ES2283072T3 - Metodo para la sintesis de derivados de quinolona. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, que comprende: 1) hacer reaccionar ácido 3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico, en un disolvente aprótico, con trietilamina para formar una primera mezcla de reacción, enfriar la primera mezcla de reacción, y añadir cloruro de tionilo para formar una segunda mezcla de reacción que comprende 6, 14, 22, 30-tetrafenil-[1, 5, 9, 13]tetraoxahexadecino[2, 3 c:6, 7-c'':10, 11-c":14, 15-c'''''']tetraquinolin-8, 16, 24, 32-tetrona y 3-acetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxilato de etilo; 2) añadir (S)-1-fenil-propilamina a la segunda mezcla de reacción para formar una tercera mezcla de reacción que comprende (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida y (S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolin-carboxilato; 3) calentar la tercera mezcla de reacción; y 4) opcionalmente convertir la (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida en unasal farmacéuticamente aceptable.
Description
Método para la síntesis de derivados de
quinolina.
Esta invención se refiere a nuevos intermedios y
a procedimientos para preparar el compuesto quinolínico
farmacéuticamente activo
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
Los compuestos de la fórmula estructural (I)
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
o un grupo naftilo o cicloalcadienilo C_{5-7}, o
un grupo heterocíclico de anillo sencillo o de anillos condensados,
opcionalmente sustituido, que tiene carácter aromático, que
contiene de 5 a 12 átomos en el anillo y que comprende hasta cuatro
hetero-átomos en el anillo o en cada uno de los anillos,
seleccionados entre S, O, N;
R es alquilo C_{1-8} lineal o
ramificado, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilalquilo C_{4-7}, un grupo fenilo
opcionalmente sustituido o un grupo fenil-alquilo
C_{1-6}, un anillo heteroaromático de cinco
miembros opcionalmente sustituido que comprende hasta cuatro
heteroátomos seleccionados entre O y N,
hidroxi-alquilo C_{1-6},
di-alquilaminoalquilo C_{1-6},
acilaminoalquilo C_{1-6}, alcoxialquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, carboxi,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonil-alquilo
C_{1-6}, aminocarbonilo, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
di-alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo; o es un
grupo -(CH_{2})_{p}- cuando se cicla sobre Ar, donde p es
2 o 3;
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o
diferentes, son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, o juntos forman un
grupo -(CH_{2})_{n}- en el que n representa 3, 4, o 5; o
R_{1} junto con R forma un grupo -(CH_{2})_{q}-, en el
que q es 2, 3, 4 o 5;
R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o
diferentes, son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alquenilo
C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido,
trifluorometilo, amino, mono- y di-alquilamino
C_{1-6},
-O(CH_{2})_{r}-NT_{2}, en el
que r es 2, 3, o 4 y T es alquilo C_{1-6} o forma
un grupo heterocíclico
en el que V y V_{1} son hidrógeno
y u es 0, 1 o
2;
-O(CH_{2})_{s}-OW_{2}
en el que s es 2, 3, o 4 y W es alquilo C_{1-6};
hidroxialquilo, mono- o
di-alquil-aminoalquilo, acilamino,
alquilsulfonilamino, aminoacilamino, mono- o
di-alquilaminoacilamino; con hasta cuatro
sustituyentes R_{3} presentes en el núcleo de quinolina;
o R_{4} es un grupo -(CH_{2})_{t}-
cuando se cicla sobre R_{5} como arilo, en el que t es 1, 2, o 3;
y
R_{5} es alquilo C_{1-6}
ramificado o lineal, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilalquilo C_{4-7}, arilo opcionalmente
sustituido, en el que el sustituyente opcional es uno entre hidroxi,
halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo
C_{1-6}, o un grupo heterocíclico de anillo
sencillo o de anillos condensados, opcionalmente sustituido, que
tiene carácter aromático, que contiene de 5 a 12 átomos en el anillo
y que comprende hasta cuatro hetero-átomos en el anillo o en cada
uno de los anillos, seleccionados entre S, O, N;
son antagonistas de NK-3 y son
útiles para tratar trastornos pulmonares (asma, enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas (COPD), hiperreactividad de las
vías respiratorias, tos), trastornos de la piel y prurito (por
ejemplo, dermatitis atópica y ronchas y ardores cutáneos),
inflamación neurogénica, trastornos del CNS (enfermedad de
Parkinson, trastornos del movimiento, ansiedad), trastornos
convulsivos (por ejemplo epilepsia), trastornos renales,
incontinencia urinaria, inflamación ocular, dolor inflamatorio,
trastornos de la alimentación (inhibición de la ingesta de
alimentos), rinitis alérgica, trastornos neurodegenerativos (por
ejemplo enfermedad de Alzheimer), psoriasis, enfermedad de
Huntington, y depresión. Un antagonista del receptor
NK-3 particularmente útil que cae dentro de la
fórmula (I) es la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
Dichos compuestos, y métodos para preparar los compuestos, están
descritos en el documento PCT/EP95/02000, publicado el 7 de
diciembre de 1995, como WO 95/32948.
Los antagonistas del receptor
NK-3 son útiles para tratar los síntomas de la COPD
y de la incontinencia urinaria en los mamíferos. Un ejemplo de un
compuesto de este tipo es el potente antagonista
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
Aunque la ruta publicada en el documento PCT/EP95/02000, publicado
el 7 de diciembre de 1995, como WO 95/32948, requiere solamente
tres etapas, la síntesis está cargada con costosos materiales de
partida (por ejemplo, el compuesto 2-esquema 1,
\alpha-metoxiacetofenona) y con cromatografía en
la etapa final de bajo rendimiento. Como se ilustra en el esquema
1, el acoplamiento mediado por DCC
(diciclohexil-carbodiimida) del compuesto
4-esquema 1, ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico,
con
(S)-1-fenil-propilamina
lleva a un rendimiento aislado de 30-50% de
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
junto con 10-20% del compuesto
6-esquema 1,
(S)-2-fenil-A-[[(1-fenilpropil)-amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato,
que requiere cromatografía para su separación. Sin estar limitado
por ninguna teoría particular, el
(S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato
parece que se forma como un producto secundario de un ataque del
oxígeno fenólico de la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
al ácido activado por DCC del ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico.
Esquema
1
Teniendo en cuenta la síntesis conocida de los
antagonistas quinolínicos del receptor NK-3 de la
fórmula (I), era necesario un procedimiento más barato y más
eficiente, respetuoso con el medio ambiente, comercialmente viable,
con mejores rendimientos, para el acoplamiento de un
orto-hidroxi-ácido con una amina para proporcionar
la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
La presente invención proporciona nuevos procedimientos sintéticos
para la síntesis de la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida,
que eliminan la necesidad del uso del compuesto
(2-esquema 1,
\alpha-metoxiacetofenona), la necesidad del uso
de una etapa de cromatografía para separar el compuesto
6-esquema 1,
(S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)-amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato,
y que aumenta el rendimiento del producto deseado desde entre 30 y
50% hasta más del 70%. En adición, según esta invención, la sal
hidrocloruro de la base libre de
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
y los compuestos relacionados se preparan opcionalmente, en un
recipiente de reacción, sin necesidad de aislar ni purificar la
base libre.
Cragoe et al., J. Org. Chem.,
1953, 19, pp. 561-569, describen la reacción
de isatinas 7-carboxi-sustituidas
con acetatos de fenacilo sustituidos para proporcionar derivados de
ácido 3-hidroxicinconínico. Los acetatos de
fenacilo son conocidos y/o se pueden preparar según Normant et
al., Synthesis, 1975, pp. 805-807,
que describe la reacción de acetato de potasio con bromuros de
alquilo catalizada por diaminas en acetonitrilo para proporcionar
dichos acetatos. Un método optimizado para preparar ácido
O-carboxisalicílico anhidro y ácido
O-carboxiglicólico anhidro está descrito en Davies,
W.H., J. Chem. Soc., 1951, pp.
1357-1359. La preparación de sulfitos de anillos de
cinco miembros a partir de la reacción de cloruro de tionilo y
ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos se trata en
Blackbourn et al., J. Chem. Soc. (C), 1971, pp.
257-259.
Ninguno de los documentos citados antes
describen los métodos de la presente invención para la síntesis de
los antagonistas quinolínicos del receptor NK-3 de
la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) ni de los compuestos de la
invención que son útiles como intermedios para la síntesis de dichos
antagonistas quinolínicos del receptor NK-3.
Los objetivos de esta invención son proporcionar
nuevos intermedios y procedimientos para preparar estos intermedios
que son útiles en la preparación de compuestos farmacéuticamente
activos.
Por consiguiente, en un aspecto, esta invención
proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula
(I):
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\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
Ar es fenilo;
R es etilo;
R_{1} y R_{2} son hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno
R_{4} es hidroxi; y
R_{5} es fenilo; que comprende:
1) añadir un compuesto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a una base en un disolvente
adecuado, para formar una primera mezcla de reacción, añadiendo a la
primera mezcla de reacción un compuesto de la fórmula
(II):
para formar una segunda mezcla de
reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un
compuesto de la fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
2) aislar el compuesto de la fórmula (IV) y
hacer reaccionar entonces el compuesto de la fórmula (IV), en un
disolvente adecuado, con una base para formar una tercera mezcla de
reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y añadir un agente
activante del carbonilo para formar una cuarta mezcla de
reacción;
3) añadir un compuesto de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
a la cuarta mezcla de reacción para
formar una quinta mezcla de
reacción;
4) calentar la quinta mezcla de reacción; y
5) opcionalmente convertir el compuesto de la
fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable, donde Ar, R,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} cuando se usan en un
compuesto de las fórmulas (II) a (VI) son como se han definido para
un compuesto de la fórmula (I).
En otro aspecto, esta invención proporciona un
método para preparar la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida,
que comprende:
1) añadir isatina a una base en un disolvente
adecuado, para formar una primera mezcla de reacción, añadir a la
primera mezcla de reacción una
\alpha-acetoxi-cetona para formar
una segunda mezcla de reacción, y calentar la segunda mezcla de
reacción para formar un \alpha-hidroxi-ácido;
2) aislar el
\alpha-hidroxi-ácido y entonces hacer reaccionar
éste, en un disolvente adecuado, con una base para formar una
tercera mezcla de reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y
añadir un agente activante del carbonilo para formar una cuarta
mezcla de reacción;
4) añadir una amina primaria o secundaria, por
ejemplo,
(S)-1-fenil-propilamina,
a la cuarta mezcla de reacción para formar una quinta mezcla de
reacción; y
5) calentar la quinta mezcla de reacción.
En otro aspecto más, esta invención proporciona
un método para preparar la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida,
que comprende:
1) hacer reaccionar un
\alpha-hidroxi-ácido, en un disolvente adecuado,
con una base para formar una primera mezcla de reacción, enfriar la
primera mezcla de reacción, y añadir un agente activante del
carbonilo para formar una segunda mezcla de reacción;
2) añadir una amina primaria o secundaria a la
segunda mezcla de reacción para formar una tercera mezcla de
reacción;
3) calentar la tercera mezcla de reacción; y
4) opcionalmente convertir la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
en una sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, esta invención proporciona
un nuevo compuesto intermedio de la fórmula (VII):
en la que Ar y R_{3} son como se
han definido antes para la fórmula (I), y en la que R'_{4} es
-O-C(O)-R_{a}, donde
R_{a} es
metilo.
En un aspecto adicional, esta invención
proporciona un nuevo compuesto intermedio de la fórmula (VIII):
en la
que:
Ar y R_{3} son como se han definido para un
compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación
1; y
n es 1 o 3.
En el desarrollo de los métodos de la presente
invención, particularmente cuando para el compuesto de la fórmula
(IV), R_{4} es hidroxi, era deseable activar el grupo carboxilo
del resto 4-ácido con vistas a la adición, mientras que al mismo
tiempo, y en una única operación, se protege el oxígeno fenólico de
R_{4}. Según los procedimientos conocidos (véase, por ejemplo,
Davies, W.H., J. Chem. Soc., 1951, pp.
1357-1359) el acoplamiento de una amina con un
\alpha-hidroxi-ácido activado proporciona un
compuesto en el que la adición de la amina tiene lugar en una
posición no deseable, con lo que no se produce la
\alpha-hidroxi-amida deseada. En
adición, este procedimiento requiere el uso de fosgeno
(COCl_{2}) como reactivo, un compuesto muy tóxico, que requiere un equipo especializado para aplicación industrial.
(COCl_{2}) como reactivo, un compuesto muy tóxico, que requiere un equipo especializado para aplicación industrial.
Además, es conocido que usando cloruro de
tionilo, se pueden acoplar ácidos con aminas para proporcionar
amidas. Sin embargo, usando este método para proporcionar amidas a
partir de un material de partida
\alpha-hidroxi-ácido, un experto en la técnica
podría esperar un resultado de rendimientos más bajos y productos
secundarios no deseados, (véase Gnaim, J.M. et al., J.
Org. Chem., 1991, 56, p. 4525) particularmente debido al
resto \alpha-hidroxi.
Sin estar limitado por ninguna teoría
mecanicista particular para el procedimiento de la presente
invención, se cree que por contraste con las descripciones de la
técnica, la etapa de acoplamiento entre el compuesto de la fórmula
(IV) y una amina de la fórmula (V) parece que tiene lugar a través
de, entre otros, nuevos intermedios de la fórmula (VII) y de
la fórmula (VIII), que se convierten ambos en el producto deseado,
aumentando de este modo el rendimiento al doble. Usando por tanto
el presente método, se evita la formación de productos secundarios
no deseados que deben ser separados por alguna forma de
purificación, por ejemplo, cromatografía. En efecto, aunque estos
nuevos intermedios, así como el compuesto de la fórmula (VI), se
producen todavía in situ por los métodos de esta invención,
se convierten todos fácilmente en el producto deseado, constituyendo
de este modo un procedimiento más eficiente (se han alcanzado
rendimientos superiores al 70% con este procedimiento), así como
evitando la necesidad de una etapa de cromatografía.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
Ar es fenilo;
R es etilo;
R_{1} y R_{2} son hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno
R_{4} es hidroxi; y
R_{5} es fenilo;
que comprende:
1) añadir un compuesto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a una base acuosa en un disolvente
adecuado, para formar una primera mezcla de reacción, añadir a la
primera mezcla de reacción un compuesto de la fórmula
(II):
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para formar una segunda mezcla de
reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un
compuesto de la fórmula
(IV):
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2) aislar el compuesto de la fórmula (IV) y
hacer reaccionar entonces el compuesto de la fórmula (IV), en un
disolvente adecuado, con una base para formar una tercera mezcla de
reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y añadir un agente
activante del carbonilo para formar una cuarta mezcla de
reacción;
3) añadir un compuesto de la fórmula (V):
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a la cuarta mezcla de reacción para
formar una quinta mezcla de
reacción;
4) calentar la quinta mezcla de reacción; y
5) opcionalmente convertir el compuesto de la
fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable, donde Ar, R,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} cuando se usan en un
compuesto de las fórmulas (II) a (VI) son como se han definido para
un compuesto de la fórmula (I).
Se deberá entender que cuando R_{4} en el
compuesto de la fórmula (IV) se define como hidroxi, entonces
R_{4} en el compuesto de la fórmula (II) debería ser un alcohol
protegido, por ejemplo, protegido por un grupo acetato, que
eventualmente es desprotegido.
\newpage
Se deberá entender también que la quinta mezcla
de reacción comprende el compuesto de la fórmula (I) y un compuesto
de la fórmula (VI):
Después de calentar la quinta mezcla de
reacción, el compuesto de la fórmula (VI) se convierte en el
producto deseado de la fórmula (I).
Un ejemplo de Ar como fenilo, es un fenilo
opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1-6} o alquilo C_{1-6}.
Cuando Ar está sustituido, preferiblemente, los sustituyentes son
independientemente uno o más entre halógeno o alquilo
C_{1-6}.
Un grupo preferido de compuestos es cuando Ar es
fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} o halógeno; tienilo, furilo, pirrilo,
tiazolilo, o un grupo cicloalcadienilo C_{5-7}.
Otro grupo preferido es cuando Ar es fenilo, opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-6} o halógeno; tienilo
o un grupo cicloalcadienilo C_{5-7}. Un grupo
particularmente preferido de compuestos es cuando Ar es fenilo,
2-clorofenilo, 2-tienilo o
ciclohexadienilo. Lo más preferiblemente Ar es fenilo.
Son ejemplos de R los siguientes:
alquilo C_{1-8}:
metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, heptilo, y similares;
fenil-alquilo
C_{1-6}: bencilo, y similares;
hidroxi-alquilo
C_{1-6}: -CH_{2}OH,-CH_{2}CH_{2}OH,
-CH(Me)OH;
di-alquilaminoalquilo
C_{1-6}: -CH_{2}NMe_{2};
alcoxialquilo C_{1-6}:
CH_{2}OMe;
alquil
C_{1-6}-carbonilo: -COMe;
alcoxi
C_{1-6}-carbonilo: -COOMe;
alcoxi
C_{1-6}-carbonil-alquilo
C_{1-6}: -CH_{2}COOMe;
alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo:
-CONHMe;
di-alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo:
-CONMe_{2} o -CO(1-pirrolidinilo;
-(CH_{2})_{p}- cuando se cicla sobre
Ar es como sigue:
\newpage
Un grupo preferido de compuestos es cuando R es
alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-carbonilo, o
hidroxi-alquilo C_{1-6}. Un grupo
particularmente preferido de compuestos es cuando R es alquilo
C_{1-6}. Lo más preferiblemente R es etilo.
Un ejemplo de R_{1} y R_{2} como alquilo
C_{1-6} es metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo, y similares; un ejemplo de
R_{1} junto con R formando un grupo -(CH_{2})q- es
espirociclopentano. Preferiblemente R_{1} y R_{2} son cada uno
hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Lo más
preferiblemente, R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno.
Ejemplos de R_{3} y R_{4} son
independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, metoxi, hidroxi, cloro, flúor, bromo,
2-(dimetilamino)etoxi, dimetilaminopropoxi,
dimetilaminoacetilamino, acetilamino, dimetilaminometilo y fenilo.
Preferiblemente R_{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente R_{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, amino, halógeno, aminoalcoxi, mono- o
di-alquilaminoalcoxi, mono- o
di-alquilaminoalquilo, ftaloilalcoxi, mono- o
di-alquilaminoacilamino y acilamino. Lo más
preferiblemente, R_{3} es hidrógeno. Lo más preferiblemente
R_{4} es alcoxi C_{1-6} o hidroxi. Es
particularmente preferible cuando R_{4} es hidroxi.
Ejemplos de R_{5} son ciclohexilo, fenilo
opcionalmente sustituido como se ha definido antes para Ar; ejemplos
de R_{5} como un grupo heterocíclico son furilo, tienilo,
pirrilo, tiazolilo, benzofurilo y piridilo. Preferiblemente R_{5}
es fenilo, tienilo, furilo, pirrilo y tiazolilo. Lo más
preferiblemente R_{5} es fenilo.
Un compuesto preferido preparado por el
procedimiento de esta invención es aquel en el que Ar es fenilo; R
es etilo; R_{1} y R_{2} son cada uno hidrógeno; R_{3} es
hidrógeno; R_{4} es hidroxi; y R_{5} es fenilo.
El término "alquilo" como se usa en esta
memoria significa en todos los casos radicales tanto de cadena
lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la
longitud de la cadena esté limitada de otro modo, que incluyen,
pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo, terc-butilo, y similares.
El término "alcoxi" se usa en esta memoria
en todos los casos para indicar un radical de cadena lineal o
ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, a menos que la longitud de
la cadena esté limitada, unido a un átomo de oxígeno, que incluyen,
pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, y similares.
El término "halógeno" se usa en esta
memoria en todos los casos para indicar cloro, fluoro, yodo y
bromo.
El término "cicloalquilo" se usa en esta
memoria en todos los casos para indicar radicales cíclicos,
preferiblemente de 3 a 7 carbonos, que incluyen pero sin limitarse
a ellos, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
Los términos "arilo" o "heteroarilo"
se usan en esta memoria en todos los casos para indicar
anillo(s) aromáticos sustituidos y no sustituidos o sistemas
de anillos que pueden incluir sistemas bi- o
tri-cíclicos y restos heteroarilo, que pueden
incluir, pero sin limitarse a ellos, heteroátomos seleccionados
entre O, N, o S. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin
limitarse a ellos, fenilo, bencilo, naftilo, piridilo, quinolinilo
tiazinilo, y furanilo.
El término "opcionalmente sustituido" se
usa en esta memoria en todos los casos para indicar que el resto
puede estar sustituido o no, y si está sustituido, uno o más
hidrógenos de cada resto está reemplazado con uno o más
sustituyentes, siendo elegido cada sustituyente independientemente
entre hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo
C_{1-6}, como se ha definido antes.
Un compuesto particularmente preferido de la
fórmula (I) es la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
Una sal farmacéuticamente activa preferida de la fórmula (I) es
hidrocloruro de
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden
tener centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas
las formas quirales, diastereoisómeras y racémicas están incluidas
en la presente invención. Como ocurre a menudo, la actividad
terapéutica óptima es proporcionada solamente por una configuración
de los dos centros quirales. Es por tanto deseable producir este
material en una forma que está altamente enriquecida en solamente
una configuración absoluta de los centros quirales. Es bien conocido
en la técnica cómo preparar compuestos ópticamente activos, tal
como por resolución de la mezcla racémica, o por síntesis a partir
de materiales de partida ópticamente
activos.
activos.
La isatina e isatinas sustituidas de la fórmula
(III) están comercialmente disponibles, o se preparan por métodos
conocidos en la técnica, tal como Marvel, et al., Org. Synth.
Collect. Vol. I, 1941, p. 327.
Los compuestos de la fórmula (II) y de la
fórmula relacionada (II') son también conocidos, están
comercialmente disponibles, o se pueden preparar por métodos
conocidos. Véase, por ejemplo, Normant et al.,
Synthesis, 1975, pp. 805-807. Un
compuesto particularmente útil de la fórmula (II) es
\alpha-acetoxi-acetofenona,
obtenido de Lancaster Synthesis Company.
Los compuestos de la fórmula (IV) y de la
fórmula relacionada (IV') son conocidos o se preparan por métodos
conocidos incluyendo los descritos en Marshall et al.,
Cinchoninic Acid Derivatives, Vol. 95, 1949, pp.
185-190; patentes de Estados Unidos números.
2,749,347, expedida el 5 de junio de 1956; y 2,776,290, expedida el
1 de enero de 1957. El procedimiento descrito en Marshall fue
modificado aquí usando LiOH como una base preferible al NaOH.
Las reacciones de los métodos sintéticos
descritos en esta memoria se realizan en un disolvente adecuado,
que es un disolvente sustancialmente no reactivo (excepto cuando se
requiere asimismo como un reactivo) con los reactantes, los
intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a
cabo las reacciones. Disolventes adecuados para el acoplamiento de
un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula
(II) son agua, alcoholes C_{1-4}, dimetilsulfóxido
("DMSO") y dimetilformamida ("DMF"). Se prefiere el
agua.
Las bases acuosas adecuadas usadas en esta etapa
de acoplamiento son hidróxido de litio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario. Se
prefiere el hidróxido de litio. De forma adecuada la base está
presente en una cantidad entre 2 y 6 equivalentes, se usan
preferiblemente 3 a 5 equivalentes, y lo más preferiblemente 4
equivalentes de la base.
El compuesto de la fórmula (III) se añade a la
base acuosa que ha sido calentada a una temperatura entre
aproximadamente 40 y 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 50
y 60ºC. El anillo del compuesto de la fórmula (III) se abre después
de la reacción con la base acuosa. Se añade entonces el compuesto de
la fórmula (II), con un exotermo de aproximadamente 15ºC. Una vez
que se ha completado la adición del compuesto de la fórmula (II),
se eleva la temperatura de la mezcla de reacción resultante hasta
una temperatura entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 110ºC,
preferiblemente hasta aproximadamente 80ºC, durante un periodo de
tiempo apropiado (hasta aproxi-
madamente tres horas) o hasta que la finalización del acoplamiento proporciona un compuesto de la fórmula (IV).
madamente tres horas) o hasta que la finalización del acoplamiento proporciona un compuesto de la fórmula (IV).
Se aísla el compuesto de la fórmula (IV) antes
de llevar a cabo la siguiente etapa del procedimiento. Es importante
que la siguiente etapa se realice en condiciones anhidras puesto
que el agente activante del carbonilo, por ejemplo, SOCl_{2},
cloruro de oxalilo, DCC, POCl_{3}, COCl_{2}, etc., es
hidrolíticamente inestable y podría ser destruido por el agua. Un
agente activante del carbonilo preferido para uso en los métodos de
esta invención es el cloruro de tionilo. Los disolventes adecuados
para uso en esta etapa son disolventes apróticos, incluyendo, pero
sin limitarse a ellos, disolventes orgánicos apróticos polares. Más
específicamente, los disolventes útiles de esta invención incluyen,
pero sin limitarse a ellos, acetato de etilo, tolueno,
tetrahidrofurano; o acetonitrilo. Un disolvente preferido para uso
en esta invención es el acetato de etilo.
Las bases adecuadas útiles en esta etapa del
procedimiento incluyen las bases aminas, particularmente bases de
amina terciaria. Las bases aminas preferidas son
trietil-amina y
diisopropiletil-amina. La más preferida es la
trietil-amina. De modo adecuado, se usan al menos 3
equivalentes de la base amina en el presente procedimiento de
reacción.
Después de la adición de la base al compuesto de
la fórmula (IV), la mezcla de reacción se enfría a una temperatura
por debajo de 5ºC. Preferiblemente la temperatura varía entre
aproximadamente -2 y 2ºC. Se añade el agente activante del
carbonilo (por ejemplo, cloruro de tionilo, COCl_{2} y POCl_{3})
y se deja entonces que la mezcla de reacción se caliente lentamente
(aproximadamente 1 hora) a temperatura ambiente (aproximadamente
25ºC), en cuyo punto se añade un compuesto de la fórmula (V) o de la
fórmula (Va), que se muestran más adelante. Los compuestos de la
fórmula (V) están comercialmente disponibles de BASF, Celgene, Inc.,
y Zeeland Chemical Co., o se pueden preparar usando métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo, Itsuno; S. et al.,
J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, p. 2039; Burk,
M.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, p.
5142; y Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc.,
1996, 118, p. 3757. Un compuesto particularmente preferido de
las fórmulas (V) o (Va) para uso en el presente método es
(S)-1-fenil-propilamina.
Una vez más, sin estar limitada por ninguna
teoría particular, una investigación de las secuencias de reacción
para determinar las verdaderas especies del acoplamiento reveló, por
cromatografía en capa fina, tres componentes principales en la
mezcla de reacción formados antes de la adición del compuesto de la
fórmula (V). Cuando fueron aislados, los tres componentes
concordaron con (1) un compuesto de la fórmula (VII); (2) un
compuesto de la fórmula (VIII), en la que n es 1; y (3) un
compuesto de la fórmula (VIII), en la que n es 3. La reacción de
cada uno de los tres componentes con un compuesto de la fórmula (V)
en condiciones como se definen aquí, proporcionó cada una el
compuesto deseado de la fórmula (I). Se aisló también el trímero del
compuesto de la fórmula (VIII), sin embargo, aún bajo condiciones
forzadas, este compuesto no proporcionó el compuesto deseado de la
fórmula (I).
Aunque no existen pruebas de espectros de la
formación durante el acoplamiento de compuesto (IV) y de compuesto
(V) del siguiente intermedio:
se especula con la predicción de
que la base de amina terciaria cataliza una rápida conversión del
intermedio supuesto en la especie de acoplamiento de la fórmula
(VIII). Después de la adición del compuesto de la fórmula (V) a
temperatura ambiente, el compuesto de la fórmula (VIII), en la que n
es 1, reacciona para producir otro intermedio de la fórmula (VI),
que, después de calentar a temperaturas entre 50 y 60ºC, reacciona
con otra molécula del compuesto de la fórmula (V) para producir
finalmente dos moléculas del compuesto deseado de la fórmula (I).
Forzando a los intermedios a reaccionar con el compuesto de la
fórmula (V), el rendimiento del producto deseado aumenta. En
adición, convirtiendo el producto secundario de la fórmula (VI) en
producto, el rendimiento aumenta, y se elimina la necesidad de la
separación cromatográfica de este producto
secundario.
Un sub-grupo de compuestos
preferido dentro del alcance de la fórmula (I) son los compuestos de
la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Ar es fenilo;
R es etilo;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno y
R_{4} es hidroxi;
que se pueden preparar por un método que
comprende:
1) añadir un compuesto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
a una base en un disolvente
adecuado, para formar una primera mezcla de reacción; añadir a la
primera mezcla de reacción un compuesto de la fórmula
(IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para formar una segunda mezcla de
reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un
compuesto de la fórmula
(IVa):
2) aislar el compuesto de la fórmula (IVa) y
hacer reaccionar entonces el compuesto de la fórmula (IVa), en un
disolvente adecuado, con una base para formar una tercera mezcla de
reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y añadir un agente
activante del carbonilo para formar una cuarta mezcla de
reacción;
3) añadir un compuesto de la fórmula (Va):
a la cuarta mezcla de reacción para
formar una quinta mezcla de
reacción;
4) calentar la quinta mezcla de reacción; y
5) opcionalmente convertir el compuesto de la
fórmula (Ia) en una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde Ar, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} cuando se
usan en un compuesto de las fórmulas (IIa), y (IVa) hasta (VIa) son
como se han definido para un compuesto de la fórmula (Ia).
Para un compuesto de la fórmula (Ia) las
realizaciones preferidas son las siguientes.
De forma adecuada Ar es fenilo, opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-6} o halógeno;
tienilo, furilo, pirrilo, tiazolilo, o un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}. Preferiblemente Ar es fenilo.
De forma adecuada R es alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-carbonilo, o
hidroxi-alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente R es alquilo C_{1-6}, lo más
preferiblemente etilo.
De forma adecuada R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}. Preferiblemente R_{2} es hidrógeno.
De forma adecuada R_{3} es hidrógeno, hidroxi,
halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo
C_{1-6}. Preferiblemente R_{3} es
hidrógeno.
De forma adecuada R_{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, amino, halógeno, aminoalcoxi, mono- o
di-alquilaminoalcoxi, mono- o
di-alquilaminoalquilo, ftaloilalcoxi, mono- o
di-alquilaminoacilamino y acilamino.
Preferiblemente R_{4} es alcoxi C_{1-6} o
hidroxi, lo más preferiblemente hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos de la fórmula
(Ia) preparados por el procedimiento de esta invención son aquellos
en los que, Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} o halógeno; tienilo, furilo, pirrilo,
tiazolilo, o un grupo cicloalcadienilo C_{5-7}; R
es alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-carbonilo, o
hidroxi-alquilo C_{1-6}; R_{2}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{3} es
hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6},
alquilo C_{1-6}; y R_{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, amino, halógeno, aminoalcoxi, mono- o
di-alquilaminoalcoxi, mono- o
di-alquilaminoalquilo, ftaloilalcoxi, mono- o
di-alquilaminoacilamino y acilamino.
Un grupo más preferido de compuestos de la
fórmula (Ia) preparados por el procedimiento de esta invención son
aquellos en los que, Ar es fenilo; R es alquilo
C_{1-6}; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
hidrógeno y R_{4} es alcoxi C_{1-6} o
hidroxi.
\newpage
Un compuesto muy preferido de la fórmula (Ia) es
aquel en que, Ar es fenilo; R es etilo; R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidroxi.
Los compuestos ópticamente puros de la fórmula
(Va) están comercialmente disponibles de BASF, Celgene, Inc., y
Zeeland Chemical Co., o se pueden preparar por métodos conocidos en
la técnica, por ejemplo, Itsuno, S. et al., J. Chem.
Soc., Perkin Trans. I, 1985, p. 2039; Burk, M.J. et
al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, p. 5142; y
Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118,
p. 3757. Si se utiliza la mezcla racémica de la fórmula (V),
entonces se prepara el racemato del producto final de la fórmula
(I). La separación de los enantiómeros ópticamente activos se lleva
a cabo por métodos conocidos, por ejemplo, HPLC.
Los disolventes adecuados para el acoplamiento
de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula
(IIa) son agua, alcoholes C_{1-4},
dimetilsulfóxido ("DMSO") y dimetilformamida ("DMF"). Se
prefiere el agua.
Las bases acuosas adecuadas usadas en esta etapa
de acoplamiento son hidróxido de litio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario. Es
preferido el hidróxido de litio. De forma adecuada la base está
presente en una cantidad entre 2 y 6 equivalentes, se usan
preferiblemente 3 a 5 equivalentes, y lo más preferiblemente 4
equivalentes de base.
El compuesto de la fórmula (III) se añade a la
base acuosa que ha sido calentada a una temperatura entre
aproximadamente 40 y 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 50
y 60ºC. El anillo del compuesto de la fórmula (III) se abre después
de la reacción con la base acuosa. Se añade entonces el compuesto de
la fórmula (IIa), con un exotermo de aproximadamente 15ºC. Una vez
que se ha completado la adición del compuesto de la fórmula (IIa),
se eleva la temperatura de la mezcla de reacción resultante hasta
una temperatura entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 110ºC,
preferiblemente hasta aproximadamente 80ºC, durante un periodo de
tiempo apropiado (hasta aproximadamente tres horas) o hasta que la
finalización del acoplamiento proporciona un compuesto de la
fórmula (IVa).
Se aísla el compuesto de la fórmula (IVa) antes
de llevar a cabo la siguiente etapa del procedimiento. Es
importante que la siguiente etapa se realice en condiciones anhidras
puesto que el agente activante del carbonilo, por ejemplo,
SOCl_{2}, cloruro de oxalilo, DCC, POCl_{3}, COCl_{2}, etc.,
es hidrolíticamente inestable y podría ser destruido por el agua.
Un agente activante del carbonilo preferido para uso en los
presentes métodos es el cloruro de tionilo. Los disolventes
adecuados para uso en esta etapa son disolventes apróticos,
incluyendo, pero sin limitarse a ellos, disolventes orgánicos
apróticos polares. Más específicamente, los disolventes útiles de
esta memoria incluyen, pero sin limitarse a ellos, acetato de etilo,
tolueno, tetrahidrofurano, o acetonitrilo. Un disolvente preferido
para uso en esta invención es el acetato de etilo.
Las bases adecuadas útiles en esta etapa del
procedimiento incluyen las bases aminas, particularmente bases de
amina terciaria. Las bases aminas preferidas son
trietil-amina y
diisopropiletil-amina. La más preferida es la
trietil-amina. De modo adecuado, se usan al menos 3
equivalentes de la base amina en el presente procedimiento de
reacción.
Después de la adición de la base al compuesto de
la fórmula (IVa), la mezcla de reacción se enfría a una temperatura
por debajo de 5ºC. Preferiblemente la temperatura varía entre
aproximadamente -2 y 2ºC. Se añade el agente activante del
carbonilo y entonces se deja que la mezcla de reacción se caliente
lentamente (aproximadamente 1 hora) a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC), en cuyo punto se añade un compuesto de la
fórmula (Va), que se muestra más adelante. Un compuesto
particularmente preferido de la fórmula (Va) para uso en el
presente método es
(S)-1-fenil-propilamina.
Se debe entender que la quinta mezcla de
reacción comprende el compuesto de la fórmula (I) y un compuesto de
la fórmula (VIa):
Después de calentar la quinta mezcla de
reacción, el compuesto de la fórmula (VIa) se convierte en el
producto deseado.
Esta invención proporciona también un método
para preparar la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida,
que comprende:
1) añadir isatina a una base en un disolvente
adecuado para formar una primera mezcla de reacción, añadir a la
primera mezcla de reacción una
\alpha-acetoxi-cetona para formar
una segunda mezcla de reacción, y calentar la segunda mezcla de
reacción para formar un \alpha-hidroxi-ácido;
2) hacer reaccionar el
\alpha-hidroxi-ácido, en un disolvente adecuado,
con una base de amina terciaria para formar una tercera mezcla de
reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción, y añadir un agente
activante del carbonilo para formar una cuarta mezcla de
reacción;
3) añadir una amina primaria o secundaria a la
cuarta mezcla de reacción para formar una quinta mezcla de
reacción;
4) calentar la quinta mezcla de reacción; y
5) opcionalmente convertir la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
en una sal farmacéuticamente aceptable.
De forma adecuada, para la etapa (1) la base es
una base acuosa, preferiblemente LiOH.
Preferiblemente, la
\alpha-acetoxi-cetona es
\alpha-acetoxi-acetofenona.
Preferiblemente, el
\alpha-hidroxi-ácido formado en la etapa (1) es
ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico.
Preferiblemente, la base de amina terciaria de
la etapa (2) es trietil-amina.
Preferiblemente, el agente activante del
carbonilo de la etapa (2) es cloruro de tionilo.
Preferiblemente, la amina de la etapa (3) es
(S)-1-fenil-propilamina.
La quinta mezcla de reacción comprende de forma
adecuada
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
y
(S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato.
Una sal farmacéuticamente aceptable
particularmente preferida es la nueva sal hidrocloruro de
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida.
La sal hidrocloruro se prepara según los ejemplos descritos más
adelante.
El producto de la reacción definida antes se
puede transformar en otros productos intermedios que pueden ser
compuestos activos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) o que
pueden ser útiles para producir los compuestos de la fórmula (I) y
de la fórmula (Ia) por métodos bien conocidos.
La presente invención proporciona también un
método para preparar la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida,
que comprende:
1) hacer reaccionar ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico,
en un disolvente adecuado, con trietil-amina para
formar una primera mezcla de reacción, enfriar la primera mezcla de
reacción, y añadir cloruro de tionilo para formar una segunda
mezcla de reacción que comprende
6,14,22,30-tetrafenil-[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetraquinolin-8,16,24,32-tetrona
y
3-acetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxilato
de etilo;
2) añadir
(S)-1-fenil-propilamina
a la segunda mezcla de reacción para formar una tercera mezcla de
reacción que comprende
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
y
(S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolincarboxilato;
3) calentar la tercera mezcla de reacción; y
4) opcionalmente convertir la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
en una sal farmacéuticamente aceptable.
Se deberá entender que hacer reaccionar el ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico
se puede realizar por los procedimientos descritos antes para la
fórmula (IV) y la fórmula (IVa).
\newpage
La presente invención proporciona también nuevos
compuestos de la fórmula (VII):
en la
que:
Ar es fenilo; y
R_{3} es hidrógeno y
R'_{4} es OAc;
que son útiles como intermedios para la síntesis
de compuestos quinolínicos farmacéuticamente activos de la fórmula
(I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente de la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
y su sal hidrocloruro.
Para un compuesto de la fórmula (VII) las
realizaciones preferidas son las siguientes.
De forma adecuada Ar es fenilo, opcionalmente
sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-6} o
alquilo C_{1-6}; tienilo o un grupo
cicloalcadienilo C_{5-7}. Preferiblemente cuando
Ar es fenilo sustituido, los sustituyentes son alquilo
C_{1-6} o halógeno. Ejemplos de Ar como un grupo
heterocíclico son tienilo y piridilo. Ejemplos de Ar como un grupo
cicloalcadienilo C_{5-7} es ciclohexadienilo.
Lo más preferiblemente Ar es fenilo.
Ejemplos de R_{3} son metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, metoxi, hidroxi, amino, cloro,
flúor, bromo, 2-(dimetilamino)etoxi, dimetilaminopropoxi,
dimetilaminoacetilamino, acetilamino, dimetilaminometilo y fenilo.
De forma adecuada R_{3} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente R_{3} es hidrógeno.
De forma adecuada R'_{4} es acetoxi o
hidroxi.
Un compuesto especialmente preferido es
3-acetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxilato
de etilo, esto es, un compuesto de la fórmula (VII), en la que Ar
es fenilo, R_{3} es hidrógeno, y R'_{4} es OAc.
Los nuevos intermedios de la fórmula (VII) se
preparan usando un sub-grupo preferido de compuestos
dentro del alcance de la fórmula (I), de la fórmula (II), y de la
fórmula (IV), esto es, los compuestos de las fórmulas (II') y
(IV'). El método para preparar los intermedios de la fórmula (VII)
comprende:
1) añadir un compuesto de la fórmula (III):
a 2 a 6 equivalentes como mínimo,
lo más preferiblemente a 4 equivalentes, de una base acuosa,
preferiblemente hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario, lo más
preferiblemente hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, por
ejemplo, agua, alcoholes C_{1-4}, DMSO y DMF,
preferiblemente agua, para formar una primera mezcla de reacción,
añadir a la primera mezcla de reacción un compuesto de la fórmula
(II'):
para formar una segunda mezcla de
reacción, y calentar la segunda mezcla de reacción para formar un
compuesto de la fórmula
(IV'):
2) aislar el compuesto de la fórmula (IV') y
hacer reaccionar entonces el compuesto de la fórmula (IV'), en un
disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo con una base, de
forma adecuada al menos 3 equivalentes de una base amina, por
ejemplo, trietil-amina y
diisopropiletil-amina, para formar una tercera
mezcla de reacción, enfriar la tercera mezcla de reacción por
debajo de aproximadamente 5ºC, preferiblemente entre -2 y 2ºC, y
añadir un agente activante del carbonilo, por ejemplo, cloruro de
tionilo para formar una cuarta mezcla de reacción que comprende un
compuesto de la fórmula (VII), en la que R_{3}, R'_{4}, y Ar son
como se han definido antes para la fórmula (VII).
La presente invención proporciona además nuevos
compuestos de la fórmula (VIII):
en la
que:
Ar y R_{3} son como se han definido para un
compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación
1; y
n es 1 o 3.
El intermedio de la fórmula (VIII) se prepara
por el procedimiento descrito antes para preparar el intermedio de
la fórmula (VII) excepto que, como un experto en la técnica podría
esperar, el mecanismo de producir los dos intermedios no es
exactamente el mismo. Un intermedio preferido de la fórmula (VIII)
es aquel en el que n es 1, esto es,
6,14-difenil-[1,5]dioxocino[2,3-c:6,7-c']diquinolin-8,16-diona.
Otro intermedio preferido de la fórmula (VIII) es aquel en el que n
es 3, esto es,
6,14,22,30-tetrafenil-[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3-c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetraquinolin-8,16,24,32-tetrona.
\newpage
Los siguientes ejemplos no se pretende que
limiten de ningún modo el alcance de esta invención. En los ejemplos
se usan la nomenclatura y las abreviaturas comunes en la técnica
química. Los puntos de fusión no están corregidos. La cromatografía
de líquidos se realizó en una columna Zorbax SB C18, 3,5 micras
(0,46 \times 17,5 cm) con un caudal de 1,0 ml/min y detección a
360 nm. Los disolventes fueron acetonitrilo:agua:ácido
trifluoroacético 40:60:0,1. La pureza quiral de los productos se
determinó por HPLC quiral realizada en una columna Chiralpak AD, 10
micras (0,46 X 25 cm) con un caudal de 1,0 ml/min y detección a 360
nm. Los disolventes fueron n-hexano:etanol 85:15. Todos los
espectrosC NMR (resonancia magnética del carbono-13)
y ^{1}H NMR (resonancia magnética protónica) se obtuvieron
utilizando un instrumento Bruker en
dimetilsulfóxido-d_{6}. Los espectros delC se
realizaron usando la secuencia de pulsos GASPE
(Gated-Spin Echo).
Ejemplo
1
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 litro
con 360 ml de agua y LiOH\cdotH_{2}O (34,3 g, 800 mmol) y se
agitó a 50-60ºC. Se añadió isatina (30 g, 200 mmol)
y se agitó la reacción durante 30 minutos a 50-60ºC.
Se añadió la
\alpha-acetoxi-acetofenona (40,95
g, 230 mmol, 1,15 equivalentes) como un sólido en una porción y se
calentó la solución a 80-85ºC hasta que permanece
<5% por PAR de la isatina como se muestra por HPLC (típicamente
3 horas). Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó
con agua (90 ml) y terc-butil-metil-éter
("TBME") (210 ml) y se transfirió a un embudo de separación. Se
agitó bien la mezcla y la capa acuosa se drenó a un matraz
Erlenmeyer. Se acidificó la capa acuosa hasta pH =
3,0-3,5 usando HCl concentrado (\sim61 ml) y se
monitorizó con un peachímetro. Se calentó la suspensión de sólido
amarillo a 60-70ºC, y se mantuvo a esa temperatura
durante 5-10 minutos y se filtró a través de un
embudo Buchner. Se enjuagó el matraz con 90 ml de agua a
60-70ºC y se lavó la torta del filtro con esta misma
agua. Se secó el sólido por succión durante 10 minutos y se cargó
de nuevo al matraz de 1 litro. Se cargó el matraz con 600 ml de
agua, se calentó la suspensión a 60-70ºC, se mantuvo
a esa temperatura durante 10 minutos, y se filtró a través de un
embudo Buchner. Se enjuagó el matraz con 150 ml de agua a
60-70ºC y se lavó la torta del filtro con esta
misma agua. Se secó la torta del filtro en una estufa de vacío a
80-90ºC y <1 mm de Hg. Después de secar hasta
peso constante, se obtuvo el producto ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico
(82%) como un sólido amarillo brillante: punto de fusión 206ºC; IR
(cm^{-1}) 3430, 2600, 1634; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,75 (1H, \delta, J= 8,2
Hz), 8,01 (3H, m), 7,59 (5H, m); ^{13}C NMR (75 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 171,03, 153,98, 151,38,
139,68, 135,62, 129,60, 129,38, 128,27, 127,83, 126,27, 125,22,
124,54, 115,26.
Ejemplo
2
Se cargó un reactor adecuado con 265 g (1 Mol)
de ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico
y acetato de etilo (25 volúmenes, 5,98 Kg, 6,63 litros). Se calentó
la suspensión amarilla a 30-40ºC, y se separó el
acetato de etilo por destilación con alto vacío hasta que
permanecieron en el recipiente de destilación 15 volúmenes de
disolvente. Después de la destilación en vacío, se enfrió la
suspensión amarilla a 20-25ºC. Se añadió
trietilamina (3,0 Mol, 0,31 Kg, 0,42 litros) para obtener una
solución de color naranja oscuro. Se enfrió la solución a -2ºC y se
añadió lentamente cloruro de tionilo (1,05 Mol, 0,13 Kg, 0,080
litros), durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la
temperatura de la solución por debajo de 2ºC. Después de completar
la adición, se agitó la suspensión de color ocre a 25ºC durante 1
hora. Se añadió
(S)-1-fenil-n-propilamina
(1,1 Mol, 0,16 Kg, 0,17 litros) y se calentó a
65-70ºC durante aproximadamente 3 horas. Después de
3 horas a 65-70ºC, se enfrió la reacción a
20-25ºC. Se cargó el reactor con acetato de etilo
(10 volúmenes, 2,39 Kg, 2,65 litros) y se agitó durante
5-10 minutos. Se añadió agua desionizada (15
volúmenes, 3,98 Kg, 3,98 litros). Se agitaron los contenidos del
reactor a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se
separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con ácido cítrico
acuoso 0,5 M (2 x 10 volúmenes, 2 x 2,8 Kg, 2 x 2,6 litros)
seguido por agua desionizada (5 volúmenes, 1,3 Kg, 1,3 litros). En
este punto, se puede separar una muestra de la fase orgánica y
ensayar por HPLC para determinar la presencia y contenido de la
forma de base libre del producto deseado. (Nota: Los rendimientos
típicos de la solución varían de 80-84% y se puede
proceder asumiendo un rendimiento de la solución del 80%). Se
añadió tolueno (15 volúmenes, 3,44 Kg, 3,98 litros) y se concentró
la solución por destilación a vacío hasta que se obtuvo un volumen
final en el reactor de 2,2 litros (esto representa que
permanecieron 7 volúmenes de disolvente basados en la base libre
disponible). Se cargó el reactor con IPA
(isopropil-amina) (3 volúmenes basados en la base
libre disponible), 0,72 Kg, 0,92 litros) y se calentaron los
contenidos del reactor a 70ºC para conseguir una solución límpida.
Se hizo burbujear a través de la solución, 58,4 g (2 equivalentes)
de HCl (g) lentamente para precipitar el producto deseado. Se
enfrió el precipitado a 0ºC y se mantuvo durante aproximadamente 1
hora. Se recogió el producto por filtración con succión. Se enjuagó
el matraz de reacción con TBME (4 volúmenes, 0,90 Kg, 1,22 litros)
y se usó para lavar la torta del filtro el TBME usado para el
enjuague. Se repitió este lavado con una porción adicional de TBME
(4 volúmenes, 0,90 Kg, 1,22 litros). Se secó el producto hasta peso
constante en una estufa de vacío a 70ºC/<1,0 mm de Hg. El
rendimiento del producto deseado fue 301 g, significando un
rendimiento del 72% de un producto de color beige claro: punto de
fusión = 179-180ºC, IR (cm^{-1}) 2450, 627, 1322;
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,20
(1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 7,71
(1H, m), 7,60 (5H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,27 (1H, m),
5,02 (1H, q, J = 7,5 Hz), 1,81 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz).
^{13}C NMR (100,625 Mhz) \delta 169,8, 151,7, 144,8, 143,3,
139,7, 134,9, 131,3, 129,9, 129,8, 128,3, 128,2, 128,0, 126,8,
126,7, 126,5, 125,7, 123,9, 55,0, 29,3, 11,1.
Claims (2)
1. Un método para preparar
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida,
que comprende:
1) hacer reaccionar ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico,
en un disolvente aprótico, con trietilamina para formar una primera
mezcla de reacción, enfriar la primera mezcla de reacción, y añadir
cloruro de tionilo para formar una segunda mezcla de reacción que
comprende
6,14,22,30-tetrafenil-[1,5,9,13]tetraoxahexadecino[2,3
c:6,7-c':10,11-c'':14,15-c''']tetraquinolin-8,16,24,32-tetrona
y
3-acetoxi-2-fenilquinolin-4-carboxilato
de etilo;
2) añadir
(S)-1-fenil-propilamina
a la segunda mezcla de reacción para formar una tercera mezcla de
reacción que comprende
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
y
(S)-2-fenil-4-[[(1-fenilpropil)amino]carbonil]-3-quinolinil-3-hidroxi-2-fenil-4-quinolin-carboxilato;
3) calentar la tercera mezcla de reacción; y
4) opcionalmente convertir la
(-)-(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
en una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la fórmula:
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