CN102702099A - (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
发明公开了一种(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法，包含环合、缩合两个步骤，先将化合物1与靛红反应得到化合物2，再将化合物2和S-1-苯丙胺在缩合剂作用下反应得到目标化合物。本发明提供的制备方法，与现有技术相比，原料易得，劳动防护要求低，操作简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法。
背景技术
Talnetant的化学名为(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，结构式见化合物3所示。Talnetant是葛兰素史克公司开发的一种具口服活性的选择性NK-3拮抗剂，用于治疗中枢神经系统变性、呼吸系统疾病和肠道易激综合症。
在现有技术中，Talnetant的制备方法主要有以下几种：
文献WO9532948；WO2007016609或J Med Chem.1999,42,1053-1065公开了Talnetant的一种合成方法，合成路线如下所示：
但该方法存在如下的缺点：制备化合物A用到的氢碘酸有很大的毒性和腐蚀性，对劳动防护和生产设备的要求较高。
文献Organic Letters,2007,9(26),5525-5528公开了Talnetant的另一种合成方法，合成路线如下所示：
但该方法反应条件苛刻，不利于工业化。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种操作简单，原料易得，劳动防护要求低，更适于工业化生产的Talnetant的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法，其包括环合和缩合两个步骤：
a）环合：化合物1与靛红反应得到化合物2，
其中A基团具有式I或式II结构
R1或R2分别独立地选自氢、卤素、烷基或三氟甲基，n为1～5；
b）缩合：化合物2和S-1-苯丙胺在缩合剂作用下反应得到化合物3，
在一种优选方案中，化合物1与靛红在溶剂中及碱的存在下进行环合反应得到化合物2。
其中环合溶剂可以为C1-C4的低级醇或其与水的混合溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等或其与水的混合溶剂，优选采用乙醇或乙醇水的混合溶剂，如浓度为70～95%的乙醇等。
环合步骤中的碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠中的一种或几种。碱在使用前可配制成水溶液。
在环合步骤中，化合物1与靛红的反应温度可以为-10～90℃，优选75℃～85℃。
在环合步骤中，投料物质的量比为化合物1：靛红：碱=1:0.8～1.2:2.5～3.5。
A基团中的R1或R2分别独立地选自氢、卤素、烷基或三氟甲基，其中烷基优选为C1-C4的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，卤素选自氟、氯、溴或碘。R1或R2进一步分别独立地选自氢。A基团中的n为1～5的整数，优选为1、2或3，进一步优选为1。
在一种优选方案中，化合物2和S-1-苯丙胺于无水溶剂中在有机碱和缩合剂作用下进行缩合反应得到化合物3。
缩合反应中的无水溶剂可以选自无水的二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯或甲苯，优选采用乙腈。
缩合反应中的有机碱可选自吡啶、哌啶或三乙胺，优选采用三乙胺。
缩合反应中的缩合剂可选自DCC（1,3-二环己基碳二亚胺）、CDI（1,1'-羰基二咪唑）、EDCI（1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）或HATU（2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）。
在缩合步骤中，化合物2和S-1-苯丙胺的反应温度为-10～110℃，优选为10～100℃，进一步优选为20～85℃。
在缩合步骤中，投料物质的量比为化合物2：有机碱：S-1-苯丙胺：缩合剂=1：1.3～15：09～13：10～15。
本发明提供的制备方法，与现有技术相比，原料易得，劳动防护要求低，操作简单，副产物少，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步阐明本发明。实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1.
（1）3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酸的制备（化合物2）
将靛红（5g，34mmol），α-乙酰氧基苯乙酮（6.7g，38mmol），10ml氢氧化钠溶液（10M）以及50ml 95%乙醇加至反应瓶中，搅拌下加热至80℃，保温反应4小时。然后冷至室温，用浓盐酸调至pH1，过滤收集沉淀物并用水洗涤，于50℃真空干燥，得到亮黄色固体8.5g，收率94.3%，熔点198-200℃。
（2）(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺（Talnetant）的制备
将3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酸（6.0g，22.6mmol），乙腈（24ml）和三乙胺（4.2ml，30.2mmol）加至反应瓶中，在室温下搅拌直至反应液澄清。然后分批加入CDI（4.1g，25.3mmol），加完后于25℃搅拌5小时。然后于25℃分批加入S-1-苯丙胺（3.36g，24.8mmol），升温至70℃，保温反应5小时。然后冷至室温，于室温下搅拌12小时。然后加入18ml冰醋酸，冷至室温，过滤，滤饼依次用水和冷乙腈洗涤。真空干燥后再用异丙醇重结晶，得白色固体7.3g，收率84.6%，熔点125-127℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.2(br,2H),8.2(s,1H),8.1(d,J=6.9Hz,2H),8.0(m,1H),7.5-7.3(m,10H),5.2(q,J=7.5Hz,2H),2.0(m,1H),1.0(t,J=7.3Hz,3H).M/Z(ES+)383[M+H]+
实施例2.
（1）3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酸的制备（化合物2）
将靛红（5g，34mmol），α-苯甲酰氧基苯乙酮（6.7g，38mmol），10ml氢氧化钠溶液（10M）以及50ml 95%乙醇加至反应瓶中，搅拌下加热至80℃，保温反应4小时。然后冷至室温，用浓盐酸调至pH1，过滤收集沉淀物并用水洗涤，于50℃真空干燥，得到亮黄色固体7.6g，收率84.6%，熔点199-201℃。
（2）(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺（Talnetant）的制备
将3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酸（6.0g，22.6mmol），乙腈（24ml）和三乙胺（4.2ml，30.2mmol）加至反应瓶中，在室温下搅拌直至反应液澄清。然后分批加入CDI（4.1g，25.3mmol），加完后于25℃搅拌5小时。然后于25℃分批加入S-1-苯丙胺（3.36g， 24.8mmol），升温至60℃，保温反应5小时。然后冷至室温，于室温下搅拌12小时。然后加入18ml冰醋酸，冷至室温，过滤，滤饼依次用水和冷乙腈洗涤。真空干燥后再用异丙醇重结晶，得白色固体7.1g，收率82.2%，熔点126-127℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.2(br,2H),8.2(s,1H),8.1(d,J=6.9Hz,2H),8.0(m,1H),7.5-7.3(m,10H),5.2(q,J=7.5Hz,2H),2.0(m,1H),1.0(t,J=7.3Hz,3H).M/Z(ES+)383[M+H]+。
Claims (12)
1.一种(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法，其特征在于包括环合和缩合两个步骤：
a）环合：化合物1与靛红反应得到化合物2，
其中A基团具有式I或式II结构
R1或R2分别独立地选自氢、卤素、烷基或三氟甲基，n为1～5；
b）缩合：化合物2和S-1-苯丙胺在缩合剂作用下反应得到化合物3，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在环合步骤中，化合物1与靛红在溶剂中及碱的存在下进行反应得到化合物2。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂为C1-C4的低级醇或其与水的混合溶剂，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂为乙醇或乙醇水混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在环合步骤中，化合物1与靛红的反应温度为-10～90℃；所述烷基为C1-C4的烷基，n为1、2或3。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于化合物1与靛红的反应温度为75～85℃。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于环合步骤投料物质的量比为化合物1：靛红：碱=1:0.8～1.2:2.5～3.5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在缩合步骤中，化合物2与S-1-苯丙胺在无水溶剂、有机碱及缩合剂存在下进行反应得到化合物3。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述无水溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯或甲苯；所述有机碱选自吡啶、哌啶或三乙胺；所述缩合剂选自DCC，CDI，EDCI或HATU。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在缩合步骤中，化合物2和S-1-苯丙胺的反应温度为-10～110℃。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于化合物2和S-1-苯丙胺的反应温度为20～85℃。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于缩合步骤投料物质的量比为化合物2：有机碱：S-1-苯丙胺：缩合剂=1：1.3～1.5：0.9～1.3：1.0～1.5。
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