-10všeobecného vzorca VIII, z ktorých obidva sú konvertované na žiadaný produkt, teda výťažok sa zdvojnásobuje. Použitie tohto spôsobu sa teda vyhýba vytváraniu nežiadúcich vedľajších produktov, ktoré musia byť odstránené nejakou formou purifikácie, napríklad chromatografiou. V skutočnosti, hoci tieto nové medziprodukty, rovnako ako zlúčenina všeobecného vzorca VI sú stále produkované in situ spôsobmi podľa tohto vynálezu, sú všetky ľahko konvertovateľné na žiadaný produkt, teda robia spôsoby účinnejšími (týmto spôsobom sú dosiahnuté výťažky vyššie ako 70 %), rovnako ako aj rušia potrebu chromatografie.
Vynález teda poskytuje spôsob výroby chinolínových derivátov všeobecného vzorca I
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až 4 heteroatómy v každom kruhu vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Ci.8-alkyl, C3_7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-Cve-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané z O a N, hydroxy-Ci.6-alkyl, di-Cve-alkylaminoalkyl, Ci.6-acylaminoalkyl, Ci.6-alkoxy-alkyl, Ci-6-alkylkarbonyl, karboxy, Ci-6-alkoxykarbonyl, Cve-alkoxykarbonyl-Cve-alkyl, aminokarbonyl, Cve-alkylaminokarbonyl, di-Ci_6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)P-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3.
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík alebo
Ci_6 lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria -(CH2)n-skupinu, v ktorej n je
3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvoria skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5.
-11 R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený Ci.6alkyl, Cve-alkenyl, aryl, Cve-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diCi_e-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je Ci_6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)S-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci^-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre;
alebo R4 znamená skupinu -(CH2)t- keď je cyklizovaný na R5 ako aryl, v ktorej t je 1, 2 alebo 3; a
R5 znamená rozvetvený alebo lineárny Ci.6-alkyí, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl, pričom voliteľný substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu, Cve-alkoxyskupiny alebo C^-alkylu, alebo voliteľne substituovanej jednoduchej alebo fúzovanej kruhovej heterocyklickej skupiny, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
ktorý zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III
k vodnej báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca II
-12R5
R4 (H) k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
5) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca II až VI sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Bude zrejmé, že keď R4 v zlúčenine všeobecného vzorca IV znamená hydroxy, potom R4 v zlúčenine všeobecného vzorca II by malo byť chránené alkoholom, napríklad chránené acetátovou skupinou, ktorá je prípadne odstránená.
-13Ďalej bude zrejmé, že piata reakčná zmes obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a zlúčeninu všeobecného vzorca VI
Po zohriatí piatej reakčnej zmesi, zlúčenina všeobecného vzorca VI sa premení na požadovaný produkt všeobecného vzorca I.
Príkladom Ar ako fenylu, je fenyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou, halogénom, Ci-6alkoxyskupinou alebo Ci-6alkylom. Ak Ar je substituovaný, výhodnými substituentami sú nezávisle jeden alebo viac atómov halogénu alebo C^alkyl.
Príkladmi Ar ako heterocyklickej skupiny sú tienyl, pyridyl a podobne.
Príkladom Ar ako C5.7cykloalkdienylovej skupiny je cyklohexadienyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci-6alkylom alebo atómom halogénu; tienyl, furyl, pyryl, tiazolyl alebo C5-7cykloalkdienylová skupina. Ďalšou výhodu skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci-6alkylom alebo halogénom; tienyl alebo C5.7cykloalkdienylová skupina. Najvýhodnejšou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých Ar je fenyl, 2-chlórfenyl, 2-tienyl alebo cyklohexadienyl. Ar je najvýhodnejšie fenyl.
Príkladmi R sú nasledujúce skupiny:
Cvealkyl: metyl, etyl, π-propyl, n-butyl, heptyl a podobne; fenylCi-6alkyl: benzyl a podobne;
hydroxyCi-6alkyl: -CHzOH, -CH2CH2OH, -CH(Me)OH;
diCi.6alkylaminoalkyl: -CH2NMe2;
Ci.6alkoxyalkyl: CH2OMe;
Ci-6alkylkarbonyl: -COMe;
Ci^alkoxykarbonyl: -COOMe;
- 14Ci.6alkoxykarbonylCi-6alkyl: -CH2COOMe;
Cvealkylaminokarbonyl: -CONHMe;
diCi-6alkylaminokarbonyl: -CONMe2 alebo -CO(1 -pyrolidinyl); -(CH2)P- ak R cyklizuje na Ar je napríklad:
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých R je Ci^alkyl, Cvgalkoxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl alebo hydroxyCvealkyl. Výhodnejšou skupinou zlúčenín sú tie, v ktorých R je Ci^alkyl. Najvýhodnejšie R je etyl.
Príkladmi R1 a R2 ako Ci^alkylu je metyl, etyl, n-propyl, izoptropyl, n-butyl a podobne; príkladom, ak R1 spolu s R tvoria skupinu -(CH2)q- je spirocyklopentán. Výhodne R1 a R2 sú každý atóm vodíka alebo Ci.6alkyl. Najvýhodnejšie R1 a R2 sú každý atóm vodíka.
Príkladmi R3 a R4 sú nezávisle atóm vodíka, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, metoxy, hydroxy, atóm chlóru, fluóru, brómu, 2-(dimetylamino)etoxy, dimetylaminopropoxy, dimetylaminoacetylamino, acetylamino, dimetylaminometyl a fenyl. Výhodne R3 je atóm vodíka, hydroxy, atóm halogénu, Ci.6alkoxy, Ci.6alkyl. Výhodne R4 je atóm vodíka, Ci^alkyl, Ci.6alkoxy, hydroxy, amino, atóm halogénu, aminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoacylamino a acylamino. Najvýhodnejšie R3 je atóm vodíka. Najvýhodnejšie R4 je Ci.6alkoxy alebo hydroxy. Zvlášť výhodne je R4 hydroxyskupina.
Príkladmi R5 sú cyklohexyl, fenyl voliteľne substituovaný ako je uvedené pre Ar vyššie; príkladmi R5 ako heterocyklickej skupiny sú furyl, tienyl, pyryl, tiazolyl, benzofuryl a pyridyl. Výhodne R5 je fenyl, tienyl, furyl, pyryl a tiazolyl. Najvýhodnejšie R5 je fenyl.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I vyrobenými spôsobom podľa vynálezu sú také, v ktorých Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci_6alkylom alebo halogénom; tienyl alebo Cs-zcykloalkdienylová skupina; R je Ci^alkyl, Ci.6alkoxy-15karbonyl, Cvealkylkarbonyl, hydroxy, C^alkyl; R1 a R2 sú každý atóm vodíka alebo C^alkyl; R3 je atóm vodíka, hydroxy, atóm halogénu, Cvealkoxy, C^alkyl; R4 je atóm vodíka, Ci^alkyl, Ci.6alkoxy, hydroxy, amino, halogén, aminoalkoxy, monoalebo di-alkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, monoalebo di-alkylaminoacylamino a acylamino; a R5 je fenyl, tienyl, furyl, pyryl a tiazolyl.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami vyrobenými spôsobom podľa vynálezu sú tie, v ktorých Ar je fenyl; R je etyl; R1 a R2 sú každý atóm vodíka; R3 je atóm vodíka; R4 je hydroxy; a R5 je fenyl.
Termín „alkyl“ ako je tu použitý pre všetky prípady znamená priame a rozvetvené reťazcové radikály s 1 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ dĺžka reťazca nie je inak limitovaná, a zahŕňa, ale nelimituje sa na metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, sek-butyl, izobutyl, ŕerc-butyl a podobne.
Termín „alkoxy“ je tu použitý pre všetky prípady priamych a rozvetvených reťazcových radikálov s 1 až 8 atómami uhlíka, pokiaľ dĺžka reťazca nie je inak limitovaná, spojených s kyslíkovým atómom a zahŕňa ale nelimituje sa na metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy a podobne.
Termín „halogén“ ako je tu použitý pre všetky prípady znamená atóm chlóru, fluóru, jódu a brómu.
Termín „cykloalkyl“ ako je tu použitý pre všetky prípady znamená cyklické radikály, výhodne s 3 až 7 atómami uhlíka, a zahŕňa ale nelimituje sa na cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
Termín „aryl“ alebo „heteroaryľ ako je tu použitý pre všetky prípady znamená substituovaný a nesubstituovaný aromatický kruh(kruhy) alebo kruhové systémy, ktoré môžu zahŕňať bi- alebo tricyklické systémy a heteroarylové zvyšky, ktoré môžu zahŕňať, ale nie sú na ne limitované, heteroatómy vybrané z O, N alebo S. Reprezentačné príklady zahŕňajú, ale nie sú na ne limitované, fenyl, benzyl, naftyl, pyridyl, chinolinyl, tiazinyl a furanyl.
Termín „voliteľne substituovaný“ je tu použitý pre všetky prípady, kedy skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituované, a ak je substituovaná, jeden alebo viac atómov uhlíka v každej skupine je nahradených jedným alebo viacerými substituentami, každý substituent je vybraný nezávisle z hydroxy, halogénu, Ci-6alkoxy alebo Ci.6alkylu ako bolo uvedené.
-16Zvlášť výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca I je (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid. Výhodu farmaceutický účinnou soľou zlúčeniny všeobecného vzorca I je hydrochlorid (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxamidu.
Zlúčeniny, ktoré sú tu opisované môžu mať asymetrické centrá. Pokiaľ nie je určené inak, v tomto vynáleze sú zahrnuté všetky chirálne, diastereomérne a racemické formy týchto zlúčenín. Častým prípadom je, že optimálna terapeutická aktivita je poskytnutá len pomocou konfigurácie s dvoma chirálnymi centrami. Z toho dôvodu je žiadúce vyrobiť tento materiál vo forme, ktorá je vysoko obohatená len jednou absolútnou konfiguráciou chirálnych centier. Odborníkom v danej oblasti techniky je dobre známe ako vyrobiť opticky aktívne zlúčeniny, napríklad pomocou rozdelenia racemickej zmesi alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov.
Isatín a substituované isatíny všeobecného vzorca III sú obchodne dostupné alebo vyrobené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky, ako sú opísané v publikácii od Marvela a ďalších, Org. Synth. Collect. Vol. I, 1941, str. 327.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a príbuzného vzorca Iľ sú tiež známe, obchodne dostupné alebo môžu byť vyrobené známymi spôsobmi. Pozri, napríklad Normant a ďalší, Synthesis, 1975, str. 805 - 807. Obzvlášť užitočná zlúčenina vzorca II je α-acetoxyacetofenón, zakúpená od Lancaster Synthesis Company.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a príbuzného vzorca IV sú známe alebo vyrobené známymi spôsobmi, ktoré sú opísané Marshallom a ďalšími, Cinchoninic Acid Derivatives, Vol. 95, 1949, str. 185-190; v US patente č. 2,749,347, udelenom 5. júna 1956; a v US patente 2,776,290, udelenom 1. januára 1957. Spôsob opísaný Marshallom tu bol modifikovaný použitím LiOH, ktoráje výhodnejšia báza ako t
NaOH.
Reakcie syntetických metód, ktoré sú tu opísané sú uskutočnené vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je značne nereaktívne (okrem prípadov keď je to žiadúce) s reakčnými činidlami, medziproduktami alebo produktami pri teplote, pri ktorej sú reakcie uskutočnené. Výhodnými rozpúšťadlami na kopuláciu zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca II sú voda, Ci.4alkoholy, dimetylsulfoxid („DMSO“) a dimetylformamid („DMF“). Výhodná je voda.
-17Výhodnými vodnými bázami použitými pri tejto kopulácii sú hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid bárnatý. Výhodný je hydroxid lítny. Výhodne báza je prítomná v množstve medzi 2 a 6 ekvivalentami, výhodnejšie 3 až 5 ekvivalentami a najvýhodnejšie 4 ekvivalentami.
Zlúčenina všeobecného vzorca III sa pridala k vodnej báze, ktorá bola zohriata na teplotu medzi približne 40 a 70 °C, výhodne medzi približne 50 a 60 °C. Reakciou s vodnou bázou sa otvoril kruh zlúčeniny vzorca III. Pridala sa zlúčenina všeobecného vzorca II so zvýšením teploty o približne 15 °C. Po adícii zlúčeniny všeobecného vzorca II sa reakcia ukončila, teplota výslednej reakčnej zmesi sa zvýšila až na teplotu medzi približne 40 °C a približne 110 °C, výhodne až na približne 80 °C, za prijateľný čas (až do približne 3 hodín) alebo až do vytvorenia kopulačného produktu a to zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV je izolovaná pred uskutočnením nasledujúceho kroku v spôsobe. Je dôležité, že nasledujúci krok je vykonávaný za bezvodých podmienok, pretože karbonylové aktivačné činidlo, napríklad SOCb, oxalylchloridu, DCC, POCI3, POCb a podobne, je hydrolyticky nestabilné a mohol by vodou nastať jeho rozklad. Výhodným karbonylovým aktivačným činidlom v tomto spôsobe je tionylchlorid. Vhodnými rozpúšťadlami na použitie v tomto kroku sú aprotické rozpúšťadlá, zahrnujúce, ale nie sú na ne limitované polárne organické rozpúšťadlá. Konkrétnejšie, rozpúšťadlá tu použité zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, etylacetát, toluén, tetrahydrofurán alebo acetonitril. Výhodným rozpúšťadlom na toto použitie je etylacetát.
Vhodnými bázami v tomto kroku spôsobu sú amínové bázy, výhodne terciárne amínové bázy. Výhodnými amínovými bázami sú trietylamín a diizopropyletylamín. Najvýhodnejšou je trietylamín. Výhodne najmenej 3 ekvivalenty ami novej bázy sú použité v tomto reakčnom spôsobe.
Po pridaní bázy k zlúčenine všeobecného vzorca IV, reakčná zmes sa ochladí na teplotu pod 5 °C. Výhodne je teplota v rozmedzí približne -2 °C a 2 °C. Potom sa pridá karbonylové aktivačné činidlo (napríklad tionylchlorid, COCI2 a POCI3) a potom sa reakčná zmes ponechá pomaly (približne 1 hodinu) sa zohrievať na teplotu miestnosti (okolo 25 °C), kedy sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca V alebo Va, znázornené nižšie. Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú obchodne
-18dostupné od BASF, Celegene, Inc., a Zeeland Chemical Co., alebo môžu byť vyrobené použitím spôsobov známych v danej oblasti techniky, napríklad ktoré sú opísané v Itsuno, S. a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, str. 2039; Burk, M. J. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 5142; a Beak, P. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 3757. Obzvlášť výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca V alebo Va na použitie v tomto spôsobe je (S)-l-fenylpropylamin.
Znova, bez väzby na konkrétnu teóriu, výskum reakčného postupu na určenie aktuálnych kopulačných tried, pomocou chromatografie na tenkej vrstve, ukázal tri hlavné zložky vo vytvorenej reakčnej zmesi pred pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca V. Keď sa izolovali, tri zložky boli zhodné s (1) zlúčeninou všeobecného vzorca VII; (2) zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, kde n je 1; a (3) zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, kde n je 3. Reakcia každej z troch zložiek so zlúčeninou všeobecného vzorca V za podmienok, ako sú tu definované, poskytne žiadanú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Okrem toho bol izolovaný trimer zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ale ani za určených neprirodzených podmienok, táto zlúčenina neposkytne žiadanú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zatiaľ čo pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca IV a zlúčeniny všeobecného vzorca V počas kopulácie neexistuje žiadny spektrálny dôkaz tvorby nasledujúceho medziproduktu
dohady vedú k predpokladom, že terciárna amínová báza katalyzuje rýchlu konverziu domnelého medziproduktu na kopulačné triedy všeobecného vzorca VIII. Po adícii zlúčeniny všeobecného vzorca V pri teplote miestnosti, zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde n je 1, reaguje za vytvorenia ďalšieho medziproduktu všeobecného vzorca VI, ktorý, po zahriatí na teplotu medzi 50 až 60 °C, reaguje s inou molekulou zlúčeniny všeobecného vzorca V napokon za vytvorenia dvoch molekúl žiadanej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vynútením medziproduktov k
-19reagovaniu so zlúčeninou všeobecného vzorca V, výťažok žiadaného produktu sa zvyšuje. Okrem toho, konvertovaním vedľajšieho produktu všeobecného vzorca VI na produkt, výťažok sa zvyšuje a potreba chromatografického odstránenia vedľajšieho produktu sa znižuje.
Výhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca la:
kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri hateroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Ci^-alkyl, 03-7-cykloalkyl, C4-7-cykloalkylalkylt voliteľne substituovaný fenyl alebo fény l-C ^-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané z O a N, hydroxy-C^-alkyl, di-Ci-e-alkylaminoalkyl, Ci-6-acylaminoalkyl, Ομβalkylkarbonyl, karboxy, Ci.6-alkoxykarbonyl, Ci-6-alkoxykarbonyl-Ci-6-alkyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-Ci.6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)P-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3;
R2 znamená vodík alebo lineárny alebo rozvetvený C^alkyl,
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený C^alkyl, Ci-6-alkenyl, aryl, CV6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a di-20Ci-6-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je C1 _6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0, 1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci-e-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3- substituentami súčasne na chinolínovom jadre;
ktoré môžu byť pripravené spôsobom, ktorý zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III
k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca lla
Ar
R4 (Ha) k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IVa
-21 2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Va
R‘ (Va) k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
5) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca la na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca Ha a IVa až Via sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca la.
Pre zlúčeninu všeobecného vzorca la sú výhodné substituenty nasledujúce.
Vhodné Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci.6alkylom alebo halogénom, tienyl, furyl, pyryl alebo Cs.zcykloalkdienylová skupina. Výhodne Ar je fenyl.
Vhodné R je C^alkyl, Cvealkoxykarbonyl, Ci-6alkylkarbonyl alebo hydroxyCv 6alkyl. Výhodne R je Ci_ealkyl, najvýhodnejšie R je etyl.
Vhodné R2 je vodík alebo Ci^alkyl. Výhodne R2 je vodík.
Vhodné R3 je vodík, hydroxy, halogén, Ci.6alkoxy alebo C^alkyl. Výhodne R3 je vodík.
Vhodné R4 je vodík, C^alkyl, Ci.6alkoxy, hydroxy, amino, halogén, aminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoacylamino a acylamino. Výhodne R4 je Ci.6alkoxy alebo hydroxy, najvýhodnejšie R4 je hydroxy.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca la vyrobená spôsobom podľa tohto vynálezu je taká, kde Ar je fenyl, voliteľne substituovaný Ci-6alkylom alebo halogénom, tienyl, furyl, tiazolyl alebo C5.7cykloalkdienylová skupina, R je Ci_6alkyl,
Cvealkoxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl alebo hydroxyCi-6alkyl; R2 je vodík alebo
-22Ci.6alkyl; R3 je vodík, hydroxy, halogén, Ci.6alkoxy, C^alkyl a R4 je vodík, C^alkyl, Ci.6alkoxy, hydroxy, amino, halogén, aminoalkoxy, mono alebo di-alkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoacylamino a acylamino.
Výhodnejšou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca la vyrobených spôsobom podľa tohto vynálezu je taká skupina, v ktorej, Ar je fenyl; R je Ci.6alkyl; R2 je vodík; R3 je vodík; a R4 je Ci.6alkoxy alebo hydroxy.
Najvýhodnejšou zlúčeninou všeobecného vzorca la je taká zlúčenina, kde Ar je fenyl; R je etyl; R2 je vodík; R3 je vodík a R4 je hydroxy.
Opticky čisté zlúčeniny všeobecného vzorca Va sú obchodne dostupné od BASF, Celgene, Inc., a Zeeiand Chemical Co., alebo môžu byť pripravené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky, napríklad ako je uvedené v Itsuno, S. a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, str. 2039; Burk, M.J. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 5142; a Beak, P. a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, str. 3757. Ak sa použije racemická zmes všeobecného vzorca V, vznikne racemát konečného produktu všeobecného vzorca I. Oddelenie opticky aktívnych enantiomérov je dosiahnuté známymi metódami, napríklad HPLC.
Vhodnými rozpúšťadlami pre kopuláciu zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca Ila je voda, Ci.4alkoholy, dimetylsulfoxid (DMSO) a dimetylformamid (DMF). Voda je najvýhodnejšia.
Výhodnými vodnými bázami v tomto kopulačnom kroku je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid bárnatý. Najvýhodnejší je hydroxid lítny. Vhodne je báza použitá v množstve medzi 2 až 6 ekvivalentmi, výhodne medzi 3 až 5 ekvivalentmi a najvýhodnejšie 4 ekvivalenty.
Zlúčenina všeobecného vzorca III sa pridá k vodnej báze, ktorá bola zohriata na teplotu v rozmedzí približne 40 až 70 °C, výhodne medzi približne 50 až 60 °C. Kruh zlúčeniny všeobecného vzorca III sa otvorí okamžite po reakcii s vodnou bázou. Potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca Ila so zvýšením teploty o približne 15 °C. Potom čo je pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Ila ukončené, teplota výslednej reakčnej zmesi sa zvýši na teplotu v rozmedzí približne 40 °C až približne 110 °C, výhodne nad približne 80 °C, za prijateľný čas (do približne 3
-23hodín) alebo až do vytvorenia kopulačného produktu a to zlúčeniny všeobecného vzorca IVa.
Zlúčenina všeobecného vzorca IVa sa izoluje pred nasledujúcim krokom v spôsobe. Je dôležité, že nasledujúci krok sa vykonáva za bezvodých podmienok pretože karbonylové aktivačné činidlo, napríklad SOCI2, oxalylchlorid, DCC, POCI3, COCI2 a podobne, je hydrolyticky nestabilné a mohlo by sa vodou rozložiť. Výhodné karbonylové aktivačné činidlo na použitie v spôsoboch podľa vynálezu je tionylchlorid. Vhodné rozpúšťadlá na použitie v tomto kroku sú aprotické rozpúšťadlá, zahrnujúce, ale nie limitujúce na ne, polárne organické rozpúšťadlá. Výhodnejšie rozpúšťadlá, ktoré sú tu použité, ale ktoré nelimitujú sú etylacetát, toluén, tetrahydrofurán alebo acetonitril. Výhodným rozpúšťadlom tu použitým je etylacetát.
Vhodné bázy použité v tomto kroku spôsobu zahrnujú amínové bázy, najmä terciárne amínové bázy. Výhodnou amínovou bázou je trietyamín a diizopropyletylamín. Najvýhodnejšou je trietylamín. Výhodne sú použité v tomto reakčnom spôsobe najmenej 3 ekvivalenty amínovej bázy.
Po pridaní bázy k zlúčenine všeobecného vzorca IVa, reakčná zmes sa ochladí na teplotu pod 5 °C. Výhodne teplota je v rozmedzí približne -2 až 2 °C. Potom sa pridá karbonylové aktivačné činidlo a reakčná zmes sa potom nechá pomaly (približne 1 hodinu) zahrievať k teplote (približne 25 °C) a potom v tomto bode sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca Va, ako je ukázané nižšie. Zvlášť výhodou zlúčeninou všeobecného vzorca Va na použitie v tomto spôsobe je (S)-1 fenylpropylamín.
Nižšie je uvedené, že piata reakčná zmes obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a zlúčeninu všeobecného vzorca Via
(Via)
-24Po zohriatí piatej reakčnej zmesi, zlúčenina všeobecného vzorca Via je konvertovaná na požadovaný produkt.
Tento vynález poskytuje aj spôsob výroby (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy2-fenylchinolín-4-karboxamidu, ktorý zahŕňa:
1) pridanie isatínu k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, pridanie α-acetoxyketónu k prvej reakčnej zmesi za vytvorenia druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku a-hydroxykyseliny;
2) reakciu α-hydroxykyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s terciárnou amínovou bázou za vytvorenia tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vytvorenia štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie primárneho alebo sekundárneho amínu k štvrtej reakčnej zmesi za vytvorenia piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi a
5) voliteľne konvertovanie (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu na farmaceutický prijateľnú soľ.
Vhodnou bázou pre krok 1) je vodná báza, výhodne LiOH.
Výhodne α-acetoxykatón je a-acetoxyfenón.
Výhodne α-hydroxykyselinou vytvorenou v kroku 1) je 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylová kyselina.
Výhodnou terciárnou amínovou bázou v kroku 2) je trietylamín.
Výhodným karbonylovým aktivačným činidlom v kroku 2) je tionylchlorid.
Výhodným amínom v kroku 3) je (S)-l-fenylpropylamín.
Piata reakčná zmes výhodne obsahuje (-)-(S)-/\/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxamid a (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolínkarboxylát.
Zvlášť výhodou farmaceutický prijateľnou soľou je nová hydrochloridová soľ (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu. Hydrochloridová soľ je pripravená podľa príkladov opísaných nižšie.
Produkt podľa vyššie uvedenej reakcie môže byť transformovaný na iné medziprodukty, ktoré môžu byť účinnými zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo
-25vzorca la alebo ktoré môžu byť použité pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I a vzorca la podľa dobre známych metód.
Spôsob podľa vynálezu poskytuje aj spôsob výroby (-)-(S)-/V-(oc-etylbenzyl)-3hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu, ktorý zahŕňa:
1) reakciu 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s trietylamínom za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, ochladenie prvej reakčnej zmesi a pridanie tionylchloridu za vytvorenia druhej reakčnej zmesi obsahujúcej 6,14,22,30-tetrafenyl[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c“:14,15-c“']tetrachinolín-8,16,24,32-tetrón a etyl-3-acetoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylát;
2) pridanie (S)-l-fenylpropylamínu k druhej reakčnej zmesi za vytvorenia tretej reakčnej zmesi obsahujúcej (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamid a (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy2-fenyl-4-chinolín-karboxylát;
3) zohrievanie tretej reakčnej zmesi a
5) voliteľne konvertovanie (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu na farmaceutický prijateľnú soľ.
Bude zrejmé, že reaktívna 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylová kyselina sa môže vyrobiť spôsobom opísaným vyššie pre zlúčeninu vzorca IV a vzorca IVa.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca VII
kde
Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina alebo naftylová alebo Cs-ľcykloalkdienylová skupina alebo voliteľne substituovaná jednoduchá alebo fúzovaná heterocyklické skupina, ktorá má aromatický charakter, obsahujúca 5 až 12 atómov v kruhu a obsahujúca až 4 heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané z S, O, N; a
-26R3 je vodík, lineárny alebo rozvetvený C^alkyl, Cvealkenyl, aryl, Ci.6alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono- a di-Ci.6alkylamino, -O(CH2)rNT2, kde r je 2, 3 alebo 4 a T je Cvealkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
v ktorej V a V1 sú vodíky a U je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2 v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W je Ci^alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo dialkylaminoacylamino, s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre; a
R'4 je OH alebo OAc;
ktoré sú použité ako medziprodukty pri výrobe farmaceutický účinných chinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí, najmä (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu a jeho hydrochloridovej soli.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú výhodné substituenty uvedené nižšie.
Výhodne Ar je fenyl, voliteľne substituovaný hydroxylom, halogénom, C1-6alkoxylom alebo Cvealkylom; tienyl alebo C5-7cykloalkdienylová skupina alebo halogén. Výhodné je, ak Ar je substituovaný fenyl, substituentami sú Ci-ealkyl alebo halogén. Príkladmi Ar ako heterecyklickej skupiny sú tienyl a pyridyl. Príkladmi Ar ako C5-7cykloalkdienylovej skupiny je cyklohexadienyl.
Najvýhodnejšie Ar je fenyl.
Príkladmi R3 sú metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, metoxy, hydroxy, amino, chlór, fluór, bróm, 2-(dimetylamino)etoxy, dimetylaminopropoxy, dimetylaminoacetylamino, acetylamino, dimetylaminometyl a fenyl. Výhodne R3 je vodík, hydroxy, halogén, Cv6alkoxy alebo Ci^alkyl.
-27Výhodne R3 je vodík.
Výhodne R'4 je acetoxy alebo hydroxy.
Mimoriadne výhodnou zlúčeninou je etyl-3-acetoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylát, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde Ar je fenyl, R3 je vodík a R'4 je OAc.
Nové medziprodukty všeobecného vzorca VII sú vyrobené použitím výhodných podskupín zlúčenín podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I, všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca IV, t. j. zlúčenín všeobecného vzorca Iľ a IV. Spôsob výroby medziproduktov všeobecného vzorca VII zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca lll
k najmenej 2 až 6 ekvivalentom, najvýhodnejšie k 4 ekvivalentom vodnej bázy, výhodne hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého a hydroxidu bárnatého, najvýhodnejšie hydroxidu lítneho vo vhodnom rozpúšťadle, t.j. vode, (^alkoholoch, DMSO a DMF, výhodne vode za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Iľ
Ar o
tf (Iľ) k prvej reakčnej zmesi za vytvorenia druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
-282) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle, t. j. etylacetáte s bázou, výhodne s najmenej 3 ekvivalentami amínovej bázy, t. j. trietylamínu a diizopropylamínu za vytvorenia tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi pod 5 °C, výhodne medzi -2 až 2 °C a pridanie karbonylového aktivačného činidla, t. j. tionylchloridu za vytvorenia štvrtej reakčnej zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca VII, kde R3, R'4 a Ar sú určené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca VII.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) kde
Ar a R3 sú určené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a n je 1 alebo 3.
Medziprodukt všeobecného vzorca VIII je pripravený spôsobom opísaným vyššie na prípravu medziproduktu všeobecného vzorca VII s výnimkou, ako by predpokladal odborník v danej oblasti techniky, že mechanizmus výroby oboch medziproduktov nie je totožný. Výhodný medziprodukt všeobecného vzorca VIII je taký, kde n je 1, t. j. 6,14-difenyl-[1,5]dioxocino[2,3-c:6,7-c']dichinolín-8,16-dión. Iný výhodný medziprodukt všeobecného vzorca VIII je taký, kde n je 3, t. j. 6,14,22,30-tetrafenyl[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c': 10,11 -c“: 14,15-c'“]tetrachinolín-8,16,24,32-tetrón.
Nasledujúce príklady sú zamýšľané žiadnym spôsobom nelimitovať rozsah tohto vynálezu. Označenie a skratky chemických zlúčenín použitých v príkladoch sú bežné. Teploty topenia sú nekorigované. Kvapalná chromatografia bola robená na stĺpci Zorbax SB C18, 3,5 pm (0,46 x 7,5 cm) s prietokovou rýchlosťou 1,0
-29ml/minútu a detekciou pri 360 nm. Rozpúšťadlá boli 40:60:0,1 acetonitril: voda:trifluóroctová kyselina. Chirálna čistota produktov bola určená pomocou chirálnej HPLC robenej na stĺpci Chiralpak AD, 10 pm (0,46 x 25 cm) s prietokovou rýchlosťou 1,0 ml/minútu a detekciou pri 360 nm. Rozpúšťadlá boli 85:15 nhexán:etanol. Všetky 13C NMR (uhlíková magnetická rezonancia) a 1H NMR (protónová magnetická rezonancia) spektrá boli získané použitím Brukerovho zariadenia v dimetylsulfoxide-d6. 13C spektrá boli robené použitím GASPE (GatedSpin-Echo) pulznej sekvencie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej
Litrová guľatá banka sa naplnila 360 ml vody a L1OH.H2O (34,3 g, 800 mmol) a zmes sa miešala pri 50 až 60 °C. Potom sa pridal isatín a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 50 až 60 °C. Potom sa pridal a-acetoxy-acetofenón (40,95 g, 230 mmol, 1,15 ekvivalentov) ako tuhá látka v jednej dávke a roztok sa zahrieval na 80 až 85 °C, až kým HPLC analýzou sa nezistilo <5 % zvyšného isatínu (typicky 3 hodiny). Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou (90 ml) a ŕerc-butylmetyléterom („TBME“) (210 ml) a premiestnila do oddeľovacieho lievika. Zmes sa trepala a vodná vrstva sa preliala do Erlenmeyerovej banky. Vodná vrstva sa okyslila na pH 3,0 až 3,5 s použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (približne 61 ml) a monitorovala pH metrom. Suspenzia žltej tuhej látky sa zahriala na 60 až 70 °C a držala na tejto teplote 5 až 10 minút a potom sa prefíltrovala cez Buchnerov lievik. Banka sa opláchla 90 ml vody s teplotou 60 až 70 °C a filtračný
-30koláč sa premyl týmto oplachom. Tuhá látka sa pod tlakom sušila 10 minút a vrátila nazad do litrovej banky. Banka sa naplnila 600 ml vody, suspenzia sa zahriala na 60 až 70 °C, držala sa na tejto teplote 10 minút a potom sa prefiltrovala cez Buchnerov lievik. Banka sa opláchla 150 ml vody 60 až 70 °C teplej a filtračný koláč sa premyl týmto oplachom. Filtračný koláč sa sušil vo vákuovej peci pri 80 až 90 °C a tlaku 133 Pa (1 mm Hg), Po sušení na konštantnú hmotnosť bol získaný produkt kyselina 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylová (82 %) ako jasnožltá látka s teplotou topenia 206 °C; IR (cm’1) 3430, 2600, 1634; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,75 (1H, δ, J = 8,2 Hz), 8,01 (3H, m), 7,59 (5H, m); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 171,03, 153,98, 151,38, 139,68, 135,62, 129,60, 129,38, 128,27, 127,83, 126,27, 125,22, 124,54, 115,26.
Príklad 2
Syntéza hydrochloridu (-)-(S)-W-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu
Do vhodnej reakčnej nádoby sa vložilo 265 g (1 mol) kyseliny 3-hydroxy-2fenylchinolín-4-karboxylovej a etylacetát (25 objemov, 5,98 kg, 6,63 I). Žltá suspenzia sa zahriala na 30 až 40 °C a etylacetát sa oddestiloval za vysokého vákua až kým nezostalo menej ako 15 objemov zvyšného rozpúšťadla v nádobe. Po vákuovej destilácii sa žltá suspenzia ochladila na 20 až 25 °C. Pridaný trietylamín (3,0 ml, 0,31 kg, 0,42 I) poskytol tmavooranžový roztok. Roztok sa ochladil na -2°C a pomaly sa pridal tionylchlorid (1,05 mol, 0,13 kg, 0,080 I) počas 30 minút za udržania teploty roztoku pod 2 °C. Po úplnom pridaní žltohnedá suspenzia sa miešala pri 25 °C 1 hodinu. Pridal sa -(S)-l-fenyl-n-propylamín (1,1 mol, 0,16 kg,
-31 0,17 I) a zmes sa zahriala na 65 až 70 °C 3 hodiny. Po 3 hodinách pri 65 až 70 °C, reakčná zmes sa ochladila na 20 až 25 °C. Do reaktora sa pridal etylacetát (10 objemov, 2,39 kg, 2,65 I) a reakčná zmes sa miešala 5 až 10 minút. Potom sa pridala deionizovaná voda (15 objemov, 3,98 kg, 3,98 I). Obsah reaktora sa miešal pri okolitej teplote 5 minút a potom sa oddelili fázy. Organická fáza sa premyla 0,5M vodnou kyselinou citrónovou (2 x 10 objemov, 2 x 2,8 kg, 2 x 2,6 I) a potom deionizovanou vodou (5 objemov, 1,3 kg, 1,3 I). V tomto bode sa odobrala vzorka na skúšku HPLC na určenie prítomnosti a obsahu voľnej bázy vytvoreného požadovaného produktu. (Poznámka: typicky roztok poskytuje výťažok v rozsahu 80 až 84 % a predpokladaný výťažok je 80 %) Potom sa pridal toluén (15 objemov, 3,44 kg, 3,98 I) a roztok sa koncentroval pomocou vákuovej destilácie až kým konečný objem reaktora nebol 2,2 I (to reprezentuje 7 objemov zvyšného rozpúšťadla prepočítané na vhodnú voľnú bázu). Do reaktora sa pridal IPA (izopropylamín (3 objemy prepočítané na voľnú bázu), 0,72 kg, 0,92 I) a obsah reaktora sa zohrial na 70 °C za poskytnutia číreho roztoku. Roztok sa nechal prebublávať HCI 58,4 g (2 ekvivalenty) za pomalého zrážania požadovaného produktu. Zrazenina sa ochladila na 0 °C a nechala sa stáť 1 hodinu. Produkt sa zhromaždil pomocou podtlakovej filtrácie. Reakčná banka sa opláchla TBME (4 objemy, 0,90 kg, 1,22 I) a použitým TBME sa premyl filtračný koláč. Toto premývanie sa zopakovalo pridaním časti TBME (4 objemy, 0,90 kg, 1,22 I). Produkt sa vysušil na konštantnú hmotnosť vo vákuovej peci pri 70 °C/<133,3 Pa (1,0 mm Hg). Výťažok požadovaného produktu bol 301 g, poskytnutie 72% výťažku svetlobéžového produktu s teplotou topenia 179 až 180 °C, IR (cm-1) 2450, 1627, 1322; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,60 (5H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,27 (1H, m), 5,02 (1H, q, J = 7,5 Hz), 1,81 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz). 13C NMR (100,625 MHz) δ 169,8, 151,7, 144,8, 143,3, 139,7, 134,9, 131,3, 129,9, 129,8, 128,3, 128,2, 128,0, 126,8, 126,7, 126,5, 125,7, 123,9, 55,0, 29,3, 11,1.
Všetky publikácie zahrnujúce, ale neobmedzujúce, patenty a patentové prihlášky citované v tejto špecifikácii sú tu referenčne zahrnuté odkazom, a to tak,
-32že každá jednotlivá publikácia je tu špecificky a individuálne referenčne zahrnutá odkazom na úplné objasnenie vynálezu.
Vyššie spomenutý opis celkom vysvetľuje vynález, pričom zahrnuje jeho výhodné uskutočnenia. Modifikácie a vylepšené uskutočnenia sú zahrnuté v rozsahu nasledujúcich patentových nárokov. Bez ďalšieho rozvinutia sa predpokladá, že kvalifikovaný odborník v danej oblasti techniky môže, ak mu je predtým daný opis, využiť tento vynález v plnom rozsahu. Preto všetky príklady sú interpretované tak, aby iba ilustrovali a nijak neobmedzovali tento vynález v jeho rozsahu. Uskutočnenia vynálezu, v ktorých je nárokované výlučné vlastníctvo alebo privilégium, sú definované nižšie.
Claims (5)
1. Spôsob výroby chinolínových derivátov všeobecného vzorca I
R2 IJ
Ň—C —Ar \
R· (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený Cve-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4-7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-Ci.6-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané zO a N, hydroxy-Ci-6-alkyl, di-Ci-6-alkylaminoalkyl, Cve-acylaminoalkyl, Cvg-alkoxyalkyl, Ci-6-alkylkarbonyl, karboxy, Ci-6-alkoxykarbonyl, Ci.6-alkoxykarbonyl-Ci.6alkyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-Ci.6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)P-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3.
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík alebo C1-6 lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria -(CH2)n-skupinu, v ktorej n je 3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvorí skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5.
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený Ci.6alkyl, Ci.6-alkenyl, aryl, Ci.6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diCi.6-alkylamino, -O(CH2)rNT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je C^e-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
-34V alebo
V v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci.6-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre;
alebo R4 znamená skupinu -(CH2)t- keď je cyklizovaný na R5 ako aryl, v ktorej t je 1, 2 alebo 3; a
R5 znamená rozvetvený alebo lineárny Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl, pričom voliteľný substituent je vybraný z hydroxyskupiny, halogénu, Ci-6-alkoxyskupiny alebo Ci^-alkylu, alebo voliteľne substituovanej jednoduchej alebo fúzovanej kruhovej heterocyklickej skupiny, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca II (ll)
-35k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
5) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca II až VI sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca I
Ar znamená fenyl, voliteľne substituovaný Ci.6alkylom alebo halogénom; tienyl alebo C5.7cykloalkdienylová skupina;
R znamená Ci^alkyl, Ci-6alkoxykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl, hydroxyCi.6alkyl;
-36R1 a R2 sú každý vodík alebo C^alkyl;
R3 je vodík, hydroxy, halogén, Ci.6alkoxy, Ci.6alkyl;
R4 je vodík, Ci.6alkyl, Cvealkoxy, hydroxy, amino, halogén, aminoalkoxy, monoalebo dialkylaminoalkoxy, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoxy, monoalebo di-alkylaminoacylamino a acylamino; a
R5 znamená fenyl, tienyl, furyl, pyryl a tiazolyl.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca I
Ar je fenyl;
R je etyl;
R1 a R2 sú každý atóm vodíka;
R3 je atóm vodíka;
R4 je hydroxy; a
R5 je fenyl.
4. Spôsob výroby (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje:
1) reakciu 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle s trietylamínom za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, ochladenie prvej reakčnej zmesi a pridanie tionylchloridu za vytvorenia druhej reakčnej zmesi obsahujúcej 6,14,22,30-tetrafenyl[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,1 Ιο“: 14,15-c‘]tetrachinolín-8,16,24,32-tetrón a etyl-3-acetoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylát;
2) pridanie (S)-l-fenylpropylamínu k druhej reakčnej zmesi za vytvorenia tretej reakčnej zmesi obsahujúcej (-)-(S)-A/-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamid a (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-chinolinyl-3-hydroxy2-fenyl-4-chinolín-karboxylát;
3) zohrievanie tretej reakčnej zmesi a
4) voliteľne konvertovanie (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu na farmaceutický prijateľnú soľ.
-375. Spôsob podľa nároku 1, kde zlúčeninou všeobecného vzorca I je (-)-(S)-N(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid.
6. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca la:
Ar (la) kde
Ar znamená voliteľne substituovanú fenylovú skupinu, alebo naftyl alebo C5.7cykloalkdienylovú skupinu, alebo voliteľne substituovanú jednoduchú alebo fúzovanú heretocyklickú skupinu, ktorá má aromatický charakter, a ktorá obsahuje 5 až 12 atómov v kruhu, a až štyri heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané zo S, O, N;
R znamená lineárny alebo rozvetvený C-i_8-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C4.7-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl-CV6-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh zahrnujúci až 4 heteroatómy vybrané zO a N, hydroxy-Ci-6-alkyl, di-Cve-alkylaminoalkyl, Ci^-acylaminoalkyl, C1.6alkylkarbonyl, karboxy, Ci.6-alkoxykarbonyl, Ci.6-alkoxykarbonyl-Ci.6-alkyl, aminokarbonyl, Ci_6-alkylaminokarbonyl, di-Cv6-alkylaminokarbonyl; alebo znamená skupinu -(CH2)P-, keď je cyklizovaný na Ar, pričom p je 2 alebo 3;
R2 znamená vodík alebo lineárny alebo rozvetvený C^alkyl,
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený C^alkyl, Ci.6-alkenyl, aryl, Ci.6-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl, amino, mono a diCi-6-alkylamino, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je Ci.6-alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu
V alebo
V
-38v ktorej V a V1 znamená vodík a u je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2i v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W znamená Ci^-alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo di-alkylaminoacylamino; s až štyrmi R2 3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre;
vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
• 1) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca III k báze vo vhodnom rozpúšťadle za vytvorenia prvej reakčnej zmesi, a pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Ha
JL* <iia) k prvej reakčnej zmesi za vzniku druhej reakčnej zmesi a zohrievanie druhej reakčnej zmesi za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IVa (IVa)
2) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV a potom reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle s bázou za vzniku tretej reakčnej zmesi, ochladenie tretej reakčnej zmesi a pridanie karbonylového aktivačného činidla za vzniku štvrtej reakčnej zmesi;
3) pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca Va (Va) k štvrtej reakčnej zmesi za vzniku piatej reakčnej zmesi;
4) zohrievanie piatej reakčnej zmesi; a
5) prípadné konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca la na farmaceutický prijateľnú soľ, kde Ar, R, R1, R2, R3, R4 a R5, ktoré sú použité pre zlúčeninu všeobecného vzorca Ha a IVa až Via sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca la.
7. Chinolínový derivát, ktorým je hydrochloridová soľ je benzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu.
(-)-(S)-A/-(a-etyl- kde
Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina alebo naftylová alebo Cs^cykloalkdienylová skupina alebo voliteľne substituovaná jednoduchá alebo fúzovaná heterocyklická skupina, ktorá má aromatický charakter, obsahujúca 5 až 12 atómov v kruhu a obsahujúca až 4 heteroatómy v každom kruhu, ktoré sú vybrané z S, O, N; a
R3 je vodík, lineárny alebo rozvetvený Ci.6alkyl, Ci.6alkenyl, aryl, Ci.6alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfónamido, trifluórmetyl,
-40amino, mono- a di-Ci.6alkylamino, -O(CH2)rNT2l kde r je 2, 3 alebo 4 a T je C^alkyl alebo tvorí heterocyklickú skupinu v ktorej V a V1 sú vodíky a U je 0,1 alebo 2;
-O(CH2)s-OW2 v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W je C^alkyl; hydroxyalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- alebo dialkylaminoacylamino, s až štyrmi R3 substituentami prítomnými na chinolínovom jadre; a
R'4 je OH alebo OAc;
na výrobu chinolínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
9. Medziprodukt všeobecného vzorca VII podľa nároku 8, ktorým je
COjEt
10. Medziprodutk všeobecného vzorca VIII (VIII)
-41 kde
Ar a R3 sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a n je 1 alebo 3, na výrobu chinolínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5930397P | 1997-09-17 | 1997-09-17 | |
| PCT/US1998/019434 WO1999014196A1 (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Method for the synthesis of quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3672000A3 true SK3672000A3 (en) | 2000-09-12 |
Family
ID=22022126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK367-2000A SK3672000A3 (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Method for the synthesis of quinoline derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6335448B1 (sk) |
| EP (1) | EP1017676B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001516744A (sk) |
| KR (1) | KR20010024031A (sk) |
| CN (1) | CN1125815C (sk) |
| AP (1) | AP1201A (sk) |
| AR (1) | AR015445A1 (sk) |
| AT (1) | ATE353879T1 (sk) |
| AU (1) | AU744538B2 (sk) |
| BG (1) | BG104243A (sk) |
| BR (1) | BR9812085A (sk) |
| CA (1) | CA2303026A1 (sk) |
| DE (1) | DE69837100T2 (sk) |
| DZ (1) | DZ2607A1 (sk) |
| EA (1) | EA002633B1 (sk) |
| ES (1) | ES2283072T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0004855A3 (sk) |
| ID (1) | ID24140A (sk) |
| IL (1) | IL134991A0 (sk) |
| MA (1) | MA24644A1 (sk) |
| MY (1) | MY120237A (sk) |
| NO (1) | NO314303B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ503307A (sk) |
| OA (1) | OA11340A (sk) |
| PE (1) | PE129299A1 (sk) |
| PL (1) | PL339340A1 (sk) |
| SK (1) | SK3672000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000720T2 (sk) |
| TW (1) | TW509678B (sk) |
| UY (2) | UY25174A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999014196A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA988455B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1201A (en) * | 1997-09-17 | 2003-09-01 | Smithkline Beecham Corp | Method for the synthesis of quinoline derivatives. |
| US6413982B1 (en) | 1999-03-29 | 2002-07-02 | Neurogen Corporation | 4-substituted quinoline derivatives |
| GEP20084360B (en) | 2004-02-04 | 2008-04-29 | Pfizer Prod Inc | Substituted quinoline compounds |
| AU2006253054A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as NK3 anatgonists |
| EP1919871A4 (en) * | 2005-08-02 | 2010-08-18 | Glaxosmithkline Llc | PROCESS FOR SYNTHESIS OF CHINOLINE DERIVATIVES |
| JP2009504642A (ja) * | 2005-08-11 | 2009-02-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｎｋ−３受容体の調節剤としてのオキソピリジルキノリンアミド |
| WO2007035156A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | N-oxo-heterocycle and n-oxo-alkyl quinoline-4-carboxamides as nk-3 receptor ligands |
| AR057130A1 (es) * | 2005-09-21 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica |
| EP1981882A4 (en) * | 2006-01-27 | 2009-11-18 | Astrazeneca Ab | QUINOLINES SUBSTITUTED BY AN AMIDE |
| CN102702099A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法 |
| CN102924375B (zh) * | 2012-06-21 | 2015-02-18 | 江苏恩华药业股份有限公司 | Talnetant中间体及其制备方法和应用 |
| CN103214416A (zh) * | 2013-04-26 | 2013-07-24 | 扬州大学 | 一种合成多取代喹啉类化合物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776290A (en) * | 1957-01-01 | Hydroxy cevchoninates and carboxylic | ||
| HU226535B1 (en) * | 1994-05-27 | 2009-03-30 | Glaxosmithkline Spa | Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
| US5627193A (en) * | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
| AP1201A (en) * | 1997-09-17 | 2003-09-01 | Smithkline Beecham Corp | Method for the synthesis of quinoline derivatives. |
-
1998
- 1998-05-08 AP APAP/P/2000/001767A patent/AP1201A/en active
- 1998-09-08 MA MA25246A patent/MA24644A1/fr unknown
- 1998-09-08 UY UY25174A patent/UY25174A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-11 PE PE1998000868A patent/PE129299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-14 DZ DZ980217A patent/DZ2607A1/xx active
- 1998-09-15 MY MYPI98004207A patent/MY120237A/en unknown
- 1998-09-16 AR ARP980104603A patent/AR015445A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-16 ZA ZA988455A patent/ZA988455B/xx unknown
- 1998-09-17 AT AT98947099T patent/ATE353879T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 EP EP98947099A patent/EP1017676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 ES ES98947099T patent/ES2283072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 EA EA200000322A patent/EA002633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 PL PL98339340A patent/PL339340A1/xx unknown
- 1998-09-17 TR TR2000/00720T patent/TR200000720T2/xx unknown
- 1998-09-17 JP JP2000511747A patent/JP2001516744A/ja active Pending
- 1998-09-17 NZ NZ503307A patent/NZ503307A/en unknown
- 1998-09-17 HU HU0004855A patent/HUP0004855A3/hu unknown
- 1998-09-17 IL IL13499198A patent/IL134991A0/xx unknown
- 1998-09-17 CA CA002303026A patent/CA2303026A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-17 SK SK367-2000A patent/SK3672000A3/sk unknown
- 1998-09-17 ID IDW20000498A patent/ID24140A/id unknown
- 1998-09-17 WO PCT/US1998/019434 patent/WO1999014196A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-17 BR BR9812085-9A patent/BR9812085A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 DE DE69837100T patent/DE69837100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 KR KR1020007002766A patent/KR20010024031A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 CN CN98810978A patent/CN1125815C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 US US09/508,358 patent/US6335448B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 AU AU93958/98A patent/AU744538B2/en not_active Ceased
- 1998-09-29 TW TW087114858A patent/TW509678B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-26 UY UY25407A patent/UY25407A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-15 BG BG104243A patent/BG104243A/xx unknown
- 2000-03-16 OA OA1200000078A patent/OA11340A/en unknown
- 2000-03-16 NO NO20001387A patent/NO314303B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-17 US US09/981,185 patent/US20020038029A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-17 US US10/174,458 patent/US20020173657A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-20 US US10/441,708 patent/US20040049031A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-30 US US11/093,701 patent/US20050171152A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-04-28 US US11/413,932 patent/US20060189809A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050171152A1 (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives | |
| FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
| US9533971B2 (en) | Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates | |
| AU2009305477B2 (en) | Process for the preparation of optically active (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-methoxytetraline and (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds | |
| US20080194623A1 (en) | Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives | |
| AU2011223560A1 (en) | Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2- [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide | |
| CZ2000922A3 (cs) | Způsob syntézy chinolinových derivátů | |
| EP1652840A2 (en) | (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide | |
| KR100228328B1 (ko) | (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법 | |
| CA2367971A1 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| MXPA00002695A (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives | |
| JP2013540141A (ja) | 置換ｎ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドおよびそれらの中間体ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）スルホンアミドを調製する方法 | |
| JPH0525162A (ja) | キノロン誘導体およびその製造法 | |
| AU1020902A (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives | |
| EP3292102B1 (en) | Isoindolinones, processes for the production of chiral derivatives thereof and use thereof | |
| WO1996004246A1 (en) | Phenylacetamides having leukotriene-antagonistic action | |
| FR2632305A1 (fr) | Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| ITMI972354A1 (it) | Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3 | |
| ITMI952460A1 (it) | Derivati chinolinici | |
| ITMI972352A1 (it) | Derivati chinolinici, procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3 | |
| ITMI972775A1 (it) | Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3 |